ROZLYTREK 50mg granule filmate în plic prospect medicament

Rozlytrek 50 mg granule filmate în plic

Fiecare plic conține entrectinib 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Granule filmate.

Granule filmate de culoare portocaliu-cafenie sau portocaliu-cenuşie (cu diametrul de aproximativ 2 mm) în plic.

Fuziune de gene de tipul receptorului neutrofic de tirozin kinază (NTRK)

Rozlytrek administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenţi şi copii cu vârsta mai mare de 1 lună, cu tumori solide care au o fuziune de gene de tipul NTRK,

* care au o boală avansată locală, metastazată sau în cazul căreia este probabil ca rezecţia chirurgicală să ducă la morbiditate severă, și

* care nu au utilizat anterior un inhibitor NTRK

* care nu au opţiuni de tratament satisfăcătoare (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Fuziune de gene de tipul ROS1

Rozlytrek administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, ROS1-pozitiv, care nu au fost tratați anterior cu inhibitori ROS1.

Tratamentul cu Rozlytrek trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Fuziune de gene de tipul NTRK

Este necesar un test validat pentru selecția pacienților cu tumori solide care prezintă o fuziune de gene de tipul NTRK. Statusul pozitiv pentru fuziunea de gene de tipul NTRK trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu Rozlytrek (vezi pct. 5.1).

Fuziune de gene de tipul ROS1

Este necesar un test validat pentru selecția pacienților adulți cu NSCLC, ROS1-pozitiv. Statusul de

ROS1-pozitiv trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu Rozlytrek (vezi pct. 5.1).

Rozlytrek este disponibil sub formă de capsule sau granule filmate.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, în funcţie de doza necesară şi nevoile pacientului.

* Rozlytrek granule filmate sunt recomandate pacienților copii și adolescenți cărora le este dificil sau imposibil să înghită capsulele, dar care pot înghiţi alimente moi și la care doza necesară este de 50 mg sau un multiplu de 50 mg. Granulele filmate trebuie presărate pe alimentele moi.

* Pacienţii cărora le este dificil sau imposibil să înghită capsulele, sau care necesită administrare pe cale enterală (de exemplu, gastrică sau nazogastrică), pot primi tratamentul cu Rozlytrek capsule administrat sub formă de suspensie orală. Pentru informaţii referitoare la prescriere, consultaţi RCP-ul pentru Rozlytrek capsule.

Doza recomandată pentru adulți este de 600 mg entrectinib, administrată o dată pe zi.

Adolescenți și copii cu vârsta > 6 luni

Doza recomandată pentru adolescenți şi copii cu vârsta > 6 luni este bazată pe suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Dozele recomandate pentru adolescenți şi copii cu vârsta > 6 luni

Suprafața corporală (SC)* O doză o dată pe zi ≤ 0,42 m2 250 mg/m2** de la 0,43 m2 până la 0,50 m2 100 mg de la 0,51 m2 până la 0,80 m2 200 mg de la 0,81 m2 până la 1,10 m2 300 mg de la 1,11 m2 până la 1,50 m2 400 mg ≥ 1,51 m2 600 mg

*Categoriile SC şi dozele recomandate în Tabelul 1 se bazează pe expuneri foarte apropiate de ale unei doze ţintă de 300 mg/m2.

** Pentru a permite creşterile de câte 10 mg ale dozelor, se pot folosi capsulele preparate sub formă de suspensie cu administrare orală. Consultaţi punctul privind Modul de administrare de mai jos şi pct. 6.6.

Pacienți copii cu vârsta > 1 lună şi ≤ 6 luni

Doza recomandată la copiii cu vârsta > 1 lună şi ≤ 6 luni este de 250 mg/m2 SC de entrectinib o dată pe zi, utilizând capsule preparate sub formă de suspensie orală.

Capsulele administrate sub formă de suspensie orală (în administrare orală sau enterală) permit creşteri în trepte cu câte 10 mg ale dozelor. Doza zilnică administrată trebuie rotunjită la cea mai apropiată gradație de 10 mg. Pentru informaţii referitoare la prescriere, consultaţi RCP-ul pentru Rozlytrek capsule.

Se recomandă tratarea pacienților cu Rozlytrek până la progresia bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil al toxicităţii.

Dacă o doză planificată de Rozlytrek este omisă, pacienții pot compensa doza, cu excepția situației în care următoarea doză trebuie luată în decurs de 12 ore.

Atunci când Rozlytrek este administrat de alte persoane decât profesionistul din domeniul sănătății (de exemplu, persoana care îngrijește pacientul sau părinții acestuia) și imediat după administrarea unei doze apar vărsături/scuipare parțiale sau totale, persoana care îngrijește pacientul trebuie să ceară sfatul profesionistului din domeniul sănătății pentru următorii pași.

Modificările ale dozei

Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita o întrerupere temporară a terapiei, o reducere a dozei sau oprirea tratamentului cu Rozlytrek, în cazul unor reacții adverse specificate (vezi Tabelul 3) sau în funcție de evaluarea siguranței sau tolerabilității pacientului, efectuată de către medicul prescriptor.

La adulți, doza de Rozlytrek poate fi redusă de până la 2 ori, în funcție de tolerabilitate (vezi Tabelul 2). Tratamentul cu Rozlytrek trebuie oprit permanent dacă pacienții nu pot tolera o doză de 200 mg o dată pe zi.

La pacienți copii cu vârsta mai mare de 1 lună și adolescenți, doza de Rozlytrek poate fi redusă de până la 2 ori, în funcție de tolerabilitate (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Schema de reducere a dozei la pacienții adulţi, copii și adolescenți

Doza iniţială Întrerupe administrată o dată/zi Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei permanent

Rozlytrek la 250 mg/m2 Se reduce doza zilnică la două Se reduce doza zilnică la pacienţii treimi din doza iniţială* o treime din doza iniţială care nu pot

* tolera 100 mg 50 mg sau 100 mg o dată pe zi, 50 mg o dată pe zi Rozlytrek în acord cu schema de dozare** după două reduceri ale 200 mg 150 mg o dată pe zi 100 mg o dată pe zi dozei.

300 mg 200 mg o dată pe zi 100 mg o dată pe zi 400 mg 300 mg o dată pe zi 200 mg o dată pe zi 600 mg 400 mg o dată pe zi 200 mg o dată pe zi

* Pentru a permite creşterile în trepte cu câte 10 mg ale dozelor, se pot folosi capsulele preparate sub formă de suspensie pentru administrare orală. Consultaţi punctul privind Modul de administrare de mai jos şi pct. 6.6.

**Luni (100 mg), Marți (50 mg), Miercuri (100 mg), Joi (50 mg), Vineri (100 mg), Sâmbătă (50 mg), și Duminica (100 mg).

Modificările recomandate ale dozelor pentru Rozlytrek, în cazul unor reacții adverse specificate la pacienții adulți, copii și adolescenți sunt prezentate în Tabelul 3 (vezi pct. 4.4 și 4.8)

Tabelul 3: Modificările recomandate ale dozelor de Rozlytrek în cazul unor reacții adverse la pacienții adulți, adolescenți și copii

Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei

Simptomatică, cu activitate sau efort fizic de nivel mediu * Amânați administrarea Rozlytrek până la moderat, inclusiv în până la ameliorarea la gradul ≤ 1 cazul în care este indicată * Reluați tratamentul cu o doză intervenția (Gradul 2 sau 3) redusă

Insuficiență cardiacă congestivă Severă, cu simptome în * Amânați administrarea Rozlytrek repaus, activitate minimă sau până la ameliorarea la gradul ≤ 1 efort fizic minim sau în cazul * Reluați tratamentul cu o doză redusă în care este indicată sau opriți-l, după cum este clinic intervenția (Gradul 4) corespunzător.

Modificări intolerabile, dar * Amânați administrarea Rozlytrek moderate, care interferează până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la cu activitățile de rutină nivelul de referință (Intolerabile de Gradul 2) * Reluați tratamentul cu aceeași doză sau o doză redusă, după cum este clinic necesar.

* Amânați administrarea Rozlytrek

Tulburări cognitive Modificări severe care până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la limitează activitățile de nivelul de referință rutină (Gradul 3) * Reluați tratamentul cu o doză redusă

* Pentru evenimente prelungite,

Intervenție urgentă indicată severe sau intolerabile, opriți pentru eveniment (Gradul 4) administrarea Rozlytrek după cum este clinic corespunzător. * Inițiați tratamentul cu medicamente care scad nivelul uraților

Hiperuricemie * Amânați administrarea Rozlytrek

Simptomatică sau Gradul 4 până la ameliorarea semnelor sau simptomelor

* Reluați tratamentul cu aceeași doză sau o doză redusă

Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei

* Amânați administrarea Rozlytrek

QTc de la 481 la 500 ms până la ameliorarea la nivelul de referință

* Reluați tratamentul cu aceeași doză

* Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea intervalului QTc la nivelul de referință

Prelungirea * Reluați cu aceeași doză, dacă intervalului QT QTc mai mare de 500 ms factorii care au determinat prelungirea

QTc sunt identificați și corectați

* Reluați tratamentul cu o doză redusă, dacă alți factori care au cauzat prelungirea QTc nu sunt identificați

Torsada vârfurilor; tahicardie ventriculară polimorfă; * Opriți definitiv administrarea semne/simptome de aritmie Rozlytrek gravă * Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la nivelul de referință * Reluați cu aceeași doză dacă rezoluția apare în cel mult 4 săptămâni

Creşteri ale valorilor Gradul 3 * Opriți definitiv administrarea dacă serice ale reacția adversă nu dispare în cel mult 4 transaminazelor săptămâni * Reluați tratamentul cu o doză redusă în cazul evenimentelor recurente de grad 3 care nu dispar în cel mult 4 săptămâni

* Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la nivelul de referință

* Reluați cu aceeași doză dacă rezoluția apare în cel mult 4 săptămâni

Gradul 4

* Opriți definitiv administrarea dacă reacția adversă nu dispare în cel mult 4 săptămâni

* Opriți definitiv administrarea în cazul evenimentelor recurente de grad 4

Valori ale ALT sau AST de 3 ori mai mare decât LSVN, simultan cu bilirubinemie totală de 2 * Opriți definitiv administrarea ori mai mare decât LSVN (în Rozlytrek absența colestazei sau hemolizei)

Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei

* Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea la gradul ≤ 2 sau la

Anemie sau nivelul de referință neutropenie Gradul 3 sau 4

* Reluați tratamentul cu aceeași doză sau o doză redusă, după cum este clinic necesar * Amânați administrarea Rozlytrek până la dispariția reacției adverse sau

Alte reacţii adverse Gradul 3 sau 4 relevante clinic dacă acesta se îmbunătățește până la recuperare sau o ameliorare la gradul 1 sau la nivelul de referință

* Reluați tratamentul cu aceeași doză dacă rezoluția apare în cel mult 4 săptămâni

* Luați în considerare oprirea definitivă a administrării dacă reacția adversă nu dispare în cel mult 4 săptămâni

* Opriți definitiv administrarea în cazul evenimentelor recurente de grad 4

* Severitatea așa cum este definită de Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului

Naţional de Cancer (NCI-CTCAE) versiunea 4.0

Inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A

Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A la adulți, adolescenți și copii cu vârsta mai mare de 1 lună trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

La adulți, în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, utilizarea inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A cu Rozlytrek trebuie limitată la 14 zile și doza de Rozlytrek trebuie redusă după cum urmează:

* 100 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inhibitorii puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5)

* 200 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inhibitorii moderați ai CYP3A.

După întreruperea administrării concomitente a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A, doza de

Rozlytrek administrată anterior inițierii tratamentului cu inhibitorul puternic sau moderat al CYP3A poate fi reluată. Poate fi necesară o perioadă de eliminare pentru inhibitorii CYP3A4 cu un timp de înjumătățire prelungit (vezi pct. 4.5).

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A), moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) sau severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie să fie atent monitorizați pentru insuficiență hepatică și reacții adverse (vezi Tabelul 3).

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Entrectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea entrectinib la copiii cu vârsta de 1 lună sau mai mică nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Rozlytrek este destinat administrării orale.

Rozlytrek poate fi luat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2), dar nu trebuie luat cu grapefruit, suc de grapefruit sau portocale de Sevilla (vezi pct. 4.5).

Granulele filmate trebuie presărate pe una sau mai multe linguri de alimente moi (de exemplu, piure de mere, iaurt, budincă) şi luate în următoarele 20 de minute după amestecarea cu alimentele.

Pacientul trebuie să bea apă după ce ia granulele filmate pentru a se asigura că întreaga cantitate de medicament a fost complet înghiţită.

Pacienţii trebuie instruiţi să nu zdrobească sau să mestece granulele filmate pentru a evita gustul amar.

Conţinutul plicului cu granule filmate nu trebuie divizat pentru a pregăti o doză mai mică.

În Instrucţiunile de utilizare (IU) de la sfârşitul prospectului sunt furnizate instrucţiuni detaliate privind administrarea granulelor filmate.

Granulele filmate nu sunt adecvate pentru administrarea pe cale enterală deoarece pot înfunda tubulatura. Consultaţi RCP-ul pentru Rozlytrek capsule pentru informaţii privind administrarea pe cale enterală (de exemplu, prin sondă gastrică sau nazogastrică).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Eficacitatea în cazul tipurilor de tumori

Beneficiul medicamentului Rozlytrek a fost stabilit în cadrul unor studii cu un singur braț, care au cuprins un eșantion relativ redus de pacienți ale căror tumori prezentau fuziuni de gene de tipul NTRK.

Efecte favorabile ale medicamentului Rozlytrek au fost demonstrate pe baza ratei generale de răspuns și a duratei de răspuns în cazul unui număr limitat de tipuri de tumori.

Efectul poate fi diferit din punct de vedere cantitativ, în funcție de tipul tumorii, precum și de modificările genomice concomitente (vezi pct. 5.1). Din aceste motive, medicamentul Rozlytrek trebuie utilizat numai dacă nu există opțiuni satisfăcătoare de tratament (de exemplu, pentru care beneficiul clinic nu a fost stabilit sau în cazul în care opțiunile de tratament au fost epuizate).

Tulburări cognitive

În studiile clinice cu Rozlytrek au fost raportate tulburări cognitive, inclusiv confuzie, modificări ale stării mentale, afectare a memoriei și halucinații (vezi pct. 4.8). Pacienții cu vârsta mai mare de 65 de ani au prezentat o incidență mai mare a acestor evenimente decât pacienții tineri. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne ale modificărilor cognitive.

În funcție de gravitatea tulburărilor cognitive, tratamentul cu Rozlytrek trebuie modificat conform descrierii din Tabelul 3 de la pct. 4.2.

Pacienții trebuie informați cu privire la potențialul survenirii unor modificări cognitive în timpul tratamentului cu Rozlytrek. Pacienții trebuie instruiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor, dacă prezintă tulburări cognitive (vezi pct. 4.7).

Fracturile au fost raportate la 29,7% (27/91) dintre copiii și adolescenții tratați cu Rozlytrek în studiile clinice (vezi pct. 4.8). Fracturile osoase au apărut, în mare parte, la pacienții copii cu vârsta sub 12 ani și au fost localizate la nivelul extremității inferioare (cu o predilecție pentru femur, tibie, picior și fibulă). Atât în cazul pacienților adulți cât și în cazul pacienților copii și adolescenți, unele fracturi au apărut în contextul unei căzături sau unei alte traume în zona afectată.

Paisprezece pacienți copii și adolescenți au avut mai mult de o fractură. Fracturile au fost rezolvate la majoritatea pacienților copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). La cinci pacienți copii și adolescenți tratamentul cu Rozlytrek a fost întrerupt din cauza unei fracturi. Șase pacienți copii și adolescenți au întrerupt tratamentul din cauza fracturilor.

Pacienții cu semne sau simptome de fracturi (de exemplu, durere, mers anormal, modificări ale mobilității, deformare) trebuie evaluați imediat.

Hiperuricemie

Hiperuricemia s-a observat la pacienții tratați cu entrectinib. Valorile serice ale acidului uric trebuie evaluate anterior inițierii tratamentului cu Rozlytrek și periodic, în timpul tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele hiperuricemiei. Tratamentul cu medicamente care scad nivelul uraților trebuie inițiat după cum este indicat clinic, iar administrarea Rozlytrek trebuie întreruptă în cazul semnelor și simptomelor de hiperuricemie. Doza de Rozlytrek trebuie modificată în funcție de gravitate, după cum este descris în Tabelul 3 de la pct. 4.2.

Insuficiența cardiacă congestivă (ICC) a fost raportată la 5,4% dintre pacienții din studiile clinice cu

Rozlytrek (vezi pct. 4.8). Aceste reacții au fost observate la pacienții cu sau fără istoric de boli cardiace și au dispărut la 63% dintre acei pacienți în momentul inițierii unui tratament clinic corespunzător și/sau la reducerea dozei/oprirea administrării Rozlytrek.

Pentru pacienții care prezintă simptome sau cu factori de risc cunoscuți ai ICC, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu Rozlytrek. Pacienții tratați cu Rozlytrek trebuie monitorizați cu atenție, iar cei cu semne clinice și simptome de ICC, inclusiv dispnee sau edem, trebuie evaluați și tratați conform indicațiilor clinice.

În funcție de severitatea ICC, tratamentul cu Rozlytrek trebuie modificat conform descrierii din

Tabelul 3 de la pct. 4.2.

Prelungirea intervalului QT s-a observat la pacienții tratați cu Rozlytrek în studiile clinice (vezi pct. 4.8).

Utilizarea de Rozlytrek trebuie evitată la pacienții care au, la inițierea tratamentului, un interval QT mai mare de 450 ms, la pacienții cu sindrom congenital de interval QT prelungit și la pacienții care iau medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT.

Administrarea Rozlytrek trebuie evitată la pacienţii cu dezechilibre electrolitice sau afecţiune cardiacă semnificativă, inclusiv infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă, angină instabilă și bradiaritmie. Dacă în opinia medicului curant, beneficiile potențiale ale Rozlytrek la un pacient cu oricare dintre aceste afecțiuni depășesc riscurile potențiale, trebuie efectuată o monitorizare suplimentară și luată în considerare o consultație de specialitate.

Se recomandă evaluarea ECG și a electroliților la inițierea tratamentului și după 1 lună de la începerea tratamentului cu Rozlytrek. De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a ECG și electroliților, așa cum este indicat clinic, pe perioada tratamentului cu Rozlytrek.

În funcție de severitatea prelungirii intervalului QTc, tratamentul cu Rozlytrek trebuie modificat conform descrierii din Tabelul 3 de la pct. 4.2.

Rozlytrek poate dăuna fătului când este administrat unei femei gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive cu eficacitate crescută pe durata tratamentului și până la 5 săptămâni după ultima doză de Rozlytrek.

Pacienții bărbați cu partenere femei aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive cu eficacitate crescută pe durata tratamentului cu Rozlytrek și timp de 3 luni după ultima doză (vezi pct. 4.6 și 5.3).

Administrarea concomitentă a Rozlytrek cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A crește concentrațiile plasmatice de entrectinib (vezi pct. 4.5), fapt care poate crește frecvența sau severitatea reacțiilor adverse. Administrarea concomitentă a Rozlytrek cu un inhibitor puternic sau moderat al

CYP3A trebuie evitată. La pacienții adulți dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de Rozlytrek trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului cu Rozlytrek, trebuie evitat consumul de grapefruit, produse pe bază de grapefruit și portocale de Sevilla.

Administrarea concomitentă a Rozlytrek cu un inductor puternic sau moderat al CYP3A sau gp - P scade concentrațiile plasmatice de entrectinib (vezi pct. 4.5), fapt care poate reduce eficacitatea

Rozlytrek, iar aceasta trebuie evitată.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză de 600 mg, adică este practic 'fără sodiu”.

Efectele entrectinib asupra altor medicamente

Efectele entrectinib asupra substraturilor CYP

Entrectinib este un inhibitor slab al CYP3A4. Administrarea concomitentă a entrectinib 600 mg o dată pe zi împreună cu midazolam pe cale orală (un substrat sensibil al CYP3A) la pacienți a crescut ASC a midazolam cu 50%, dar a redus Cmax a midazolamului cu 21%. Trebuie avută grijă atunci când se administrează entrectinib împreună cu substraturi sensibile CYP3A4 cu interval terapeutic îngust (de exemplu, cisapridă, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, tacrolimus, alfentanil și sirolimus), din cauza riscului crescut de reacții adverse la medicament.

Efectele entrectinib asupra substraturilor gp - P

Datele in vitro sugerează că entrectinib are un potențial de inhibare a glicoproteinei-P (gp - P).

Administrarea concomitentă a entrectinib 600 mg, în doză unică, împreună cu digoxin (un substrat sensibil al CYP3A) la pacienți a crescut Cmax şi ASC ale digoxinei cu 28%, respectiv cu 18%.

Clearance-ul renal al digoxinului a fost similar între tratamentul monoterapia cu digoxin și administrarea de digoxin concomitent cu entrectinib, indicând un efect minim al entrectinib asupra clearance-ului renal al digoxinei.

Efectul entrectinib asupra absorbției digoxinului nu este considerat relevant din punct de vedere clinic, dar nu se cunoaște dacă efectul entrectinib poate fi mai mare în cazul substraturilor sensibile ale gp - P cu administrare orală, cum ar fi dabigatran etexilat.

Efectele entrectinib asupra substraturilor BCRP

S-a observat o inhibare a BCRP în studiile in vitro.

Relevanța clinică a acestei inhibiții nu este cunoscută, dar se recomandă să se aibă grijă în cazul administrării concomitente pe cale orală a unor substraturi sensibile ale BCRP (de exemplu, metotrexat, mitoxantronă, topotecan, lapatinib) cu entrectinib, din cauza riscului de absorbție crescută.

Efectele entrectinib asupra altor substraturi ale transportoarelor

Datele in vitro indică faptul că entrectinib are un potențial inhibitor slab față de polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP)1B1. Relevanța clinică a acestei inhibiții nu este cunoscută, dar se recomandă să se aibă grijă în cazul administrării concomitente pe cale orală a unor substraturi sensibile ale OATP1B1 (de exemplu, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină, repaglinid, bosentan) cu entrectinib, din cauza riscului de absorbție crescută.

Efectul entrectinib asupra substraturilor enzimelor reglementate PXR

Studiile in vitro indică faptul că entrectinib poate inhiba enzimele reglementate de receptorul de sarcină X (PXR) (de exemplu, familia CYP2C și UGT). Administrarea concomitentă a entrectinib cu subtraturile CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19 (de exemplu, repaglinidă, warfarină, tolbutamidă sau omeprazol) poate scădea expunerea la acestea.

Anticoncepționale orale

În prezent, nu se cunoaște dacă entrectinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. De aceea, femeilor care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică li se recomandă adăugarea unei metode de tip barieră (vezi pct. 4.6).

Efectele altor medicamente asupra entrectinib

Pe baza datelor in vitro, CYP3A4 este enzima predominantă care mediază metabolizarea entrectinib și formarea metabolitului său activ major, M5.

Efectele inductorilor CYP3A sau a gp - P asupra entrectinib

Administrarea orală concomitentă de doze repetate de rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, cu o doză unică de entrectinib a redus ASCinf și Cmax ale entrectinib cu 77%, respectiv cu 56%.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de entrectinib cu inductori ai CYP3A/gp - P (inclusiv, dar fără limitare la carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină, sunătoare [Hypericum perforatum], apalutamidă, ritonavir, dexametazonă).

Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă de Rozlytrek cu dexametazonă, recomandările privind doza de dexametazonă trebuie făcute de către profesionistul din domeniul sănătății.

Efectele inhibitorilor CYP3A sau a gp - P asupra entrectinib

Administrarea orală concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, cu o doză unică de entrectinib a crescut ASCinf și Cmax ale entrectinib cu 600%, respectiv cu 173%. Pe baza modelelor de analiză farmacocinetică fiziologică (FCFZ), se anticipează o importanță asemănătoare a efectelor la copii cu vârsta de 2 ani.

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici și moderați ai CYP3A sau ai gp - P (inclusiv, dar fără limitare la ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, grapefruit sau portocale de Sevilla) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați nu poate fi evitată, este necesară ajustarea dozei de entrectinib (vezi pct. 4.2).

Deși nu se estimează un efect marcant al medicamentelor inhibitoare gp - P asupra farmacocineticii entrectinib, se recomandă precauție când este administrat concomitent un tratament cu inhibitori puternici și moderați ai gp - P (de exemplu, verapamil, nifedipină, felodipină, fluvoxamină, paroxetină) cu entrectinib, din cauza riscului de expunere crescută la entrectinib (vezi pct. 5.2).

Efectul medicamentelor care cresc pH-ul gastric asupra entrectinib

Administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă protonică (IPP), lansoprazol cu o doză unică de entrectinib 600 mg, a redus ASC şi Cmax ale entrectinib cu 25%, respectiv cu 23%.

Nu este necesară ajustarea dozei când entrectinib este administrat concomitent cu IPP sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor H2 sau antiacizi).

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost efectuate numai la adulţi.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină sub supraveghere medicală înaintea inițierii tratamentului cu Rozlytrek.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive cu eficacitate crescută pe durata tratamentului și timp de cel puțin 5 săptămâni după ultima doză de Rozlytrek.

Nu se cunoaște în prezent dacă entrectinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică (vezi pct. 4.5). De aceea, se recomandă ca femeile care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică să adauge o metodă de tip barieră.

Pacienții bărbaţi cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive cu eficacitate crescută pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Rozlytrek (vezi pct. 5.3).

Nu există date disponibile privind utilizarea entrectinib la femeile gravide. Pe baza studiilor la animale și a mecanismului de acțiune, entrectinib poate dăuna fătului când este administrat unei femei gravide (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Rozlytrek nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.

Pacientele care utilizează Rozlytrek trebuie informate cu privire la potențialul medicamentului de a dăuna fătului. Pacientele trebuie informate să contacteze medicul dacă rămân gravide.

Nu se cunoaște dacă entrectinib sau metaboliții săi se excretă în laptele matern. Riscul la copiii alăptați nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Rozlytrek.

Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale pentru a evalua efectul entrectinib (vezi pct. 5.3).

Rozlytrek are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie instruiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor, dacă prezintă reacții adverse cognitive, sincopă, vedere încețoșată sau amețeală în timpul tratamentului cu Rozlytrek (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 20%) au fost oboseală, constipație, diaree, amețeală, disgeuzie, edem, creștere în greutate, anemie, valori crescute ale creatininei serice, greață, disestezie, durere, vărsături, febră, artralgie, valori serice crescute ale aspartataminotransferazei și dispnee, tulburări cognitive, tuse și valori crescute ale alaninaminotransferazei. Cele mai frecvente reacții adverse grave (≥ 2%) au fost infecțiile pulmonare (5,3%), fracturile (4,1%), dispneea (3,6%), tulburările cognitive (2,9%), efuziunea pleurală (2,5%) și febra (2,5%). La 6,0% dintre pacienți s-a oprit definitiv tratamentul din cauza unei reacții adverse.

Tabelul 4 prezintă reacțiile adverse (RA) care apar la 762 de pacienți adulți şi la 91, de pacienți adolescenți și copii tratați cu Rozlytrek în trei studii clinice efectuate la adulți (ALKA, STARTRK-1 și

STARTRK-2) și un studiu clinic efectuat la pacienții copii și adolescenți (STARTRK-NG) și un studiu clinic efectuat la adulți, adolescenți și copii (TAPISTRY). Durata mediană a expunerii a fost de 8,6 luni.

Tabelul 5 include date de la pacienţii copii şi adolescenţi din trei studii clinice; STARTRK-NG,

STARTRK-2 și TAPISTRY. Durata mediană a expunerii a fost de 11,1 luni. Datele pentru copii şi adolescenţi din descrierea reacţiilor adverse selectate reflectă expunerea la Rozlytrek la nivelul acestei populaţii extinse de copii şi adolescenţi pentru analiza siguranţei (n=91). Profilul de siguranţă la nivelul acestei populaţii extinse a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut la copii şi adolescenţi din cadrul populaţiei integrate pentru analiza siguranţei din Tabelul 4 de mai jos.

Reacțiile adverse sunt enumerate în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. S-au folosit următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente ≥1/10, frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și < 1/00), foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărui aparat, sistem, organ, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4: Reacțiile adverse apărute la pacienții adulți, adolescenți și copii tratați cu Rozlytrek în studiile clinice (n=853)

Aparate, sisteme și Toate Categoria de organe Reacție adversă gradele frecvență Grade ≥ 3 (%) (toate gradele) (%)

Infecție a tractului

Infecții și infestări urinar 15,7 Foarte frecvente 2,7

Infecție pulmonară4,4 Foarte frecvente 6,1*

Tulburări hematologice Anemie 33,4 Foarte frecvente 9,7 și limfatice Neutropenie2 15,8 Foarte frecvente 6,1

Creștere în greutate 34,1 Foarte frecvente 10,6

Hiperuricemie 16,4 Foarte frecvente 2,3

Tulburări metabolice și Apetit alimentar scăzut 13,0 Foarte frecvente 0,7 de nutriție Deshidratare 6,6 Frecvente 1,1

Sindromul de liză Mai puțin tumorală 0,2 frecvente 0,2*

Amețeală3 36,5 Foarte frecvente 1,9

Disgeuzie 35,8 Foarte frecvente 0,2

Disestezie4 24,9 Foarte frecvente 0,4

Tulburări cognitive5 23,3 Foarte frecvente 3,6

Neuropatie senzitivă 16,2 Foarte frecvente

Tulburări ale periferică6 1,1 sistemului nervos Cefalee 16,1 Foarte frecvente 0,6

Ataxie7 15,1 Foarte frecvente 1,5

Tulburări de somn8 12,8 Foarte frecvente 0,4

Tulburări de dispoziție9 9,4 Frecvente 0,6

Sincopă 5,0 Frecvente 3,5

Tulburări oculare Vedere încețoșată10 11,7 Foarte frecvente 0,2

Insuficiență cardiacă congestivă11 5,4 Frecvente 2,5*

Prelungirea

Tulburări cardiace intervalului QTc pe 3,6 Frecvente 0,9 electrocardiogramă

Miocardită 0,2 Mai puțin frecvente 0,1

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială12 15,9 Foarte frecvente 2,3

Tulburări respiratorii, Dispnee 23,8 Foarte frecvente 4,9* toracice și mediastinale Tuse 21,1 Foarte frecvente 0,4

Efuziune pleurală 6,0 Frecvente 2,2

Constipație 42,3 Foarte frecvente 0,4

Diaree 37,9 Foarte frecvente 2,2

Tulburări gastro- Greață 30,0 Foarte frecvente 0,6 intestinale Vărsături 25,1 Foarte frecvente 1,1

Dureri abdominale 11,6 Foarte frecvente 0,6

Disfagie 10,7 Foarte frecvente 0,6

Creștere a valorilor Foarte frecvente

Tulburări hepatobiliare serice ale AST 21,,9

Creștere a valorilor Foarte frecvente serice ale ALT 20,2 3,2

Afecțiuni cutanate și ale Erupții cutanate Foarte frecvente țesutului subcutanat tranzitorii13 13,4 1,2

Aparate, sisteme și Toate Categoria de Grade ≥ 3 organe Reacție adversă gradele frecvență (%) (toate gradele) (%)

Reacție de fotosensibilitate 1,9 Frecvente 0

Tulburări musculo- Artralgie 21,0 Foarte frecvente 0,7 scheletice și ale Mialgie 19,7 Foarte frecvente 0,8 țesutului conjunctiv Fracturi14 11,3 Foarte frecvente 3,4

Slăbiciune musculară 10,4 Foarte frecvente 1,3

Tulburări renale și ale Creștere a valorii Foarte frecvente căilor urinare creatininei serice 31,5 1,2

Retenție urinară15 10,4 Foarte frecvente 0,6

Tulburări generale și la Oboseală 43,5 Foarte frecvente 5,0 nivelul locului de Edem17 34,3 Foarte frecvente 1,8 administrare Durere 25,6 Foarte frecvente 1,5

Febră 23,8 Foarte frecvente 0,9

* Gradele 3 până la 5, inclusiv reacții adverse letale (incluzând 4 reacții de pneumonie, 3 reacții de dispnee, 1 reacție de insuficiență cardiacă și 1 reacție de sindrom de liză tumorală). 1 Infecție pulmonară (bronșită, infecție a tractului respirator inferior, infecție a plămânilor, pneumonie, infecție a tractului respirator, infecție a tractului respirator superior) 2 Neutropenie (neutropenie, scăderea numărului de neutrofile) 3 Senzație de amețeală (amețeală, vertij, amețeală posturală) 4 Dizestezie (parestezie, hiperestezie, hipoestezie, disestezie) 5 Tulburări cognitive (tulburare cognitivă, stare de confuzie, afectarea memoriei, perturbări ale atenției, amnezie, modificări ale stării mentale, halucinații, delir, dezorientare, confuzie mintală, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, “halucinații vizuale”, “halucinații auditive”, afectare mintală, tulburări mintale) 6 Neuropatie senzitivă periferică (nevralgie, neuropatie periferică, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzitivă periferică) 7 Ataxie (ataxie, tulburări de echilibru, tulburări de mers) 8 Tulburări de somn (hipersomnie, insomnie, tulburări de somn, somnolență) 9 Tulburări ale dispoziției (anxietate, labilitate afectivă, tulburare afectivă, agitație, stare depresivă, stare euforică, tulburări de dispoziție, schimbări ale dispoziției, iritabilitate, depresie, tulburare depresivă persistentă, retard psihomotor) 10 Vedere încețoșată (diplopie, vedere încețoșată, tulburări de vedere) 11 Insuficiență cardiacă congestivă (insuficiență ventriculară dreaptă acută, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență ventriculară dreaptă cronică, scădere a fracției de ejecție, edem pulmonar). 12 Hipotensiune arterială (hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică). 13 Erupții cutanate tranzitorii (erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate papulare) 14 Fracturi (fractură de acetabul, fractură de gleznă, fractură prin avulsie, bursită, leziune de cartilaj, fractură de claviculă, fractură de compresie, fractură de col femural, fractură de femur, fractură de fibulă, fractură la nivelul oaselor piciorului, fractură de sacru, fractură la nivelul oaselor mâinii, fractură de șold, fractură de humerus, fractură de ilion, fractură de mandibulă, leziuni articulare, fractură la nivelul membrelor, fractură la nivelul membrelor inferioare, fractură vertebrală lombară, fractură osteoporotică, fractură patologică, fractură pelviană, fractură costală, fractură de compresie spinală, fractură de coloană vertebrală, spondilolisteză, fracturi de stern, fractură de stres, ruptură sinovială, fractură vertebrală toracică, fractură de tibie, fractură ulnară, fractură la nivelul articulației mâinii) 15 Retenție urinară (retenție urinară, incontinență urinară, dificultate la urinare, tulburări de micțiune, senzație imperioasă de urinare) 16 Oboseală (oboseală, astenie) 17 Edem (edem facial, retenție de lichide, edem generalizat, edem localizat, edem, edem periferic, tumefiere periferică) 18 Durere (durere de spate, durere de gât, durere musculo-scheletală toracică, durere musculo-scheletală, durere la nivelul extremităților)

Tabelul 5: Reacțiile adverse apărute la pacienții adolescenți și copii tratați cu Rozlytrek în studiile clinice (n=91)

Sugari şi copii Copii2 Adolescenți3 Copii și

Aparate, sisteme, mici (n=55) (N=15) adolescenți din și organe Frecvență (n=21) toate grupele de vârstă (n=91)

Infecție Infecție a pulmonară tractului urinar Infecție a tractului

Foarte (28,6%), (23,6%), urinar (19,8%), frecvente Infecție a Infecție Infecție

Infecții și tractului urinar pulmonară pulmonară infestări (23,8%), (16,4%) (17,6%) Infecție

Frecvente pulmonară (6,7%)

Tulburări Anemie Anemie Anemie hematologice și Foarte (61,9%), (34,5%), (33,3%), Anemie (40,7%), limfatice frecvente Neutropenie Neutropenie Neutropenie Neutropeni(47,6%) (27,3%) (33,3%) e (33,0%)

Creștere în Creștere în Creștere în greutate greutate greutate Creștere în (23,8%), (38,5%), (53,3%), greutate Apetit alimentar Apetit alimentar Apetit (38,5%),

Foarte scăzut (14,3%) scăzut (29,1%) alimentar Apetit

Tulburări frecvente Deshidratare scăzut alimentar metabolice și de (12,7%) (13,3%), scăzut nutriție Hiperuricemi (23,1%), e (13,3%)

Deshidratare Hiperuricemie Deshidratare

Frecvente (4,8%), (3,6%) (8,8%),

Hiperuricemie Hiperuricemie (4,8%) (5,5%) Cefalee Disgeuzie (32,7%), (20%), Tulburări de Tulburări de Cefalee (20,9%), dispoziție dispoziție Tulburări de

Foarte (16,4%) (13,3%), dispoziție (14,3%), frecvente Tulburări de Tulburări Tulburări de somn somn (16,4%) cognitive (13,2%)

Ameţeală (13,3%), (14,5%), Ataxie Disestezie

Tulburări ale (10,9%) (13,3%) sistemului Tulburări de Tulburări nervos dispoziție cognitive Cefalee (9,5%), (9,1%), (6.7%), Tulburări cognitive

Tulburări de Disgeuzie Tulburări de (9,9%), Amețeală somn (9,5%), (9,1%), somn (6,7%), (8,8%), Disgeuzie

Tulburări Disestezie Neuropatie (8,8%), Ataxie

Frecvente cognitive (5,5%), senzitivă (7,7%), Disestezie (9,5%), Sincopă (5,5%), periferică (5,5%), Neuropatie

Ataxie (4,8%) Neuropatie (6,7%), senzitivă periferică

Neuropatie senzitivă Sincopă (5,5%), Sincopă senzitivă periferică (6,7%) (5,5%) periferică (5,5%)

Sugari şi copii Copii2 Adolescenți3 Copii și

Aparate, sisteme, mici (n=55) (N=15) adolescenți din și organe Frecvență (n=21) toate grupele de vârstă (n=91) (4,8%), Sincopă (4,8%)

Tulburări Frecvente Vedere Vedere Vedere încețoșată oculare încețoșată încețoșată (7,3%) (6,7%) (5,5%)

Insuficienţă Insuficienţă cardiacă cardiacă congestivă congestivă Insuficienţă (9,5%), (5,5%), cardiacă congestivă

Tulburări Frecvente prelungirea prelungirea (5,5%), Prelungirea cardiace intervalului QT intervalului QT intervalului QT pe pe pe electrocardiogramă electrocardiogra electrocardiogra (5,5%) mă (9,5%) mă (5,5%)

Tulburări Frecvente Hipotensiune Hipotensiune Hipotensiune arterială (9,5%) arterială (7,3%) arterială Hipotensiune vasculare (6,7%) arterială (7,7%) Tuse (42,9%) Tuse (40%) Tuse (20%)

Tulburări Foarte Dispnee Tuse (37,4%) respiratorii, frecvente (13,3%) toracice și mediastinale Dispnee (4,8%), Dispnee (9,1%), Efuziune Dispnee (8,8%),

Frecvente Revărsat pleural pleurală Efuziune pleurală (5,5%) (6,7%) (4,4%) Vărsături Vărsături Greață (47,6%), (43,6%), Diaree (40%), Diaree (42,9%), (43,6%), Constipație Greață (28,6%),

Foarte Constipație Constipație (33,3%), Durere abdominală frecvente (42,9%) (36,4%), Vărsături (19,8%), Greață (34,5%), (20%), Constipație

Tulburări Durere Diaree (37,4%), Vărsături gastro- abdominală (20%), (40,7%), intestinale (25,5%) Durere Diaree (39,6%) abdominală (13,3%)

Frecvente Durere abdominală (9,5%), Greață (4,8%) Creșterea ALT Creșterea AST Creștere a Creștere a valorilor

Tulburări (47,6%), (29,1%), valorilor serice ale AST hepatobiliare Foarte Creșterea AST Creșterea ALT serice ale (36,3%), frecvente (42,9%) (25,5%) AST Creștere a valorilor (53,3%), serice ale ALT

Sugari şi copii Copii2 Adolescenți3 Copii și

Aparate, sisteme, mici (n=55) (N=15) adolescenți din și organe Frecvență (n=21) toate grupele de vârstă (n=91)

Creștere a (34,1%) valorilor serice ale

ALT (46,7%)

Afecțiuni Erupții cutanate Erupții cutanate cutanate și ale Foarte tranzitorii tranzitorii Erupții cutanate țesutului frecvente (38,1%) (21,8%) tranzitorii (22%) subcutanat Fracturi (40%), Fracturi Artralgie (20%),

Foarte (16,4%) Slăbiciune Fracturi (29,7%),

Tulburări frecvente musculară (13,3%), Artralgie (11,0%) musculo-scheletice și ale Mialgie țesutului (13,3%) conjunctiv Fracturi (9,5%), Slăbiciune

Frecvente musculară Slăbiciune (7,3%) Artralgie (6,7%) musculară (6,6%),

Mialgie Mialgie (6,6%) (7,3%)

Foarte Creșterea Creșterea Creștere a Creștere a valorii frecvente creatininei creatininei valorii creatininei serice

Tulburări renale serice (19%) serice (34,5%), creatininei (33%), și ale căilor Retenție urinară serice Retenție urinară urinare (18,2%) (46,7%) (14,3%)

Retenție urinară Retenție

Frecvente (9,5%) urinară (6,7%)

Febră (61,9%) Febră (50,9%) Durere

Durere (14,3%) Oboseală (40%), (33,3%), Oboseală (28,6%),

Tulburări Foarte Durere (30,9%), Febră Durere (26,4%), generale și la frecvente Edem (14,5%) (33,3%), Febră (50,5%), nivelul locului de Oboseală Edem (11%) administrare (20%)

Durere (9,5%),

Frecvente Edem (9,5%),

Oboseală (4,8%) % se referă la toate gradele 1Sugar/copil mic (≥ 28 de zile până la < 24 luni): reacţiile de grad ≥ 3 raportate au fost neuropenia, creşterea ponderală infecţia pulmonară, anemia, creşterea valorilor AST, durerea abdominală şi infecţia la nivelul tractului urinar 2 Copii ((≥ 24 luni până la < 12 ani): reacțiile de grad ≥ 3 raportate au fost neutropenia, creşterea ponderală, fracturile, infecţia pulmonară, anemia, creşterea valorilor ALT, sincopă, creșterea AST, ataxia, dispneea, durerea abdominală, insuficienţa cardiacă congestivă, oboseala, cefaleea, durerea, febra, infecţia la nivelul tractului urinar, artralgia, tulburările cognitive, constipaţia, tusea, apetitul alimentar scăzut, deshidratarea, hipotensiunea arterială, slăbiciunea musculară, edemele și vărsături. 3Adolescenți ( ≥12 ani până la < 18 ani): reacțiile raportate de grad ≥ 3 au fost neutropenia, creșterea în greutate, fracturile, infecția pulmonară și cefaleea

Tulburări cognitive

S-au raportat o varietate de simptome cognitive în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.4). Acestea au inclus evenimentele raportate ca tulburări cognitive (6,4%), stări de confuzie (6,2%), afectare a memoriei (4,9%), perturbări ale atenției (4,1%), amnezie (2,3%), modificări ale stării mentale (0,9%), halucinații (0,8%), delir (0,8%), dezorientare (0,5%), confuzie mintală (0,4%), tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (0,2%), halucinații vizuale (0,2%), halucinații auditive (0,1%), afectare mintală (0,1%) și tulburări mentale (0,1%). Tulburări cognitive de gradul 3 au fost raportate la 3,6% din pacienți. Pacienții adulți cu metastaze cerebrale la nivelul sistemului nervos central (SNC), la inițierea tratamentului au prezentat aceste reacții adverse cu o frecvență mai mare (30%), față de cei fără metastaze SNC (22,6%). Timpul median până la debutul tulburărilor cognitive a fost de 0,95 luni.

La nivelul populaţiei de copii şi adolescenţi, 2,2% (2/91) dintre pacienţi au prezentat tulburări de atenţie cu grad de severitate 1 iar 2,2% dintre pacienţi (2/91) au prezentat tulburări de atenţie cu gradul 2 de severitate.

Fracturi s-au întâlnit la 9,1% (69/762) dintre pacienții adulți și la 29,7% (27/91) dintre pacienții copii și adolescenți. În general, evaluarea a fost inadecvată în cazul implicării tumorale la locul fracturii; totuși, anormalități radiologice indicând o posibilă implicare tumorală au fost raportate la unii pacienți adulți. Atât în cazul pacienților adulți cât și în cazul copiilor și adolescenților, majoritatea facturilor au fost fracturi de șold și ale extremităților inferioare (de exemplu, diafiza femurală sau tibială) și unele fracturi au apărut în contextul unei căzături sau unei alte traume.

Durata medie până la apariția fracturii a fost de 8,11 luni (interval: între 0,26 luni și 45,34 luni) la pacienții adulți. Tratamentul cu Rozlytrek a fost întrerupt la 26,1% dintre pacienții adulți care au prezentat fracturi. Optsprezece pacienți adulți au întrerupt tratamentul cu Rozlytrek și 2 pacienți adulți au oprit tratamentul cu Rozlytrek din cauza fracturilor. Doza de Rozlytrek a fost redusă pentru 2 pacienți adulți din cauza fracturilor.

Un total de 52 evenimente de fracturi au fost raportate la 27 copii și adolescenți; la 14 dintre pacienți fracturile au apărut mai mult de o singură dată. La pacienții copii și adolescenți, majoritatea fracturilor au apărut la pacienți cu vârsta sub 12 ani. Fracturile au fost rezolvate la 85,2% (23/27) dintre pacienții copii și adolescenți. Durata medie până la apariția fracturii a fost de 4,3 luni (interval: între 2,0 luni și 28,65 luni) la pacienții copii și adolescenți. Doisprezece pacienți au prezentat fracturi de Gradul 2 și 10 pacienți au avut fracturi de Gradul 3. Șapte dintre fracturile de Gradul 3 au fost evenimente grave.

Tratamentul cu Rozlytrek a fost întrerupt la 18,5% (5/27) dintre pacienții copii și adolescenți care au avut fracturi. Șase pacienți copii și adolescenți au oprit tratamentul cu Rozlytrek din cauza apariției fracturilor. Doza de Rozlytrek a fost redusă la unul dintre pacienții copii și adolescenți.

Ataxie

Ataxia (inclusiv evenimente de ataxie, tulburări de echilibru și tulburări de mers) a fost raportată de către 15,1% dintre pacienți. Timpul mediu de instalare a ataxiei a fost de 0,5 luni (interval: între 0,03 luni și 65,48 luni), iar durata medie a fost de 0,7 luni (interval: între 0,03 luni și 11,99 luni).

Majoritatea (55,8%) pacienților s-a recuperat după ataxie. Reacții adverse asociate cu ataxia s-au observat mai frecvent la pacienții mai în vârstă (24,2%), comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 ani (11,8%).

Sincopa a fost raportată de către 5,0% dintre pacienți. În cazul unora dintre pacienți, sincopa a fost raportată împreună cu hipotensiune arterială, deshidratare sau prelungirea intervalului QTc, iar în cazul altor pacienți, nu s-au raportat afecțiuni concomitente.

Dintre cei 853 pacienți cărora li s-a administrat entrectinib în cadrul studiilor clinice, 47 pacienți (7,2%), cu cel puțin o evaluare ECG ulterioară momentului de referință au prezentat prelungirea intervalului QTcF > 60 ms ulterior inițierii tratamentului cu entrectinib, iar 27 (4,1%) au prezentat un interval QTcF de > 500 ms (vezi pct. 4.4).

Neuropatie senzitivă periferică

Neuropatia senzitivă periferică s-a raportat la 16,2% dintre pacienți. Timpul mediu până la instalarea acesteia a fost de 0,71 luni (interval: între 0,03 luni și 81,97 luni), iar durata medie a fost de 0,9 luni (interval: între 0,07 luni și 41 luni). 48,6% dintre pacienți s-au recuperat în urma neuropatiei periferice.

Afecțiuni oculare

Afecțiunile oculare raportate în cadrul studiilor clinice au inclus vedere încețoșată (9%), tulburări de vedere (1,9%) și diplopie (1,8%). Timpul mediu până la instalarea afecțiunilor oculare a fost de 1,9 luni (interval: între 0,03 luni și 49,61 luni). Durata medie a afecțiunii oculare a fost de 1,2 luni (interval: între 0,03 luni și 14,98 luni). 54% dintre pacienți s-au recuperat în urma reacțiilor adverse de afecțiuni oculare.

Profilul general al Rozlytrek în cazul copiilor și adolescenților este în general similar cu profilul de siguranță la adulți.

Siguranța Rozlytrek la pacienții copii și adolescenți a fost stabilită pe baza datelor obținute de la 91 copii și adolescenți din trei studii clinice (STARTRK-NG, STARTRK-2 și TAPISTRY).

Dintre aceștia, 21 de pacienți aveau vârsta cuprinsă între 28 de zile până la < 2 ani, 55 pacienți aveau vârsta între ≥ 2 până la < 12 ani, 15 pacienți aveau vârsta între ≥ 12 ani până la < 18 ani.

Reacțiile adverse și valorile anormale ale rezultatelor de laborator de grad 3 sau 4 care au apărut mai frecvent (cel puțin o creștere a incidenței de 5%) la pacienții copii și adolescenți, comparativ cu pacienții adulți, au fost neutropenia (19,8% versus 4,5%), creșterea în greutate (18,7% versus 9,6%), fracturi osoase (11% versus 2,5%) și infecție pulmonară (11% versus 5,5%). Nu au fost observate evenimente de gradul 5 la cei 91 pacienți din cadrul populaţiei extinse de copii și adolescenți pentru analiza siguranței. Evenimentele de gradul 3-4 apărute cu o frecvență ≥5% au fost neutropenia (19,8%), creșterea în greutate (18,7%), fracturile (11%), infecția pulmonară (11%) și anemia (8,8%).

Profilul de siguranţă în fiecare grup de vârstă (sugari, copii de vârstă antepreşcolară, copii de vârstă preşcolară şi şcolară şi adolescenţi) este similar cu profilul de siguranţă general al Rozlytrek la pacienţii copii şi adolescenţi.

Dintre cei 853 pacienți tratați cu entrectinib în timpul studiilor clinice, 227 pacienți (26,6%) aveau vârsta de 65 ani sau peste și 53 (6,2%) aveau 75 ani sau peste. Profilul general de siguranță al entrectinib la pacienții vârstnici este similar cu profilul general de siguranță observat la pacienții mai tineri, cu vârsta mai mică de 65 ani. Reacțiile adverse care apar mai frecvent (cel puțin 5% creştere a incidenţei) la vârstnici, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani au fost amețeală (44,9% versus 33,4%), creștere a valorii creatininei serice (35,7% versus 30%), hipotensiune arterială (19,8% versus 14,5%) și ataxie (24,2% versus 11,8%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradoză, pacienții trebuie supravegheați îndeaproape și instituit tratament de susținere. Nu se cunosc antidoturi pentru entrectinib.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori ai protein-kinazei, codul ATC:

L01EX14

Entrectinib este un inhibitor al receptorului trompomiozin tirozin-kinazelor TRKA, TRKB și TRKC (codate de genele receptorului tirozin-kinazei neurotrofice [NTRK], NTRK1, NTRK2 și, respectiv,

NTRK3), al tirozin-protein-kinazei proto-oncogene ROS (ROS1) și al limfom-kinazei anaplazice (ALK), cu valori ale IC50 de 0,1 până la 2 nM. Principalul metabolit activ al entrectinib, M5, a prezentat activitate și eficiență similare in vitro împotriva TRK, ROS1 și ALK.

Proteinele de fuziune care includ domeniile kinazice TRK, ROS1 sau ALK stimulează potențialul tumorigen prin hiperactivarea căilor de semnalizare descendente care duc la proliferarea celulară necontrolată. Entrectinib a demonstrat inhibarea in vitro și in vivo a liniilor celulare canceroase derivate din multiple tipuri de tumori în care se găsesc genele de fuziune NTRK, ROS1 și ALK.

Tratamente anterioare cu alte medicamente care inhibă aceleași kinaze pot conferi rezistență la entrectinib. Mutațiile rezistente în domeniul kinazic TRK, identificate ulterior întreruperii administrării entrectinib, includ NTRK1 (G595R, G667C) și NTRK3 (G623R, G623E și G623K).

Mutațiile rezistente în domeniul kinazic ROS1 identificate ulterior întreruperii administrării de entrectinib includ G2032R, F2004C și F2004I.

Cauzele moleculare pentru rezistența primară la entrectinib nu sunt cunoscute. De aceea, nu se cunoaște dacă prezența unui determinant oncogen concomitent suplimentar unei fuziuni de gene NTRK afectează eficacitatea inhibării TRK.

Tumori solide pozitive pentru fuziunea de gene de tipul NTRK

Eficacitatea la pacienții adulți

Eficacitatea Rozlytrek a fost evaluată într-un eșantion de subgrup de pacienți adulți cu tumori solide sau inoperabile cu o fuziune de gene de tipul NTRK, înrolaţi în unul din cele trei studii clinice deschise, cu un singur braț de tratament (ALKA, STARTRK-1 și STARTRK-2) sau studiul clinic deschis, multicentric, cu mai multe cohorte, TAPISTRY. Pentru a fi incluși în eșantionul de subgrup, pacienții trebuiau să aibă confirmat diagnosticul de tumori solide pozitive pentru fuziunea de NTRK; afecțiuni evaluate pe baza Criteriilor de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST) v1.1; minimum 12 luni de monitorizare de la prima evaluare a tumorii post inițierea tratamentului și nicio terapie anterioară cu un inhibitor TRK (pacienții cu determinant oncogen concomitent, acolo unde este cunoscut, au fost excluși). Pacienții cu tumori primare ale SNC au fost evaluați separat utilizând criteriile RANO (Criteriile de Evaluare a Răspunsului în neuro-oncologie). Pacienților li s-a administrat oral Rozlytrek 600 mg, o dată pe zi, până la o toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.

Obiectivele finale primare de eficacitate au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DR), evaluate de Comisia Centrală Independentă de Analiză în Regim Orb (BICR), utilizând

RECIST, versiunea 1.1.

Eficacitatea a fost evaluată la 242 pacienți adulți cu tumori solide cu o fuziune de gene de tipul NTRK, înrolaţi în aceste studii clinice. Caracteristicile demografice inițiale și de boală au fost următoarele: 47,5% bărbați, vârsta mediană 58 ani (interval: de la 19 ani până la 92 ani), 37,2% și 9,9% au avut vârsta egală sau mai mare de 65 de ani și, respectiv vârsta egală sau mai mare de 75 de ani, 49,4% albi caucazieni, 36,5% asiatici, 3,3% hispanici sau latino și 61,9% care nu au fumat niciodată. Scorul de performanță ECOG (Grupul Cooperativ Central European de Oncologie) la examinarea inițială a fost 0 (42,1%),1 (50%) sau 2 (7,9%). Cei mai mulți pacienți (95,5%) aveau boală metastazată [cele mai frecvente locuri fiind plămânii (62,8%), ganglionii limfatici (49,2%), ficatul (33,1%), oasele (31%) și creierul (16,5%)], 4,5% dintre pacienți aveau boală avansată local. Pentru abordarea terapeutică a cancerului, la 76,9% dintre pacienți s-a efectuat intervenție chirurgicală și la 52,5% dintre pacienți s-a administrat radioterapie. La 71,5% dintre pacienți s-a administrat anterior terapie sistemică pentru cancer, incluzând chimioterapie (61,6%) iar la 37,2% dintre pacienți nu s-au administrat anterior tratamente sistemice pentru boli metastazate. Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost cancer pulmonar (24,8%), sarcom (19%), tumori ale glandelor salivare (15,7%), cancer tiroidian (13,6%), cancer colorectal (7%) și cancer de sân (7%). Durata mediană globală a urmăririi a fost de 35,1 luni.

Rezultatele eficacității de la pacienții cu tumori solide pozitive pentru fuziunea NTRK sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Eficacitatea globală evaluată de BICR la adulții cu tumori solide pozitive pentru fuziunea de gene de tipul NTRK

Criteriul de evaluare a eficacității Rozlytrek n=242

Criterii primare de eficacitate (evaluate de BICR; RECIST 1.1)

Rata de răspuns obiectiv Numărul de răspunsuri 152/242 RRO% (IÎ 95%*) 62,8% (56,4, 68,9)

Răspuns complet, n (%) 41 (16,9%)

Răspuns parțial, n (%) 111 (45,9%)

Durata răspunsului**

Numărul (%) pacienților cu evenimente 86/152 (56,6%)

Mediana, luni (IÎ 95%) 22 (16,6, 30,4)

Răspuns durabil 6 luni % (IÎ 95%) 85% (80, 91)

Răspuns durabil 9 luni % (IÎ 95%) 78% (71, 84)

Răspuns durabil 12 luni % (IÎ 95%) 69% (62, 77)

*Intervalele de încredere (IÎ) calculate folosind metoda Clopper-Pearson.

**Incidența mediană și fără evenimente, pe baza estimărilor Kaplan-Meier.

Rata obiectivă de răspuns şi durata răspunsului în funcție de tipul tumorii la pacienții adulți cu tumori solide pozitive pentru fuziunea de gene de tipul NTRK este prezentată în Tabelul 7 de mai jos.

Tabelul 7: Eficacitatea în funcție de tipul tumorii, la adulții cu tumori solide pozitive pentru fuziunea de gene de tipul NTRK

Tipul tumorii Pacienți RRO DR (n=242) n (%) IÎ 95% Interval (luni)

Sarcom 46 29 (63) (47,6, 2,8, 68,6* 76,8)

Neoplasm bronho-pulmonar, altul decât 60 38 (63,3) (49,9, 3,1, 71,6 cel cu celule mici 75,4)

Salivar (MASC) 38 32 (84,2) (68,8, 94) 2,8, 73,5*,

Cancer de sân (secretor) 12 10 (83,3) (51,6, 5,5, 69,9* 97,9)

Cancer de sân (non-secretor) 2 NE, RP NA 4,2

Cancer de sân (NOS) 2 NE, NE NA NA

Cancer de sân (ductal) 1 BP NA NA

Cancer tiroidian 33 20 (60,6) (42,1, 5,6, 60,7 77,1)

Cancer colorectal 17 6 (35,3) (14,2, 5,6*, 24* 61,7)

Cancere neuroendocrine 8 5 (62,5) (24,5, 7,4, 31,1

Cancer de cap și gât 5 3 (60,0) 91,5) 4,0, 56,5* (14,7, 94,7)

Cancer pancreatic 6 4 (66,7) (22,3, 5,6*, 12,9

Cancer primar necunoscut 3 1 (33,3) 95,7) 9,1 (0,8, 90,6)

Cancer ovarian 1 Non NA NA

RC/BP

Carcinom endometrial 1 RP NA 38.2

Colangiocarcinom 1 RP NA 9,3

Cancer gastro-intestinal (altele) 1 RC NA 30.4

Cancer gastro-intestinal (non- 1 BP NA NA colorectal)

Neuroblastom 1 NE NA NA

Cancer la nivelul prostatei 1 BP NA NA

Cancer la nivelul penisului 1 BP NA NA

Cancer la nivelul glandelor suprarenale 1 BP NA NA

* Cenzurat

RRO: Rata de răspuns obiectiv; DR: Durata răspunsului; MASC: carcinom mamar secretor analogic; NA: nu e aplicabil din cauza numărului mic sau a lipsei răspunsului; NOS: nespecificat altfel; CRC: cancer colorectal; RC: răspuns complet;

RP: răspuns parțial; BP: boală progresivă; NE: nu se poate estima.

Din cauza caracterului rarisim al cancerelor pozitive pentru fuziunea genelor NTRK, pacienții au fost studiați cu privire la tipuri multiple de tumori cu un număr limitat de pacienți în cazul unora dintre tipurile de tumori, cauzând incertitudine în ceea ce privește estimarea RRO pe tip de tumoare. Este posibil ca RRO în cazul numărului total al populației să nu reflecte răspunsul așteptat în cazul unui anumit tip de tumoră.

RRO în cazul unui număr de 122 pacienți pentru care s-a realizat cateterizare moleculară extinsă anterior administrării tratamentului cu Rozlytrek a fost de 59,8% (IÎ 95%: 50,6, 68,6); dintre aceștia,

RRO în cazul unui număr de 97 pacienți care au prezentat alte modificări genomice suplimentar fuziunii genelor NTRK a fost de 55,7% (IÎ 95%: 45,2, 65,8), iar RRO în cazul a 25 pacienți fără modificări genomice a fost de 76% (IÎ 95%: 54,9, 90,6).

Răspunsul intracranian

O evaluare BICR a dus la un subgrup de 36 pacienți adulți având metastaze ale SNC la inițierea tratamentului, incluzând 20 pacienți cu leziuni măsurabile la nivelul SNC. Răspunsul intracranian (IC) evaluat de BICR conform RECIST v1.1 a fost raportat la 14 din acești 20 pacienți (7 RC și 7 RP), pentru o RRO de 70% (IÎ 95%: 45,7, 88,1) și DR mediană de 19,7 luni (IÎ 95%: 7,4, 26,6). Cinci din acești 20 pacienți au primit radioterapie intracraniană cerebrală țintită cu 2 luni înaintea începerii tratamentului cu Rozlytrek.

Tumoră primară a SNC

În cele 3 studii, 16 pacienți adulți cu tumori primare ale SNC au fost tratați cu Rozlytrek și monitorizaţi pentru o perioadă de minimum 12 luni. Doi pacienți din cei 12 pacienți adulți a avut un răspuns obiectiv evaluat de BICR conform RANO.

Eficacitatea la copii și adolescenți

Eficacitatea Rozlytrek a fost evaluată la 44 de pacienți copii și adolescenți înrolaţi în studiile

STARTRK-NG sau TAPISTRY, cu tumori solide, care exprimă o fuziune de gene NTRK.

Cerinţele pentru includerea în analiză a pacienţilor au fost ca aceştia să prezinte tumori solide cu fuziune genică NTRK confirmată; cel puţin 6 luni de urmărire, nicio terapie anterioară cu inhibitor

TRK, administrarea cel puţin a unei doze de entrectinib şi boală măsurabilă sau evaluabilă la înrolarea în studiu. Pacienţii au fost trataţi cu Rozlytrek în doze de la 20 mg la 600 mg o dată pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost RRO confirmată, evaluată prin analiză centrală independentă în regim orb (BICR) conform RECIST v1.1 pentru tumorile extracraniene şi conform RANO pentru tumorile primare la nivel SNC. Parametrii secundari de evaluare a eficacităţii au fost durata răspunsului confirmat, evaluată prin BICR şi durata până la primul răspuns obiectiv confirmat (RC sau

RP).

Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost: 45,5% de sex masculin, vârsta mediană de 4 ani (interval: 2 luni până la 15 ani), 52,3% de rasă albă caucaziană, 34,1% asiatici şi 9,1% hispanici sau latino, cu o SC mediană de 0,73 m2 (interval: 0,2-1,9 m2). La momentul înrolării, 23,8% dintre pacienţi prezentau boală metastatică, 76,2% aveau boală avansată locală şi la 43,2% dintre pacienţi nu se administrase nicio terapie sistemică antineoplazică. Majoritatea pacienţilor primiseră un tratament pentru cancer, incluzând tratament chirurgical (n=24), radioterapie (n=8) şi/sau terapie sistemică (n=25). Localizările bolii metastatice au inclus: alte sedii (4 pacienţi), creierul (3 pacienţi) şi plămânul (3 pacienţi). Tumorile primare la nivel SNC erau prezente la 45,5% dintre pacienţi. Durata mediană totală a urmăririi a fost de 24,2 luni.

Rezultatele privind eficacitatea provenite de la pacienţii cu tumori solide exprimând fuziunea genică

NTRK sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Eficacitatea generală conform BICR la pacienţii copii şi adolescenţi cu tumori solide ce exprimă fuziunea genică NTRK

Criterii de evaluare a eficacităţii Rozlytrek n = 44

Criterii principale**

Rata de răspuns obiectiv Numărul de răspunsuri 32/44 RRO% (IÎ 95%***) 72,7% (57,21, 85,04)

Răspuns complet, n (%) 20 (45,5%)

Răspuns parţial, n (%) 12 (27,3%)

Criterii secundare**

DR *

Număr (%) de pacienţi cu evenimente 6/32 (18,8%)

Mediana exprimată în luni (IÎ 95%) NE (25,4, NE)

Răspuns durabil 6 luni % (IÎ 95%) 97% (90, 100)

Răspuns durabil 9 luni % (IÎ 95%) 97% (90, 100)

Răspuns durabil 12 luni % (IÎ 95%) 84% (70, 99)

NE = nu se poate estima.

*Incidența mediană şi fără evenimente pe baza estimările Kaplan-Meier.

** Sunt incluşi pacienţi cu boală măsurabilă sau evaluabilă. Analiză BICR pe baza criteriilor RECIST v1.1 pentru tumori solide (24 pacienţi) şi pe baza criteriilor RANO pentru tumorile primare la nivel SNC (20 pacienţi)

***Intervale de încredere (IÎ) calculate prin metoda Clopper-Pearson.

Rata de răspuns obiectiv şi durata răspunsului pe tipuri de tumori la pacienţii copii şi adolescenţi cu tumori solide pozitive pentru fuziunea genică NTRK sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Eficacitatea în funcţie de tipul tumorii la pacienţi copii şi adolescenţi cu tumori solide ce exprimă fuziunea genică NTRK

RRO DR

Tipul tumorii Pacienţi (n=44) n (%) IÎ 95% Interval (luni)

Tumoră primară la 20 10 (50) (27,2, 72,8) 5.5, 42,3* nivel SNC**

Fibrosarcom infantil 10 (90,9) (58,7, 99,8) 5,7*, 24*

Sarcom cu celule 8 8 (100.0) (63,1, 100) 5,4*, 23* fusiforme

Sarcom (alte tipuri) 2 RC; Fără RC/ NA 3,7*

Fără BP

Melanom 1 RC NA 42,4*

Cancer renal 1 RP NA 9,2*

Cancer tiroidian 1 RC NA 11,1*

* Date cenzurate

RRO: rata de răspuns obiectiv; DR: durata răspunsului; NA: nu se aplică din cauza numărului mic de cazuri sau absenţei răspunsului; RC: răspuns complet; RP: răspuns parția; BP: boală progresivă

Din cauza rarităţii cancerelor cu fuziune genică NTRK, au fost investigaţi pacienţi cu mai multe tipuri de tumori, iar în cazul anumitor tipuri de tumori numărul pacienţilor a fost limitat, determinând incertitudini în estimarea RRO în funcţie de tipul tumorii. Este posibil ca RRO la nivelul populaţiei totale să nu reflecte răspunsul anticipat pentru un tip specific de tumoră.

NSCLC ROS1-pozitiv

Eficacitatea Rozlytrek a fost evaluată într-un subgrup cumulat de pacienți cu NSCLC metastatic,

ROS1-pozitiv, care au fost tratați cu Rozlytrek 600 mg administrat oral, o dată pe zi și care au fost înrolați în unul din cele trei studii clinice deschise, multicentrice, cu un singur braț de tratament (ALKA, STARTRK-1 și STARTRK-2). Pentru a fi incluși în subgrupul cumulat, pacienții trebuiau să aibă afecțiunea confirmată histologic, recidivată sau metastatică, NSCLC ROS1-pozitiv, scor de performanță ECOG ≤ 2, măsurabilă pe baza RECIST v1.1, ≥6 luni de monitorizare și nicio terapie anterioară cu inhibitor de ROS1. Toți pacienții au fost evaluați pentru leziuni SNC la începutul tratamentului.

Criteriile primare de evaluare a eficacității au fost RRO și DR, evaluate de BICR utilizând RECIST v1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus SFP, SG, iar la pacienții care au prezentat metastaze ale SNC la inițierea tratamentului - RRO-IC și DR-IC (evaluate, de asemenea de BICR utilizând RECIST v1.1).

Eficacitatea a fost evaluată la 161 pacienți cu NSCLC ROS1-pozitiv. Caracteristicile demografice și ale bolii la inițierea tratamentului ale populației evaluabile pentru eficacitate au fost următoarele: 35,4% bărbați, vârsta mediană 54 ani (interval: de la 20 ani la 86 ani), 24,2% și 4,3% erau peste 65 ani și respectiv 75 ani, 44,1% albi caucazieni, 45,3% asiatici, 4,3% negri, 2,6% hispanici sau latino și 62,7% care nu au fumat niciodată. Scorul de performanță ECOG (Grupul Cooperativ Central

European de Oncologie) la inițierea tratamentului a fost 0 (41%), 1 (49,1%) sau 2 (9,9%). Cei mai mulți pacienți (98,1%) aveau boală metastazată [cele mai frecvente locuri fiind ganglionii limfatici (69,6%), plămânii (50,3%) și creierul (32,9%)], 1,9% aveau boală avansată local, iar la 37,3% din pacienți nu li s-au administrat tratamente sistemice anterioare pentru boli metastazice. Pozitivitatea

ROS1 a fost determinată prin NGS la 83% dintre pacienți, prin FISH la 9% din pacienți, și prin RT-

PCR la 8% dintre pacienți. Durata mediană globală a monitorizării de la administrarea primei doze a fost de 15,8 luni.

Rezultatele eficacității de la pacienții cu NSCLC ROS1-pozitiv sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Eficacitatea globală evaluată de BICR la pacienții cu NSCLC ROS1-pozitiv

Criteriu de evaluare a eficacității Rozlytrek n= 161

Criterii primare de eficacitate (evaluate de BICR; RECIST 1.1)

Rata de răspuns obiectiv Numărul de răspunsuri 108/161 RRO% (IÎ 95%***) 67,1% (59,25, 74,27)

Răspuns complet, n (%) 14 (8,7%)

Răspuns parțial, n (%) 94 (58,4%)

Durata răspunsului*

Numărul (%) pacienților cu evenimente 48/108 (44,4%)

Mediana, luni (IÎ 95%) 1,8**, 42,3**

Răspuns durabil 6 luni % (IÎ 95%) 83% (76, 90)

Răspuns durabil 9 luni % (IÎ 95%) 75% (67, 84)

Răspuns durabil 12 luni % (IÎ 95%) 63% (53, 73)

Criterii secundare de eficacitate (evaluate de BICR; RECIST 1.1)

SFP*

Numărul (%) pacienților cu evenimente 82/161 (50,9%) SFP la 6-luni % (IÎ 95%) 77% (70, 84) SFP la 9-luni % (IÎ 95%) 66% (58, 74) SFP la 12-luni % (IÎ 95%) 55% (47, 64)

Supraviețuirea globală* Numărul (%) pacienților cu evenimente 38/161 (23,6%) SFP la 6-luni % (IÎ 95%) 91% (87, 96) SFP la 9-luni % (IÎ 95%) 86% (81, 92) SFP la 12-luni % (IÎ 95%) 81% (74, 87)

* Incidența fără evenimente pe baza estimărilor Kaplan-Meier

** Cenzurate

***Intervalele de încredere (IÎ) calculate folosind metoda Clopper-Pearson.

Eficacitatea evaluabilă la pacienții cu NSCLC, ROS1-pozitiv, cu ≥ 12 luni perioadă de monitorizare (n = 94), a fost pentru RRO de 73,4% (IÎ 95%: 63,3, 82), pentru DR mediană de 16,5 luni (IÎ 95%: 14,6, 28,6) și pentru SFP mediană de 16,8 luni (IÎ 95%: 12, 21,4).

Răspunsul intracranian

Din evaluarea BICR a rezultat un subgrup de 46 pacienți cu NSCLC, ROS1-pozitiv, având metastaze ale SNC la inițierea tratamentului, inclusiv 24 pacienți cu leziuni ale SNC măsurabile. Răspunsul intracranian evaluat de BICR conform RECIST v1.1 a fost raportat la 19 din acești 24 pacienți (3 RC și 12 RP), pentru o RRO de 79,2% (IÎ 95%: 57,8, 92,9). Procentul de pacienți (IÎ 95%) cu DR ≥6 luni, ≥9 luni și ≥12 luni a fost de 76% (56, 97), 62% (38, 86), și respectiv de 55% (29, 80) (estimările

Kaplan-Meier). Nouă din acești 24 pacienți au primit radioterapie intracraniană cerebrală țintită cu 2 luni înaintea începerii tratamentului cu Rozlytrek.

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Parametrii farmacocinetici pentru entrectinib și metabolitul său activ major (M5) au fost caracterizați la pacienții cu tumori solide care prezintă o fuziune de gene de tipul NTRK și cu NSCLC ROS1-pozitiv și la voluntari sănătoși. Farmacocinetica entrectinib și a M5 este liniară și nu depinde de doză sau de timp. Starea de echilibru este obținută în decurs de o săptămână pentru entrectinib și două săptămâni pentru M5 ulterior administrării zilnice de Rozlytrek.

Entrectinib este un substrat slab al gp-P pe baza datelor in vitro. Contribuția exactă in vivo a gp-P nu este cunoscută. M5 este un substrat al gp-P. Entrectinib nu este un substrat al BCRP, dar M5 este un substrat al BCRP. Entrectinib şi M5 nu sunt substraturi ale OATP 1B1 sau OATP1B3.

În urma administrării orale postprandiale a unei doze unice de 600 mg de Rozlytrek la pacienți cu tumori solide pozitive pentru fuziunea NTRK și cu NSCLC ROS1-pozitiv, entrectinib a fost absorbit rapid, având un timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime (Tmax) de aproximativ 4 la 6 ore. Pe baza analizei farmacocinetice a populației, starea de echilibru s-a atins în decurs de 5 zile în cazul tratamentului cu o doză de 600 mg de entrectinib administrată o dată pe zi.

Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic ale alimentelor asupra biodisponibilității entrectinib.

La subiecţii adulţi sănătoşi, valorile ASC şi Cmax ale Rozlytrek sub formă de granule filmate au fost similare cu cele ale capsulelor. Rozlytrek capsule administrat oral ca suspensie constituită cu apă sau lapte, sau prin sondă gastrică sau nazogastrică, determină valori ale ASC şi Cmax similare cu cele ale capsulelor înghiţite întregi.

Entrectinib și metabolitul său activ major M5 se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice umane, independent de concentrațiile plasmatice. În plasma umană, entrectinib și M5 au prezentat o legare similară de proteine, la o concentrație plasmatică relevantă din punct de vedere clinic prezentând o legare de proteinele plasmatice > 99%.

În urma administrării orale a unei doze unice de entrectinib, volumul mediu geometric al distribuției (Vz/F) a fost de 600 l, sugerând o distribuție extinsă a medicamentului. Entrectinib a prezentat raporturi constante ale concentrației creier/plasmă de 0,4 la 2,2 în cazul mai multor specii de animale (șoarece, șobolan și câine), la expuneri sistemice relevante din punct de vedere clinic.

Entrectinib este metabolizat predominant de CYP3A4 (~76%). Contribuțiile minore ale mai multor

CYP și UGT1A4 au fost estimate la < 25% în total. Metabolitul activ M5 (format de CYP3A4) și conjugatul direct al N-glucuronidei, M11 (format de UGT1A4) sunt cei doi metaboliți circulanți majori identificați.

Modelul de FC populațională estimat la o acumulare medie la nivel constant ulterior administrării unei doze zilnice de 600 mg a fost de 1,89 (±0,381) pentru entrectinib și 2,01 (±0,437) pentru M5. În urma administrării unei doze unice de entrectinib marcat cu [14C], 83% din radioactivitate a fost eliminată prin materii fecale (36% din doză ca entretinib nemodificat și 22% ca M5), cu o eliminare minimă prin urină (3%).

Entrectinib și M5 reprezintă aproximativ 73% din radioactivitatea în circulația sistemică la Cmax, și aproximativ jumătate din ASCinf a radioactivității totale.

Clearance-ul aparent estimat al analizei FC populaționale Cl/F a fost de 19,6 l/oră pentru entrectinib și, respectiv, 52,4 l/oră pentru M5. Timpii de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru entrectinib și

M5 au fost estimați la 20 și, respectiv, 40 de ore.

Entrectinib are o farmacocinetică liniară în intervalul dozelor de 100 mg până la 600 mg.

Farmacocinetica la grupele speciale de pacienți

Farmacocinetica entrectinib a fost evaluată la 78 de pacienți adolescenți și copii cu vârsta mai mare de o lună. La pacienții cu vârsta > 1 lună și ≤ 6 luni, doza administrată a fost de 250 mg/m2; la pacienții cu vârsta ≥ 6 luni, doza administrată a fost de 300 mg/m2 pe baza a cinci categorii de SC, cu o doză maximă de 600 mg pentru copiii cu ≥ 1,51 m2 suprafață corporală (SC).

Datele obținute din analizele farmacocinetice populaționale arată că, la pacienții adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau mai mare, 300 mg Rozlytrek, doză unică zilnică, pentru intervalul de SC de la 0,81 m2 la 1,10 m2, 400 mg Rozlytrek, doză unică zilnică, pentru intervalul de SC de la 1,11 m2 la 1,50 m2 și 600 mg Rozlytrek doză unică zilnică pentru intervalul de SC ≥ 1,51 m2 au ca rezultat o expunere sistemică similară obținută la adulții tratați cu 600 mg Rozlytrek, doză unică zilnică.

Datele provenite din analiza non-compartimentală la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 lună și < 6 ani au demonstrat că expunerea sistemică a sumei entrectinib și M5 la pacienții copii și adolescenți cărora li s-au administrat 250 mg/m2 sau 300 mg/m2 de Rozlytrek, administrată o dată pe zi, a fost în general mai scăzută decât expunerea sistemică medie la pacienții adulți tratați cu 600 mg de Rozlytrek, o dată pe zi. Doza recomandată la această categorie de vârstă se bazează pe datele disponibile privind eficacitatea și siguranța.

Nu s-au observat diferențe ale expunerii la entrectinib între pacienții cu vârsta peste 65 de ani și adulții mai tineri, pe baza analizei farmacocinetice.

Cantități neglijabile de entrectinib și metabolitul său activ M5 sunt eliminate nemodificate prin urină (~3% din doză), indicând rolul minor al clearance-ului renal în eliminarea entrectinib. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, farmacocinetica entrectinib nu este afectată în mod semnificativ în cazul insuficienței renale. Impactul insuficienței renale severe asupra farmacineticii entrectinib nu este cunoscut.

Farmacocinetica entrectinibului a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea

Child-Pugh clasa A), moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) și severă (clasificarea Child-Pugh clasa C), comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. După administrarea orală a unei doze unice de entrectinib 100 mg, ASClast a asocierii dintre entrectinib și M5 nu a indicat nicio modificare relevantă în grupurile cu insuficiență hepatică, comparativ cu grupul cu funcție normală. Raportul mediei geometrice al ASClast (IÎ 90%) a fost de 1,30 (0,889, 1,89) pentru grupul cu insuficiență hepatică ușoară, 1,24 (0,886, 1,73) pentru grupul cu insuficiență hepatică moderată și 1,39 (0,988, 1,95) pentru grupul cu insuficiență hepatică severă, comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală.

Pentru entrectinibul liber și M5, raportul mediei geometrice (IÎ 90%) al ASClast (fu) a fost de 1,91 (1,21, 3,02) pentru grupul cu insuficiență hepatică ușoară, 1,57 (1,06, 2,31) pentru grupul cu insuficiență hepatică moderată și 2,34 (1,57, 3,48) pentru grupul cu insuficiență hepatică severă, comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală. Deși efectul insuficienței hepatice asupra parametrilor FC liberi a urmat, în general, o direcție similară cu cea asupra parametrilor FC totali, datorită legării nespecifice ridicate de soluția tampon și a variabilității ridicate, rezultatele trebuie interpretate cu precauție.

De asemenea, pe lângă creșterile modeste observate ale expunerii la entrectinib, s-a observat că, variabilitatea expunerii sistemice a fost ridicată și expunerile observate s-au suprapus în toate grupurile de studiu (vezi pct. 4.2).

Efectele greutății corporale, rasei și sexului

Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica entrectinib în funcție de sex, rasă (asiatică, neagră și caucaziană) și greutate corporală (4 kg până la 130 kg).

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pentru a stabili potențialul carcinogen al entrectinib.

Entrectinib nu a fost mutagen in vitro în testul bacterian de mutație inversă (testul Ames), dar a demonstrat un potențial pentru segregarea anormală a cromozomilor (aneugenitate) pe limfocite periferice umane cultivate. Entrectinib nu a fost clastogen sau aneugenic în testul in vivo cu micronuclei la șobolan și nu a indus deteriorarea ADN-ului într-un test Comet la șobolan.

Nu s-au efectuat studii dedicate de fertilitate la animale pentru a evalua efectul entrectinib. Nu s-au observat efecte adverse ale entrectinib asupra organelor aparatului reproducător la masculi și femele în studiile de toxicologie cu doze repetate efectuate la șobolan și câine, la o expunere de 2,4 ori și, respectiv, 0,6 ori mai mare decât cea obținută la om, în funcție de ASC la doza recomandată pentru om.

Într-un studiu asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolan, toxicitatea maternă (creștere redusă în greutate și consum redus de alimente) și malformațiile fetale (inclusiv defecte parietale ale corpului și malformații ale vertebrelor și coastelor) au fost observate la o doză de entrectinib de 200 mg/kg/zi, care reprezintă aproximativ de 2 ori mai mult decât expunerea la om în funcție de ASC la doza recomandată. Greutatea corporală fetală dependentă de răspunsul la doză (doză mică, medie și mare) și osificarea scheletală redusă (doză medie și mare) au fost observate la expuneri echivalente cu < 2 ori decât expunerea la om în funcție de ASC, la doza recomandată.

Toxicitatea în studii cu doze repetate

Toxicitățile asociate entrectinib în studii cu doze repetate efectuate la șobolani și câini adulți și șobolani tineri s-au observat la nivelul sistemului nervos central (convulsii, mers anormal, frisoane) la expuneri echivalente cu ≥ 0,2 ori expunerea la om în funcție de Cmax la doza recomandată, la nivelul tegumentului (cruste/leziuni cutanate), iar parametrii eritrocitari au fost reduși la expuneri echivalente cu ≥ 0,1 ori expunerea la om în funcție de ASC la doza recomandată. La șobolanii și câinii adulți, efectele la nivel hepatic (valoare serică crescută a ALT și necroză hepatocelulară) s-au observat la expuneri echivalente cu ≥ 0,6 ori expunerea la om în funcție de ASC la doza recomandată. De asemenea, la câini, a fost observată și diaree la expuneri echivalente cu ≥ 0,1 ori expunerea la om în funcție de ASC la doza recomandată și prelungiri ale intervalului QT/QTc la expuneri echivalente cu ≥ 0,1 ori expunerea la om în funcție de Cmax la doza recomandată.

Studiu toxicologic la șobolanii tineri

Într-un studiu toxicologic, cu durata de 13 săptămâni, efectuat la șobolanii tineri, animalelor li s-au administrat doze de tratament zilnic, din ziua 7 post-natală până în ziua 97 (aproximativ echivalent cu intervalul de la nou-născut la adult la om). S-au observat, în plus față de efectele asupra SNC, ptoză și efecte asupra pielii, scăderea parametrilor eritrocitari și efecte asupra creșterii și dezvoltării în fazele de administrare a dozelor și recuperare, inclusiv creștere redusă în greutate și maturizare sexuală întârziată (la ≥4 mg/kg/zi, aproximativ de 0,1 ori expunerea la om în funcție de ASC la doza recomandată). S-au observat deficiențe la evaluările neurocomportamentale, care au inclus o baterie de teste funcționale bazate pe observație (pronație insuficientă, aderență redusă a membrelor anterioare și posterioare, care pare să se manifeste mai târziu în viață), învățarea și memoria (la ≥ 8 mg/kg/zi, aproximativ de 0,2 ori expunerea la om umană în funcție de ASC la doza recomandată) și lungimea redusă a femurului (la ≥16 mg/kg/zi, aproximativ de 0,3 ori expunerea la om în funcție de ASC la doza recomandată).

Conținutul granulei

Celuloză microcristalină (E460)

Acid tartric (E334)

Siliciu coloidal anhidru (E551)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearil fumarat de sodiu

Manitol (E421)

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul granulei

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Polietilenglicol 3350

Alcool polivinilic (parţial hidrolizat)

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a le proteja de umiditate.

Rozlytrek granule filmate sunt ambalate într-un plic cu folie laminată din PET/Alu/PE. Fiecare cutie conţine 42 plicuri.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/20/1460/003

Data primei autorizări: 31 Iulie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 Mai 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/