Prospect RIZMOIC 200mcg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: constipație
Cale de administrare: orală
Substanța: naldemedină (laxativ)
ATC: A06AH05 (Tract digestiv și metabolism | Laxative | Antagonisti receptori periferici opiozi)
Poate modifica nivelul electroliților din sânge.
Naldemedina este un medicament utilizat la adulți pentru constipația cauzată de tratamentul cu opioide, de obicei atunci când laxativele nu au ajutat suficient. Opioidele reduc durerea, dar încetinesc mișcările intestinului; naldemedina blochează în principal acest efect la nivelul tubului digestiv, fără să anuleze în mod obișnuit calmarea durerii.
Medicamentul se administrează pe cale orală, de regulă un comprimat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente. Nu modificați singur doza de opioid și nu opriți tratamentul pentru durere fără acordul medicului. Spuneți medicului ce alte medicamente luați, mai ales antibiotice, antifungice, anticonvulsivante sau produse pe bază de sunătoare.
Reacțiile adverse frecvente includ dureri abdominale, diaree, greață, vărsături și disconfort digestiv. Contactați medicul dacă diareea este severă, dacă apar crampe intense, transpirații, frisoane, iritabilitate sau dureri noi, deoarece acestea pot sugera deshidratare, sevraj opioid sau o problemă intestinală.
Naldemedina nu este potrivită în caz de obstrucție intestinală cunoscută sau suspectată și necesită prudență la persoanele cu boli digestive severe. Anunțați medicul dacă sunteți gravidă, alăptați, aveți afecțiuni hepatice importante sau dureri abdominale persistente. Monitorizarea urmărește reluarea tranzitului fără complicații.
Date generale despre RIZMOIC 200mcg
- Substanța: naldemedină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2026
- Codul comercial: W71727001
- Concentrație: 200mcg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 30
- Prezentare produs: cutie cu blist opa/al/pvc/al x30x1 compr film (doza unica)
- Tip produs: Original
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect RIZMOIC 200mcg
Conținutul prospectului pentru medicamentul RIZMOIC 200mcg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rizmoic 200 micrograme comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține naldemedină 200 micrograme (sub formă de tosilat).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat rotund, galben, cu diametrul de aproximativ 6,5 mm, având '222” și sigla Shionogi gravate pe o parte și '0,2” pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Rizmoic este indicat pentru tratamentul constipației induse de opioide (CIO) la pacienți adulți care au fost tratați anterior cu un laxativ.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată de naldemedină este de 200 micrograme (un comprimat) pe zi.
Rizmoic poate fi utilizat cu sau fără laxativ(e). Acesta poate fi administrat la orice oră din zi, dar se recomandă să fie administrat la aceeași oră în fiecare zi.
Nu este necesară modificarea schemei de administrare a analgezicelor înainte de inițierea tratamentului cu Rizmoic.
Administrarea Rizmoic trebuie întreruptă dacă tratamentul cu medicamentul analgezic opioid este întrerupt.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2).
Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, terapia cu naldemedină trebuie inițiată cu prudență la această grupă de vârstă.
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).
Din cauza experienței terapeutice limitate, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați clinic la inițierea terapiei cu naldemedină.
Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată (vezi pct. 4.4. și 5.2)
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea naldemedinei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrareAdministrare orală.
Rizmoic trebuie să fie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Pacienții cu obstrucție sau perforație gastro-intestinală cunoscută sau suspectată sau pacienții expuși unui risc sporit de obstrucție recurentă, din cauza potențialului de perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate cazuri de perforație gastro-intestinală după punerea pe piață (vezi pct. 4.8), inclusiv cazuri letale, la utilizarea naldemedinei la pacienți care prezentau un risc crescut de perforație gastro-intestinală (GI) (de exemplu, diverticulită și malignități subiacente ale tractului gastro-intestinal sau metastaze peritoneale).
Naldemedina nu trebuie utilizată la pacienții cu obstrucție GI diagnosticată sau suspicionată sau la pacienții cu risc crescut de obstrucție recurentă, din cauza potențialului de apariție a perforației GI (vezi pct. 4.3). Trebuie exercitată precauție privind utilizarea naldemedinei la pacienții cu orice afecțiuni care ar putea avea ca rezultat diminuarea integrității peretelui tractului gastro-intestinal (de exemplu, ulcer peptic, sindromul Ogilvie, malignitate a tractului GI, boala Crohn). Trebuie avut în vedere raportul beneficiu-risc general al fiecărui pacient. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se depista eventualele dureri abdominale severe, persistente sau agravate. Dacă se suspectează obstrucția sau perforația, administrarea de naldemedină trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Reacții adverse gastro-intestinaleAu fost raportate reacții adverse abdominale (de exemplu, durere abdominală, vărsături și diaree) în legătură cu Rizmoic. Pacienții trebuie instruiți să raporteze medicului lor simptomele severe, persistente sau agravate. În cazurile de diaree sau durere abdominală severă, pacientul trebuie monitorizat și tratat pentru deshidratare folosind rehidratarea și tratamentul adecvat, după necesități (vezi pct. 4.8).
Sindromul de sevraj la opioide
Sindromul de sevraj la opioide este un complex de trei sau mai multe dintre următoarele semne sau simptome: dispoziție disforică, greață sau vărsături, dureri musculare, lăcrimare sau rinoree, dilatarea pupilelor sau piloerecție ori transpirație, diaree, căscat, febră sau insomnie. Sindromul de sevraj la opioide se dezvoltă, de obicei, în decurs de câteva minute până la câteva zile după administrarea unui antagonist al opioidelor. Trebuie să se acționeze cu prudență în ceea ce privește sevrajul la opioide.
Pacienții trebuie instruiți să întrerupă administrarea de naldemedină și să se adreseze medicului lor dacă apare sevrajul la opioide. Au fost raportate cazuri de potențial sindrom de sevraj la opioide în cadrul programului clinic cu naldemedină (vezi pct. 4.8).
Pacienții care prezintă perturbări ale barierei hematoencefalice (de exemplu, malignități cerebrale primare, metastaze ale sistemului nervos central (SNC) sau alte afecțiuni inflamatorii, scleroză multiplă activă și boală Alzheimer avansată) pot fi expuși unui risc sporit de sevraj la opioide sau analgezie redusă. Raportul beneficiu-risc general al naldemedinei trebuie avut în vedere la acești pacienți, și se impune monitorizarea atentă pentru depistarea simptomelor de sevraj la opioide.
Pacienți cu afecțiuni cardiovasculareNaldemedina nu a fost studiată în cadrul programului de studiu clinic la pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu apărut în decurs de 3 luni înaintea selecției. Acești pacienți trebuie monitorizați clinic cât timp iau Rizmoic.
Un studiu al QTc efectuat cu naldemedină pe voluntari sănătoși nu a indicat nicio prelungire a intervalului QT. Pacienții cu factori de risc pentru boli cardiovasculare nu au fost excluși din programul de studiu clinic cu naldemedină, cu un IMC ≥ 30 kg/m2, iar antecedentele de hipertensiune și/sau dislipidemie au fost printre cei mai frecvent raportați factori de risc.
Insuficiență renală severăDin cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu insuficiență renală severă, acești pacienți trebuie monitorizați din punct de vedere clinic la începerea tratamentului cu naldemedină (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică severăNaldemedina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea naldemedinei nu este recomandată la acești pacienți (vezi pct. 4.2).
Medicamentele analgezice opioide
Experiența la pacienții tratați cu unul sau mai multe medicamente analgezice opioide, în doze zilnice mai mari decât echivalentul a 400 mg de morfină, este limitată. Nu există experiență la pacienții tratați pentru constipație indusă de mu-agoniști parțiali ai opioidelor (de exemplu, buprenorfină). Trebuie să se acționeze cu prudență la tratarea acestor pacienți.
Administrarea concomitentă cu inhibitori și inductori puternici ai CYP3A
Administrarea concomitentă a naldemedinei cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, suc de grepfrut, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicină și claritromicină) duce la o creștere a expunerii la naldemedină și poate spori riscul de reacții adverse. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată.
Administrarea concomitentă a naldemedinei cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, sunătoare (Hypericum perforatum), rifampicină, carbamazepină, fenobarbital și fenitoină) duce la o scădere a expunerii la naldemedină și poate reduce eficacitatea naldemedinei. Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a naldemedinei cu inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, efavirenz) nu a fost stabilită și trebuie realizată cu prudență (vezi pct. 4.5).
SodiuAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adicǎ practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra naldemedinei
Naldemedina este metabolizată în principal de CYP3A, cu o oarecare contribuție din partea UGT1A3, și este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) (vezi pct. 5.2).
Interacțiuni cu inhibitorii CYP3A
Itraconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut de 2,9 ori expunerea la naldemedină, ceea ce poate avea ca rezultat o sporire a riscului de reacții adverse.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, cum sunt suc de grepfrut, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicină și claritromicină, trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă cu inhibitorii puternici ai CYP3A este inevitabilă, monitorizați pentru depistarea reacțiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A, cum este fluconazol, poate crește concentrațiile plasmatice ale naldemedinei. Dacă se administrează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A, monitorizați pentru depistarea reacțiilor adverse.
Nu există niciun risc de interacțiune în cazul administrării concomitente de inhibitori slabi ai CYP3A.
Interacțiunea cu inductorii puternici și moderați ai CYP3A
Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut în mod semnificativ, cu 83%, expunerea la naldemedină.
Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A, cum sunt sunătoare (Hypericum perforatum), rifampicină, carbamazepină, fenobarbital și fenitoină, nu este recomandată.
Administrarea concomitentă a naldemedinei cu inductori moderați (de exemplu, efavirenz) nu a fost stabilită și pacienții trebuie monitorizați (vezi pct. 4.4).
Interacțiunea cu inhibitorii puternici ai gp-P
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai gp-P, cum este ciclosporină, poate crește concentrațiile plasmatice ale naldemedinei. Dacă naldemedina se utilizează împreună cu inhibitori puternici ai gp-P, monitorizați pentru depistarea reacțiilor adverse.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele provenite din utilizarea naldemedinei la femeile gravide sunt inexistente.
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Utilizarea naldemedinei în timpul sarcinii poate accelera sevrajul la opioide la făt din cauza barierei hematoencefalice fetale imature.
Naldemedina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu naldemedină.
AlăptareaNu se cunoaște dacă naldemedina/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Datele disponibile la șobolani au evidențiat excreția naldemedinei în lapte (vezi pct. 5.3).
La dozele terapeutice, majoritatea opioidelor (de exemplu, morfina, meperidina, metadona) se excretă în laptele uman în cantități minime. Există o posibilitate teoretică ca naldemedina să provoace sevrajul la opioide la un nou-născut alăptat a cărui mamă ia un agonist al receptorului opioidelor.
Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat.
Naldemedina nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
FertilitateaNu sunt disponibile date privind efectul naldemedinei asupra fertilității la om. S-a constatat că naldemedina nu are reacții adverse relevante din punct de vedere clinic asupra fertilității sau performanței de reproducere a masculilor sau femelelor de șobolan (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Naldemedina nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții cu durere necanceroasă cronică și CIO au fost durerea abdominală (7,8%), diareea (5,9%), greața (3,6%) și vărsăturile (1,1%). Majoritatea acestor reacții adverse gastro-intestinale au fost ușoare până la moderate ca severitate și s-au rezolvat fără încetarea tratamentului cu naldemedină. Au fost raportate un caz grav de durere abdominală și un caz grav de greață la pacienții cu durere necanceroasă cronică și CIO.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții cu cancer și CIO au fost diareea (24,5%) și durerea abdominală (3,9%). Majoritatea acestor reacții adverse gastro-intestinale au fost ușoare până la moderate ca severitate și s-au rezolvat cu tratament. Au fost raportate două cazuri grave de diaree la pacienții cu cancer și CIO.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacțiile adverse la naldemedină 200 micrograme comprimate raportate în studiile clinice la pacienții cu durere necanceroasă cronică și CIO și la pacienții cu cancer și CIO sunt prezentate în tabele conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacțiile adverse prezentate în funcție de aparate, sisteme și organe și frecvență la pacienții cu durere necanceroasă cronică și constipație indusă de opioide
Aparate, sisteme Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență și organe frecvente necunoscută
Tulburări ale Hipersensibilitatea sistemului imunitar
Tulburări Diaree Perforație gastro-gastro-intestinale Durere intestinală abdominalăb
GreațăVărsături
Tulburări Sindrom de generale și la sevraj la opioide nivelul locului de administrare aA fost raportată o reacție gravă de hipersensibilitate, observată în cadrul studiilor clinice cu naldemedină. Pacientul s-a recuperat după retragerea din studiu. bTermenii preferați MedDRA: durere abdominală, durere în partea de sus a abdomenului, durere în partea de jos a abdomenului și disconfort abdominal
Tabelul 2. Reacțiile adverse prezentate în funcție de aparate, sisteme și organe și frecvență la pacienții cu cancer și constipație indusă de opioide
Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută
Tulburări Diaree Durere Perforație gastro-gastro-intestinale abdominalăa intestinală
Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută
Tulburări Sindrom de sevraj generale și la la opioide nivelul locului de administrare aTermenii preferați MedDRA: durere abdominală, durere în partea de sus a abdomenului, durere în partea de jos a abdomenului și disconfort abdominal
Descrierea reacțiilor adverse selectateSindromul de sevraj la opioide
Posibilul sevraj la opioide, definit drept cel puțin trei reacții adverse potențial corelate cu sevrajul la opioide care au loc în aceeași zi și care nu au fost exclusiv asociate cu sistemul gastro-intestinal, a apărut la 0,8% (9/1163) din pacienții cu durere necanceroasă cronică și CIO cărora li se administra naldemedină comparativ cu 0,2% (2/1165) din pacienții cărora li se administra placebo, indiferent de tratamentul de întreținere cu opioide, și la 0,6% (1/155) din pacienții cu cancer și CIO cărora li se administra naldemedină 200 micrograme, comparativ cu 0% (0/152) din pacienții cărora li se administra placebo. Simptomele au inclus, dar fără limitare, hiperhidroză, frisoane, lăcrimare sporită, bufeuri/îmbujorare, pirexie, strănut, senzație de rece, durere abdominală, diaree, greață, vărsături, artralgie, mialgie și tahicardie (vezi pct. 4.4).
Tulburări gastro-intestinaleDurerea abdominală, diareea, greața și vărsăturile au fost reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice la pacienți cu durere necanceroasă cronică și CIO și la pacienții cu cancer și
CIO. Majoritatea acestor reacții adverse gastro-intestinale au fost ușoare până la moderate ca severitate și s-au rezolvat cu tratament. Rata de întrerupere din cauza evenimentelor adverse cauzate de tratament de natură gastro-intestinală asociate cu naldemedină 200 micrograme, comparativ cu placebo, a fost de 3,2% și, respectiv, 1% la pacienții cu durere necanceroasă cronică și de 4,5% și, respectiv, 0% la pacienții cu cancer și CIO.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateEste importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Voluntari sănătoși
În studiile clinice la voluntari sănătoși s-au administrat doze unice de naldemedină de până la 100 mg și doze multiple de până la 30 mg/zi timp de 10 zile. S-au observat creșteri dependente de doză ale reacțiilor adverse de natură gastro-intestinală, inclusiv durere abdominală, diaree și greață. Acestea au fost ușoare sau moderate ca severitate și s-au rezolvat.
Pacienți cu CIO
În studiile clinice la pacienți cu CIO, s-au administrat doze unice de naldemedină (0,01 mg până la 3 mg) și doze multiple de 0,4 mg/zi. Un pacient care a luat o doză unică de naldemedină 1 mg a manifestat sindrom de sevraj la opioide sever, inclusiv greață și crampe stomacale, și i s-a administrat esomeprazol și ondansetron pentru greață și clorhidrat de midazolam pentru crampele stomacale.
Simptomele s-au rezolvat. În studiile clinice, pacienții cu CIO cărora li s-au administrat 0,4 mg/zi (de două ori doza recomandată) pe parcursul a 4 săptămâni au manifestat o creștere a incidenței reacțiilor adverse de natură gastro-intestinală, inclusiv diaree și durere abdominală, frecvent în decurs de 1-2 zile după doza inițială.
Abordare terapeuticăNu există niciun antidot specific pentru naldemedină. Naldemedina nu se elimină din corp prin hemodializă. În cazul unui supradozaj, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea eventualelor semne și simptome ale sindromului de sevraj la opioide (vezi pct. 4.4) și trebuie să li se acorde îngrijirea de susținere adecvată.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru constipație, antagoniști periferici ai receptorului opioidelor, codul ATC: A06AH05.
Mecanism de acțiuneNaldemedina este un antagonist al legării opioidelor pe receptorii mu-, delta- și kappa-opioid.
Naldemedina funcționează ca antagonist cu acțiune periferică al receptorului mu-opioid la nivelul țesuturilor, cum este tractul gastro-intestinal, reducând prin urmare efectul de constipație al opioidelor fără a inversa efectele opioide mediate de sistemul nervos central (SNC).
Naldemedina este un derivat al naltrexonei la care a fost adăugat un lanț lateral care crește greutatea moleculară și aria polară, ceea ce îi reduce astfel capacitatea de traversare a barierei hematoencefalice (BHE); se preconizează că măsura în care naldemedina penetrează SNC este neglijabilă la doza recomandată. În plus, naldemedina este un substrat al transportorului de eflux al glicoproteinei P (gp-P), care poate fi implicat și în reducerea penetrării naldemedinei în SNC. Pe baza acestui aspect, se preconizează că naldemedina își va exercita efectele anti-constipație asupra opioidelor fără a inversa efectele analgezice ale acestora, mediate de SNC.
Eficacitate și siguranță clinicăEficacitatea și siguranța naldemedinei au fost stabilite la pacienții cu durere necanceroasă cronică și
CIO și la pacienții cu cancer și CIO.
Studii clinice la pacienții cu durere necanceroasă cronică și CIO
Siguranța și eficacitatea naldemedinei au fost evaluate în două studii identice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni (Studiile V9231 și V9232), în care naldemedina a fost utilizată fără laxative, și într-un studiu pe termen lung, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni (Studiul V9235), în care naldemedina a fost utilizată cu sau fără uz de laxative în doze stabile la pacienții cu durere necanceroasă cronică și
CIO.
Pacienții cărora li se administra o doză zilnică stabilă de opioid echivalentă morfinei ≥ 30 mg timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de înrolare și care aveau CIO autoraportată au fost eligibili pentru participare.
În studiile V9231 și V9232, CIO a fost confirmată în decursul unei perioade de introducere de 2 săptămâni și a fost definită drept nu mai mult de 4 scaune spontane (SS), în total, pe parcursul unei perioade de 14 zile consecutive și <3 SS în orice săptămână dată, cu cel puțin 25% din SS asociate cu una sau mai multe dintre următoarele stări: (1) scremut; (2) scaune tari sau cu cocoloașe; (3) senzație de eliminare incompletă; și (4) senzație de obstrucție/blocaj anorectal(ă). În studiul V9235, CIO a fost confirmată în decursul unei perioade de introducere de 2 săptămâni și a fost definită drept nu mai mult de 4 SS în total pe parcursul unei perioade de 14 zile consecutive și <3 SS în orice săptămână dată.
Un SS a fost definit drept un scaun avut fără ca laxativul de urgență să fie administrat în ultimele 24 ore.
În studiile V9231 și V9232, trebuia ca pacienții fie să nu folosească laxative, fie să fie dispuși să întrerupă utilizarea laxativelor la momentul Selecției și să fie dispuși să folosească numai laxativele de urgență furnizate în timpul Perioadelor de selecție și de tratament. Toți participanții la studiu au utilizat anterior laxative pentru tratamentul CIO. În studiul V9235, pacienților care urmau o schemă stabilă de laxative la selecție (52,4%) li s-a permis să continue utilizarea aceleiași scheme fără modificări pe tot parcursul studiului. În cadrul perioadelor de introducere și de tratament pentru toate cele trei studii, bisacodilul a fost utilizat drept laxativ de urgență dacă pacienții nu aveau scaun timp de 72 ore și acestora le era permisă o singură clismă dacă la 24 ore după administrarea de bisacodil tot nu aveau scaun.
Pacienții cu constatări semnificative de anomalii structurale ale tractului gastro-intestinal nu au fost înrolați în aceste studii.
În total, 547 pacienți în studiul V9231, 551 pacienți în studiul V9232 și 1246 pacienți în Studiul
V9235 au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra naldemedină 200 micrograme sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni pentru studiile V9231 și V9232 și timp de 52 săptămâni pentru studiul V9235.
În studiile V9231, V9232 și V9235, vârsta medie a subiecților din aceste trei studii a fost de 53,2 ani; 14,8% aveau 65 ani sau peste; 62,0% erau femei; 80,2% erau caucazieni.
În studiul V9231, cele mai frecvente trei tipuri de durere erau durerea de spate (62,0%), durerea de ceafă (8,3%) și osteoartrita (5,3%). În Studiul V9232, acestea erau durerea de spate (53,6%), durere (10,2%) și artralgie (7,8%). În Studiul V9235, cele mai frecvente trei tipuri de durere erau durerea de spate (58,0%), osteoartrita (9,5%) și durerea de ceafă (8,1%).
Înainte de înrolare, pacienții folosiseră opioidul curent pentru o perioadă medie de 5 ani. Pacienții care au participat la studiile V9231, V9232 și V9235 luau o gamă amplă de opioide.
Doza zilnică medie de opioid echivalentă morfinei, la momentul inițial, a fost de 132,42 mg, 120,93 mg și 122,06 mg pe zi pentru studiile V9231, V9232, și respectiv, V9235. Valoarea medie a SS la momentul inițial a fost de 1,31, 1,17 și 1,60 pentru Studiile V9231, V9232 și, respectiv, V9235.
Criteriul final de evaluare principal în Studiile V9231 și V9232 a fost proporția de subiecți cu răspuns
SS, definită ca: ≥3 SS pe săptămână și o modificare ≥1 SS pe săptămână față de momentul inițial, timp de cel puțin 9 din cele 12 săptămâni de studiu și 3 din ultimele 4 săptămâni. Criteriul final de evaluare principal pentru studiul V9235 a fost modificarea frecvenței de SS pe săptămână în săptămânile 12, 24, 36 și 52 față de momentul inițial.
A existat o diferență semnificativă statistic în grupul de tratament cu naldemedină comparativ cu placebo în ceea ce privește criteriul final de evaluare principal în Studiile V9231 și V9232 (vezi
Tabelul 3).
În studiile V9231 și V9232 au existat 4 criterii finale de evaluare secundare (vezi Tabelul 3).
Tabelul 3. Rezultatele clinice pentru studiile V9231 și V9232 V9231 V9232
Naldemedin Naldemedin
Placebo Placebo ă ă (N=272) (N=274) (N=273) (N=276)
Proporția de respondenți cu SS 47,6% 34,6% 52,5% 33,6% Diferența între tratamente 13,0% 18,9% (IÎ 95%: 4,8%, 21,3%, (IÎ 95%: 10,8%, 27,0%, p=0,0020*) p<0,0001*)
V9231 V9232
Naldemedin Naldemedin
Placebo Placebo ă ă (N=272) (N=274) (N=273) (N=276)
Modificarea frecvenței SS pe săptămână (media celor mai mici pătrate)
În ultimele 2 săptămâni de tratament 3,42 2,12 3,56 2,16 față de momentul inițial**
În săptămâna 1 față de momentul 3,48 1,36 3,86 1,69 inițial**
Modificarea frecvenței SSC pe săptămână (media celor mai mici pătrate)
În ultimele 2 săptămâni de tratament 2,58 1,57 2,77 1,62 față de momentul inițial**
Modificarea frecvenței SS fără scremut pe săptămână (media celor mai mici pătrate)
În ultimele 2 săptămâni de tratament 1,46 0,73 1,85 1,10 față de momentul inițial***
IÎ = interval de încredere
*Semnificativ statistic: valori p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel.
** p<0,0001
*** p=0,0003 pentru studiul V9231 și p=0,0011 pentru studiul V9232
Pentru studiul V9235, eficacitatea naldemedinei față de placebo a fost evaluată drept criteriu final de evaluare secundar în funcție de frecvența SS, așa cum se prezintă în Tabelul 4.
Tabelul 4. Modificarea frecvenței SS pe săptămână la fiecare vizită față de momentul inițial (media celor mai mici pătrate), populația ITT în Studiul V9235
Naldemedină Placebo (N=621) (N=620)
Frecvența medie a SS la 2,02 2,02 momentul inițial
Modificarea frecvenței SS pe săptămână
Săptămâna 12* 3,70 2,42
Săptămâna 24* 3,77 2,77
Săptămâna 36* 3,88 2,88
Săptămâna 52* 3,92 2,92
*valoare nominală p≤0,0001
Eficacitatea și siguranța au fost evaluate și la subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative (RIL) și la celnon-RIL.
În studiile V9231 și V9232, pacienții care, pe baza evidențelor privind medicația concomitentă, urmau o terapie cu laxative înainte de intrarea în studiu și care au oprit utilizarea acesteia în decurs de 30 zileînainte de selecție și aveau CIO autoraportată au fost considerați drept RIL.
În plus, pacienții care nu au urmat tratament cu laxative în interval de 30 zile anterior selecției și au primit numai laxativul de urgență la momentul selecției sau după aceasta au fost considerați drept non-
RIL. Numărul de pacienți din subgrupurile RIL și non-RIL a fost de 629 (naldemedină: 317 și placebo: 312) și 451 (naldemedină: 223 și placebo: 228) conform datelor cumulate provenite din studiile V9231 și V9232. Toți participanții la studiu au utilizat laxative pentru tratamentul CIO, la un moment dat în antecedente anterior includerii în studiile V9231 sau V9232.
În subgrupul RIL, s-a observat o mai mare proporție de respondenți în grupul cu naldemedină (46,4%) comparativ cu placebo (30,2%), iar diferența dintre grupuri (16,2%) a fost semnificativă statistic (p<0,0001).
În subgrupul non-RIL, în concordanță cu rezultatele obținute în subgrupul RIL, s-a observat o mai mare proporție de respondenți în grupul cu naldemedină (54,3%) comparativ cu placebo (38,9%), iar diferența dintre grupuri (15,6%) a fost semnificativă statistic (p=0,0009).
Pentru studiul V9235, datele privind eficacitatea pe termen lung, definite drept modificarea frecvenței
SS în săptămâna 52 față de momentul inițial și evaluată drept criteriu final de evaluare secundar, au arătat că subiecții din grupul cu naldemedină au prezentat îmbunătățiri în ceea ce privește frecvența
SS, comparativ cu subiecții din grupul cu placebo din ambele subgrupuri, RIL (3,10 față de 1,90, p=0,0210) și non-RIL (4,26 față de 3,39, p=0,1349).
Studii clinice la pacienții cu cancer și CIO
Siguranța și eficacitatea naldemedinei a fost evaluată și în cadrul a două studii randomizate, în regim dublu-orb și controlate cu placebo (V9222 și V9236) la pacienții cu cancer și CIO.
Subiecților li se cerea să fie tratați cu opioide pe o perioadă ≥14 zile anterior selecției și era necesar să fi primit o doză stabilă. Studiile au inclus o perioadă de selecție cu durata de 2 săptămâni, o perioadă de tratament cu durata de 2 săptămâni și o perioadă de urmărire cu durata de 4 săptămâni. În cazul pacienților care urmau terapie cu laxative la vizita de selecție, era necesar ca aceasta să continue la o doză stabilă până la sfârșitul perioadei de tratament. Pacienților le era permis să primească laxativ(e) de urgență, după necesități, indiferent dacă urmau sau nu o schemă stabilă cu laxativ la momentul inițial (mai puțin în decurs de 24 ore înainte de începutul perioadei de tratament).
În studiile V9222 și V9236, CIO a fost confirmată pe parcursul unei perioade de introducere cu durata de 2 săptămâni și a fost definită drept ≤5 SS în timpul celor 14 zile consecutive dinaintea randomizării și ≥1 din următoarele simptome intestinale la ≥25% din totalul SS, indiferent de utilizarea laxativelor de urgență: scremut în timpul scaunelor, senzația de eliminare incompletă, eliminarea de scaune tari sau de mici bucăți compacte.
În studiile V9222 și V9236, vârsta medie a subiecților a fost de 64,3 ani; 51,8% aveau 65 ani sau peste; 39,4% erau femei și 97,1% erau japonezi.
Naldemedina 200 micrograme sau placebo au fost administrate timp de 2 săptămâni pacienților cu cancer și CIO. Criteriul final de evaluare principal al studiului V9236 și criteriul final de evaluare secundar, fără ajustare pentru multiplicitate, pentru studiul V9222 a fost proporția de respondenți cu
SS pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 2 săptămâni. Un respondent a fost definit drept un pacient cu o frecvență ≥3 SS pe săptămână și o creștere față de momentul inițial de ≥1 SS pe săptămână pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 2 săptămâni.
Tabelul 5. Proporția de respondenți cu SS la pacienții cu cancer și CIO pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 2 săptămâni (Studiile V9222 și V9236)
V9222 V9236
Diferența Diferența
Naldemedină Placebo între Naldemedină Placebo între (N=58) (N=56) tratamente (N=97) (N=96) tratamente [IÎ 95%] [IÎ 95%]
Pacienți cu 40,1% 36,8% răspuns, n 45 (77,6%) 21 (37,5%) [23,5%, 69 (71,1%) 33 (34,4%) [23,7%, (%) 56,7%] 49,9%] valoare p* <0,0001 <0,0001
*Semnificativ statistic: valori p pe baza testului Chi pătrat.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rizmoic la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul constipației induse de opioide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Naldemedina este absorbită cu un timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime de aproximativ 0,75 ore în condiții de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a naldemedinei nu a fost stabilită. Se estimează că biodisponibilitatea absolută a naldemedinei se încadrează în intervalul 20%-56%.
Efectul alimentelor nu este semnificativ clinic. Concentrația plasmatică maximă a fost redusă cu 35% și timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime a fost decalat de la 0,75 ore în condiții de repaus alimentar până la 2,5 ore în cazul administrării după masă, în timp ce nu s-a observat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește aria de sub curba concentrației plasmatice în timp după aportul de alimente. Pe baza acestor date, naldemedina poate fi luată cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).
DistribuțieNaldemedina se leagă în mare măsură de proteinele serice, predominant de albumina serică umană și, într-o mai mică măsură, de α1-acid-glicoproteină și γ-globulină, cu un raport mediu la om de legare la proteine de 93,2%. Volumul de distribuție aparent este de aproximativ 155 litri.
MetabolizareNaldemedina este metabolizată în principal de CYP3A în nornaldemedină, cu o contribuție minoră din partea UGT1A3 pentru a forma naldemedina 3-G.
După administrarea orală a naldemedinei marcate [14C], principalul metabolit în plasmă a fost nornaldemedina cu o expunere relativă comparativ cu naldemedina de aproximativ 9 la 13%.
Naldemedina 3-G a fost un metabolit minor în plasmă, cu o expunere relativă la naldemedină mai mică de 3%.
Naldemedina este supusă și clivajului în tractul gastro-intestinal pentru a forma benzamidina și acidul carboxilic al naldemedinei.
În cadrul studiilor in vitro la concentrații relevante clinic, naldemedina nu a inhibat enzimele CYP majore (inclusiv izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A sau CYP4A11) și nu este un inhibitor al transportorilor OATP1B1, OATP1B3,
OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, gp-P, MATE1, MATE2-K sau BSEP. Naldemedina nu a cauzat o inducere semnificativă a izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Prin urmare, nu sepreconizează că tratamentul cu naldemedină modifică farmacocinetica medicamentelor administrateconcomitent care sunt substraturi ale acestor enzime și transportori.
EliminareTimpul de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare aparent al naldemedinei este de aproximativ 11 ore și clearance-ul total aparent (CL/F) al naldemedinei este de 8,4 l/h. După administrarea orală a naldemedinei marcate radioactiv, 57,3% și 34,8% din doză s-a excretat în urină și materii fecale pentru [oxadiazol-14C]-naldemedină și 20,4% și 64,3% din doză s-a excretat sub formă de [carbonil-14C]-naldemedină în urină și, respectiv, în materiile fecale. Aproximativ 20% din doza de naldemedină s-a excretat nemodificată în urină.
Liniaritate/Non-liniaritateConcentrația plasmatică maximă și aria de sub curba concentrației plasmatice în timp au crescut într-o manieră aproximativ proporțională cu doza în intervalul de doză 0,1-100 mg. S-a observat o ușoară acumulare (de la 1 până la 1,3 ori) în ceea ce privește concentrația plasmatică maximă și aria de sub curba concentrației plasmatice în timp după administrarea unei doze multiple zilnice în condiții de repaus alimentar, timp de 10 zile.
Farmacocinetica la subcategoriile de pacienți
Vârsta, sexul, greutatea corporală și rasa
O analiză farmacocinetică populațională efectuată în studiile clinice cu naldemedină nu a identificat un efect semnificativ clinic al vârstei, sexului, greutății corporale sau rasei asupra farmacocineticii naldemedinei.
Farmacocinetica naldemedinei nu a fost studiată la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).
Insuficiență renalăFarmacocinetica naldemedinei după administrarea unei doze unice de naldemedină 200 micrograme a fost studiată la subiecți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesitau dializă, și a fost comparată cu cea de la subiecții sănătoși cu funcție renală normală.
Farmacocinetica naldemedinei a fost similară între subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau subiecții cu BRST care necesitau dializă și subiecții sănătoși cu funcție renală normală.
Concentrațiile plasmatice ale naldemedinei la subiecții cu BRST care necesitau dializă au fost similare când naldemedina a fost administrată înaintea sau ulterior hemodializei, ceea ce indică faptul că naldemedina a fost eliminată din sânge prin hemodializă.
Insuficiență hepaticăEfectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii unei doze unice de naldemedină 200 micrograme a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică clasificată drept ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B) și comparat cu subiecți sănătoși cu funcție hepatică normală.
Farmacocinetica naldemedinei a fost similară între subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată și subiecții sănătoși cu funcție renală normală. Efectul insuficienței hepatice severe (Child-Pugh clasa C) asupra farmacocineticii naldemedinei nu a fost evaluat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și dezvoltarea embrio-fetală.
Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce la șobolani, s-a observat prelungirea fazei diestrale la doze de 10 mg/kg/zi și peste, dar aceasta nu s-a observat la doze de 1 mg/kg/zi (de 12 ori expunerea [ASC0—24 ore] la om în cazul unei doze orale de 200 micrograme).
Efectul asupra ciclului estral nu este considerat relevant clinic la doza terapeutică propusă. Nu s-au observat efecte adverse asupra fertilității și performanței de reproducere a masculilor sau femelelor la doze de până la 1000 mg/kg/zi (ceea ce depășește de 16000 ori expunerea [ASC0—24 ore] la om în cazul unei doze orale de 200 micrograme).
Într-un studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală la șobolani, o femelă a murit în momentul fătării la doze de 1000 mg/kg/zi, și alăptare precară, suprimarea creșterii în greutate și scăderea consumului alimentar s-au observat la doze de 30 și 1000 mg/kg/zi. S-a observat scăderea indicelui de viabilitate în Ziua 4 după naștere la doze de 30 și 1000 mg/kg/zi și greutatea corporală scăzută și întârzierea dezvoltării pavilionului auricular s-au observat la pui în cazul dozelor de 1000 mg/kg/zi.
Nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării prenatale și postanatale la doze de 1 mg/kg/zi (de 12 ori expunerea [ASC0-24 ore] la om în cazul unei doze orale de 200 micrograme).
La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al radioactivității derivate din [carbonil-14C]-naldemedină. Radioactivitatea derivată din [carbonil-14C]-naldemedină a fost excretată în laptele femelelor de șobolan care alăptau.
În studiile de toxicitate pe șobolani tineri, la aceleași niveluri de doză, expunerea la animalele tinere (PND 10) a crescut comparativ cu cea la animalele adulte (de 2,3-7,4 ori). S-au observat constatări histopatologice noi la toate nivelurile de doză testate la femelele de șobolan, la nivelul ovarelor (foliculi terțiari/chisturi luteale), în plus față de ciclurile estrale anormale, hiperplazia glandelor mamare și mucificarea vaginală deja observată la animalele adulte (cea mai mică doză testată a corespuns unei marje de expunere de 6 sau mai mult, în funcție de vârsta puilor). S-a observat și deschiderea vaginală survenită cu trei zile mai devreme, indicând un debut precoce al maturității sexuale, dar numai la expuneri ridicate, considerate a fi suficient de mari față de expunerea maximă la om la doza orală de 200 micrograme.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Învelișul comprimatuluiHipromeloză
Talc
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din aluminiu/aluminiu conținând 7,10 sau 14 comprimate filmate.
Mărime de ambalaj cu 7, 10, 28,30, 84 sau 100 comprimate filmate.
Medicamentul este disponibil în blistere unidoză din aluminiu conținând 10 comprimate.
Mărime de ambalaj cu 30 x 1 comprimate în blistere unidoză.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.