Prospect ROCLANDA 50mcg / ml+200mcg / ml picături oftalmice soluție

Roclanda 50 micrograme/ml + 200 micrograme/ml picături oftalmice, soluție

Un ml de soluție conține latanoprost 50 micrograme și netarsudil 200 micrograme (sub formă de mesilat).

Un ml de soluție conține clorură de benzalconiu 200 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, soluție (picături oftalmice).

Soluție limpede, incoloră, pH 5 (aproximativ).

Osmolalitate: 280 mOsm/kg.

Roclanda este indicat pentru scăderea presiunii intraoculare (PIO) crescute la pacienții adulți cu glaucom primar cu unghi deschis sau cu valori mari ale presiunii intraoculare la care monoterapia cu o prostaglandină sau cu netarsudil nu conduce la o scădere suficientă a PIO.

Tratamentul cu Roclanda trebuie inițiat numai de un oftalmolog sau un profesionist din domeniul sănătății cu specializare în oftalmologie.

Doza recomandată este de o picătură în ochiul(ochii) afectat(afectați), o dată pe zi, administrată seara.

Pacienții nu trebuie să instileze zilnic mai mult de o picătură în ochiul(ochii) afectat(afectați).

Dacă se omite o doză, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză administrată seara.

Siguranța și eficacitatea Roclanda la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare oftalmică.

Datele cu privire la interacțiunile potențiale specifice cu latanoprost + netarsudil sunt descrise la pct. 4.5). Dacă se utilizează latanoprost + netarsudil concomitent cu alte medicamente oftalmice topice, fiecare medicament trebuie administrat la interval de cel puțin cinci minute unul de altul. Din cauza proprietăților vasodilatatoare ale netarsudilului, celelalte picături oftalmice trebuie administrate înainte de latanoprost + netarsudil. Unguentele oftalmice trebuie administrate ultimele.

Lentilele de contact trebuie scoase înainte de instilarea de latanoprost + netarsudil și pot fi puse la loc după 15 minute de la administrare (vezi pct. 4.4).

La fel ca toate picăturile oftalmice, se recomandă compresia sacului lacrimal la nivelul cantusului medial (ocluzia punctelor), timp de un minut, pentru a reduce o posibilă absorbție sistemică. Aceasta trebuie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.

Trebuie evitat ca vârful flaconului de administrare să intre în contact cu ochiul, structurile din jurul acestuia, degetele sau orice altă suprafață, pentru a evita contaminarea soluției. Utilizarea de soluții contaminate poate duce la afecțiuni grave ale ochiului și pierderea ulterioară a vederii.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pigmentarea irisului

Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin creșterea cantității de pigment brun din iris.

Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie informați privind posibilitatea unei modificări permanente a culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate duce la o heterocromie permanentă.

Nu au fost observate sechele clinice negative induse de creșterea pigmentării irisului, tratamentul cu medicamente care conțin latanoprost putând fi continuat în cazul apariției pigmentării irisului. Totuși, pacienții trebuie monitorizați în mod regulat, iar dacă situația clinică impune acest lucru, tratamentul cu medicamente care conțin latanoprost poate fi întrerupt.

Keratita herpetică

Medicamentele care conțin latanoprost trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu antecedente de keratită herpetică și trebuie evitate în cazurile de keratită activă cauzată de virusul herpes simplex și la pacienții cu antecedente de keratită herpetică recurentă asociată în special analogilor de prostaglandine.

Risc de edem macular

Au fost raportate cazuri de edem macular în cazul utilizării medicamentelor ce conțin latanoprost, în special la pacienții cu afachie, la pacienții cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau cu lentile de cameră anterioară, sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru edemul macular cistoid (precum retinopatie diabetică sau ocluzie venoasă retiniană). Medicamentele care conțin latanoprost trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu afachie, la pacienții cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau cu implant de lentile de cameră anterioară, sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru edemul macular cistoid.

Risc de irită/uveită

Medicamentele ce conțin latanoprost trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu factori de risc cunoscuți care predispun la irită/uveită.

Exacerbare a astmului bronșic

Există date limitate privind utilizarea de latanoprost la pacienții cu astm bronșic, dar au fost raportate unele cazuri de exacerbare a astmului bronșic și/sau a dispneei în experiența după punerea pe piață.

Pacienții cu astm bronșic trebuie așadar tratați cu precauție, până ce vor exista experiențe suficiente cu această asociere.

Hiperpigmentare a pielii periorbitale

Au fost observate modificări de culoare a pielii periorbitale în urma tratamentului cu medicamente care conțin latanoprost, majoritatea cazurilor fiind raportate la pacienți japonezi. Datele obținute până în prezent arată că modificările de culoare a pielii periorbitale nu sunt permanente, în unele cazuri fiind reversibile, pe măsura continuării tratamentului cu latanoprost.

Modificări la nivelul genelor

Tratamentul cu medicamente care conțin latanoprost poate duce la modificări treptate ale genelor și părului vellus la nivelul ochiului tratat și zonelor înconjurătoare; aceste modificări includ creșterea lungimii, grosimii, pigmentării, numărului de gene și perturbarea direcției de creștere a genelor.

Modificările de la nivelul genelor sunt reversibile după încetarea tratamentului.

Edem cornean epitelial reticular

Edemul cornean epitelial reticular (ECER) a fost raportat în urma administrării de medicamente care conțin netarsudil, în special la pacienții cu edem cornean preexistent sau intervenție chirurgicală oculară anterioară. ECER se remite, de obicei, la întreruperea administrării medicamentului care conține netarsudil. Pacienții trebuie sfătuiți să își informeze medicul dacă prezintă scădere a calității vederii sau durere oculară în timp ce utilizează Roclanda.

Nu a fost studiată eficacitatea Roclanda pe o perioadă mai mare de 12 luni.

Clorură de benzalconiu

Acest medicament conține clorură de benzalconiu.

Cu privire la clorura de benzalconiu, s-a raportat că provoacă iritație oculară, simptome ale xeroftalmiei și că poate afecta pelicula lacrimală și suprafața corneană și este cunoscută pentru modificări de culoare a lentilelor de contact moi. Medicamentul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu xeroftalmie și la pacienții a căror cornee ar putea fi compromisă.

În caz de utilizare prelungită, pacienții trebuie monitorizați.

Studiile de interacțiune in vitro au arătat că prin amestecarea picăturilor oftalmice ce conțin tiomersal cu latanoprost + netarsudil se pot forma precipitați. Alte picături oftalmice trebuie administrate la interval de cel puțin cinci minute unele de altele (vezi pct. 4.2).

Studiile in vitro au indicat faptul că netarsudilul are potențialul de a inhiba izoenzimele CYP450 la nivelul corneei, deși nu s-au observat dovezi clinice de interacțiuni farmacocinetice locale până în prezent.

Au fost raportate creșteri paradoxale ale PIO în urma administrării concomitente a doi analogi de prostaglandine. În consecință, utilizarea a două sau mai multor prostaglandine, a analogilor de prostaglandine sau a derivaților de prostaglandine nu este recomandată.

Datele provenite din utilizarea de latanoprost + netarsudil la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Nu se anticipează apariția de efecte în timpul sarcinii, deoarece expunerea sistemică la netarsudil este neglijabilă (vezi pct. 5.2). Studiile la animale, în urma administrării intravenoase de netarsudil, nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere, în cazul expunerilor relevante clinic (vezi pct. 5.3).

Latanoprost poate avea efecte farmacologice dăunătoare în timpul sarcinii și/sau asupra fătului/nou-născutului (vezi pct. 5.3).

Așadar, latanoprost + netarsudilt nu trebuie utilizate în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă netarsudilul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, deși nu se preconizează niciun efect asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece se așteaptă ca expunerea sistemică la netarsudil a femeilor care alăptează să fie neglijabilă, nu sunt disponibile date clinice relevante (vezi pct. 5.2).

Latanoprost și metaboliții acestuia se pot excreta în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Roclanda, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectele netarsudilului asupra fertilității masculine sau feminine. Cu toate acestea, nu se anticipează efecte, deoarece expunerea sistemică la netarsudil este neglijabilă (vezi pct. 5.2). Studiile la animale nu au evidențiat efecte ale latanoprostului asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Roclanda are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Dacă apare o încețoșare tranzitorie a vederii după instilare, pacientul trebuie să aștepte până când vederea redevine clară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse observate în studiile clinice au fost hiperemia conjunctivală (46% din pacienți), durere la locul instilării (14%), cornea verticillata (12%) și prurit ocular (7%). În studiile clinice nu s-au raportat reacții adverse grave.

Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru latanoprost + netarsudil, cu administrare o dată pe zi și în cadrul studiilor clinice și de supraveghere după punerea pe piață cu privire la componentele individuale latanoprost și netarsudil.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA. În cadrul fiecărei clasificări pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență conform convenției: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Infecții și infestări Rare Keratită herpetică2

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin Hipersensibilitate3 frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin Cefalee, frecvente Spasme musculare involuntare,

Amețeală,

Defecte de câmp vizual3

Tulburări oculare Foarte Hiperemie conjunctivală1, frecvente Cornea verticillata1,

Durere la locul instilării,

Hiperpigmentare a irisului2,

Modificări ale genelor și părului vellus la nivelul pleoapei (creștere în lungime, grosime, a pigmentării și a numărului genelor)2

Frecvente Hemoragie conjunctivală,

Vedere neclară,

Hiperlacrimație,

Eritem palpebral,

Prurit ocular,

Iritație oculară,

Scădere a acuității vizuale,

Edem palpebral,

Keratită punctiformă,

Tulburare corneană,

Edem conjunctival,

Conjunctivită alergică,

Durere oculară,

Xeroftalmie,

Senzație de corp străin în ochi,

Formare de cruste pe marginea pleoapelor,

Blefarită,

Eritem la locul instilării,

Disconfort la locul instilării,

Colorație vitală a corneei prezentă

Mai puțin Prurit palpebral, frecvente Afecțiuni ale conjunctivei,

Opacitate corneană,

Secreții oculare,

Depuneri corneene,

Conjunctivită,

Dacriostenoză dobândită,

Inflamație oculară,

Parestezie la nivelul ochiului,

Foliculi conjunctivali,

Tumefiere oculară,

Disfuncție a glandelor meibomiene,

Pigmentare corneană,

Diplopie,

Conjunctivită neinfecțioasă,

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Senzație neobișnuită la nivelul ochiului,

Keratită,

Tulburare de refracție,

Congestie la nivelul camerei anterioare,

Iritație conjunctivală,

Presiune intraoculară crescută,

Erupție cutanată pe pleoape,

Uscăciune palpebrală,

Creștere a genelor,

Afecțiuni ale glandelor lacrimale,

Irită,

Tulburări de vedere,

Distrofie corneană,

Uscăciune la locul instilării,

Prurit la locul instilării,

Reacție la locul instilării,

Complicații oculare asociate unui dispozitiv, oboseală,

Parestezie la locul instilării,

Edem macular, inclusiv edem macular cistoid2,

Uveită2

Hiperemie oculară,

Retinopatie diabetică3,

Alergii oculare3,

Disconfort ocular,

Tulburare palpebrală3,

Ectropion3,

Opacități lenticulare3,

Astenopie3,

Hiperemie episclerală3,

Vedere cu halouri3,

Inflamație la nivelul camerei anterioare3,

Orbire3,

Conjunctivocalazie,

Eczemă palpebrală3,

Glaucom3,

Aderențe la nivelul irisului3,

Iris bombat3,

Valori mari ale presiunii intraoculare3,

Iritație la locul instilării3,

Ochi sticloși3,

Edem la locul instilării3,

Colorație conjunctivală3,

Creștere a raportului cupă/disc al nervului optic3,

Madaroză3

Pigmentară palpebrală,

Afectare oculară,

Hemoragie retiniană,

Fotofobie Rare Opacitate corneană2,

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Eroziuni corneene2,

Edem periorbital2,

Trichiază2,

Distichiază2,

Chist la nivelul irisului2,

Reacție cutanată localizată la nivelul pleoapelor2,

Închidere la culoare a pielii palpebrale2,

Pseudopemfigoid al conjunctivei oculare2

Foarte rare Modificări periorbitale și palpebrale cu efect de adâncire a șanțului palpebral2

Cu Edem cornean epitelial reticular3 frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace Mai puțin Angină2, frecvente Palpitații2

Foarte rare Angină instabilă2

Tulburări respiratorii, toracice și Mai puțin Epistaxis, mediastinale frecvente Congestie nazală,

Disconfort nazal3,

Rinalgie3,

Astm bronșic2,

Dispnee2

Rare Exacerbare a astmului bronșic2

Tulburări gastro-intestinale Mai puțin Greață, frecvente Vărsături

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Dermatită de contact subcutanat Mai puțin Lichenificare, frecvente Xeroză cutanată,

Eritem,

Tulburări cutanate,

Dermatită alergică3

Peteșii,

Eczemă

Rare Prurit2

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Mai puțin Dureri maxilare, conjunctiv frecvente Mialgie2,

Artralgie2,

Policondrită3,

Slăbiciune musculară,

Sindrom Sjogren

Tulburări generale și la nivelul locului de Mai puțin Durere toracică2 administrare frecvente

Leziuni, intoxicații și complicații legate de Mai puțin Excoriații3 procedurile utilizate frecvente 1 Consultați Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru informații suplimentare 2 Reacții adverse suplimentare observate cu utilizarea de latanoprost în monoterapie 3 Reacții adverse suplimentare observate cu utilizarea de netarsudil în monoterapie

Hiperemie conjunctivală

În studiile clinice, hiperemia conjunctivală a fost reacția adversă cel mai frecvent raportată în asociere cu tratamentul cu latanoprost + netarsudil în studiile clinice și este atribuită efectului vasodilatator al clasei de medicamente inhibitoare de Rho-kinază. Hiperemia conjunctivală a fost în general de severitate ușoară și cu apariție sporadică. Cu toate acestea, a existat un procentaj relativ mic de subiecți cu hiperemie moderată sau severă care au întrerupt tratamentul din cauza acestei reacții adverse (5% în studii clinice de fază 3).

Cornea verticillata

Cornea verticillata a apărut la aproximativ 13% din pacienți în studiile clinice controlate de fază 3.

Cornea verticillata observată la pacienții tratați cu latanoprost + netarsudil a apărut prima dată după 4 săptămâni de administrare zilnică. Această reacție nu a determinat nicio modificare evidentă a funcției vizuale la pacienți. În majoritatea cazurilor, cornea verticillata s-a remis la întreruperea tratamentului.

Incidența cazurilor de cornea verticillata a fost mai mare la anumite subgrupe de pacienți: vârstnici (≥65 de ani) față de nevârstnici (18,8 față de 11,5%), bărbați față de femei (18,8 față de 13%) și rasa europeană față de alte rase (21,7 față de 2,5%).

Pigmentarea irisului

Roclanda conține latanoprost, un analog de prostaglandină F2α. Majoritatea reacțiilor adverse asociate administrării de latanoprost sunt de natură oculară. Într-un studiu cu durata de 5 ani privind evaluarea siguranței latanoprost, 33% dintre pacienți au prezentat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.4).

Această modificare a culorii ochilor a fost observată cu precădere la pacienții cu iris de culoare mixtă, precum albastru-căprui, gri-căprui, galben-căprui sau verde-căprui. În cadrul studiilor cu latanoprost, debutul acestei modificări este de obicei în decursul primelor 8 luni de tratament, rareori în timpul celui de-al doilea sau al treilea an de tratament, nefiind observată după al patrulea an de tratament.

Viteza progresiei pigmentării irisului scade în timp și este stabilă pe o perioadă de cinci ani. Efectul accentuării pigmentării nu a fost evaluat pe o perioadă mai mare de cinci ani. Modificarea culorii irisului este ușoară în majoritatea cazurilor și adesea nu este observată clinic. Incidența la pacienții cu iris de culoare mixtă a variat între 7 și 85%, incidența cea mai mare fiind observată la pacienții cu irisul de culoare galben-căprui. La pacienții cu ochi de culoare albastru omogen, nu a fost observată nicio modificare a culorii și la pacienții cu ochi de culoare gri, verde sau căprui omogen, aceste modificări de culoare au fost rareori observate.

Modificarea culorii este determinată de creșterea concentrației de melanină de la nivelul melanocitelor stromale ale irisului și nu de creșterea numărului de melanocite. În general, pigmentarea brună din jurul pupilei se extinde concentric către periferia ochilor afectați, iar întregul iris sau părți ale acestuia pot deveni mai brune la culoare. Nu a fost observată nicio creștere ulterioară a pigmentării brune de la nivelul irisului după încetarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice efectuate până în prezent, această pigmentare nu a fost asociată cu niciun simptom sau modificare patologică.

Nevii și petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost afectate de tratament. Acumularea de pigment la nivelul rețelei trabeculare sau în altă zonă a camerei anterioare nu a fost observată în cadrul studiilor clinice.

Cu excepția cornea verticillata (vezi mai sus), nu a fost observată nicio diferență în profilul de siguranță al latanoprost + netarsudil între subiecții cu vârsta <65 de ani și cei cu vârsta ≥65 de ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

S-a demonstrat că expunerea sistemică la componenta netarsudil din latanoprost + netarsudil în urma administrării topice oftalmice a fost neglijabilă.

Cu excepția iritației oculare și a hiperemiei conjunctivale, nu sunt cunoscute alte reacții adverse în urma supradozajului cu latanorprost.

În cazul ingerării accidentale de latanoprost, pot fi utile următoarele informații: un flacon conține latanoprost 125 micrograme. Mai mult de 90% este metabolizat în cursul primului pasaj hepatic.

Perfuzia intravenoasă cu latanoprost 3 micrograme/kg la voluntari sănătoși nu a indus simptome, dar o doză de 5,5-10 micrograme/kg a provocat greață, dureri abdominale, amețeală, fatigabilitate, bufeuri și transpirații. La maimuțe, latanoprost a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doze de până la 500 micrograme/kg fără efecte semnificative asupra sistemului cardiovascular.

Administratea intravenoasă de latanoprost la maimuțe a fost asociată cu apariția bronhoconstricției tranzitorii. Totuși, nu a fost observată bronhoconstricție la pacienții cu astm bronșic în formă moderată în urma administrării topice oftalmice de latanoprost în doze de șapte ori mai mari decât doza terapeutică.

În caz de supradozaj cu latanoprost + netarsudil în urma administrării topice, ochiul(ochii) poate(pot) fi clătit(clătiți) cu apă de la robinet. Tratamentul în caz de supradozaj include terapia de susținere și simptomatică.

Grupa farmacoterapeutică: Produse oftalmologice, antiglaucomatoase și miotice, codul ATC:

S01EE51

Roclanda conține două substanțe active: latanoprost și netarsudil. Aceste două componente reduc PIO prin creșterea efluxului umorii apoase. Deși latanoprostul și netarsudilul reduc amândouă PIO prin creșterea efluxului umorii apoase, mecanismele de acțiune ale acestora sunt diferite.

Studiile la animale și la om au sugerat că mecanismul de acțiune principal al netarsudilului, un inhibitor al Rho-kinazei, este creșterea efluxului la nivelul rețelei trabeculare. De asemenea, aceste studii sugerează că netarsudilul scade PIO prin reducerea presiunii venoase episclerale.

Studiile la animale și la om au arătat că mecanismul de acțiune principal al latanoprostului, un analog al prostaglandinei F2α, este creşterea efluxului la nivelul căii uveosclerale, deși la om a fost raportată o anumită creștere a facilitării efluxului (reducerea rezistenței la eflux).

Roclanda a fost evaluat în 3 studii clinice de fază 3 randomizate, dublu-orb, multicentrice, la 1 686 de pacienți cu glaucom cu unghi deschis și valori mari ale presiunii intraoculare. În studiile 301 și 302 au fost înrolați subiecți cu PIO <36 mmHg și a fost comparat efectul de scădere a PIO a latanoprost + netarsudil cu administrare o dată pe zi, cu efectul administrării individuale de netarsudil 0,02% o dată pe zi și latanoprost 0,005% o dată pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni pentru Studiul 301 și de 3 luni pentru Studiul 302. Vârsta mediană a participanților la studiu a fost de 66 de ani (intervalul de la 18 la 99 de ani). Studiul 303 a evaluat eficacitatea în reducerea presiunii intraoculare a latanoprost + netarsudil, în comparație cu bimatoprost 0,03%/timolol 0,5%. Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Studiile 301 și 302 au fost concepute pentru a demonstra superioritatea administrării combinației latanoprost + netarsudil o dată pe zi, seara, față de administrarea individuală a componentelor sale, netarsudil 0,02% o dată pe zi și latanoprost 0,005% o dată pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost media celor mai mici pătrate cu privire la PIO la fiecare dintre cele 9 momente ale observării, măsurate la orele 08:00, 10:00 și 16:00 în ziua 15, ziua 43 și ziua 90. Media efectului de scădere a PIO indus de latanoprost + netarsudil a fost cu 1 până la 3 mmHg mai mare decât cel indus de administrarea în monoterapie de netarsudil 0,02% sau latanoprost 0,005%, pe parcursul a 3 luni (Figurile 1 și 2). În cadrul Studiului 301, scăderea PIO a fost menținută, demonstrând superioritatea statistică a combinației latanoprost + netarsudil pe parcursul perioadei celor 12 luni de tratament. În toate cazurile, diferențele dintre media celor mai mici pătrate cu privire la PIO au fost relevante clinic și semnificative statistic (p <0,0001) pe parcursul urmăririi până în luna 3. Aproximativ 30% din subiecții din studiile de fază 3 aveau o valoare inițială a PIO ≥27 mmHg (132, 136 și 143 în grupurile de tratament cu latanoprost + netarsudil, latanoprost și, respectiv, netarsudil). La acești subiecți, tratamentul cu latanoprost + netarsudil s-a dovedit semnificativ superior statistic în ceea ce privește eficacitatea de scădere a PIO, față de fiecare dintre componentele sale, la toate momentele de timp. În ambele studii, comparativ cu latanoprost în monoterapie, medicamentul combinat a redus PIO cu o valoare situată între 1,7 mmHg până la la 3,7 mmHg, iar comparativ cu netarsudil în monoterapie, cu o valoare situată între 3,4 mmHg până la 5,9 mmHg.

Figura 1: Studiul 301 Media PIO (mmHg) în funcție de grupa de tratament și diferența între media PIO în funcție de tratament

Roclanda Netarsudil Latanoprost

Valoare inițială Valoare inițială Valoare inițială22 8 a.m. 10 a.m. 4 p.m. 8 a.m. 10 a.m. 4 p.m. 8 a.m. 10 a.m. 4 p.m.

24,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,419,9,318,6 18,418 18,117,8 17,9 17,7 17,6 17,617 17,4 17,2 17,7,417,0 16,917,2 16,716 16,0 16,115,6 15,2 15,3 ,15,415 14,914,8 15,2

Ziua 15 Ziua 15 Ziua 15 Ziua 43 Ziua 43 Ziua 43 Ziua 90 Ziua 90 Ziua 90(8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h)latanoprost + netarsudil 3,0 3,0 2,4 3,2 2,9 2,3 3,1 3,2 2,0 comparativ cu netarsudil (2,5, 3,6) (2,4, 3,6) (1,9, 3,0) (2,6, 3,8) (2,3, 3,5) (1,7, 2,8) (2,5, 3,8) (2,5, 3,8) (1,4, 2,6)

IÎ 95% latanoprost + netarsudil 2,3 2,6 2,3 1,7 1,9 1,7 1,5 1,7 1,3 comparativ cu latanoprost (1,7, 2,8) (2,0, 3,2) (1,8, 2,9) (1,1, 2,4) (1,3, 2,5) (1,1, 2,2) (0,9, 2,1) (1,1, 2,3) (0,7, 1,9)

IÎ 95%

Media celor mai mici pătrate cu privire la PIO la fiecare moment de după momentul inițial a fost derivată prin intermediul unei analize de covarianță ajustată pentru PIO la momentul inițial și bazată pe datele observate pentru toți subiecții randomizați (238 în grupa de tratament cu latanoprost + netarsudil, 244 în grupa de tratament cu netarsudil, 236 în grupa de tratament cu latanoprost).

Figura 2: Studiul 302 Media PIO (mmHg) în funcție de grupa de tratament și diferența între media PIO în funcție de tratament

Roclanda Netarsudil Latanoprost22 Valoare inițială Valoare inițială Valoare inițială8 a.m. 10 a.m. 4 p.m. 8 a.m. 10 a.m. 4 p.m. 8 a.m. 10 a.m. 4 p.m.24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,620 20,019,4 19,618,4 18,418,118 18,0 17,9 17,917,9 18,017,5 17,4 17,517,717 17,7,7,116,4 16,416 16,115,5 15,615 15,3 15,2 15,5 15,6

Ziua 15 Ziua 15 Ziua 15 Ziua 43 Ziua 43 Ziua 43 Ziua 90 Ziua 90 Ziua 90(8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h)latanoprost + netarsudil 3,4 2,7 2,2 3,2 2,9 2,3 3,6 2,8 2,4 comparativ cu netarsudil (2,8, 3,9) (2,2, 3,2) (1,7, 2,8) (2,6, 3,8) (2,3, 3,4) (1,8, 2,9) (3,0, 4,2) (2,3, 3,4) (1,9, 2,9)

IÎ 95% latanoprost + netarsudil 2,0 2,4 1,9 1,5 1,9 1,6 1,5 2,0 1,5 comparativ cu latanoprost (1,5, 2,6) (1,9, 2,9) (1,3, 2,4) (0,9, 2,1) (1,3, 2,4) (1,0, 2,1) (0,9, 2,2) (1,4, 2,5) (1,0, 2,1)

IÎ 95%

Media celor mai mici pătrate cu privire la PIO la fiecare moment de după momentul inițial a fost derivată prin intermediul unei analize de covarianță ajustată pentru PIO la momentul inițial și bazată pe datele observate pentru toți subiecții randomizați (245 în grupa de tratament cu latanoprost + netarsudil, 255 în grupa de tratament cu netarsudil, 250 în grupa de tratament cu latanoprost).

Aproximativ 67% din subiecții incluși în grupele de tratament cu latanoprost + netarsudil din studiile de fază 3 au fost de rasă europeană, iar 30% au fost de rasă negroidă sau afro-americană. Mai mult de jumătate au avut vârsta ≥65 de ani. Cu excepția incidenței de cornea verticillata, nu a fost observată nicio altă diferență în profilul de siguranță între rase sau grupe de vârstă (vezi pct. 4.8).

Ratele de finalizare a terapiei în studiile 301 și 302 au fost mai scăzute în grupul de tratament cu latanoprost + netarsudil și netarsudil, față de grupul de tratament cu latanoprost. Ratele de întrerupere din cauza reacțiilor adverse în luna 3 au fost de 8,7% în baza de date pentru grupul de tratament cu latanoprost + netarsudil, față de 7,6% în baza de date pentru grupul de tratament cu netarsudil și de 1,0% în baza de date pentru grupul de tratament cu latanoprost. Ratele de întrerupere din cauza reacțiilor adverse în luna 12, în cadrul Studiului 301, au fost de 19,7% pentru grupul de tratament cu latanoprost + netarsudil, față de 21,7% pentru grupul cu netarsudil și de 1,7% pentru grupul cu latanoprost. Majoritatea întreruperilor au fost asociate cu evenimente adverse oculare. Reacția adversă raportată cel mai frecvent în asociere cu întreruperea terapiei în grupul de tratament cu latanoprost + netarsudil a fost hiperemia conjunctivală (7,6% în luna 12). Majoritatea reacțiilor adverse oculare raportate în cazul utilizării de latanoprost + netarsudil au fost de intensitate ușoară.

Studiul 303 a fost un studiu prospectiv, cu mascare dublă, randomizat, multicentric, controlat activ, cu grup paralel de tratament, cu durata de 6 luni, de evaluare a siguranței și eficacității în reducerea presiunii intraoculare ale latanoprost + netarsudil, în comparație cu bimatoprosst + timolol, la 430 de subiecți cu presiune intraoculară crescută. Subiecții au fost repartizați aleatoriu la un regim de tratament cu doză fixă planificată cu latanoprost + netarsudil o picătură (218 subiecți), o dată pe zi (QD), în fiecare seară, în ambii ochi (OU) sau cu medicamentele de comparație bimatoprost + timolol (212 subiecți), o picătură QD, în fiecare seară, OU, timp de aproximativ 180 de zile după o perioadă de eliminare a medicamentului din organism.

Rezultatul final principal din punct de vederea al eficacității a fost dat de comparația dintre latanoprost + netarsudil și bimatoprost + timolol în ceea ce privește PIO medie, la reperele orare specificate în

Săptămâna 2, Săptămâna 6 și Luna 3. Analiza primară a fost efectuată la populația ITT, cu calculele efectuate prin metoda Markov Chain Monte Carlo (MCMC). Această analiză a demonstrat non-inferioritatea clinică a soluției oftalmice de latanoprost + netarsudil, față de bimatoprost + timolol, cu administrare QD la populația ITT, cu limita superioară a IÎ 95% aproape de valoarea diferenței (latanoprost + netarsudil - bimatoprost + timolol) ≤1,5 mmHg pentru toate cele 9 repere și ≤ 1,0 mmHg la majoritatea reperelor orare (6 din 9) din Săptămâna 2 până la Luna 3, care au îndeplinit criteriile de succes. Pragul pentru non-inferioritatea clinică a latanoprost + netarsudil QD față de bimatoprost + timolol QD (diferența între grupuri ≤1,5 mmHg) a fost demonstrată la populația PP în 8 din cele 9 repere orare (08:00, 10,0 și 16:00) în Săptămâna 2, până la Luna 3, folosind metoda

MCMC. Cu toate acestea, non-inferioritatea clinică nu a fost obținută în ansamblu, întrucât în

Săptămâna 6, la reperul orar 08:00, IÎ 95% superior a fost 1,55. În ansamblu, a existat o reducere medie a PIO similară pe tot parcursul zilei la aproximativ 9,5 mmHg între ambele grupuri de tratament, latanoprost + netarsudil și bimatoprost + timolol.

Rata generală de întrerupere a tratamentului de studiu din cauza TEAE a fost de 11,2%. Mai mulți subiecți din grupul de tratament cu latanoprost + netarsudil QD au întrerupt tratamentul de studiu din cauza unei TEAE (20,2%), în comparație cu grupul de tratament cu bimatoprost + timolol QD (1,9%), iar majoritatea TEAE care au dus la întreruperea tratamentului au fost TEAE oculare. Nu s-au raportat evenimente adverse aferente tratamentului în niciun de grup de tratament, iar profilul de siguranță rămâne consecvent cu profilul cunoscut pentru latanoprost + netarsudil și/sau latanoprost sau netarsudil în monoterapie.

Eficacitatea și siguranța latanoprost + netarsudil la subiecții cu epiteliu cornean compromis sau patologii oculare coexistente, de exemplu pseudoexfolierea și sindromul de dispersie a pigmentului, nu au fost stabilite.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Roclanda la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru scăderea presiunii intraoculare crescute la pacienții cu glaucom cu unghi deschis sau cu valori mari ale presiunii intraoculare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Expunerile sistemice la netarsudil și metabolitul său activ, AR-13503, au fost evaluate la 18 subiecți sănătoși în urma administrării oftalmice topice de netarsudil 200 micrograme/ml o dată pe zi (o picătură administrată bilateral dimineața), timp de 8 zile. Nu au existat concentrații plasmatice cuantificabile de netarsudil (limita inferioară a cuantificării (LLOQ) 0,100 ng/ml) post administrare, în

Ziua 1 și Ziua 8. O singură concentrație plasmatică de 0,11 ng/ml pentru metabolit activ a fost observată la un subiect, în Ziua 8, la 8 ore de la administrare.

Latanoprost (greutate moleculară 432,58) este un promedicament de tip ester izopropilic, inactiv în această formă, dar care devine activ biologic în urma hidrolizei la forma acidă de latanoprost.

Promedicamentul este bine absorbit prin cornee și toată substanța activă care pătrunde în umoarea apoasă este hidrolizată în momentul pasajului prin cornee. Studiile efectuate la om indică faptul că în umoarea apoasă concentrația maximă este atinsă după aproximativ două ore de la administrarea topică.

În urma administrării topice la maimuțe, latanoprost este distribuit în principal la nivelul segmentului anterior, al conjunctivei și al pleoapelor. Numai cantități infime de latanoprost ajung la nivelul segmentului posterior.

În urma administrării oftalmice topice, netarsudilul este metabolizat de esterazele de la nivelul ochiului într-un metabolit activ, AR-13503.

Practic, la nivelul ochiului nu se produce metabolizarea formei acide de latanoprost. Metabolizarea se realizează în principal la nivel hepatic. La om, timpul de înjumătățire plasmatică este de 17 minute.

Studiile efectuate la animale au arătat că principalii metaboliți, 1,2-dinor și 1,2,3,4-tetranor, au o acțiune biologică scăzută sau absentă și sunt excretați în principal prin urină.

Netarsudil

Datele non-clinice privind netarsudilul nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra dezvoltării. În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică.

Administrarea intravenoasă a netarsudilului la femele gestante de șobolan și de iepure, în timpul organogenezei, nu a determinat reacții adverse embriofetale la valori de expunere sistemică relevante.

La femelele de șobolan gestante, dozele de 0,1 mg/kg și zi nu au evidențiat reacții adverse maternale sau embriofetale, în timp ce creșterea pierderilor postimplantare și scăderea viabilității fetale au fost observate la doze mai mari sau egale cu 0,3 mg/kg și zi. La femelele de iepure gestante, dozele de 3 mg/kg și zi nu au evidențiat reacții adverse maternale sau embriofetale, în timp ce creșterea pierderilor postimplantare și scăderea greutății fetale au fost observate la doze mai mari sau egale cu 5 mg/kg și zi.

Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen al netarsudilului.

Netarsudilul nu a fost mutagen într-un test de mutație bacteriană, un test de limfom la șoarece și un test pe micronucleu la șobolan.

S-a constatat că netarsudilul și metabolitul său activ AR-13503 au avut un potențial posibil fototoxic într-un studiu 3T3 NRU-PT in vitro modificat, în care lungimea de undă a fost extinsă pentru a include lumina UVB.

Latanoprost

Toxicitatea oculară și sistemică a latanoprostului au fost studiate la mai multe specii de animale. În general, latanoprost este bine tolerat, având o marjă de siguranță între doza terapeutică oculară și toxicitatea sistemică de cel puțin 00 de ori. Dozele mari de latanoprost, de aproximativ 100 de ori mai mari decât doza terapeutică/kg de greutate, administrate pe cale intravenoasă maimuțelor ne-anesteziate, au dus la creșterea frecvenței respiratorii, ceea ce indică probabil o bronhoconstricție de scurtă durată. Studiile la animale au arătat că latanoprostul nu are proprietăți sensibilizante.

Nu au fost detectate efecte toxice la nivelul ochilor cu doze de până la 100 micrograme/ochi/zi administrate la iepure sau la maimuță (doza terapeutică este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi/zi).

Totuși, la maimuță a fost demonstrat faptul că latanoprostul induce pigmentarea irisului. Mecanismul de creștere a pigmentării pare să fie stimularea producției de melanină la nivelul melanocitelor din iris, fără apariția altor modificări proliferative. Modificarea culorii irisului poate fi permanentă.

În cadrul studiilor de toxicitate oculară cronică, administrarea de latanoprost în doze de 6 micrograme/ochi/zi a dus la creșterea riscului de fisuri palpebrale. Acestă reacție este reversibilă și se produce la doze care depășesc nivelul dozei terapeutice. Acest efect nu a fost observat la om.

În cadrul testelor de mutație inversă pe bacterii, testelor de mutație genetică din limfom la șoarece și a testelor pe micronucleu la șoarece, au fost înregistrate rezultate negative cu latanoprost. Au fost observate aberații cromozomiale in vitro pe limfocite umane. Au fost observate efecte similare în cazul prostaglandinei F2α, o prostaglandină naturală, indicând faptul că este un efect la nivel de clasă.

Alte studii de mutageneză privind sinteza ADN neprogramată in vitro/in vivo la șobolan au avut rezultate negative, indicând faptul că latanoprostul nu are potențial mutagenic. Studiile de carcinogeneză la șoarece și șobolan au fost negative.

Studiile la animale efectuate cu latanoprost nu au evidențiat efecte asupra fertilității masculine sau feminine. În cadrul studiilor de embriotoxicitate la șobolan, nu a fost observat niciun caz de embriotoxicitate în urma administrării intravenoase a dozelor (de 5, 50 și 250 micrograme/kg și zi) de latanoprost. Totuși, la iepure, latanoprost a indus efecte embrioletale la doze mai mari sau egale cu 5 micrograme/kg și zi.

Doza de 5 micrograme/kg și zi (de aproximativ 100 ori mai mare decât doza terapeutică) a produs o toxicitate embriofetală semnificativă, caracterizată printr-o creștere a incidenței resorbţiei și avortului tardiv, precum și prin scăderea greutății fetale.

Nu a fost detectat niciun potențial teratogen.

Clorură de benzalconiu

Manitol (E 421)

Acid boric

Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

3 ani.

Flacon deschis: 4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Roclanda este furnizat în flacoane (sterile) din polietilenă de joasă densitate (2,5 ml cantitate netă) și vârfuri cu capace cu filet din polipropilenă de culoare albă prevăzute cu sigilii antiefracție sau flacoane din polipropilenă (2,5 ml cantitate netă) și vârfuri cu capace cu filet, din polietilenă de înaltă densitate, de culoare albă, prevăzute cu sigilii antiefracție.

Cutia conține 1sau 3 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Santen Oy

Niittyhaankatu 20 33720 Tampere

Finlanda

EU/1/20/1502/001

EU/1/20/1502/002

EU/1/20/1502/003

EU/1/20/1502/004

Data primei autorizări: 7 ianuarie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 august 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.