ROCLANDA 50mcg / ml+200mcg / ml augentropfenlösung merkblatt medikamente

Roclanda 50 Mikrogramm/ml + 200 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung

Jeder ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und 200 Mikrogramm Netarsudil (als Mesylat).

Jeder ml Lösung enthält 200 Mikrogramm Benzalkoniumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Augentropfen, Lösung (Augentropfen).

Klare, farblose Lösung, pH 5 (ca.).

Osmolalität: 280 mosm/kg.

Roclanda wird zur Senkung von erhöhtem Augeninnendruck (IOP, Intraocular Pressure) beierwachsenen Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension angewendet,bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil eine unzureichende

Augeninnendrucksenkung bewirkt.

Die Behandlung mit Roclanda darf nur von einem Opthalmologen oder von in der Augenheilkundequalifiziertem medizinischem Fachpersonal eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis ist ein Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) einmal täglich abends.

Patienten sollten pro Tag nicht mehr als einen Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) eintropfen.

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis am Abend fortgesetztwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Roclanda bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Zur Anwendung am Auge.

Daten zu möglichen für Latanoprost + Netarsudil spezifischen Wechselwirkungen sind in

Abschnitt 4.5 beschrieben. Wenn Latanoprost + Netarsudil gleichzeitig mit anderen topischen

Augenarzneimitteln angewendet werden soll, sind die jeweiligen Arzneimittel in einem Abstand vonmindestens fünf Minuten anzuwenden. Aufgrund der gefäßerweiternden Eigenschaften von Netarsudilsind andere Augentropfen vor Latanoprost + Netarsudil anzuwenden. Augensalben sind als Letztesanzuwenden.

Kontaktlinsen sind vor dem Eintropfen von Latanoprost + Netarsudil zu entfernen und können15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei allen Augentropfen wird zur Reduktion einer möglichen systemischen Resorption empfohlen,den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für 1 Minute zu komprimieren (punktueller

Verschluss). Dies sollte unmittelbar nach der Instillation jedes Tropfens erfolgen.

Die Spitze des Dosierbehältnisses darf das Auge, die umgebenden Strukturen, die Finger und andere

Oberflächen nicht berühren, um eine Kontamination der Lösung zu vermeiden. Die Anwendungkontaminierter Lösungen kann zu schwerwiegenden Augenschäden und darauf folgenden Verlust des

Sehvermögens führen.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Irispigmentierung

Latanoprost kann durch Steigerung des Anteils braunen Pigments in der Iris die Augenfarbeallmählich verändern. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über mögliche dauerhafte

Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine einseitige Behandlung kann zu einerbleibenden Heterochromie führen.

Die verstärkte Irispigmentierung hat bisher keine negativen klinischen Folgen gezeigt und die

Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln kann auch bei Auftreten einer Irispigmentierungfortgesetzt werden. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden und die Behandlungmit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln sollte gegebenenfalls abgesetzt werden, wenn die klinische

Situation dies erfordert.

Keratitis herpetica

Latanoprost-haltige Arzneimittel sind bei Patienten mit anamnestisch bekannter Keratitis herpetica mit

Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung ist in Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei

Patienten mit anamnestisch bekannter rezidivierender Keratitis herpetica zu meiden, insbesonderewenn sie mit Prostaglandin-Analoga im Zusammenhang steht.

Risiko eines Makulaödems

Über Makulaödeme wurde im Zusammenhang mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln berichtet,vorwiegend bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapseloder mit Vorderkammerlinsen oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eineszystoiden Makulaödems (z. B. diabetische Retinopathie oder retinaler Venenverschluss). Bei aphaken

Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder mit

Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden

Makulaödems sollten Latanoprost-haltige Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Risiko einer Iritis/Uveitis

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Iritis/Uveitis können Latanoprost-haltige Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Exazerbation von bestehendem Asthma

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Latanoprost bei Patienten mit Asthmavor, jedoch wurde nach Markteinführung in einigen Fällen über Asthma-Exazerbation und/oder

Atemnot berichtet. Daher müssen Asthma-Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende

Erfahrungen mit der Kombination vorliegen.

Periorbitale Hautentfärbung

Eine periorbitale Entfärbung der Haut wurde bei Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimittelnbeobachtet, vorwiegend bei Patienten japanischer Herkunft. Die bislang vorliegenden Erkenntnissezeigen, dass die periorbitale Entfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter

Fortführung der Behandlung mit Latanoprost reversibel war.

Veränderungen der Wimpern

Die Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln kann allmählich zu Veränderungen der

Augenwimpern und der Vellushaare im Bereich des behandelten Auges und in dessen Umgebungführen. Es kann zu Veränderungen wie Verlängerung, Verdickung, verstärkter Pigmentierung,

Zunahme der Anzahl von Augenwimpern oder Haaren und fehlgerichtetem Wimpernwachstumkommen. Die Veränderungen derWimpern sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Retikuläres epitheliales Hornhautödem

Das retikuläre epitheliale Hornhautödem wurde nach Verabreichung von Arzneimitteln gemeldet, die

Netarsudil enthalten. Betroffen waren insbesondere Patienten mit bereits vorhandenem Hornhautödemoder vorangegangenen Augenoperationen. Das retikuläre epitheliale Hornhautödem bildet sichüblicherweise zurück, wenn die Behandlung mit dem Arzneimittel, das Netarsudil enthält, beendetwird. Patienten sind darauf hinzuweisen, ihren Arzt zu informieren, wenn sich während der

Anwendung von Roclanda ihre Sehfähigkeit verschlechtert oder Augenschmerzen auftreten.

Die Wirksamkeit von Roclanda wurde nicht über einen längeren Zeitraum als 12 Monate untersucht.

Benzalkoniumchlorid

Dieses Arzneimittel enthält Benzalkoniumchlorid.

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augenhervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann.

Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur

Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patientenmit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden.

Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.

In-vitro-Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Ausfällungen möglichsind, wenn Thiomersal-haltige Augentropfen zusammen mit Latanoprost + Netarsudil angewendetwerden. Andere Augentropfen sind in einem Abstand von mindestens fünf Minuten anzuwenden(siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien haben ergeben, dass Netarsudil das Potenzial zur Hemmung von CYP450-

Isoenzymen in der Hornhaut besitzt. Bisher wurden jedoch keine klinischen Anhaltspunkte für lokalepharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendungvon zwei Prostaglandin-Analoga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehr

Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Latanoprost + Netarsudilbei Schwangeren vor.

Da die systemische Exposition durch Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dasswährend einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Tierexperimentelle

Studien mit intravenöser Anwendung von Netarsudil ergaben bei klinisch relevanten Expositionenkeine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Latanoprost hat potenziell gesundheitsschädliche pharmakologische Wirkungen während der

Schwangerschaft und/oder beim ungeborenen/neugeborenen Kind (siehe Abschnitt 5.3).

Aus diesem Grund darf Latanoprost + Netarsudil nicht während der Schwangerschaft angewendetwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Netarsudil/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es wird angenommen,dass das Arzneimittel keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil diesystemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Netarsudil vernachlässigbar ist, jedoch liegenkeine relevanten klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Latanoprost und seine Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Roclandaverzichtet werden soll/die Behandlung mit Roclanda zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Netarsudil auf die männliche oder weibliche

Fertilität vor. Da die systemische Exposition gegenüber Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird jedochdavon ausgegangen, dass keine Wirkungen auftreten (siehe Abschnitt 5.2). In tierexperimentellen

Studien wurden keine Auswirkungen von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilitätfestgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Roclanda hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Wenn beim Eintropfen vorübergehend verschwommenes Sehen auftritt, soll der Patient warten, bis erwieder klar sieht, bevor er ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Bindehauthyperämie(46 % der Patienten), Schmerzen an der Stelle des Eintropfens (14 %), Vortexkeratopathie (12 %) und

Augenjucken (7 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien nicht berichtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einmal täglich angewendetem

Latanoprost + Netarsudil sowie während klinischer Studien und Anwendungsbeobachtungen nach

Markteinführung mit den Einzelbestandteilen Latanoprost und Netarsudil berichtet. Die

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb der einzelnen

Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen gemäß folgender Konvention nach Häufigkeitklassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten Keratitis herpetica2

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Kopfschmerz,unfreiwillige Muskelkontraktionen,

Schwindelgefühl,

Gesichtsfelddefekt3

Augenerkrankungen Sehr häufig Bindehauthyperämie1,

Vortexkeratopathie1,

Schmerzen an der Stelle des

Eintropfens,

Hyperpigmentierung der Iris2,

Veränderungen der Augenwimpernund Vellushaare des Augenlids(Verlängerung, Verdickung,verstärkte Pigmentierung und

Zunahme der Anzahl von

Augenwimpern)2

Häufig Bindehautblutung,verschwommenes Sehen,verstärkte Tränensekretion

Erythem des Augenlids,

Augenjucken,

Augenreizung,verminderte Sehschärfe,

Augenlidödem,

Keratitis punctata,

Hornhauterkrankung,

Bindehautödem,allergische Konjunktivitis,

Augenschmerz,

Augentrockenheit,

Fremdkörpergefühl im Auge,

Augenlidrandverkrustung,

Blepharitis,

Erythem an der Stelle des

Eintropfens,

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Beschwerden an der Stelle des

Eintropfens,

Färbung der Hornhaut mit

Vitalfarbstoff nachweisbar

Gelegentlich Augenlidjucken,

Bindehauterkrankung,

Hornhauttrübung,

Augenausfluss,

Hornhautablagerungen,

Konjunktivitis,erworbene Dakryostenose,

Augenentzündung,

Parästhesie des Auges,

Bindehautfollikel,

Schwellung des Auges,

Meibom-Drüsen-Dysfunktion,

Hornhautpigmentierung,

Diplopie,nicht-infektiöse Konjunktivitis,abnormales Gefühl im Auge,

Keratitis,

Refraktionsstörung,

Vorderkammerflackern,

Bindehautreizung,erhöhter Augeninnendruck,

Ausschlag am Augenlid,trockene Augenlidhaut,

Wimpernwachstum,

Erkrankung des Tränenapparates,

Iritis,

Beeinträchtigung des Sehvermögens,

Hornhautdystrophie,

Trockenheit an der Stelle des

Eintropfens,

Pruritus an der Stelle des Eintropfens,

Reaktion an der Stelle des

Eintropfens,

Augenkomplikation in Verbindungmit einer Vorrichtung,

Ermüdung,

Parästhesie an der Stelle des

Eintropfens,

Makulaödem,einschließlich zystoides

Makulaödem2,

Uveitis2,okuläre Hyperämie,diabetische Retinopathie3,

Augenallergie3,

Augenbeschwerden,

Augenliderkrankung3,

Ektropium3,

Linsentrübungen3,

Asthenopie3,

Episklerahyperämie3,

Licht- oder Farbsäume beim Sehen3,

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Entzündung der vorderen

Augenkammer3,

Erblindung3,

Bindehautchalasis,

Augenlidekzem3,

Glaukom3,

Adhäsionen der Iris3,

Iris bombata3,okuläre Hypertension3,

Reizung an der Stelle des

Eintropfens3,glasige Augen3,

Ödem an der Stelle des Eintropfens3,

Bindehautfärbung3,

Exkavation der Sehnervenpapilleerhöht3,

Madarosis3,

Pigmentierung des Augenlids,

Augenerkrankung,

Netzhautblutung,

Photophobie

Selten Hornhautödem2,

Hornhauterosion2,periorbitales Ödem2,

Trichiasis2,

Distichiasis2,

Iriszyste2,lokal begrenzte Hautreaktionen aufdem Augenlid2,

Dunkelfärbung der Lidhaut2,

Pseudopemphigoid der Bindehaut2

Sehr selten periorbitale Veränderungen sowie

Veränderungen des Augenlids, die zueiner Vertiefung des Augenlidsulkusführten2

Nicht retikuläres epithelialesbekannt Hornhautödem3

Herzerkrankungen Gelegentlich Angina pectoris2,

Palpitationen2,

Sehr selten instabile Angina pectoris2

Erkrankungen der Atemwege, des Gelegentlich Epistaxis,

Brustraums und Mediastinums verstopfte Nase,

Nasenbeschwerden3,

Rhinalgie3,

Asthma2,

Dyspnoe2,

Selten Asthma-Exazerbation2

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Übelkeit,

Erkrankungen der Haut und des Häufig Kontaktdermatitis

Unterhautzellgewebes Gelegentlich Lichenifikation,trockene Haut,

Erythem,

Hauterkrankung,allergische Dermatitis3,

Petechien,

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Ekzem

Selten Pruritus2

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich Kieferschmerzen,

Knochenerkrankungen Myalgie2,

Arthralgie2,

Polychondritis3,

Muskelschwäche,

Sjögren-Syndrom

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich Brustkorbschmerzen2,

Beschwerden am Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe Gelegentlich Exkoriation3bedingte Komplikationen1 Weitere Informationen siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen2 Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Latanoprost-Monotherapie beobachtet wurden3 Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Netarsudil-Monotherapie beobachtet wurden

Bindehauthyperämie

Bindehauthyperämie war die im Zusammenhang mit der Latanoprost + Netarsudil-Behandlung inklinischen Studien am häufigsten gemeldete Nebenwirkung und ist auf die gefäßerweiternde Wirkungder Arzneimittelklasse der Rho-Kinase-Hemmer zurückzuführen. Bindehauthyperämie war in der

Regel leicht und trat sporadisch auf. Es gab jedoch einen relativ geringen Anteil an Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Hyperämie, welche die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkungabbrachen (5 % in klinischen Studien der Phase 3).

Vortexkeratopathie

Vortexkeratopathie trat bei ca. 13 % der Patienten in kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 auf.

Die bei mit Latanoprost + Netarsudil behandelten Patienten beobachteten Vortexkeratopathien wurdenerstmals nach 4 Wochen täglicher Anwendung festgestellt. Diese Reaktion führte bei den Patienten zukeinen offenkundigen Veränderungen der Sehfunktion. Die Mehrheit der Vortexkeratopathien klangnach Absetzen der Behandlung ab. Die Inzidenz von Vortexkeratopathie war bei bestimmten

Teilpopulationen höher: ältere Patienten (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu nicht älteren Patienten (18,8 %vs. 11,5 %); Männer im Vergleich zu Frauen (18,8 % vs. 13 %) und Weiße im Vergleich zu Personenanderer ethnischer Herkunft (21,7 % vs. 2,5 %)

Irispigmentierung

Roclanda enthält Latanoprost, ein Prostaglandin-F2α-Analogon. Die meisten Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit Latanoprost betreffen die Augen. In einer 5-Jahres-Sicherheitsstudie zu Latanoprostentwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iridenbeobachtet, d. h. bei blau-braunen, grau-braunen, gelb-braunen oder grün-braunen Iriden. In Studienzu Latanoprost setzte diese Veränderung im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungsmonateein, selten wurde sie im zweiten oder dritten Jahr beobachtet und überhaupt nicht nach dem vierten

Behandlungsjahr. Die Progressionsrate einer Irispigmentierung verringert sich im Laufe der Zeit undist fünf Jahre lang stabil. Die Auswirkungen einer erhöhten Pigmentierung über fünf Jahre hinauswurden nicht bewertet. Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen geringfügig und wirdhäufig klinisch oft nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden lagzwischen 7 und 85 %, wobei die höchste Inzidenz bei Patienten mit gelb-braunen Iriden beobachtetwurde. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurden keine Veränderung beobachtet und bei

Patienten mit homogen grauen, grünen oder braunen Augen wurden nur selten eine Veränderungbeobachtet.

Die Veränderung der Augenfarbe wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen

Melanozyten der Iris verursacht und nicht durch eine Zunahme der Anzahl der Melanozyten. Diebraune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille in Richtung Peripherieder betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden.

Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme an braunem Irispigment beobachtet.

Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen

Veränderungen begleitet.

Weder Naevi noch Sommersprossen der Iris wurden durch die Behandlung beeinflusst. In klinischen

Studien wurde bisher keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder an anderer Stelle in der

Vorderkammer des Auges beobachtet.

Mit Ausnahme der Vortexkeratopathie (siehe oben) wurde zwischen Patienten im Alter von < 65 bzw.≥ 65 Jahren kein Unterschied bezüglich des Sicherheitsprofils von Latanoprost + Netarsudil beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde gezeigt, dass eine systemische Exposition gegenüber dem Bestandteil Netarsudil von

Latanoprost + Netarsudil nach einer topischen Anwendung am Auge vernachlässigbar ist.

Abgesehen von einer Augenreizung und Bindehauthyperämie sind nach Überdosierung von

Latanoprost keine weiteren Nebenwirkungen am Auge bekannt.

Sollte Latanoprost versehentlich verschluckt werden, können folgende Informationen von Nutzen sein:

Eine Flasche enthält 125 Mikrogramm Latanoprost. Mehr als 90 % werden während der ersten

Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg verursachte beigesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 - 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch

Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzen. Affenwurde Latanoprost intravenös in Dosen von bis zu 500 Mikrogramm/kg infundiert, ohne dassdeutliche Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet werden konnten.

Die intravenöse Verabreichung von Latanoprost war bei Affen von einer vorübergehenden Verengungder Bronchien begleitet. Dagegen verursachte die topische Anwendung von Latanoprost am Auge ineiner Dosis, die das 7-Fache der klinischen Latanoprost-Dosis betrug, bei Patienten mitmittelschwerem Bronchialasthmakeine Bronchokonstriktion.

Bei Überdosierung von topischem Latanoprost + Netarsudil kann/können das Auge/die Augen mit

Leitungswasser ausgespült werden. Die Behandlung einer Überdosierung würde eine unterstützendeund symptomatische Therapie beinhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Glaukommittel und Miotika, ATC-Code: S01EE51

Roclanda enthält zwei Wirkstoffe: Latanoprost und Netarsudil. Diese beiden Bestandteile senken den

Augeninnendruck, indem der Abfluss von Kammerwasser erhöht wird. Sowohl Latanoprost als auch

Netarsudil senken den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses, jedoch sindihre Wirkmechanismen unterschiedlich.

Studien an Tieren und Menschen deuten darauf hin, dass der Hauptwirkmechanismus von Netarsudil,einem Rho-Kinase-Hemmer, ein erhöhter trabekulärer Abfluss ist. Diese Studien legen außerdemnahe, dass Netarsudil den Augeninnendruck senkt, indem der episklerale Venendruck reduziert wird.

Studien an Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus von Latanoprost, einem

Prostaglandin-F2α-Analogon, ein gesteigerter uveoskleraler Abfluss ist, auch wenn beim Menscheneine gewisse Steigerung Abflusses (Abnahme des Abflusswiderstands) beschrieben wurde.

Roclanda wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen klinischen Studien der Phase 3an 1 686 Patienten mit Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension untersucht. In Studie 301 und302 wurden Studienteilnehmer mit einem Augeninnendruck < 36 mmHg aufgenommen, und die

Wirkung von einmal täglich gegebenem Latanoprost + Netarsudil auf die Senkung des

Augeninnendrucks wurde mit der Einzelanwendung von einmal täglich Netarsudil 0,02 % und einmaltäglich Latanoprost 0,005 % verglichen. Die Behandlungsdauer von Studie 301 betrug 12 Monate unddie von Studie 302 3 Monate. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre (Spanne: 18bis 99 Jahre). In Studie 303 wurde die Wirkung von Latanoprost + Netarsudil im Vergleich zu

Bimatoprost 0,03 %/Timolol 0,5 % auf die Senkung der okulären Hypertension beurteilt. Die

Behandlungsdauer betrug 6 Monate.

Die Studien 301 und 302 waren so aufgebaut, dass die Überlegenheit von Latanoprost + Netarsudil beieinmal täglicher Gabe jeweils abends gegenüber den Einzelbestandteilen Netarsudil 0,02 % einmaltäglich und Latanoprost 0,005 % einmal täglich gezeigt werden konnte. Der Hauptindikator für das

Wirksamkeitsergebnis war der Kleinste-Quadrate (LS)-Mittelwert des Augeninnendrucks zu jedemvon 9 Zeitpunkten, gemessen jeweils um 08:00 Uhr, 10:00 Uhr und 16:00 Uhr an Tag 15, Tag 43 und

Tag 90. Die durchschnittliche Wirkung von Latanoprost + Netarsudil in Bezug auf die Senkung des

Augeninnendrucks war über 3 Monate hinweg um 1 bis 3 mmHg größer als bei einer Monotherapiemit Netarsudil 0,02 % oder Latanoprost 0,005 % (Abbildung 1 und 2). In Studie 301 wurden die

Reduzierungen des Augeninnendrucks aufrechterhalten und zeigten die statistische Überlegenheit von

Latanoprost + Netarsudil über den Behandlungszeitraum von 12 Monaten. In allen Fällen waren die

Unterschiede beim LS-Mittelwert des Augeninnendrucks bis einschließlich Monat 3 klinisch relevantund statistisch signifikant (p < 0,0001). Ungefähr 30 % der in die Phase-3-Studien einbezogenen

Patienten hatten einen Ausgangs-IOP-Wert von ≥27 mmHg (132 in der Behandlungsgruppe mit

Latanoprost + Netarsudil, 136 in der Latanoprost-Gruppe und 143 in der Netarsudil-Gruppe). Beidiesen Patienten zeigten Latanoprost + Netarsudil zu allen Messzeitpunkten eine statistisch signifikantüberlegene Wirksamkeit in Bezug auf die Senkung des IOP gegenüber den Einzelkomponenten. Inbeiden Studien senkte das Kombinationspräparat den IOP um weitere 1,7 mmHg bis 3,7 mmHg im

Vergleich zu Latanoprost allein, und um weitere 3,4 mmHg bis 5,9 mmHg im Vergleich zu Netarsudilallein.

Abbildung 1: Studie 301: mittlerer IOP (mmHg) nach Behandlungsgruppe und Behandlungsunterschiedbeim mittleren IOP

Roclanda Netarsudil Latanoprost

Basierte Basierte Basierte08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr24,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,419 19,1 19,318,6 18,418 17,9 18,117,8 17,7 17,6 17,617,1 17,417 17,4 17,2 17,0 16,917,2 16,716 16,0 16.115,6 15,2 15,3 15.415 14,914,8 15.2

Tag 15 Tag 15 Tag 15 Tag 43 Tag 43 Tag 43 Tag 90 Tag 90 Tag 9008:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr

Latanoprost + 3,0 3,0 2,4 3,2 2,9 2,3 3,1 3,2 2,0

Netarsudil vs.

Netarsudil (2,5; (2,4; (1,9; (2,6; (2,3; (1,7; (2,5; (2,5; (1,4;95%-KI 3,6) 3,6) 3,0) 3,8) 3,5) 2,8) 3,8) 3,8) 2,6)

Latanoprost + 2,3 2,6 2,3 1,7 1,9 1,7 1,5 1,7 1,3

Netarsudil vs.

Latanoprost (1,7; (2,0; (1,8; (1,1; (1,3; (1,1; (0,9; (1,1; (0,7;95%-KI 2,8) 3,2) 2,9) 2,4) 2,5) 2,2) 2,1) 2,3) 1,9)

Der LS-Mittelwert des IOP bei jedem Zeitpunkt nach Baseline wurde mithilfe einer um den Baseline-IOP bereinigten Kovarianzanalyseabgeleitet und basierte auf beobachteten Daten für alle randomisierten Studienteilnehmer (238 in der Latanoprost + Netarsudil-Gruppe, 244in der Netarsudil-Gruppe, 236 in der Latanoprost-Gruppe).

Abbildung 2: Studie 302: mittlerer IOP (mmHg) nach Behandlungsgruppe und Behandlungsunterschiedbeim mittleren IOP23 Roclanda Netarsudil Latanoprost22 Baseline Baseline Baseline08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr21 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,620 20,019,4 19,618,4 18,418,118 18,0 17,9 17,917,9 18,017,5 17,4 17,517,717 17,1 17,1 17,116,4 16,416 16,115,5 15,615 15,3 15,2 15,5 15,6

Tag 15 Tag 15 Tag 15 Tag 43 Tag 43 Tag 43 Tag 90 Tag 90 Tag 9008:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr 08:00 Uhr 10:00 Uhr 16:00 Uhr

Latanoprost + 3,4 2,7 2,2 3,2 2,9 2,3 3,6 2,8 2,4

Netarsudil vs.

Netarsudil (2,8; (2,2; (1,7; (2,6; (2,3; (1,8; (3,0; (2,3; (1,9;95%-KI 3,9) 3,2) 2,8) 3,8) 3,4) 2,9) 4,2) 3,4) 2,9)

Latanoprost + 2,0 2,4 1,9 1,5 1,9 1,6 1,5 2,0 1,5

Netarsudil vs.

Latanoprost (1,5; (1,9; (1,3; (0,9; (1,3; (1,0; (0,9; (1,4; (1,0;95%-KI 2,6) 2,9) 2,4) 2,1) 2,4) 2,1) 2,2) 2,5) 2,1)

Der LS-Mittelwert des IOP bei jedem Zeitpunkt nach Baseline wurde mithilfe einer um den Baseline-IOP bereinigten Kovarianzanalyseabgeleitet und basierte auf beobachteten Daten für alle randomisierten Studienteilnehmer (245 in der Latanoprost + Netarsudil-Gruppe,255 in der Netarsudil-Gruppe, 250 in der Latanoprost-Gruppe).

Etwa 67 % der in die Behandlungsgruppen mit Latanoprost + Netarsudil aufgenommenen Patientender Phase-3-Studien waren Kaukasier und 30 % Dunkelhäutige oder Afroamerikaner. Über die Hälftewaren ≥ 65 Jahre alt. Mit Ausnahme der Inzidenz von Vortexkeratopathie (Abschnitt 4.8) wurdezwischen den ethnischen Abstammungen oder Altersgruppen kein Unterschied bezüglich des

Sicherheitsprofils beobachtet.

Die Abschlussraten in den Studien 301 und 302 waren in der Behandlungsgruppe mit

Latanoprost + Netarsudil niedriger als in der Latanoprost-Gruppe. Die Abbruchraten aufgrund von

Nebenwirkungen lagen in Monat 3 bei 8,7 % in der gepoolten Behandlungsgruppe mit

Latanoprost + Netarsudil gegenüber 7,6 % in der gepoolten Netarsudil-Gruppe und 1 % in dergepoolten Latanoprost-Gruppe. In Studie 301 lagen die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungenin Monat 12 bei 19,7 % in der Behandlungsgruppe mit Latanoprost + Netarsudil gegenüber 21,7 % inder Netarsudil-Gruppe und 1,7 % in der Latanoprost-Gruppe. Die Mehrheit der Abbrüche war aufokuläre Nebenwirkungen zurückzuführen. Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung im

Zusammenhang mit Studienabbrüchen in der Behandlungsgruppe mit Latanoprost + Netarsudil war

Bindehauthyperämie (7,6 % in Monat 12). Die meisten okulären Nebenwirkungen, die im

Zusammenhang mit Latanoprost + Netarsudil berichtet wurden, waren leicht ausgeprägt.

Studie 303 war eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, multizentrische, aktiv kontrollierte,6-monatige Studie im Parallelgruppendesign, in der die Sicherheit und Wirkung von

Latanoprost + Netarsudil in Bezug auf die Senkung des Augeninnendrucks im Vergleich zu

Bimatoprost + Timolol bei 430 Teilnehmern mit erhöhtem Augeninnendruck beurteilt wurden. Die

Teilnehmer wurden randomisiert einem geplanten Behandlungsschema mit fester Dosis von einmaltäglich (QD) jeden Abend als ein Tropfen in jedes Auge verabreichtem Latanoprost + Netarsudil(218 Teilnehmer) oder von QD jeden Abend als ein Tropfen in jedes Auge verabreichtem

Vergleichspräparat Bimatoprost + Timolol (212 Teilnehmer) zugewiesen. Das Behandlungsschemawurde nach einer Auswaschphase 180 Tage lang verabreicht.

Das primäre Wirksamkeitsergebnis war der Vergleich von Latanoprost + Netarsudil und

Bimatoprost + Timolol bezüglich des mittleren IOP zu bestimmten Zeitpunkten in Woche 2, Woche 6und in Monat 3. Die primäre Analyse wurde mit der ITT-Population und unter Verwendung der

MCMC(Markov Chain Monte Carlo)-Methode zur Imputation durchgeführt. In dieser Analyse zeigtesich eine klinische Nicht-Unterlegenheit der 'Latanoprost + Netarsudil“-Lösung für die Augen im

Vergleich zu Bimatoprost + Timolol; die Verabreichung erfolgte in der ITT-Population QD und derobere Grenzwert der 95 %-KI lag im Bereich des Unterschieds (Latanoprost + Netarsudil -

Bimatoprost + Timolol), wobei der Unterschied von Woche 2 bis Monat 3 an allen 9 Zeitpunkten bei≤ 1,5 mmHg und an den meisten Zeitpunkten (6 von 9) bei ≤ 1 mmHg lag, was die Kriterien eines

Erfolgs erfüllt. Die Schwelle für eine klinische Nicht-Unterlegenheit von Latanoprost + Netarsudil QDim Vergleich zu Bimatoprost + Timolol QD (Unterschied zwischen den Gruppen von ≤ 1,5 mmHg)wurde in Woche 2 bis Monat 3 unter Verwendung der MCMC-Methode in der PP-Population an 8 der9 Zeitpunkte (08:00 Uhr, 10:00 Uhr und 16:00 Uhr) nachgewiesen. Insgesamt wurde die klinische

Nicht-Unterlegenheit jedoch nicht erreicht, da der obere Grenzwert des 95 %-KI zum Zeitpunkt08:00 Uhr in Woche 6 bei 1,55 lag. Im Allgemeinen kam es in der 'Latanoprost + Netarsudil“-Gruppeund der 'Bimatoprost + Timolol“-Gruppe zu einer vergleichbaren mittleren Senkung des IOP im

Laufe des Tages von ungefähr 9,5 mmHg.

Die Gesamtrate der Studienbehandlungsabbrüche aufgrund eines behandlungsbedingtenunerwünschten Ereignisses (UE) lag bei 11,2 %. Mehr Teilnehmer in der Behandlungsgruppe, die

Latanoprost + Netarsudil QD erhielten, brachen die Behandlung aufgrund eines behandlungsbedingten

UE ab (20,2 %) als Teilnehmer in der Gruppe, die Bimatoprost + Timolol QD erhielten (1,9 %), undder Großteil der behandlungsbedingten UE, die zu einem Behandlungsabbruch führten, betrafen die

Augen. In keiner Behandlungsgruppe wurden schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte

Ereignisse berichtet und das Sicherheitsprofil stimmt weiterhin mit dem bekannten Profil von

Latanoprost + Netarsudil und/oder Latanoprost oder Netarsudil allein überein.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Latanoprost + Netarsudil bei Patienten mit beeinträchtigtem

Hornhautepithel oder gleichzeitig bestehenden Augenerkrankungen, z. B. Pseudoexfoliation oder

Pigmentdispersionssyndrom, sind nicht erwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Roclanda eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Reduzierung eineserhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertensiongewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die systemischen Expositionen gegenüber Netarsudil und seinem aktiven Metaboliten AR-13503wurden bei 18 gesunden Probanden nach einmal täglicher topischer Anwendung von Netarsudil200 Mikrogramm/ml am Auge (ein Tropfen auf beiden Seiten jeweils morgens) über einen Zeitraumvon 8 Tagen untersucht. Nach der Dosisgabe an Tag 1 und Tag 8 gab es keine quantifizierbaren

Plasmakonzentrationen von Netarsudil (untere Quantifizierungsgrenze [LLOQ] 0,100 ng/ml). Eswurde nur bei einem Probanden eine Plasmakonzentration von 0,11 ng/ml für den aktiven Metabolitenbeobachtet, und zwar 8 Stunden nach der Dosisgabe an Tag 8.

Latanoprost (Molekulargewicht 432,58) ist ein Isopropylester-Prodrug, das selbst inaktiv ist, aber nach

Hydrolyse zur Säure von Latanoprost biologisch aktiv wird Das Prodrug wird gut durch die Korneaabsorbiert, und der gesamte in das Kammerwasser gelangende Wirkstoff wird während der

Hornhautpassage hydrolisiert. Studien am Menschen weisen darauf hin, dass die maximale

Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach topischer Anwendung erreicht wird. Bei

Affen wird Latanoprost nach topischer Applikation am Auge primär im vorderen Augenabschnitt, inder Bindehaut und den Augenlidern verteilt. Nur sehr kleine Mengen des Wirkstoffs erreichen denhinteren Augenabschnitt.

Nach topischer Applikation am Auge wird Netarsudil durch Esterasen im Auge zu einem aktiven

Metaboliten mit der Bezeichnung AR-13503 metabolisiert.

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findetin der Leber statt. Die Plasmahalbwertzeit beträgt beim Menschen 17 Minuten. Die Hauptmetaboliten,der 1,2-Dinor- und der 1,2,3,4-Tetranor-Metabolit, weisen in tierexperimentellen Studien keine odernur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

Netarsudil

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten von Netarsudil keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In präklinischen Studien wurden Effekte nur nach

Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Expositionlagen. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.

Die intravenöse Anwendung von Netarsudil bei trächtigen Ratten und Kaninchen während der

Organogenese führte bei relevanten systemischen Expositionen nicht zu unerwünschten embryofetalen

Wirkungen. Bei trächtigen Ratten zeigte eine Dosis von 0,1 mg/kg/Tag keine unerwünschtenmaternalen oder embryofetalen Wirkungen, wogegen bei einer Dosis von 0,3 mg/kg/Tag und höhereine erhöhte Inzidenz von Implantationsverlusten und eine geringere Überlebensfähigkeit der Fetenbeobachtet wurde. Bei trächtigen Kaninchen zeigte eine Dosis von 3 mg/kg/Tag keine unerwünschtenmaternalen oder embryofetalen Nebenwirkungen, wogegen bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag undhöher eine erhöhte Inzidenz von Implantationsverlusten und ein geringeres Gewicht der Fetenbeobachtet wurde.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzialsvon Netarsudil durchgeführt.

Netarsudil war in einem bakteriellen Mutationstest, einem Maus-Lymphom-Test und in einem Ratten-

Mikronukleus-Test nicht mutagen.

In einem modifizierten In-vitro-3T3-NRU-PT-Test, in dem die Wellenlänge auf UVB-Licht erweitertwurde, wurde festgestellt, dass Netarsudil und sein aktiver Metabolit AR-13503 ein möglichesphototoxisches Potenzial aufweisen.

Latanoprost

Sowohl die okuläre als auch die systemische Toxizität von Latanoprost wurde an mehreren

Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Zwischen der am Augeapplizierten klinischen Dosis und der systemischen Toxizität besteht eine Sicherheitsmarge vonmindestens 1 000. Hohe Latanoprost-Dosen, die etwa dem 100-Fachen der klinischen Dosis pro kg

Körpergewicht entsprechen, verursachten bei intravenöser Gabe an nicht anästhesierte Affen eine

Erhöhung der Atemfrequenz, die wahrscheinlich auf eine kurz andauernde Konstriktion der Bronchienzurückzuführen war. Tierexperimentelle Studienergaben keinen Hinweis auf eine sensibilisierende

Wirkung von Latanoprost.

Bei Kaninchen oder Affen wurden nach Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag keinetoxischen Wirkungen am Auge beobachtet (die klinische Dosis beträgt etwa1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Allerdings induzierte Latanoprost bei Affen eine verstärkte

Pigmentierung der Iris. Der Mechanismus, welcher der verstärkten Irispigmentierung zugrunde liegt,scheint eine erhöhte Melaninproduktion in den Melanozyten der Iris zu sein. Proliferative

Veränderungen wurden nicht beobachtet. Die Veränderung der Irisfarbe kann dauerhaft sein.

Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Latanoprost am Auge haben Dosen von6 Mikrogramm/Auge/Tag auch eine Erweiterung der Lidspalte verursacht. Dieser reversible Effekt tratbei Dosen oberhalb des klinischen Dosisniveaus auf. Beim Menschen wurde diese Wirkung nichtbeobachtet.

Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bakterien sowie in Genmutationstestsam Mauslymphom- und im Maus-Mikronukleustest. In vitro wurden an menschlichen Lymphozyten

Chromosomenaberrationen beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Prostaglandin-F2α, einemnatürlich vorkommenden Prostaglandin, beobachtet, was auf einen Klasseneffekt hinweist.

Zusätzliche Mutagenitätsstudien an Ratten zur unprogrammierten DNA-Synthese in vitro und in vivowaren negativ und lassen darauf schließen, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt.

Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ.

In tierexperimentellen Studien wurde keinerlei Einfluss von Latanoprost auf die Fertilität männlicheroder weiblicher Tiere festgestellt. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen

Wirkungen von Latanoprost nach intravenösen Dosierungen von 5, 50 und 250 Mikrogramm/kg/Tag.

Allerdings induzierte Latanoprost bei Kaninchen in Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag oder höherembryoletale Wirkungen.

Die Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 100-fache der klinischen Dosis) bewirkte einesignifikante embryofetale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und

Aborten sowie durch ein geringeres Gewicht der Feten gekennzeichnet war.

Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.

Benzalkoniumchlorid

Mannitol (E 421)

Borsäure

Natriumhydroxid (E 524) (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Geöffnete Flasche: 4 Wochen nach Anbruch der Flasche. Nicht über 25 °C lagern.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Lichtzu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Roclanda wird (steril) in Flaschen aus Polyethylen niedriger Dichte (2,5-ml-Füllung) und Spitzen mitweißen Schraubdeckeln aus Polypropylen sowie manipulationssicheren Versiegelungen oder in

Flaschen aus Polypropylen (2,5-ml-Füllung) und Spitzen mit weißen Schraubdeckeln aus Polyethylenhoher Dichte sowie manipulationssicheren Versiegelungen geliefert.

Karton mit 1 oder 3 Flaschen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehrgebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Santen Oy

Niittyhaankatu 2033720 Tampere

Finnland

EU/1/20/1502/001

EU/1/20/1502/002

EU/1/20/1502/003

EU/1/20/1502/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 7. Januar 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. August 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.