RIVASTIGMINE SANDOZ1.5mg capsule prospect medicament

Rivastigmina Sandoz 1,5 mg capsule

Rivastigmine Sandoz 3 mg capsule

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg capsule

Rivastigmine Sandoz 6 mg capsule

Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantități de 1,5 mg rivastigmină.

Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantități de 3 mg rivastigmină.

Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantități de 4,5 mg rivastigmină.

Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător unei cantități de 6 mg rivastigmină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule cu capac și corp de culoare galbenă inscripționate pe corp cu 'RIV 1,5 mg” cu cerneală roșie, conținând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Capsule cu capac și corp de culoare portocalie inscripționate pe corp cu 'RIV 3 mg” cu cerneală roșie, conținând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Capsule cu capac și corp de culoare roșie inscripționate pe corp cu 'RIV 4,5 mg” cu cerneală albă, conținând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Capsule cu capac de culoare roșie și corp de culoare portocalie inscripționate pe corp cu 'RIV 6 mg” cu cerneală roșie, conținând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Tratamentul simptomatic al formelor ușoare până la moderat severe ale demenței Alzheimer.

Tratamentul simptomatic al formelor ușoare până la moderat severe ale demenței la pacienții cu boala

Parkinson idiopatică.

Tratamentul trebuie inițiat și urmărit de un medic cu experiență în diagnosticul și tratamentul demenței

Alzheimer sau demenței asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoțitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineață și la masa de seară.

Capsulele trebuie înghițite întregi.

Doza inițială 1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza inițială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creșteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg și apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranța bună a dozei curente și pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacții adverse (de exemplu greață, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienții cu demență asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacțiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obține beneficiul terapeutic maxim, pacienții trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreținere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.

Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienții tratați cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreținere, ritmul de atenuare a simptomelor de demență ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului și atunci când evidența beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienții cu boala Parkinson și demență moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienții cu boala Parkinson și halucinații vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-inițierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată așa cum este descris mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, ușoară până la moderată. Totuși, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populații trebuie urmate cu strictețe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcție de tolerabilitatea individuală deoarece pacienții cu insuficiență renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacții adverse în funcție de doză.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați, însă capsulele de rivastigmină se pot utiliza la această populație de pacienți cu condiția să se asigure o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Rivastigmină Sandoz nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți, în tratamentul bolii

Alzheimer.

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă, rivastigmină, alți derivați carbamați sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Antecedente de reacții adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

În general, incidența și severitatea reacțiilor adverse crește la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinițiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariției reacțiilor adverse (de exemplu vărsături).

Pot să apară reacții adverse la locul de aplicare cutanată a plasturelui cu rivastigmină, acestea fiind de regulă ușoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacții nu sunt indicative ca atare pentru sensibilizare. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate determina apariția dermatitei de contact alergică.

Dermatita de contact alergică trebuie suspectată dacă reacțiile adverse la locul de aplicare se răspândesc în afara ariei de cuprindere a plasturelui, dacă există dovada unei reacții locale mai intense (de exemplu, eritem, edem, papule și vezicule accentuate) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienților care dezvoltă reacții adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină și care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină pe cale orală numai după obținerea unor rezultate negative la testele pentru alergii și sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienți sensibilizați la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piață ale pacienților care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienții și persoanele însoțitoare trebuie să fie instruiți ca atare.

Stabilirea dozei: Reacții adverse (de exemplu hipertensiune arterială și halucinații la pacienții cu demență Alzheimer și agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienții cu demență asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creșterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greața, vărsăturile și diareea apar în funcție de doză și pot să apară în special la începutul tratamentului și/sau la creșterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacții adverse apar mai frecvent la femei. Pacienții care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi tratați cu fluide administrate intravenos și reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute și tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienții cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociați cu scăderea în greutate la acești pacienți. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creșteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acționat cu prudență când se administrează rivastigmină pacienților cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă poate apărea la pacienții tratați cu anumite medicamente care conțin inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmină. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT- sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice acide. Trebuie acționat cu prudență la tratarea pacienților cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienților predispuși la aceste afecțiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescriși cu precauție la pacienții cu istoric de astm bronșic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucția urinară și crizele convulsive. Se recomandă prudență în tratarea pacienților predispuși la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienții cu demență Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demență sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) și de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienți.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.

Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) și o incidență crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienții cu demență asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).

Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacții adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Pacienții cu insuficiență renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacții adverse (vezi pct. 4.2 și 5.2). Recomandările privind dozele, din punct de vedere al titrării. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizat la acest grup de pacienți, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora

Pacienții cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și e mai probabil ca aceștia să întrerupă tratamentul din cauza reacțiilor adverse.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potența în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudență în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice și efectele cumulative posibile, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanțe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acțiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinin, tolterodină).

În cazul utilizării a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) în asociere cu rivastigmina s-au raportat efecte cumulative, care au condus la bradicardie (care poate duce la sincopă). Se preconizează că beta-blocantele cardiovasculare se asociază cu cel mai crescut risc, însă s-au primit raportări și de la pacienți care utilizau alte beta-blocante. Prin urmare, asocierea rivastigminei cu beta-blocante, precum și cu alte medicamente care determină bradicardie (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagoniști ai canalelor de calciu, glicozidă digitalică, pilocarpin) trebuie efectuată cu precauție.

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc pentru apariția torsadei vârfurilor, administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente care induc prelungirea intervalului QT- torsada vârfurilor, cum sunt antipsihotice și anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, mizalostin, metadonă, pentamidină și moxifloxacină trebuie efectuată cu atenție și poate fi necesară, de asemenea, monitorizarea clinică (ECG).

Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice între rivastigmină și digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoși. Creșterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină și rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacțiunile cu alte medicamente sunt puțin probabile, deși rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanțe.

La animalele gestante, rivastigmina și/sau metaboliții au pătruns prin placentă. Nu se știe dacă acest lucru se întâmplă și la oameni. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide.

În studii peri/postnatale la șobolan, s-a observat o creștere a timpului de gestație. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaște dacă rivastigmina se excretă și în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Nu au fost observate efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței de reproducere la șobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilității la om.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacității de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina amețeli și somnolență, în special la începutul tratamentului sau la creșterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienților cu demență, tratați cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

Cele mai frecvente reacții adverse (RAD) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greață (38%) și vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbații la reacții adverse gastro-intestinale și la scădere în greutate.

Reacțiile adverse din tabelul 1 și tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacții adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienții cu demență

Alzheimer tratată cu Rivastigmină Sandoz.

Tabelul 1

Foarte rare Infecție urinară

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente Anorexie

Frecvente Apetit scăzut

Cu frecvență necunoscută Deshidratare

Frecvente Agitație

Frecvente Confuzie

Frecvente Anxietate

Frecvente Coșmaruri

Mai puțin frecvente Insomnie

Mai puțin frecvente Depresie

Foarte rare Halucinații

Cu frecvență necunoscută Agresivitate, neliniște

Foarte frecvente Amețeală

Frecvente Cefalee

Frecvente Somnolență

Frecvente Tremor

Mai puțin frecvente Sincopă

Rare Convulsii

Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)

Cu frecvență necunoscută Pleurothotonus (sindromul Pisa)

Rare Angină pectorală

Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilație atrială și tahicardie)

Cu frecvență necunoscută Boala nodului sinusal

Foarte rare Hipertensiune arterială

Foarte frecvente Greață

Foarte frecvente Vărsături

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Dureri abdominale și dispepsie

Rare Ulcer gastric și duodenal

Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare Pancreatită

Cu frecvență necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).

Mai puțin frecvente Valori crescute ale testelor funcției hepatice

Cu frecvență necunoscută Hepatită

Frecvente Hiperhidroză

Rare Erupție cutanată

Cu frecvență necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată)

Frecvente Oboseală și astenie

Frecvente Stare generală de rău

Mai puțin frecvente Cădere

Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacții adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmină plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit scăzut, incontinență urinară (frecvent), hiperactivitate psihomotorie (mai puțin frecvent), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvență necunoscută)

Tabelul 2 indică reacțiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienți cu demență asociată bolii Parkinson, tratați cu rivastigmină capsule.

Tabelul 2

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente Apetit alimentar scăzut

Frecvente Deshidratare

Frecvente Insomnie

Frecvente Anxietate

Frecvente Agitație

Frecvente Halucinații vizuale

Frecvente Depresie

Cu frecvență necunoscută Agresivitate

Foarte frecvente Tremor

Frecvente Amețeală

Frecvente Somnolență

Frecvente Cefalee

Frecvente Boala Parkinson (agravare)

Frecvente Bradichinezie

Frecvente Dischinezie

Frecvente Hipochinezie

Frecvente Rigiditate Cogwheel

Mai puțin frecvente Distonie

Cu frecvență necunoscută Pleurothotonus (sindromul Pisa)

Frecvente Bradicardie,

Mai puțin frecvente Fibrilație atrială

Mai puțin frecvente Bloc atrio-ventricular

Cu frecvență necunoscută Boala nodului sinusal

Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială

Foarte frecvente Greață

Foarte frecvente Vărsături

Frecvente Diaree

Frecvente Dureri abdominale și dispepsie

Frecvente Hipersecreție salivară

Cu frecvență necunoscută Hepatită

Frecvente Hiperhidroză

Cu frecvență necunoscută Dermatită alergică (diseminată)

Foarte frecvente Căderi

Frecvente Oboseală și astenie

Frecvente Tulburări de mers

Frecvente Mers caracteristic bolii Parkinson

A fost observată următoarea reacție adversă suplimentară în cadrul unui studiu la pacienți cu demență asociată cu boala Parkinson tratată cu rivastigmină plasturi transdermici: agitație(frecvente).

Tabelul 3 prezintă numărul și procentajul de pacienți din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienți cu demență asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta Rivastigmină Placebo agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienții cu n (%) n (%) demență asociată bolii Parkinson

Total pacienți studiați 362 (100) 179 (100)

Total pacienți cu evenimente adverse pre-definite 99 (27,3) 28 (15,6)

Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)

Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)

Hipersecreție salivară 5 (1,4) 0

Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)

Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)

Hipochinezie 1 (0,3) 0

Tulburări de mișcare 1 (0,3) 0

Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)

Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)

Tulburări de mers 5 (1,4) 0

Rigiditate musculară 1 (0,3) 0

Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)

Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0

Frisoane 1 (0,3) 0

Disfuncție motorie 1 (0,3) 0

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom și aproape toți pacienții implicați au continuat tratamentul cu rivastigmină timp de 24 de ore după supradoză.

S-a raportat toxicitatea colinergică cu simptome muscarinice care se observă în cazul otrăvirilor moderate precum mioza, roșeața, tulburările digestive, inclusiv dureri abdominale, greață, vomă și diaree, bradicardie, bronhospasm și secreții bronhice crescute, hiperhidroză, incontinență urinară și/sau defecație, lăcrimare, hipotensiune arterială și hipersecreții salivare.

În cazuri mai grave, pot apărea efecte nicotinice, precum slăbiciune musculară, fasciculații, crize și stop respirator cu posibile rezultate fatale.

În plus, după punerea pe piață au existat cazuri de amețeli, tremur, dureri de cap, somnolență, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinații și stare de rău.

Management

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 oră și o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoțit de greață și vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.

Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacții adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze inițiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcție de răspunsul clinic.

Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- și butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcțional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenței asociate bolii Alzheimer și bolii Parkinson.

Rivastigmina interacționează cu enzimele sale țintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoși, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul inițial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienții cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activității butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienți cu Alzhemier tratați cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demența Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.

Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcției cognitive pe baza performanțelor),

CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informații de la însoțitor) și PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informațiilor obținute de la însoțitor asupra abilității pacientului de a desfășura activități ale vieții zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activități casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacității de a se orienta singur în împrejurimi, precum și implicarea în activități legate de finanțe, etc.).

Pacienții studiați au obținut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 și 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienții cu răspuns relevant clinic, obținute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienții cu demență Alzheimer ușoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puțin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puțin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în același tabel este prezentată o definiție ulterioară a răspunsurilor. Definiția secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutățire la testul CIBIC-Plus și fără înrăutățire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiții, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicație variază și compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4 Pacienți cu răspuns clinic semnificativ (%) Intenție de tratament Ultima observație efectuată

Măsurarea răspunsului Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo 6-12 mg 6-12 mg

N=473 N=472 N=379 N=444

ADAS-Cog: ameliorare de cel 21*** 12 25*** 12 puțin 4 puncte

CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19

PDS: ameliorare de cel puțin 26*** 17 30*** 18 10%

Ameliorare de 4 puncte pentru 10* 6 12** 6

ADAS-Cog fără înrăutățirea

CIBIC-Plus și PDS

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demența asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demența asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni și faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienții implicați în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State

Examination) cuprins între 10 și 24. Eficiența a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcției cognitive și determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s

Global Impression of Change - Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer - Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demența asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-

Parkinson Rivastigmină Placebo Rivastigmină CGIC Placebo

Populația ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Demența asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-

Parkinson Rivastigmină Placebo Rivastigmină CGIC Placebo

Valoarea inițială 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul medie ± DS

Modificare medie la 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 săptămâni ± DS

Diferența tratamentului ajustat 2,881 Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu <0,001,0072 placebo

Populația ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Valoarea inițială 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul medie ± DS

Modificare medie la 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 săptămâni ± DS

Diferența tratamentului ajustat 3,541 Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu <0,0011 <0,0012 placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul și țara ca factori și ADAS-Cog inițial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătățire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de conveniență, efectuată utilizând testul van Elteren

ITT: Intent-To-Treat - Intenție de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienți care au abandonat studiul și apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observație efectuată

Deși un efect al tratamentului a fost demonstrat în populația de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienți cu demență moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienții cu halucinații vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demența asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog

Parkinson Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo Pacienți cu halucinații Pacienți fără halucinații vizuale vizuale

Populația ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Valoarea inițială 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 medie ± DS

Modificare medie la 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 24 săptămâni ± DS

Diferența tratamentului ajustat 4,27,091

Valoarea p comparativ cu 0,002,0151 placebo Pacienți cu demență Pacienți cu demență ușoară moderată (MMSE 10-17) (MMSE 18-24)

Populația ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Valoarea inițială 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 medie ± DS

Modificare medie la 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 24 săptămâni ± DS

Diferența tratamentului ajustat 4,73,141

Valoarea p comparativ cu 0,002,0101 placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul și țara ca factori și ADAS-Cog inițial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătățire.

ITT: Intent-To-Treat - Intenție de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienți care au abandonat studiul și apoi au revenit

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rivastigmină Sandoz la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul demenței Alzheimer și în tratamentul demenței la pacienți cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Rivastigmina se absoarbe rapid și complet. Concentrația plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacțiunii dintre rivastigmină și enzima sa 'țintă”, creșterea biodisponibilității este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de așteptat prin creșterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbția (tmax) cu 90 minute și scade Cmax și crește ASC cu aproximativ 30%.

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato-encefalică și are un volum aparent de distribuție de 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmina este metabolizată rapid și extensiv (timpul de înjumătățire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%).

Pe baza datelor obținute din studii in vitro, nu se preconizează interacțiuni farmacocinetice în cazul produselor metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obținute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos și scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreția renală a metaboliților este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă și aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puțin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.

Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienții cu boala Alzheimer.

O analiză de farmacocinetică populațională a demonstrat că utilizarea nicotinei determină creșterea clearance-ului rivastigminei cu 23% la pacienții cu boala Alzheimer (n=75 fumători și 549 nefumători) în urma administrării de doze de rivastigmină capsule orale de până la 12 mg/zi.

Deși biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoși, studiile la pacienții cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 și 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcție de vârstă.

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare și ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată decât la subiecții sănătoși.

Cmax și ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată comparativ cu subiecții sănătoși; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax și

ASC ale rivastigminei la pacienții cu insuficiență renală severă.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la șobolan, șoarece și câine au indicat numai efecte asociate unei acțiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranță privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro și in vivo, cu excepția testului de aberații cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. Metabolitul major NAP226-90 nu a indicat un potențial genotoxic.

Studiile efectuate la șoareci și șobolani nu au pus în evidență efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deși expunerea la rivastigmină și metaboliții săi a fost mai scăzută decât la om.

Când s-a corelat cu suprafața corporală, expunerea la rivastigmină și metaboliții săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obținut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta și se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de șobolan și iepure nu au indicat potențial teratogen în ceea ce privește rivastigmina.

În urma studiilor orale pe șobolani femele și masculi nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive a generației de părinți sau a urmașilor acestora.

În urma unui studiu pe iepure, s-a identificat un potențial de iritație ușoară a ochilor/mucoasei din cauza rivastigminei.

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg capsule:

- Gelatină

- Dioxid de titan (E171)

- Oxid galben de fer (E172)

- Celuloză microcristalină

- Stearat de magneziu

- Hipromeloză

- Dioxid de siliciu coloidal anhidru

- Shellac

- Oxid roșu de fer (E172)

Rivastigmine Sandoz 3 mg și 6 mg capsule:

- Gelatină

- Dioxid de titan (E171)

- Oxid roșu de fer (E172)

- Celuloză microcristalină

- Stearat de magneziu

- Hipromeloză

- Dioxid de siliciu coloidal anhidru

- Shellac

- Oxid roșu de fer (E172)

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg capsule:

- Gelatină

- Dioxid de titan (E171)

- Oxid galben de fer (E172)

- Oxid roșu de fer (E172)

- Celuloză microcristalină

- Stearat de magneziu

- Hipromeloză

- Dioxid de siliciu coloidal anhidru

- Shellac

- Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

5 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

- Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conține 2, 4 sau 8 blistere.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austria

Rivastigmine Sandoz 1.5 mg capsule:

EU/1/09/599/001

EU/1/09/599/002

EU/1/09/599/003

Rivastigmine Sandoz 3 mg capsule:

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

Rivastigmine Sandoz 4.5 mg capsule:

EU/1/09/599/009

EU/1/09/599/010

EU/1/09/599/011

Rivastigmine Sandoz 6 mg capsule:

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015

Data primei autorizări: 11/12/2009

Data primei reînnoiri a autorizației: 11/07/2014

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu/