RIVASTIGMINE SANDOZ1.5mg kapseln merkblatt medikamente

Rivastigmin Sandoz 1,5 mg Hartkapseln

Rivastigmin Sandoz 3 mg Hartkapseln

Rivastigmin Sandoz 4,5 mg Hartkapseln

Rivastigmin Sandoz 6 mg Hartkapseln

Eine Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 1,5 mg

Rivastigmin.

Eine Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 3 mg

Rivastigmin.

Eine Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 4,5 mg

Rivastigmin.

Eine Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 6 mg

Rivastigmin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit gelbem Ober- und Unterteil, mit rotem

Aufdruck 'RIV 1,5 mg“ auf dem Unterteil.

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit orangem Ober- und Unterteil, mit rotem

Aufdruck 'RIV 3 mg“ auf dem Unterteil.

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit rotem Ober- und Unterteil, mit weißem

Aufdruck 'RIV 4,5 mg“ auf dem Unterteil.

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit rotem Ober- und orangem Unterteil, mitrotem Aufdruck 'RIV 6 mg“ auf dem Unterteil.

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei Patienten mitidiopathischem Parkinson-Syndrom.

Die Behandlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnoseund Therapie der Alzheimer-Demenz oder der Parkinson-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach denderzeit gültigen Richtlinien zu stellen. Eine Therapie mit Rivastigmin darf nur begonnen werden,wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, die regelmäßig die Medikamenteneinnahme des

Patienten überwacht.

Rivastigmin sollte zweimal täglich, mit dem Frühstück und dem Abendessen, eingenommen werden.

Die Kapseln sollen im Ganzen geschluckt werden.

Anfangsdosis1,5 mg zweimal täglich.

Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg zweimal täglich. Wenn diese Dosis nach mindestens zweiwöchiger

Behandlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei guter

Verträglichkeit können weitere Dosissteigerungen auf 4,5 mg und dann 6 mg zweimal täglicherfolgen, wobei die Abstände zwischen den Dosissteigerungen mindestens zwei Wochen betragensollen.

Falls während der Behandlung Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen,

Appetitlosigkeit), Gewichtsverlust oder bei Patienten mit Parkinson-Demenz eine Verschlechterungextrapyramidalmotorischer Symptome (z. B. des Tremors) beobachtet werden, können eine odermehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die Nebenwirkungen trotzdem weiter, solltevorübergehend auf die zuvor gut vertragene Dosierung zurückgegangen oder die Behandlungabgebrochen werden.

Die wirksame Dosis beträgt 3 bis 6 mg zweimal täglich; für eine optimale Therapie sollten die

Patienten die individuell höchste, noch gut verträgliche Dosis erhalten. Die empfohlene Höchstdosisliegt bei 6 mg zweimal täglich.

Die Erhaltungstherapie kann solange fortgeführt werden, wie der Patient daraus einen therapeutischen

Nutzen zieht. Daher sollte der klinische Nutzen von Rivastigmin regelmäßig beurteilt werden,insbesondere bei Patienten, die mit weniger als 3 mg zweimal täglich behandelt werden. Wenn sichnach dreimonatiger Behandlung mit der Erhaltungsdosis die Progression der Demenzsymptomatiknicht günstig entwickelt hat, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Eine Beendigung der

Therapie ist auch in Betracht zu ziehen, wenn ein therapeutischer Nutzen nicht mehr nachweisbar ist.

Das Ansprechen auf Rivastigmin kann nicht für jeden Einzelfall vorhergesagt werden. Bei Parkinson-

Patienten mit mittelschwerer Demenz wurde jedoch ein größerer Behandlungseffekt gesehen, ebensobei Parkinson-Patienten mit visuellen Halluzinationen (siehe Abschnitt 5.1).

Der Erfolg der Behandlung wurde in placebokontrollierten Studien nicht über 6 Monate hinausuntersucht.

Wenn die Behandlung länger als drei Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit einer Dosis von zweimaltäglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden. Anschließend sollte die Dosistitration wie obenangegeben erfolgen.

Bei Patienten mit einer leicht bis mittelschwer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der erhöhten Plasmaspiegel in diesen Patientengruppen solltenjedoch die Empfehlungen zur Dosistitration nach individueller Verträglichkeit genau eingehaltenwerden, da bei Patienten mit klinisch signifikanten Nieren- oder Leberfunktionsstörungen verstärktdosisabhängige Nebenwirkungen auftreten können. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurdennicht untersucht. Rivastigmin Kapseln können jedoch bei dieser Patientengruppe unter engmaschiger

Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet Alzheimer-Demenz keinen relevanten Nutzen von Rivastigmin bei

Kindern und Jugendlichen.

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitgegen den Wirkstoff Rivastigmin, gegen andere Carbamat-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische

Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (siehe Abschnitt 4.4).

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu.

Wenn die Behandlung länger als drei Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit einer Dosis von zweimaltäglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden, um möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (z. B.

Erbrechen) zu vermindern.

Es können durch Rivastigmin -Pflaster an der Anwendungsstelle Hautreaktionen auftreten, dieüblicherweise in milder oder mäßiger Intensität verlaufen. Diese Reaktionen alleine sind noch kein

Anzeichen für eine Sensibilisierung. Allerdings kann die Anwendung von Rivastigmin-Pflastern zueiner allergischen Kontaktdermatitis führen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn sich die Reaktionen ander Anwendungsstelle über die Pflastergröße hinaus ausdehnen, wenn es Anzeichen für eine intensivelokale Reaktion gibt (z. B. eine sich vergrößernde Hautrötung, Ödeme, Hautknötchen,

Bläschenbildung) und wenn sich die Symptome nicht innerhalb von 48 Stunden nach Entfernung des

Pflasters signifikant bessern. In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die eine Reaktion an der Anwendungsstelle entwickeln, welche auf eine allergische

Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern hindeutet, und die dennoch einer Rivastigmin-

Behandlung bedürfen, sollten nur nach einem negativen Allergietest und unter enger medizinischer

Überwachung auf eine orale Rivastigmin-Behandlung umgestellt werden. Es ist möglich, dass manche

Patienten, die durch die Anwendung von Rivastigmin-Pflastern gegenüber Rivastigmin sensibilisiertsind, Rivastigmin in keiner Darreichungsform anwenden können.

Es gibt seltene Berichte nach Markteinführung über Patienten mit allergischer Dermatitis(disseminiert) nach Verabreichung von Rivastigmin, unabhängig von der Art der Anwendung (oral,transdermal). In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten und Pflegepersonal sollten entsprechend instruiert werden.

Dosistitration: Kurz nach einer Dosissteigerung wurden Nebenwirkungen beobachtet, wie z. B.

Bluthochdruck und Halluzinationen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz bzw. eine Verschlechterungextrapyramidalmotorischer Symptome, insbesondere des Tremors, bei Patienten mit Parkinson-

Demenz. Diese Nebenwirkungen können nach einer Dosisreduktion zurückgehen. In anderen Fällenwurde Rivastigmin abgesetzt (siehe Abschnitt 4.8).

Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind dosisabhängig und könnenbesonders zu Beginn der Therapie und/oder bei Dosissteigerung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese

Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten, die Krankheitszeichen oder Symptomeeiner Dehydrierung nach anhaltendem Erbrechen oder Durchfall zeigen, können mit intravenöser

Flüssigkeitsgabe und Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels versorgt werden, wenn die

Dehydrierung erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydrierung kann schwere Folgen nach sichziehen.

Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren möglicherweise an Gewicht. Cholinesteraseinhibitoren,darunter auch Rivastigmin, wurden mit dem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhanggebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Im Falle von schwerem Erbrechen unter Behandlung mit Rivastigmin muss eine entsprechende

Dosisanpassung erfolgen, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Einige Fälle von schwerem Erbrechenwaren mit einer Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Solche Fälle scheinen insbesonderenach Dosissteigerung oder unter hohen Dosen von Rivastigmin aufzutreten.

Rivastigmin ist bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Reizleitungsstörungen (sinuatrialer Block,atrioventrikulärer Block) mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit bestimmten Cholinesterase-Hemmern, einschließlich Rivastigmin, behandeltwerden, kann sich im Elektrokardiogramm eine QT-Verlängerung zeigen. Rivastigmin kann

Bradykardie verursachen, die ein Risikofaktor für das Auftreten von Torsade de Pointes darstellt, vorallem bei Patienten mit Risikofaktoren. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit QTc-Verlängerung inder eigenen oder familiären Vorgeschichte oder mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von

Torsade de Pointes; wie zum Beispiel solche mit nicht kompensierter Herzinsuffizienz, kürzlichem

Herzinfarkt, Bradyarrhythmien, einer Prädisposition zu Hypokaliämien oder Hypomagnesämien odermit Begleitmedikation, die bekannterweise zu einer QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointesführt. Auch eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rivastigmin kann die Magensäuresekretion erhöhen. Patienten mit floriden Magen- oder

Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit einer Prädisposition für solche Erkrankungen sind mit Vorsichtzu behandeln.

Cholinesterasehemmer sind bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der

Vorgeschichte nur mit Vorsicht anzuwenden.

Cholinomimetika können Harnstauung und Krampfanfälle auslösen oder verstärken. Vorsicht istgeboten, wenn Patienten mit einer Neigung zu solchen Erkrankungen behandelt werden.

Die Anwendung von Rivastigmin bei Patienten mit schweren Formen von Alzheimer-Demenz oder

Parkinson-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen(z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht. Deshalb wird bei diesen

Patientengruppen die Anwendung nicht empfohlen.

Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome verschlimmern oderhervorrufen. Eine Verschlechterung des Zustandes (u. a. Bradykinesie, Dyskinesie, abnormaler Gang)und ein vermehrtes Auftreten oder eine Verstärkung des Tremors wurden bei Patienten mit Parkinson-

Demenz beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies führte in einigen Fällen zum Absetzen von

Rivastigmin (z. B. Absetzen wegen Tremors bei 1,7 % der Patienten unter Rivastigmin gegenüber 0 %unter Placebo). Eine Überwachung dieser Nebenwirkungen wird empfohlen.

Bei Patienten mit klinisch signifikanten Nieren- oder Leberfunktionsstörungen können verstärkt

Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Empfehlungen zur Dosistitration nachindividueller Verträglichkeit müssen genau eingehalten werden. Patienten mit schwerer

Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Rivastigmin kann in dieser Patientenpopulationangewendet werden, eine engmaschige Überwachung ist erforderlich.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg können verstärkt Nebenwirkungen auftreten undein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher.

Aufgrund seiner Hemmwirkung auf die Cholinesterase kann Rivastigmin während einer Anästhesiedie Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Succinylcholintyp verstärken. Vorsicht ist geboten bei der

Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige Unterbrechung der

Behandlung können gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen und möglicher additiver Effekte sollte

Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika gegeben werden. Ein Einfluss von

Rivastigmin auf die Wirkung von Anticholinergika kann nicht ausgeschlossen werden (z. B.

Oxybutynin, Tolterodin).

Es wurde über additive Effekte berichtet, die bei kombiniertem Gebrauch von verschiedenen

Betablockern (einschließlich Atenolol) und Rivastigmin zu Bradykardie führen (diemöglicherweise eine Synkope zur Folge haben kann). Kardiovaskuläre Betablocker werden mitdem höchsten Risiko assoziiert, es wurde in diesem Zusammenhang aber auch über Patientenberichtet, die andere Betablocker verwenden. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Rivastigminzusammen mit Betablockern und auch mit anderen Bradykardie-auslösenden Mitteln (z. B.

Klasse-III-Antiarrhythmika, Kalziumkanalantagonisten, Digitalis-Glykosid, Pilocarpin)angewendet wird.

Da Bradykardie ein Risikofaktor für das Auftreten von Torsade de Pointes ist, sollte die Kombinationvon Rivastigmin mit anderen QT-Verlängerung- oder Torsade de Pointes-induzierenden Arzneimittelnwie Antipsychotika, z. B. einige Phenothiazine (Chlorpromazin, Levomepromazin), Benzamiden(Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Veraliprid), Pimozid, Haloperidol, Droperidol, Cisaprid,

Citalopram, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Methadon, Pentamidin und

Moxifloxacin mit Vorsicht beobachtet werden und es könnte auch eine klinische Überwachung (EKG)erforderlich sein.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen

Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarinverlängerte Prothrombinzeit wird von Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von

Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitungbeobachtet.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimittelwechselwirkungenunwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholinesterase vermittelten

Abbau anderer Arzneimittel hemmt.

Bei trächtigen Tieren überschritten Rivastigmin und/oder dessen Metaboliten die Plazentaschranke. Esist nicht bekannt, ob dies für Menschen zutrifft. Es liegen keine klinischen Daten über exponierte

Schwangere vor. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet.

Rivastigmin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigminbeim Menschen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit

Rivastigmin nicht stillen.

Bei Ratten wurden durch Rivastigmin keine Beeinträchtigungen der Fertilität oder

Reproduktionsleistung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es sind keine Auswirkungen von Rivastigminauf die Fertilität von Menschen bekannt.

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Schwindel und

Somnolenz hervorrufen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung. Folglichhat Rivastigmin geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-Patienten zuraktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daherregelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art, wie Übelkeit (38 %) und

Erbrechen (23 %), insbesondere während der Titrationsphase. Weibliche Patienten zeigten sich in denklinischen Studien empfindlicher in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und Gewichtsverlustals männliche.

Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 und Tabelle 2 sind gemäß MedDRA Systemorganklassen und

Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention: Sehrhäufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000);sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind bei Patienten mit Alzheimer-

Demenz aufgetreten, die mit Rivastigmin behandelt wurden.

Tabelle 1

Sehr selten Harnwegsinfektionen

Sehr häufig Appetitlosigkeit

Häufig Verminderter Appetit

Nicht bekannt Dehydratation

Häufig Angstgefühle

Häufig Agitiertheit

Häufig Verwirrtheit

Häufig Albträume

Gelegentlich Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression

Sehr selten Halluzinationen

Nicht bekannt Aggression, Ruhelosigkeit

Sehr häufig Schwindel

Häufig Kopfschmerzen

Häufig Somnolenz

Häufig Tremor

Gelegentlich Synkopen

Selten Krampfanfälle

Sehr selten Extrapyramidale Symptome (einschließlich

Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung)

Nicht bekannt Pleurothotonus (Pisa-Syndrom)

Selten Angina pectoris

Sehr selten Herzrhythmusstörungen (z. B. Bradykardie,

AV-Block, Vorhofflimmern und Tachykardie)

Nicht bekannt Sick-Sinus-Syndrom

Sehr selten Bluthochdruck

Sehr häufig Übelkeit

Sehr häufig Erbrechen

Sehr häufig Durchfall

Häufig Bauchschmerzen und Dyspepsie

Selten Magen- und Duodenalulcera

Sehr selten Gastrointestinale Blutungen

Sehr selten Pankreatitis

Nicht bekannt Einige Fälle von schwerem Erbrechen warenmit einer Ösophagusruptur verbunden(siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich Erhöhte Leberfunktionswerte

Nicht bekannt Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig Hyperhidrosis

Selten Ausschlag

Nicht bekannt Pruritus, allergische Dermatitis (disseminiert)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Häufig Müdigkeit und Asthenie

Häufig Unwohlsein

Gelegentlich Stürze

Untersuchungen

Häufig Gewichtsverlust

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden mit Rivastigmin transdermalen Pflastern beobachtet: Delir,

Fieber, verminderter Appetit, Harninkontinenz (häufig), psychomotorische Überaktivität(gelegentlich), Erythem, Urtikaria, Hautbläschen, allergische Dermatitis (nicht bekannt).

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen aus klinischen Studien, die bei Patienten mit Parkinson-Demenzberichtet wurden, die mit Rivastigmin Kapseln behandelt wurden.

Tabelle 2

Häufig Verminderter Appetit

Häufig Dehydrierung

Häufig Schlaflosigkeit

Häufig Angstgefühle

Häufig Ruhelosigkeit

Häufig Visuelle Halluzination

Häufig Depression

Nicht bekannt Aggression

Sehr häufig Tremor

Häufig Schwindel

Häufig Somnolenz

Häufig Kopfschmerzen

Häufig Parkinson-Erkrankung (Verschlechterung)

Häufig Bradykinesie

Häufig Dyskinesie

Häufig Hypokinesie

Häufig Zahnradphänomen

Gelegentlich Dystonie

Nicht bekannt Pleurothotonus (Pisa-Syndrom)

Häufig Bradykardie

Gelegentlich Vorhofflimmern

Gelegentlich AV-Block

Nicht bekannt Sick-Sinus-Syndrom

Häufig Hypertonie

Gelegentlich Hypotonie

Sehr häufig Übelkeit

Sehr häufig Erbrechen

Häufig Durchfall

Häufig Bauchschmerzen und Dyspepsie

Häufig Gesteigerte Speicheldrüsensekretion

Nicht bekannt Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig Hyperhidrosis

Nicht bekannt Allergische Dermatitis (disseminiert)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig Stürze

Häufig Müdigkeit und Asthenie

Häufig Gangstörung

Häufig Parkinsongang

Folgende weitere Nebenwirkung wurde in einer Studie an Patienten mit Parkinson-Demenzbeobachtet, die mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelt wurden: Agitiertheit (häufig).

In Tabelle 3 sind die Anzahl und der Prozentsatz an Patienten aus der klinischen Studie über24 Wochen mit Rivastigmin an Patienten mit Parkinson-Demenz aufgelistet, bei denen vorherdefinierte Nebenwirkungen auftraten, die eine Verschlechterung der Parkinson-Symptomatikwiderspiegeln können.

Tabelle 3

Vordefinierte Nebenwirkungen, die bei Rivastigmin Placebo

Demenz-Patienten mit Parkinson-Syndrom n (%) n (%)eine Verschlechterung der Parkinson-

Symptomatik widerspiegeln können

Gesamtzahl untersuchter Patienten 362 (100) 179 (100)

Gesamtzahl Patienten mit vorher 99 (27,3) 28 (15,6)definiertem(n) UE

Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)

Sturz 21 (5,8) 11 (6,1)

Parkinson-Erkrankung (Verschlechterung) 12 (3,3) 2 (1,1)

Gesteigerte Speicheldrüsensekretion 5 (1,4) 0

Dyskinesie 5 (1,4) 1 (0,6)

Parkinsonismus 8 (2,2) 1 (0,6)

Hypokinesie 1 (0,3) 0

Bewegungsstörung 1 (0,3) 0

Bradykinesie 9 (2,5) 3 (1,7)

Dystonie 3 (0,8) 1 (0,6)

Abnormer Gang 5 (1,4) 0

Muskelstarre 1 (0,3) 0

Gleichgewichtsstörung 3 (0,8) 2 (1,1)

Skelettmuskelsteife 3 (0,8) 0

Rigor 1 (0,3) 0

Motorische Störung 1 (0,3) 0

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten keine klinischen Anzeichen oder

Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin 24 Stunden nach der

Überdosierung fort.

Es wurde über eine cholinerge Toxizität mit muskarinischen Symptomen berichtet, die mit moderaten

Vergiftungserscheinungen wie Miosis, Hitzegefühl, Verdauungsstörungen, einschließlich

Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Bradykardie, Bronchospasmus und erhöhten

Bronchialsekretionen, Hyperhidrose, unfreiwilligem Wasserlassen und/oder Stuhlgang, Tränenfluss,

Hypotonie und vermehrtem Speichelfluss einherging.

In schwereren Fällen können nikotinerge Effekte entwickelt werden, wie Muskelschwäche,

Faszikulationen, Krampfanfälle und Atemstillstand mit möglichem tödlichem Ausgang.

Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung Fälle von Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen,

Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Bluthochdruck, Halluzinationen und Unwohlsein.

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 Stunde hat und die Acetylcholinesterase übereinen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierungempfohlen, in den folgenden 24 Stunden die weitere Einnahme von Rivastigmin auszusetzen. Bei

Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf.sollte bei anderen unerwünschten Wirkungen symptomatisch behandelt werden.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg

Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessenwerden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Cholinesterasehemmer, ATC-Code: N06DA03.

Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ, von demangenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von

Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Ausdiesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit und

Parkinson-Erkrankung auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzymevorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen

Freiwilligen die Acetylcholinesterase-(AChE-)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stundennach Einnahme um etwa 40 % herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffekteskehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheitwar die Hemmung der AChE im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis vonzweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig. Die Hemmung der Butyrylcholinesterase-Aktivität im Liquorvon 14 mit Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei AChE.

Die Wirksamkeit von Rivastigmin wurde mit Hilfe von drei voneinander unabhängigen Messverfahrenfür verschiedene Beobachtungsebenen während eines sechsmonatigen Behandlungszeitraumsnachgewiesen. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale -

Cognitive subscale, ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit), CIBIC-

Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, eine zusammenfassende globale

Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Betreuungsperson) und

PDS (Progressive Deterioration Scale, eine von der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der

Aktivitäten des täglichen Lebens wie persönliche Hygiene, Nahrungsaufnahme, korrektes Bekleiden,

Haushaltsarbeiten wie z. B. Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit ebenso wie die Erledigungvon Geldangelegenheiten usw.).

Die untersuchten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 24.

Für diejenigen Patienten, die klinisch relevant auf die Behandlung ansprachen, sind die Ergebnisse ausden zwei Studien mit variabler Dosis von den insgesamt drei pivotalen multizentrischen Studien über26 Wochen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz in Tabelle 4 aufgeführt.

Eine klinisch relevante Verbesserung wurde in diesen Studien a priori als mindestens 4 Punkte

Verbesserung im ADAS-Cog, eine Verbesserung im CIBIC-Plus oder eine mindestens 10%ige

Verbesserung im PDS definiert.

Zusätzlich ist in der gleichen Tabelle noch eine nachträglich vorgenommene Definition der

Responderkriterien in Bezug auf die Wirksamkeit angegeben. Diese sekundäre Definition der

Wirksamkeit erforderte eine Verbesserung um 4 Punkte oder mehr im ADAS-Cog, keine

Verschlechterung im CIBIC-Plus und keine Verschlechterung im PDS. Nach dieser Definition betrugdie tatsächliche mittlere Tagesdosis 9,3 mg bei den Respondern in der mit 6-12 mg behandelten

Gruppe. Es muss beachtet werden, dass die in dieser Indikation verwendeten Skalen variieren und eindirekter Vergleich der Ergebnisse für verschiedene Wirkstoffe nicht möglich ist.

Tabelle 4

Patienten, die klinisch signifikant ansprachen (%)

Intent-To-Treat Last Observation Carried

Forward

Bewertungsskala Rivastigmin Placebo Rivastigmin Placebo6-12 mg 6-12 mg

N=473 N=472 N=379 N=444

ADAS-Cog: Verbesserung 21*** 12 25*** 12um mindestens 4 Punkte

CIBIC-Plus: Verbesserung 29*** 18 32*** 19

PDS: Verbesserung um 26*** 17 30*** 18mindestens 10 %

Mindestens 4 Punkte 10* 6 12** 6

Verbesserung im ADAS-Cogohne Verschlechterung im

CIBIC-Plus und im PDS

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Die Wirksamkeit von Rivastigmin bei Parkinson-Demenz wurde in einer multizentrischen,doppelblinden, placebokontrollierten Hauptstudie über 24 Wochen und deren offener

Erweiterungsphase über 24 Wochen nachgewiesen. Die an dieser Studie beteiligten Patienten hatteneinen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 24. Die Wirksamkeit wurde unter

Verwendung von zwei unabhängigen Skalen ermittelt, welche während einer 6-monatigen

Behandlungszeit in regelmäßigen Abständen gemessen wurden, wie unten in Tabelle 5 aufgeführt: der

ADAS-Cog als Maß für die kognitiven Fähigkeiten und die globale Bewertung ADCS-CGIC(Alzheimers Disease Cooperative Study-Clinicians Global Impression of Change).

Tabelle 5

Demenz in Zusammenhang ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGICmit Parkinson-Erkrankung Rivastigmin Placebo Rivastigmin Placebo

ITT + RDO Population (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Mittlerer Ausgangswert ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a

Mittlere Veränderung nach24 Wochen ± SD 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Adjustierter

Behandlungsunterschied 2,881 n/ap-Wert im Vergleich zu <0,0011 0,0072

Placebo

ITT - LOCF Population (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Mittlerer Ausgangswert ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a

Mittlere Veränderung nach24 Wochen ± SD 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Adjustierter

Behandlungsunterschied 3,541 n/ap-Wert im Vergleich zu <0,0011 <0,0012

Placebo1 ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als einer

Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.2 Zur Vereinfachung sind die Mittelwerte angegeben, die Analyse der kategorialen Variablen wurdeunter Verwendung des van Elteren-Tests durchgeführt.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Obwohl ein Behandlungserfolg in der Gesamtpopulation der Studie nachgewiesen wurde, legen die

Daten nahe, dass in der Untergruppe der Patienten mit mittelschwerer Parkinson-Demenz ein größerer

Behandlungserfolg im Vergleich zu Placebo auftrat. Ebenso wurde bei Patienten mit visuellen

Halluzinationen ein größerer Behandlungserfolg beobachtet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6

Demenz in Zusammenhang ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cogmit Parkinson-Erkrankung Rivastigmin Placebo Rivastigmin Placebo

Patienten mit visuellen Patienten ohne visuelle

Halluzinationen Halluzinationen

ITT + RDO Population (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1

Demenz in Zusammenhang ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cogmit Parkinson-Erkrankung Rivastigmin Placebo Rivastigmin Placebo

Mittlerer Ausgangswert ±

SD 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

Mittlere Veränderung nach24 Wochen ± SD

Adjustierter

Behandlungsunterschied 4,271 2,091p-Wert im Vergleich zu 0,0021 0,0151

Placebo

Patienten mit mittelschwerer Patienten mit leichter Demenz

Demenz (MMSE 10-17) (MMSE 18-24)

ITT + RDO Population (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Mittlerer Ausgangswert ± 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9

SD

Mittlere Veränderung nach 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,524 Wochen ± SD

Adjustierter

Behandlungsunterschied 4,731 2,141p-Wert im Vergleich zu 0,0021 0,0101

Placebo1 ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als einer

Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rivastigmin eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der

Alzheimer-Demenz und in der Behandlung der Demenz bei Patienten mit idiopathischer Parkinson-

Erkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Rivastigmin wird rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nachetwa einer Stunde erreicht. Als Folge der Wechselwirkung von Rivastigmin mit dem Zielenzym steigtdie Bioverfügbarkeit ungefähr um einen Faktor von 1,5 stärker an, als sich aufgrund einerentsprechenden Dosiserhöhung erwarten ließe. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von3 mg beträgt etwa 36 % ± 13 %. Die Einnahme von Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die

Resorption (tmax) um 90 Minuten, vermindert den Cmax-Wert und erhöht den AUC-Wert um etwa 30 %.

Die Proteinbindung von Rivastigmin liegt bei etwa 40 %. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht undhat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8 bis 2,7 l/kg.

Rivastigmin wird, hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse, rasch undweitgehend zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa1 Stunde). Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung gegenüber

Acetylcholinesterase (unter 10 %).

In-vitro-Ergebnisse lassen keine pharmakokinetische Interaktion mit Arzneimitteln erwarten, die durchdie folgenden Cytochrom-Isoenzyme metabolisiert werden: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur einesehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von

Rivastigmin. Die Gesamtplasma-Clearance von Rivastigmin beträgt etwa 130 l/Std. nach einerintravenösen Dosis von 0,2 mg und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab.

Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin gefunden; die Metaboliten werden hauptsächlich überdie Niere ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fastvollständig (> 90 %) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird mit den

Fäzes ausgeschieden. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit kommt es weder zu einer Akkumulationvon Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit(n=75 Raucher und 549 Nichtraucher) der Konsum von Nikotin die orale Rivastigmin-Clearance nach

Einnahme oraler Rivastigmin-Kapsel-Dosen von bis zu 12 mg/Tag um 23 % erhöht.

Obwohl die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin bei älteren Probanden höher ist als bei jüngeren,zeigten Studien mit Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren keine altersabhängige

Veränderung der Bioverfügbarkeit.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war die Cmax von Rivastigmin etwa60 % höher und die AUC mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.

Im Vergleich zu gesunden Probanden waren Cmax und AUC von Rivastigmin bei Patienten mitmäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mehr als doppelt so hoch; bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion traten jedoch keine Veränderungen von Cmax und AUC von

Rivastigmin auf.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden starkübersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf.

Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger Stimulationkonnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo als nicht mutagen, außerin einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die umdas 104-fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der In-vivo-

Micronucleus-Test fiel negativ aus. Auch der Hauptmetabolit NAP226-90 zeigte kein genotoxisches

Potenzial.

In Studien bei Ratten und Mäusen wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf

Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten niedrigerals beim Menschen war. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit Rivastigminund seinen Metaboliten in etwa der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 12 mgbeim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der maximalenhumantherapeutischen Dosis.

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden.

Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potenzial.

In Studien per os mit männlichen und weiblichen Ratten wurden durch Rivastigmin keine

Beeinträchtigungen der Fertilität oder Reproduktionsleistung beobachtet, weder bei der

Elterngeneration noch bei den Nachkommen.

In einer Kaninchen-Studie wurde ein Potenzial für eine leichte Augen/Mukosa-Reizung identifiziert.

Rivastigmin Sandoz 1,5 mg Hartkapseln:

- Gelatine

- Titandioxid (E171)

- Eisenoxidhydrat (E172)

- Mikrokristalline Cellulose

- Magnesiumstearat

- Hypromellose

- Hochdisperses Siliciumdioxid

- Schellack

- Eisen(III)-oxid (E172)

Rivastigmin Sandoz 3 mg und 6 mg Hartkapseln:

- Gelatine

- Titandioxid (E171)

- Eisenoxidhydrat (E172)

- Eisen(III)-oxid (E172)

- Mikrokristalline Cellulose

- Magnesiumstearat

- Hypromellose

- Hochdisperses Siliciumdioxid

- Schellack

- Eisen(III)-oxid (E172)

Rivastigmin Sandoz 4,5 mg Hartkapseln:

- Gelatine

- Titandioxid (E171)

- Eisenoxidhydrat (E172)

- Eisen(III)-oxid (E172)

- Mikrokristalline Cellulose

- Magnesiumstearat

- Hypromellose

- Hochdisperses Siliciumdioxid

- Schellack

- Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

- Blisterpackung aus durchsichtiger PVC-Basisfolie mit blauer Deckfolie mit 14 Kapseln. Jede

Schachtel enthält 2, 4 oder 8 Blister.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österreich

Rivastigmin Sandoz 1,5 mg Hartkapseln:

EU/1/09/599/001

EU/1/09/599/002

EU/1/09/599/003

Rivastigmin Sandoz 3 mg Hartkapseln

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

Rivastigmin Sandoz 4,5 mg Hartkapseln:

EU/1/09/599/009

EU/1/09/599/010

EU/1/09/599/011

Rivastigmin Sandoz 6 mg Hartkapseln

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Dezember 2009

Datum der ersten Verlängerung der Zulassung: 11. Juli 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.