Merkblatt RIZMOIC 200mcg filmtabletten

Rizmoic 200 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Tablette enthält 200 µg Naldemedin (als Tosilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Runde gelbe Tablette mit einem Durchmesser von ca. 6,5 mm, der Aufprägung '222“ und dem

Shionogi-Logo auf der einen und '0,2“ auf der anderen Seite

Rizmoic wird angewendet zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation (OIC, opioid-inducedconstipation) bei Erwachsenen, die früher bereits mit einem Abführmittel behandelt wurden.

Die empfohlene Dosis Naldemedin ist 200 µg (eine Tablette) täglich.

Rizmoic kann mit oder ohne Abführmittel angewendet werden. Es kann zu jeder beliebigen Tageszeiteingenommen werden, aber die Einnahme jeden Tag immer zur gleichen Uhrzeit wird empfohlen.

Eine Änderung des analgetischen Therapieschemas vor Einleitung der Rizmoic-Behandlung ist nichterforderlich.

Rizmoic muss abgesetzt werden, wenn die Behandlung mit dem Opioid-Analgetikum beendet wird.

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund der begrenzten therapeutischen Erfahrungen bei Patienten ab 75 Jahren sollte die

Naldemedin-Therapie bei Patienten dieser Altersgruppe vorsichtig eingeleitet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Aufgrund der begrenzten therapeutischen Erfahrungen sollen Patienten mit schwer eingeschränkter

Nierenfunktion klinisch überwacht werden, wenn bei ihnen eine Naldemedin-Therapie begonnen wird.

Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naldemedin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Rizmoic soll einmal täglich zu einer Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion oder Perforation oder Patientenmit erhöhtem Risiko für eine wiederkehrende Obstruktion wegen der Gefahr einer gastrointestinalen

Perforation (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Markteinführung wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Naldemedin Fälle vongastrointestinaler Perforation, darunter auch einige mit tödlichem Verlauf, bei Patienten berichtet(siehe Abschnitt 4.8), bei denen bereits ein erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale (GI) Perforation(wie z. B. Divertikelerkrankung und maligne Grunderkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder

Bauchfellmetastasen) bestand.

Naldemedin darf nicht bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion oderbei Patienten mit einem erhöhten Risiko für rezidivierende Obstruktionen angewendet werden, weildie Möglichkeit einer gastrointestinalen Perforation besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht bei der Anwendung von Naldemedin ist angezeigt bei Patienten mit Erkrankungen, die zueiner strukturellen Schädigung der Wand des Gastrointestinaltrakts führen könnten (wie z. B.

peptische Ulkuskrankheit, Ogilvie-Syndrom, maligne Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts,

Morbus Crohn). Bei jedem Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Naldemedin insgesamtberücksichtigt werden. Die Patienten müssen bezüglich der Entwicklung von schwerem,persistierendem oder sich verschlimmerndem Abdominalschmerz überwacht werden. Bei Verdacht aufeine Obstruktion oder Perforation muss Naldemedin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Unter Rizmoic wurde über abdominale Nebenwirkungen berichtet (wie z. B. Abdominalschmerz,

Erbrechen und Diarrhoe). Die Patienten sollen angewiesen werden, schwere, persistierende oderschlimmer werdende Symptome ihrem Arzt zu melden. Bei schwerer Diarrhoe oder schwerem

Abdominalschmerz soll der Patient überwacht und gegen Dehydrierung mittels Rehydratationstherapieund gegebenenfalls einer anderen geeigneten Behandlung behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Opioidentzugssyndrom

Ein Opioidentzugssyndrom ist das gemeinsame Auftreten von drei oder mehr der nachfolgendgenannten Anzeichen oder Symptome: Dysphorie, Übelkeit oder Erbrechen, Muskelschmerzen,

Tränensekretion oder Rhinorrhoe, Pupillenerweiterung oder Piloerektion oder Schwitzen, Diarrhoe,

Gähnen, Fieber oder Schlaflosigkeit. Ein Opioidentzugssyndrom entwickelt sich in der Regelinnerhalb von Minuten bis mehreren Tagen nach Anwendung eines Opioid-Antagonisten. Aufgrundder Möglichkeit des Auftretens eines Opioidentzugs ist Vorsicht geboten. Die Patienten sindanzuweisen, die Behandlung mit Naldemedin abzusetzen und sich an Ihren Arzt zu wenden, wenn eszum Opioidentzug kommt. Im Rahmen des klinischen Studienprogramms mit Naldemedin sind Fällevon möglichem Opioidentzugssyndrom aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke (wie z. B. primären malignen Hirntumoren, ZNS-

Metastasen oder anderen entzündlichen Erkrankungen, aktiver multipler Sklerose und fortgeschrittener

Alzheimer-Krankheit) können ein erhöhtes Risiko für Opioidentzug oder eine verminderteanalgetische Wirkung haben. Bei diesen Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von

Naldemedin insgesamt berücksichtigt und eine engmaschige Überwachung auf

Opioidentzugssymptome durchgeführt werden.

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde Naldemedin nicht bei Patienten mit kurzzurückliegendem, d. h. innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufgetretenem Myokardinfarkt,

Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke untersucht. Diese Patienten sollten während der

Einnahme von Rizmoic klinisch überwacht werden.

Eine an gesunden freiwilligen Probanden mit Naldemedin durchgeführte QTc-Studie ergab keine

Hinweise auf eine Verlängerung des QT-Intervalls. Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre

Erkrankungen waren von dem klinischen Studienprogramm zu Naldemedin nicht ausgeschlossen. Dieam häufigsten angegebenen Risikofaktoren waren ein BMI ≥ 30 kg/m2 sowie eine Vorgeschichte mit

Hypertonie und/oder Dyslipidämie.

Schwer eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der begrenzten therapeutischen Erfahrung bei Patienten mit schwer eingeschränkter

Nierenfunktion sollten diese Patienten klinisch überwacht werden, wenn bei ihnen eine Naldemedin-

Therapie begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Schwer eingeschränkte Leberfunktion

Naldemedin wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht untersucht.

Die Anwendung von Naldemedin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Opioidhaltige Schmerzmittel

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten vor, die mit einem oder mehreren opioidhaltigen

Schmerzmitteln behandelt werden, deren tägliche Dosierung mehr als 400 mg Morphin entspricht. Esliegen keine Erfahrungen bei Patienten vor, die wegen einer durch -Opioidrezeptor-Partialagonisten(z. B. Buprenorphin) verursachten Verstopfung behandelt werden.

Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit starken CYP3A-Inhibitoren (wie z. B.

Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin und

Clarithromycin) führt zu einem Anstieg der Naldemedin-Exposition und kann das Risiko von

Nebenwirkungen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren solltevermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit starken CYP3A-Induktoren (wie z. B.

Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbial und Phenytoin)führt zu einer Abnahme der Naldemedin-Exposition und kann die Wirksamkeit von Naldemedinherabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit moderaten CYP3A-

Induktoren (z. B. Efavirenz) wurde nicht untersucht und muss daher mit Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitt 4.5).

Rizmoic enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Naldemedin

Naldemedin wird in erster Linie durch CYP3A verstoffwechselt, unter Beteiligung des Enzyms

UGT1A3, und ist Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit CYP3A-Inhibitoren

Itraconazol, ein starker CYP3A-Inhibitor, führte zu einer Zunahme der Naldemedin-Exposition umdas 2,9-Fache, die zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit starken CYP3A-Inhibitoren wie Grapefruitsaft,

Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin und Clarithromycin solltevermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren unvermeidlichist, muss der Patient bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Fluconazol, kann die

Plasmakonzentration von Naldemedin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Naldemedin mitmoderaten CYP3A-Inhibitoren muss der Patient bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungenüberwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit leichten CYP3A-Inhibitoren ist mit keinem Wechselwirkungsrisikoverbunden.

Wechselwirkungen mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren

Rifampicin, ein starker CYP3A-Induktor, führte zu einer signifikanten Abnahme der Expositiongegenüber Naldemedin um 83 %.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Johanniskraut (Hypericumperforatum), Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit moderaten Induktoren (z. B.

Efavirenz) wurde nicht untersucht, und die Patienten müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit starken P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren wie Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationvon Naldemedin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Naldemedin mit starken P-pg-

Inhibitoren muss der Patient bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden.

Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Naldemedin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Naldemedin während der Schwangerschaft kann aufgrund der noch nichtausgereiften Blut-Hirn-Schranke des Feten einen Opioidentzug beim Fetus hervorrufen.

Naldemedin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Naldemedin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt ob Naldemedin/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Verfügbare

Daten von Ratten haben gezeigt, dass Naldemedin in die Milch der Muttertiere ausgeschieden wird(siehe Abschnitt 5.3).

Bei therapeutischer Dosierung werden die meisten Opioide (z. B. Morphin, Meperidin, Methadon) inminimalen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Es besteht theoretisch die Möglichkeit, dass

Naldemedin bei einem gestillten Neugeborenen einen Opioidentzug auslöst, wenn die Mutter einen

Opioidrezeptoragonisten anwendet.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Naldemedin sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten vom Menschen zur Wirkung von Naldemedin auf die Fertilität vor. Für

Naldemedin wurden keine klinisch relevanten schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität oder

Fortpflanzungsleistung von männlichen und weiblichen Ratten festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Naldemedin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten

Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation waren Abdominalschmerz (7,8 %), Diarrhoe (5,9 %),

Übelkeit (3,6 %) und Erbrechen (1,1 %). Die Mehrheit dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen warleicht bis mittelschwer und bildeten sich ohne Absetzen der Naldemedin-Behandlung zurück. Bei

Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation wurdeje ein schwerwiegender Fall von Abdominalschmerz und Übelkeit gemeldet.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter

Obstipation waren Diarrhoe (24,5 %) und Abdominalschmerz (3,9 %). Die Mehrheit diesergastrointestinalen Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer und bildeten sich unter Behandlungzurück. Bei Patienten mit Krebs und Opioid-induzierter Obstipation wurden zwei schwerwiegende

Fälle von Diarrhoe gemeldet.

Die in klinischen Studien unter einer Behandlung mit Naldemedin 200 µg-Tabletten bei Patienten mitchronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC sowie bei Krebs-Patienten mit OICgemeldeten Nebenwirkungen sind in den Tabellen nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt.

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schwergradaufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit bei Patientenmit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Opioid-induzierter

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse

Erkrankungen Überempfind-des lichkeita

Immunsystems

Erkrankungen Diarrhoe Gastrointestinaledes Abdominal- Perforation

Gastrointestinal- schmerzbtrakts Übelkeit

Allgemeine Opioidentzugs-

Erkrankungen syndromund

Beschwerden am

Verabreichungs-ortaEin schwerwiegender Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion wurde in klinischen Studien mit

Naldemedin beobachtet. Der Patient erholte sich nach Ausscheiden aus der Studie.bBevorzugte MedDRA-Begriffe: Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen

Unterbauch und abdominale Beschwerden.

Tabelle 2. Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit bei Krebs-

Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntklasse

Erkrankungen des Diarrhoe Abdominal- Gastrointestinale

Gastrointestinal- schmerza Perforationtrakts

Allgemeine Opioidentzugs-

Erkrankungen syndromund Beschwerdenam

Verabreichungs-ortaBevorzugte MedDRA-Begriffe: Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen

Unterbauch und abdominale Beschwerden.

Opioidentzugssyndrom

Ein mögliches Opioidentzugssyndrom, definiert als mindestens drei am gleichen Tag aufgetretene undpotenziell mit Opioidentzug zusammenhängende Nebenwirkungen, die nicht ausschließlich den

Gastrointestinaltrakt betrafen, trat bei 0,8 % (9/1 163) der Patienten mit chronischen, nichtkrebsbedingten Schmerzen und OIC auf, die Naldemedin einnahmen, im Vergleich zu 0,2 % (2/1 165)der Patienten unter Placebo, unabhängig von der Opioid-Erhaltungstherapie, und bei 0,6 % (1/155) der

Krebs-Patienten mit OIC, die 200 µg Naldemedin einnahmen, im Vergleich zu 0 % (0/152) der

Patienten unter Placebo. Die Symptome umfassten unter anderem Hyperhidrose, Schüttelfrost,verstärkte Tränensekretion, Hitzewallung/Hitzegefühl, Fieber, Niesen, Kältegefühl,

Abdominalschmerz, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Arthralgie, Myalgie und Tachykardie (siehe

Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei Patienten mit chronischen,nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC sowie bei Krebs-Patienten mit OIC waren

Abdominalschmerz, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Die Mehrzahl dieser gastrointestinalen

Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer und bildeten sich unter Behandlung zurück. Die

Abbruchrate wegen behandlungsbedingter gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse unter 200 µg

Naldemedin im Vergleich zu Placebo betrug 3,2 % bzw. 1 % bei Patienten mit chronischen, nichtkrebsbedingten Schmerzen und OIC sowie 4,5 % bzw. 0 % bei Krebs-Patienten mit OIC.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gesunde freiwillige Probanden

In klinischen Studien wurden gesunde freiwillige Probanden mit einer Einzeldosis Naldemedin von biszu 100 mg und mehreren Dosen von bis zu 30 mg/Tag über 10 Tage behandelt. Es wurdendosisabhängige Zunahmen gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Abdominalschmerz, Diarrhoe und

Übelkeit beobachtet. Diese Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer und bildeten sich wiederzurück.

Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation

In klinischen Studien wurden Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation mit einer Einzeldosis

Naldemedin (0,01 mg bis 3 mg) und mehreren Dosen von 0,4 mg/Tag behandelt. Ein Patient, der eine

Einzeldosis Naldemedin von 1 mg einnahm, zeigte ein schweres Opoidentzugssyndrom mit Übelkeitund Magenkrämpfen und erhielt Esomeprazol und Ondansetron gegen Übelkeit und

Midazolamhydrochlorid gegen Magenkrämpfe. Die Symptome bildeten sich wieder zurück. Inklinischen Studien zeigten Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation, die eine Tagesdosis von0,4 mg (das Doppelte der empfohlenen Dosis) über 4 Wochen erhielten, eine gesteigerte Häufigkeitvon gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Diarrhoe und Abdominalschmerz, die häufiginnerhalb von 1-2 Tagen nach der ersten Dosis auftraten.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Naldemedin. Naldemedin ist nicht durch Hämodialyse aus dem

Körper eliminierbar. Bei Überdosierung sollen die Patienten engmaschig bezüglich potenzieller

Anzeichen und Symptome eines Opioidentzugssyndroms beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4) undeine angemessene unterstützende Behandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Laxantien; periphere Opioidrezeptor-Antagonisten, ATC-Code:

A06AH05.

Naldemedin antagonisiert die Opioid-Bindung an den μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren. Es wirkt alsperipherer μ-Opioidrezeptor-Antagonist in Geweben wie dem Gastrointestinaltrakt und vermindertdadurch die obstipierenden Wirkungen von Opioiden ohne die ZNS-vermittelten Opioideffekteaufzuheben.

Naldemedin ist ein Naltrexon-Derivat, dem eine Seitenkette hinzugefügt wurde, die das

Molekulargewicht und die polare Oberfläche vergrößert, sodass die Fähigkeit von Naldemedin zur

Überquerung der Blut-Hirn-Schranke verringert wird; es ist davon auszugehen, dass die ZNS-

Penetration von Naldemedin bei der empfohlenen Dosis vernachlässigbar gering ist. Außerdem ist

Naldemedin ein Substrat des P-Glykoprotein (P-pg)-Effluxtransporters, der möglicherweise ebenfallsdaran beteiligt ist, dass die Fähigkeit von Naldemedin, in das ZNS einzudringen, herabgesetzt ist. Aufder Grundlage dieser Erkenntnisse ist davon auszugehen, dass Naldemedin seine antiobstipierenden

Wirkungen auf Opioide ausübt, ohne deren ZNS-vermittelte analgetische Wirkungen aufzuheben.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Naldemedin bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten

Schmerzen und OIC sowie bei Krebs-Patienten mit OIC.

Klinische Studien an Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naldemedin wurde in zwei identischen, 12-wöchigen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Prüfungen (Studie V9231 und V9232)ausgewertet, in denen Naldemedin ohne Laxantien angewendet wurde, sowie in einer drittenrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen (Studie V9235),in der Naldemedin mit oder ohne Laxantien in stabiler Dosierung bei Patienten mit chronischen, nichtkrebsbedingten Schmerzen und OIC angewendet wurde.

Für die Studienteilnahme geeignet waren Patienten, die mit einem Opioid in einer stabilen

Morphinäquivalenzdosis von ≥ 30 mg/Tag seit mindestens 4 Wochen vor Einschluss in die Studiebehandelt wurden und nach eigenen Angaben an OIC litten.

In Studie V9231 und V9232 wurde eine OIC durch eine 2-wöchige Einleitungsphase bestätigt. Sie wardefiniert als nicht mehr als insgesamt 4 spontane Stuhlgänge in 14 aufeinanderfolgenden Tagen und< 3 spontane Stuhlgänge in einer bestimmten Woche, wobei mindestens 25 % der spontanen

Stuhlgänge mit einem oder mehreren der folgenden Symptome assoziiert waren: (1) Pressen beim

Stuhlgang, (2) harte oder verklumpte Stühle, (3) Gefühl der unvollständigen Entleerung und(4) Gefühl einer anorektalen Obstruktion/Blockade. In Studie V9235 wurde eine OIC durch eine2-wöchige Einleitungsphase bestätigt und war definiert als nicht mehr als insgesamt 4 spontane

Stuhlgänge in 14 aufeinanderfolgenden Tagen und < 3 spontane Stuhlgänge in einer bestimmten

Woche.

Ein spontaner Stuhlgang war definiert als eine Darmentleerung ohne Anwendung eines Notfall-

Laxativums innerhalb der vorausgegangenen 24 Stunden.

In den Studien V9231 und V9232 mussten die Patienten entweder bislang keine Laxantienangewendet haben oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Screening-Untersuchung auf die

Anwendung von Laxantien zu verzichten, und sich bereit erklären, während der Screening- und

Behandlungsphase ausschließlich die bereit gestellten Notfall-Laxantien anzuwenden. Alle

Studienteilnehmer hatten zuvor Laxantien zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipationeingenommen. In Studie V9235 war es Patienten, die zum Zeitpunkt der Screening-Untersuchung einstabiles Behandlungsschema mit Laxantien anwendeten (52,4 %) gestattet, das gleiche

Behandlungsschema über die gesamte Studiendauer unverändert weiter anzuwenden. In der

Einleitungs- und Behandlungsphase von allen drei Studien wurde Bisacodyl als Notfall-Laxativumangewendet, wenn die Patienten 72 Stunden lang keinen Stuhlgang gehabt hatten, und ihnen war eineeinmalige Anwendung eines Klistiers erlaubt, wenn sie 24 Stunden nach der Einnahme von Bisacodylimmer noch keinen Stuhlgang gehabt hatten.

Patienten mit Anzeichen für erhebliche Strukturanomalien des Gastrointestinaltrakts wurden nicht indiese Studien aufgenommen.

Insgesamt wurden 547 Patienten in Studie V9231, 551 Patienten in Studie V9232 und 1.246 Patientenin Studie V9235 im Verhältnis 1:1 in eine Behandlungsgruppe mit 200 µg Naldemedin oder Placeboeinmal täglich randomisiert, die in Studie V9231 und V9232 über 12 Wochen angewendet wurde undin Studie V9235 über 52 Wochen.

In Studie V9231, V9232 und V9235 betrug das Durchschnittsalter der Patienten in diesen drei Studien53,2 Jahre; 14,8 % waren 65 Jahre oder älter; 62,0 % waren Frauen und 80,2 % waren weißhäutig.

Die drei häufigsten Schmerzarten in Studie V9231 waren Rückenschmerzen (62,0 %),

Nackenschmerzen (8,3 %) und Osteoarthrose (5,3 %). In Studie V9232 waren es Rückenschmerzen(53,6 %); Schmerz (10,2 %) und Arthralgie (7,8 %). Die drei häufigsten Schmerzarten in Studie

V9235 waren Rückenschmerzen (58,0 %); Osteoarthrose (9,5 %) und Nackenschmerzen (8,1 %).

Vor Studieneinschluss hatten die Patienten ihr gegenwärtiges Opioid seit durchschnittlich 5 Jahrenangewendet. Die Patienten, die an Studie V9231, V9232 und V9235 teilnahmen, wurden mit einembreiten Spektrum an Opioiden behandelt.

Die durchschnittliche tägliche Morphinäquivalenzdosis des jeweiligen Opioids betrug zu

Studienbeginn 132,42 mg in Studie V9231, 120,93 mg in Studie V9232 und 122,06 mg in Studie

V9235. Die mittlere Zahl von spontanen Stuhlgängen (Spontaneous Bowel Movements, SBM) bei

Studienbeginn (Ausgangswert) betrug 1,31 in Studie V9231, 1,17 in Studie V9232 und 1,60 in Studie

V9235.

Der primäre Endpunkt von Studie V9231 und V9232 war der Anteil von Studienteilnehmern mitspontanen Stuhlgängen, die folgende Kriterien erfüllten: ≥ 3 spontane Stuhlgänge pro Woche und eine

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 1 spontanen Stuhlgang pro Woche in mindestens 9von 12 Studienwochen und in 3 der letzten 4 Wochen ('SBM-Responder“). Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt von Studie V9235 war die Veränderung der Stuhlgangshäufigkeit pro Wochevon der Ausgangswerterhebung bis Woche 12, 24, 36 und 52.

In Bezug auf den primären Endpunkt von Studie V9231 und V9232 ergab sich ein statistischsignifikanter Unterschied für die Naldemedin-Behandlung im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).

In Studie V9231 und V9232 gab es 4 sekundäre Endpunkte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. Klinische Ergebnisse von Studie V9231 und V9232

V9231 V9232

Naldemedin Placebo Naldemedin Placebo(N=273) (N=272) (N=276) (N=274)

Anteil von SBM-Respondern 47,6 % 34,6 % 52,5 % 33,6 %

Behandlungsunterschied 18,9 %13,0 %(95 % KI: 4,8 %;(95 % KI: 10,8 %; 27,0 %,21,3 %, p=0,0020*)p<0,0001*)

Veränderung der Häufigkeit vonspontanen Stuhlgängen pro Woche(LS-Mittelwert)

Vom Ausgangswert bis zu den letzten3,42 2,12 3,56 2,162 Behandlungswochen**

Vom Ausgangswert bis Woche 1** 3,48 1,36 3,86 1,69

V9231 V9232

Naldemedin Placebo Naldemedin Placebo(N=273) (N=272) (N=276) (N=274)

Veränderung der Häufigkeit vonvollständigen spontanen

Darmentleerungen pro Woche (LS-

Mittelwert)

Vom Ausgangswert bis zu den letzten2,58 1,57 2,77 1,622 Behandlungswochen**

Veränderung der Häufigkeit vonspontanen Stuhlgängen ohne

Pressen beim Stuhlgang pro Woche(LS-Mittelwert)

Vom Ausgangswert bis zu den letzten1,46 0,73 1,85 1,102 Behandlungswochen***

KI=Konfidenzintervall

*Statistisch signifikant: p-Werte auf der Grundlage des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests

** p<0,0001

***p=0,0003 für Studie V9231 und p=0,0011 für Studie V9232.

Bei Studie V9235 wurde die Wirksamkeit von Naldemedin vs. Placebo nach der Stuhlgangshäufigkeitals sekundäre Endpunkte bewertet. wie es in Tabelle 4 gezeigt ist.

Tabelle 4. Veränderung der Stuhlgangshäufigkeit pro Woche gegenüber dem Ausgangswert biszu jedem Besuchstermin (LS-Mittelwert) für das ITT-Kollektiv von Studie V9235

Naldemedin Placebo(N=621) (N=620)

Mittlere Stuhlgangshäufigkeit 2,02 2,02bei Ausgangswerterhebung

Veränderung der

Stuhlgangshäufigkeit pro

Woche

Woche 12* 3,70 2,42

Woche 24* 3,77 2,77

Woche 36* 3,88 2,88

Woche 52* 3,92 2,92

*Nominal p≤0,0001.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde auch in Subgruppen untersucht, und zwar bei Patienten, dienur mangelhaft auf Laxantien ansprachen (LIR-Subgruppe; LIR - Laxative Inadequate Responders),und in einer Nicht-LIR-Subgruppe.

In Studie V9231 und V9232 wurden Patienten als LIR eingestuft, die auf der Grundlage von

Aufzeichnungen über Begleitmedikationen vor Eintritt in die Studie eine Behandlung mit Laxantienerhielten und die Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor der Screening-Untersuchung absetzten undnach eigenen Angaben an Opioid-induzierter Obstipation litten.

Ferner wurden Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Screening-Untersuchung keine

Laxantien erhielten und zum Zeitpunkt der Screening-Untersuchung oder danach nur mit einem

Notfall-Laxativum behandelt wurden, als Nicht-LIR betrachtet. Die Anzahl der Patienten in den LIR-und Nicht-LIR-Subgruppen betrug 629 (Naldemedin: 317 und Placebo: 312) bzw. 451 (Naldemedin:

223 und Placebo: 228) in den gepoolten Studien V9231 und V9232. Alle Studienteilnehmer hatten vor

Eintritt in die Studie V9231 oder V9232 zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation zuirgendeinem Zeitpunkt bereits einmal Laxantien eingenommen.

In der LIR-Subgruppe wurde ein größerer Anteil von Respondern unter Naldemedin festgestellt(46,4 %) als unter Placebo (30,2 %), und der Unterschied zwischen den Gruppen (16,2 %) warstatistisch signifikant (p<0,0001).

In der Nicht-LIR-Subgruppe wurde ein größerer Anteil von Respondern unter Naldemedin beobachtet(54,3 %) als unter Placebo (38,9 %), was sich mit den Ergebnissen der LIR-Subgruppe deckt, und der

Unterschied zwischen den Gruppen (15,6 %) war statistisch signifikant (p=0,0009).

Bei Studie V9235 zeigten die Daten für die Langzeitwirksamkeit, die definiert war als die

Veränderung der Stuhlgangshäufigkeit in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert und als sekundärer

Endpunkt bewertet wurde, dass die Studienteilnehmer in der Naldemedin-Gruppe Verbesserungen der

Stuhlgangshäufigkeit im Vergleich zu den Studienteilnehmern in der Placebo-Gruppe erreichten, undzwar sowohl in der LIR-Subgruppe (3,10 vs. 1,90; p=0,0210) als auch in der Nicht-LIR-Subgruppe(4,26 vs. 3,39; p=0,1349).

Klinische Studien an Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naldemedin wurde auch in 2 randomisierten, doppelblinden undplacebokontrollierten klinischen Studien (V9222 und V9236) an Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation untersucht.

Die Patienten mussten vor der Screening-Untersuchung ≥ 14 Tage mit Opioiden in einer stabilen

Dosis behandelt worden sein. Die Studien umfassten einen 2-wöchigen Screening-Zeitraum, einen 2-wöchigen Behandlungszeitraum und einen 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum. Bei Patienten, diebeim Screening-Besuch eine Laxantien-Therapie erhielten, muss diese Therapie bis zum Ende des

Behandlungszeitraums in einer stabilen Dosis fortgesetzt werden. Die Patienten durften je nach Bedarf

Notfall-Laxantien anwenden, unabhängig von ihrer stabilen Laxantien-Behandlung bei

Ausgangswerterhebung (außer innerhalb von 24 Stunden nach dem Beginn des

Behandlungszeitraums).

In den Studien V9222 und V9236 wurde eine Opioid-induzierte Obstipation durch eine 2-wöchige

Einleitungsphase bestätigt und war definiert als ≤5 spontane Stuhlgänge in den14 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Randomisierung und ≥ 1 der folgenden Darmsymptome bei≥25 % aller Stuhlgänge, unabhängig von der Anwendung von Notfall-Laxantien: Pressen beim

Stuhlgang, Gefühl der unvollständigen Darmentleerung, harter Stuhl oder kleine Stuhlbrocken.

In Studie V9222 und V9236 betrug das Durchschnittsalter der Patienten 64,3 Jahre; 51,8 % waren65 Jahre oder älter; 39,4 % waren Frauen und 97,1 % waren Japaner.

Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation wurden 2 Wochen lang mit 200 µg Naldemedinoder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt von Studie V9236 und der sekundäre Endpunkt von

Studie V9222, ohne Anpassung im Hinblick auf Multiplizität, war der Anteil von Respondern mitspontanen Stuhlgängen während des 2-wöchigen Behandlungszeitraums. Ein Responder war definiertals ein Patient mit ≥ 3 spontanen Stuhlgängen pro Woche und einer Zunahme von ≥ 1 spontanen

Stuhlgang pro Woche während des 2-wöchigen Behandlungszeitraums gegenüber der Ausgangslage.

Tabelle 5. Anteil von SBM-Respondern unter Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter

Obstipation während des 2-wöchigen Behandlungszeitraums (Studie V9222 und V9236)

V9222 V9236

Behandlungs Behandlungs

Naldemedin Placebo Naldemedin Placebounterschied unterschied(N=58) (N=56) (N=97) (N=96)[95 % KI] [95 % KI]

Ansprechen 40,1 % 36,8 %de Patienten, 45 (77,6 %) 21 (37,5 %) [23,5 %; 69 (71,1 %) 33 (34,4 %) [23,7 %;n (%) 56,7 %] 49,9 %]p-Wert* < 0,0001 < 0,0001

* Statistisch signifikant: p-Werte auf Basis des Chi-Quadrat-Tests.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rizmoic eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Naldemedin erreicht nach Resorption im Nüchternzustand nach einer Zeitdauer von ca. 0,75 Stundenseine Spitzenkonzentration im Plasma. Die absolute Bioverfügbarkeit von Naldemedin wurde nichtbestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Naldemedin wird auf 20 % bis 56 % geschätzt.

Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Die Spitzenkonzentrationim Plasma war um 35 % reduziert und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasmaverlängerte sich von 0,75 Stunden im Nüchternzustand auf 2,5 Stunden nach Nahrungsaufnahme,während für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Nahrungsaufnahme keinsignifikanter Unterschied bestand. Aufgrund dieser Daten ist die Einnahme von Naldemedin zu einer

Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten möglich (siehe Abschnitt 4.2).

Naldemedin wird in hohem Maße an Serumproteine gebunden, vorwiegend an humanes

Serumalbumin und in einem geringeren Maße an saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin, und erreichtbeim Menschen eine mittlere Proteinbindungsrate von 93,2 %. Das scheinbare Verteilungsvolumenbeträgt ungefähr 155 Liter.

Naldemedin wird in erster Linie von CYP3A zu Nornaldemedin metabolisiert, wobei UGT1A3 mit der

Bildung von Naldemedin 3-G einen geringfügigen Beitrag leistet.

Nach oraler Gabe von [14C]-markiertem Naldemedin war Nornaldemedin der Hauptmetabolit im

Plasma, mit einer relativen Exposition von 9 bis 13 % im Vergleich zu Naldemedin. Naldemedin 3-Gwar ein Nebenmetabolit im Plasma, mit einer relativen Exposition von weniger als 3 % im Vergleichzu Naldemedin.

Naldemedin unterliegt auch einer Spaltung im Gastrointestinaltrakt, die zur Bildung von Benzamidinund Naldemedin-Carbonsäure führt.

In In-vitro-Studien bewirkte Naldemedin in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung dermaßgeblichen CYP-Enzyme (darunter die Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oder CYP4A11) und ist kein Inhibitor der

Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-Koder BSEP. Naldemedin verursachte keine signifikante Induktion der Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6oder CYP3A4. Es wird deshalb nicht damit gerechnet, dass die Behandlung mit Naldemedin zu einer

Veränderung der Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln führt, die

Substrate dieser Enzyme und Transporter sind.

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Naldemedin beträgt ungefähr 11 Stunden unddie scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Naldemedin liegt bei 8,4 l/h. Nach oraler Gabe vonradioaktiv markiertem Naldemedin wurden 57,3 % bzw. 34,8 % der Dosis als [Oxadiazol-14C]-

Naldemedin im Urin bzw. in den Fäzes ausgeschieden und 20,4 % bzw. 64,3 % der Dosis als[Carbonyl-14C]-Naldemedin im Urin bzw. in den Fäzes. Ungefähr 20 % der Naldemedin-Dosis werdenunverändert im Urin ausgeschieden.

Die Spitzenkonzentration im Plasma und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurvestiegen in fast dosisproportionaler Weise innerhalb des Dosisbereichs von 0,1 bis 100 mg an. Nach

Gabe von Mehrfachdosen bei einmal täglicher Anwendung im Nüchternzustand über eine Zeitdauervon 10 Tagen war eine leichte Akkumulation (1- bis 1,3-fach) bei der Spitzenkonzentration im Plasmaund der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zu beobachten.

Pharmakokinetik in Subpopulationen

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit

Eine populationspharmakokinetische Analyse von klinischen Studien mit Naldemedin stellte keinenklinisch bedeutsamen Einfluss von Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder ethnischer Zugehörigkeitauf die Pharmakokinetik von Naldemedin fest.

Die Pharmakokinetik von Naldemedin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Naldemedin nach Gabe einer Einzeldosis von 200 µg Naldemedin wurde bei

Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder beihämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht und mit der vongesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion verglichen.

Die Pharmakokinetik von Naldemedin bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz war mit der von gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.

Die Plasmakonzentrationen von Naldemedin bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz waren ähnlich, wenn Naldemedin vor oder nach der Hämodialyse gegeben wurde,was darauf hindeutet, dass Naldemedin durch eine Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt wurde.

Der Einfluss einer Leberfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von200 µg Naldemedin wurde bei Patienten mit einer als leicht (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwer(Child-Pugh-Klasse B) eingestuften Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit der vongesunden Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Pharmakokinetik von Naldemedinbei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden

Probanden mit normaler Leberfunktion war vergleichbar. Der Einfluss einer schweren

Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Naldemedinwurde nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur embryofetalen Entwicklung lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In der Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung an der Ratte wurde unter einer Dosisvon 10 mg/kg/Tag und höher eine Verlängerung der Diöstrusphase beobachtet, die jedoch unter1 mg/kg/Tag (der 12-fachen Exposition [AUC0-24h] des Menschen nach einer oralen Dosis von 200 µg)nicht festgestellt wurde. Die Wirkung auf den Östruszyklus wird in der vorgeschlagenentherapeutischen Dosis nicht als klinisch relevant angesehen. Nach Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag(dem über 16.000-Fachen der Exposition [AUC0-24h] des Menschen nach einer oralen Dosis von200 µg) wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistung vonmännlichen oder weiblichen Tieren beobachtet.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten starb ein Muttertier unter1.000 mg/kg/Tag bei der Geburt. Unter Dosen von 30 und 1.000 mg/kg/Tag wurde mangelndes

Säugen, eine Suppression der Gewichtszunahme sowie eine Abnahme der Futteraufnahme festgestellt.

Bei den Nachkommen wurden unter Dosen von 30 und 1.000 mg/kg/Tag Abnahmen des

Lebensfähigkeitsindexes an Tag 4 nach der Geburt beobachtet, sowie niedriges Körpergewicht undverzögerte Ohrmuschelentfaltung unter 1.000 mg/kg/Tag. Unter Dosen von 1 mg/kg/Tag (dem 12-

Fachen der Exposition [AUC0-24h] des Menschen nach einer oralen Dosis von 200 µg) wurden keineschädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung beobachtet.

Bei trächtigen Ratten wurde ein Übertritt von Radioaktivität von [Carbonyl-14C]-Naldemedin in die

Plazenta beobachtet. Radioaktivität von [Carbonyl-14C]-Naldemedin wurde in die Milch vonlaktierenden Ratten ausgeschieden.

In Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten war die Exposition bei juvenilen Tieren (10. postnataler Tag[PND]) unter den gleichen Dosierungen im Vergleich zu erwachsenen Tieren erhöht (um das 2,3- bis7,4-Fache). Bei weiblichen Ratten wurden unter allen getesteten Dosen zusätzlich zu den bereits beierwachsenen Tieren beobachteten Befunden wie unregelmäßigen Östruszyklen,

Brustdrüsenhyperplasie und Muzifizierung des Vaginalepithels neuartige histopathologische Befundein den Eierstöcken (tertiäre Follikel/Lutealzysten) festgestellt (die niedrigste untersuchte Dosisentsprach einer Expositionsspanne von 6 oder mehr, je nach dem Alter der Jungtiere). Eine um drei

Tage früher eintretende Öffnung der Vagina, die auf einen frühen Beginn der sexuellen Reifehindeutet, wurde ebenfalls beobachtet, aber nur nach hoher Exposition, die als ausreichend weit überder maximalen Exposition des Menschen bei einer oralen Dosis von 200 Mikrogramm angesehenwird.

Mannitol

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hypromellose

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zuschützen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit 7, 10 oder 14 Filmtabletten.

Packungsgrößen mit 7, 10, 28, 30, 84 oder 100 Filmtabletten.

Das Arzneimittel ist in Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen mit 10 Tabletten erhältlich.

Packungsgrößen: 30 × 1 Tablette in Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Shionogi B.V.

Herengracht 464, 1017CA

Amsterdam

Niederlande

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EU/1/18/1291/006

EU/1/18/1291/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Februar 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.