RILTRAVA AEROSPHERE 5mcg / 7.2mcg / 160mcg suspensie inhalatorie presurizata prospect medicament

Riltrava Aerosphere 5 micrograme/7,2 micrograme/160 micrograme suspensie de inhalat presurizată

Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conține fumarat de formoterol dihidrat 5 micrograme, bromură de glicopironiu 9 micrograme echivalent cu glicopironiu 7,2 micrograme și budesonidă 160 micrograme.

Aceasta corespunde unei doze măsurate de fumarat de formoterol dihidrat 5,3 micrograme, bromură de glicopironiu 9,6 micrograme echivalent cu glicopironiu 7,7 micrograme și budesonidă 170 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Suspensie de inhalat presurizată.

Suspensie de culoare albă.

Riltrava Aerosphere este indicat ca tratament de întreținere la pacienți adulți cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, care nu sunt tratați în mod adecvat cu o asociere dintre un corticosteroid cu administrare inhalatorie și un beta2-agonist cu durată lungă de acțiune sau cu o asociere dintre un beta2-agonist cu durată lungă de acțiune și un antagonist muscarinic cu durată lungă de acțiune (pentru efectele asupra controlului simptomelor și prevenirea exacerbărilor vezi pct.

5.1).

Doza recomandată este doza maximă de două inhalații, de două ori pe zi (două inhalații dimineața și două inhalații seara).

Dacă o doză este omisă, trebuie administrată cât se poate de repede, iar următoarea doză trebuie administrată la momentul obișnuit. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Acest medicament poate fi utilizat în doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. De asemenea, poate fi utilizat în doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, numai dacă beneficiul anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Acest medicament poate fi utilizat în doza recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. De asemenea, poate fi utilizat în doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, numai dacă beneficiul anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) în indicația de BPOC.

Pentru administrare inhalatorie.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Nu este indicat pentru episoadele acute ale BPOC

Acest medicament nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, de exemplu ca terapie de urgență.

Administrarea de formoterol/glicopironiu/budesonidă poate produce bronhospasm paradoxal, cu wheezing imediat și dificultăți la respirație după administrare și poate fi o situație cu potențial letal.

Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt imediat dacă apare bronhospasm paradoxal.

Pacientul trebuie evaluat și trebuie instituită o terapie alternativă, dacă este necesară.

Se recomandă ca tratamentul cu acest medicament să nu fie oprit brusc. Dacă pacienții consideră că tratamentul nu este eficace, trebuie să continue tratamentul, însă trebuie solicitată asistență medicală.

Utilizarea crescută a bronhodilatatoarelor cu efect de ameliorare indică o agravare a afecțiunii de fond și impune reevaluarea terapiei. Deteriorarea bruscă și progresivă a simptomelor BPOC prezintă potențial letal, iar pacientului trebuie să i se efectueze o evaluare medicală urgentă.

După administrarea antagoniștilor receptorilor muscarinici și simpatomimeticelor, inclusiv glicopironiu și formoterol, pot fi observate efecte cardiovasculare, precum aritmii cardiace, de exemplu, fibrilație atrială și tahicardie. Acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare semnificativ necontrolate și severe, cum sunt boala cardiacă ischemică instabilă, infarct miocardic acut, cardiomiopatie, aritmii cardiace și insuficiență cardiacă severă.

De asemenea, trebuie luate măsuri de precauție la tratarea pacienților cu interval QTc prelungit sau cu suspiciune de prelungire a intervalului QTc (QTc > 450 milisecunde la pacienții de sex masculin sau > 470 milisecunde la pacienții de sex feminin), fie congenital sau indus de medicamente.

Pot apărea efecte sistemice la utilizarea oricărui corticosteroid cu administrare inhalatorie, în special în doze mari, prescris pentru perioade lungi. Aceste efecte au o probabilitate mult mai redusă de apariție decât în cazul corticosteroizilor cu administrare orală. Efectele sistemice posibile includ sindrom

Cushing, caracteristici cushingoide, supresie suprarenaliană, scădere a densității minerale osoase, cataractă și glaucom. Efectele potențiale asupra densității osoase trebuie avute în vedere în special la pacienții tratați cu doze mari, pe perioade prelungite, care prezintă factori concomitenți de risc pentru osteoporoză.

Pot fi raportate tulburări de vedere la utilizarea corticosteroizilor cu administrare sistemică sau topică.

Dacă un pacient prezintă simptome precum vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie să i se recomande consult oftalmologic pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinita centrală seroasă (CRSC), care a fost raportată după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Transfer de la terapia cu administrare orală

Este nevoie de atenție specială la pacienții care trec de la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare orală, deoarece pot avea în continuare risc de afectare a funcției corticosuprarenalelor o perioadă considerabilă de timp. Pacienții care au necesitat o doză mare de corticosteroizi sau tratament prelungit cu cea mai mare doză recomandată de corticosteroizi cu administrare inhalatorie pot fi, de asemenea, la risc. Acești pacienți pot prezenta semne și simptome de insuficiență corticosuprarenaliană atunci când sunt expuși la stres sever. Trebuie avută în vedere administrarea suplimentară de corticosteroizi în perioadele de stres sau în cazul intervențiilor chirurgicale elective.

La pacienții cu BPOC care utilizează corticosteroizi cu administrare inhalatorie s-a observat o incidență crescută a pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare. Există unele dovezi ale unui risc crescut de pneumonie odată cu creșterea dozei de corticosteroizi, însă acest lucru nu a fost demonstrat în mod concludent în toate studiile.

Nu există dovezi clinice concludente privind diferențele în cadrul aceleiași clase terapeutice de corticosteroizi cu administrare inhalatorie în ceea ce privește amploarea riscului de pneumonie.

Medicii trebuie să supravegheze posibila apariție a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții se suprapun cu simptomele exacerbărilor BPOC.

Factorii de risc de pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul, vârsta înaintată, indicele de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Hipokaliemie

Hipokaliemia potențial gravă poate rezulta în urma tratamentului cu agoniști beta2-adrenergici. Acest lucru are potențialul de a produce efecte adverse cardiovasculare. Se recomandă o precauție specială în

BPOC sever, deoarece acest efect poate fi potențat de hipoxie. Hipokaliemia poate fi, de asemenea, potențată de tratamentul concomitent cu alte medicamente care induc hipokaliemie, precum derivați de xantină, steroizi și diuretice (vezi pct. 4.5).

Administrarea inhalatorie a dozelor crescute de agoniști beta2-adrenergici poate produce creșteri ale glucozei plasmatice. Așadar, glicemia trebuie monitorizată în timpul tratamentului pe baza ghidurilor consacrate la pacienții cu diabet zaharat.

Comorbidități

Acest medicament trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu tireotoxicoză.

Din cauza activității anticolinergice, acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu simptome de hiperplazie de prostată, retenție urinară sau glaucom cu unghi îngust. Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de glaucom acut cu unghi îngust și trebuie informați să oprească utilizarea acestui medicament și să contacteze medicul imediat dacă apar aceste semne sau simptome.

Administrarea acestui medicament concomitent cu alte medicamente anticolinergice nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Deoarece glicopironiu este eliminat predominant renal, pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min), inclusiv cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, trebuie tratați cu acest medicament doar dacă beneficiul anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, acest medicament trebuie utilizat numai dacă beneficiul anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2). Acești pacienți trebuie monitorizați pentru posibilitatea de apariție a reacțiilor adverse.

Nu au fost desfășurate studii clinice privind interacțiunile medicamentoase cu acest medicament, totuși, potențialul de interacțiuni metabolice este considerat redus pe baza studiilor in vitro (vezi pct.

5.2).

Formoterol nu inhibă enzimele CYP450 la concentrațiile relevante terapeutic (vezi pct. 5.2).

Budesonida și glicopironiul nu inhibă și nu induc enzimele CYP450 la concentrațiile relevante terapeutic.

Metabolizarea budesonidei este mediată în principal de CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Se anticipează ca tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu, itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV și medicamente care conțin cobicistat, să crească riscul de reacții adverse sistemice și trebuie evitat, cu excepția situațiilor în care beneficiul depășește riscul crescut de reacții adverse sistemice determinate de corticosteroizi, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Acestea au importanță clinică limitată în tratamentul pe termen scurt (1-2 săptămâni).

Datele limitate privind această interacțiune pentru budesonidă cu administrare inhalatorie, în doză mare indică faptul că pot avea loc creșteri marcate ale concentrațiilor plasmatice (în medie creșterea valorii de patru ori) dacă se administrează itraconazol 200 mg o dată pe zi concomitent cu budesonidă administrată inhalator (doză unică de 1000 mg).

Având în vedere că glicopironiu este eliminat în principal pe cale renală, poate să apară o interacțiune medicamentoasă cu medicamente care influențează mecanismele de excreție renală. In vitro, glicopironiu este un substrat pentru transportorii renali OCT2 și MATE1/2K. Efectul cimetidinei, un inhibitor de control al OCT2 și MATE1, asupra dispunerii glicopironiului administrat inhalator a arătat o creștere limitată a expunerii sale sistemice (ASC0-t) cu 22% și o reducere ușoară a clearance-ului renal cu 23% din cauza administrării concomitente cu cimetidina.

Alte antimuscarinice sau simpatomimetice

Administrarea acestui medicament concomitent cu alte medicamente care conțin anticolinergice și/sau agoniși beta2-adrenergici cu durată lungă de acțiune nu a fost studiată și nu este recomandată, deoarece poate potența anatagonistul muscarinic cunoscut administrat inhalator sau reacțiile adverse la agonistul beta2-adrenergic cunoscut administrat inhalator (vezi pct. 4.4 și 4.9).

Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice poate avea efecte potențial aditive; astfel, este necesară precauție la prescrierea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice cu formoterol.

Hipokaliemie indusă medicamentos

Hipokaliemia posibilă inițial poate fi potențată de tratamentul concomitent, inclusiv derivați de xantină, steroizi și diuretice care nu economisesc potasiul (vezi pct. 4.4). Hipokaliemia poate crește predispoziția la aritmii la pacienții care sunt tratați cu glicozide digitalice.

Blocantele beta-adrenergice (inclusiv picături oftalmice) pot reduce sau inhiba efectul formoterolului.

Utilizarea concomitentă cu blocante beta-adrenergice trebuie evitată, cu excepția situațiilor în care beneficiul anticipat depășește riscul potențial. Dacă sunt necesare blocante beta-adrenergice, sunt preferate blocante beta-adrenergice cardio-selective.

Alte interacțiuni farmacodinamice

Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, antihistaminice, inhibitori ai monoaminoxidazei, antidepresive triciclice și fenotiazine poate prelungi intervalul QTc şi poate crește riscul de apariţie a aritmiilor ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de beta2-simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminoxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.

Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii la care se efectuează concomitent anestezie cu hidrocarburi halogenate.

Datele corespunzătoare privind utilizarea de budesonidă, glicopironiu și formoterol la gravide sunt limitate sau nu sunt disponibile.

Date cu privire la utilizarea budesonidei pe cale inhalatorie la peste 2500 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat cu budesonida. Studiile cu doză unică la om au arătat că există cantități foarte mici de glicopironiu care trec bariera placentară.

Nu există experiență sau dovezi ale vreunor probleme de siguranță în ceea ce privește utilizarea gazului comprimat norfluran (HFA134a) în timpul sarcinii sau alăptării la om. Totuși, studiile privind efectul HFA134a asupra funcției de reproducere și dezvoltării embrio-fetale la animale nu au evidențiat niciun efect advers relevant din punct de vedere clinic.

Nu au fost realizate studii toxicologice asupra funcției de reproducere cu acest medicament. La șobolani și iepuri budesonida a arătat că induce toxicitate embriofetală, un efect de clasă al glucocorticoizilor. La doze foarte mari/niveluri foarte mari ale expunerii sistemice, formoterol a cauzat pierderea produsului de implantare, precum și reduceri ale greutății la naștere și supraviețuirii precoce post-natale, în timp ce glicopironiu nu a avut efecte semnificative asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Administrarea acestui medicament la gravide trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile terapeutice pentru mamă depăşesc riscurile fetale potenţiale.

Un studiu de farmacologie clinică a arătat că budesonida administrată inhalator este excretată în laptele matern. Totuși, budesonida nu a fost detectată în probele sanguine de la nou-născuții alăptați.

Pe baza parametrilor farmacocinetici, concentrația plasmatică la copil este estimată la mai puțin de 0,17% din concentrația plasmatică a mamei. În consecință, nu sunt anticipate efecte cauzate de budesonidă la copiii alăptați la sân, ale căror mame sunt tratate cu doze terapeutice ale acestui medicament. Nu se cunoaște dacă glicopironiu sau formoterol sunt excretate în lapte la om. Au fost raportate dovezi privind transferul de glicopironiu și formoterol în lapte la femelele de șobolan.

Administrarea acestui medicament la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul anticipat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru copil.

Studiile la șobolani au arătat reacții adverse asupra fertilității numai la niveluri ale dozelor mai mari decât expunerea maximă la formoterol la om (vezi pct. 5.3). Budesonida și glicopironiu separat nu au cauzat nicio reacție adversă asupra fertilității la șobolani. Este puțin probabil ca acest medicament administrat în doza recomandată să afecteze fertilitatea la om.

Riltrava Aerosphere nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, amețelile reprezintă o reacție adversă puțin frecventă, care trebuie avută în vedere atunci când sunt conduse vehicule sau folosite utilaje.

Profilul de siguranță este caracterizat de efectele de clasă ale corticosteroizilor, anticolinergicelor și agoniștilor beta2-adrenergici, fiind în legătură cu componentele individuale ale combinației. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la utilizarea acestui medicament au fost pneumonia (4,6%), cefaleea (2,7%) și infecția de tract urinar (2,7%).

Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel se bazează pe experiența cu acest medicament în studiile clinice și experiența cu componentele individuale.

Frecvența reacțiilor adverse este definită conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacțiile adverse în funcție de frecvență, pe aparate, sisteme și organe

Clasificarea pe aparate, Termenul preferat Frecvența sisteme și organe

Infecții și infestări Candidoză orală Frecvente

Pneumonie

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Mai puțin frecvente imunitar Angioedem Cu frecvență necunoscută

Tulburări endocrine Semne și simptome ale efectelor Foarte rare glucocorticoidului, de exemplu, reducere a funcției glandelor suprarenale

Tulburări de metabolism și Hiperglicemie Frecvente de nutriție

Tulburări psihiatrice Anxietate Frecvente

Insomnie

Depresie Mai puțin frecvente

Agitație

Neliniște

Nervozitate

Comportament modificat Foarte rare

Tulburări ale sistemului Cefalee Frecvente nervos Amețeli Mai puțin frecvente

Tremor

Tulburări oculare Vedere încețoșată (vezi pct. 4.4) Cu frecvență

Cataractă necunoscută

Glaucom

Tulburări cardiace Palpitații Frecvente

Angină pectorală Mai puțin frecvente

Aritmii cardiace (fibrilație atrială, tahicardie supraventriculară și extrasistole)

Tulburări respiratorii, Disfonie Frecvente toracice și mediastinale Tuse

Iritație faringiană Mai puțin frecvente

Bronhospasm

Tulburări gastrointestinale Greață Frecvente

Xerostomie Mai puțin frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Echimoze Mai puțin frecvente țesutului subcutanat

Afecțiuni Spasme musculare Frecvente musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări renale și urinare Infecții de tract urinar Frecvente

Retenție urinară Mai puțin frecvente

Tulburări generale și la Durere toracică Mai puțin frecvente nivelul locului de administrare

Pneumonie

KRONOS a fost un studiu cu durata de 24 de săptămâni la 1896 de pacienți cu BPOC moderat până la foarte sever (VEMS mediu post-bronhodilatator 50% din valoarea prezisă, deviație standard [DS] 14%), dintre care 26% prezentaseră o exacerbare BPOC în anul anterior intrării în studiu. Incidența evenimentelor confirmate de pneumonie raportate până la 24 de săptămâni a fost de 1,9% (12 pacienți) pentru Riltrava Aerosphere (n=639), 1,6% (10 pacienți) pentru fumarat de formoterol dihidrat/glicopironiu (FOR/GLI) MDI 5/7,2 micrograme (n=625), 1,9% (6 pacienți) pentru fumarat de formoterol dihidrat/budesonidă (FOR/BUD) MDI 5/160 micrograme (n=314) și 1,3% (4 pacienți) pentru fumarat de formoterol dihidrat/budesonidă Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 micrograme (n=318) în regim deschis. În studiul KRONOS nu au fost cazuri letale de pneumonie cu Riltrava

Aerosphere.

ETHOS a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni efectuat la 8529 de pacienți (populația din analiza de siguranță) cu BPOC moderat până la foarte sever și istoric de exacerbări moderate sau severe în ultimele 12 luni (VEMS mediu post-bronhodilatator la screening 43% din valoarea prezisă,

DS 10%). Incidența evenimentelor confirmate de pneumonie a fost de 4,2% (90 pacienți) pentru

Riltrava Aerosphere (n=2144), 3,5% (75 pacienți) pentru fumarat de formoterol dihidrat/glicopironiu/budesonidă (FOR/GLI/BUD) MDI 5/7,2/80 micrograme (n=2124), 2,3% (48 pacienți) pentru FOR/GLI MDI 5/7,2 micrograme (n=2125) și 4,5% (96 pacienți) pentru FOR/BUD

MDI 5/160 micrograme (n=2136). În studiul ETHOS, au fost cinci cazuri letale de pneumonie în timpul fazei de tratament din studiu (două cu FOR/GLI/BUD MDI 5/7,2/80, trei cu FOR/GLI MDI și niciunul cu Riltrava Aerosphere).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul poate determina semne și simptome excesive asociate acțiunii anticolinergice și/sau beta2-adrenergice; cele mai frecvente includ vedere încețoșată, xerostomie, greață, spasme musculare, tremor, cefalee, palpitații și hipertensiune arterială sistolică. Dacă se utilizează cronic în doze excesive, pot să apară efectele sistemice ale glucocorticoizilor.

Nu există niciun tratament specific în situația supradozajului cu acest medicament. În caz de supradozaj, trebuie aplicate măsurile suportive și pacientul trebuie monitorizat corespunzător, dacă este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive, adrenergice în combinație cu anticolinergice, inclusiv combinații triple cu corticosteroizi, cod ATC:

R03AL11

Riltrava Aerosphere conține budesonidă, un glucocorticosteroid, și două bronhodilatatoare:

glicopironiu, un antagonist muscarinic (anticolinergic) cu durată lungă de acțiune și formoterol, un agonist beta2-adrenergic cu durată lungă de acțiune.

Budesonida este un glucocorticosteroid care, în cazul administrării pe cale inhalatorie, are o acţiune antiinflamatorie rapidă (în câteva ore) la nivelul căilor respiratorii, dependentă de doză.

Glicopironiu este un antagonist muscarinic cu durată lungă de acțiune, care este denumit deseori anticolinergic. Țintele principale ale medicamentelor anticolinergice sunt receptorii muscarinici localizați în tractul respirator. La nivelul căilor respiratorii prezintă efecte farmacologice prin inhibarea receptorilor M3 din musculatura netedă, determinând bronhodilatație. Antagonismul este competitiv și reversibil. Prevenirea efectelor bronhoconstrictive induse de metilcolină și acetilcolină a fost dependentă de doză și a durat peste 12 ore.

Formoterol este un agonist selectiv beta2-adrenergic, care, în cazul administrării pe cale inhalatorie determină relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator este dependent de doză, cu debut la aproximativ 1-3 minute de la inhalare. Durata efectului este de cel puţin 12 ore după administrarea unei doze unice.

Eficacitatea și siguranța Riltrava Aerosphere a fost evaluată la pacienții cu BPOC moderat până la foarte sever în două studii randomizate, cu grupuri paralele, ETHOS și KRONOS. Ambele studii au fost multicentrice, cu protocol dublu-orb. Pacienții au fost simptomatici, cu scor la Testul de evaluare a BPOC (CAT) ≥10 în timpul tratamentului cu două sau mai multe terapii de întreținere administrate zilnic cel puțin 6 săptămâni înainte de screening.

ETHOS a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni (N=8588 pacienți randomizați, 60% bărbați, vârsta medie 65 de ani), care a comparat administrarea a două inhalații de două ori pe zi cu Riltrava

Aerosphere, fumarat de formoterol dihidrat/glicopironiu (FOR/GLI) MDI 5/7,2 micrograme și fumarat de formoterol dihidrat/budesonidă (FOR/BUD) MDI 5/160 micrograme. Pacienții aveau BPOC moderat până la foarte sever (VEMS post-bronhodilatator ≥25% până la <65% din valoarea prezisă) și istoric cu una sau mai multe exacerbări BPOC moderate sau severe în anul anterior screening-ului.

Proporția de pacienți cu BPOC moderat până la foarte sever a fost de 29%, 61% și, respectiv, 11%.

VEMS mediu inițial în toate grupurile a fost 1021-1066 ml, iar la screening, VEMS mediu post-bronhodilatator a fost 43% din valoarea prezisă și scorul mediu CAT a fost 19,6. Criteriul principal de evaluare al studiului ETHOS a fost rata exacerbărilor în BPOC moderat sau sever în tratamentul cu

Riltrava Aerosphere în comparație cu FOR/GLI MDI și FOR/BUD MDI.

KRONOS a fost un studiu cu durata de 24 de săptămâni (N=1902 pacienți randomizați; 71% bărbați, vârsta medie 65 de ani), care a comparat administrarea de două inhalații de două ori pe zi cu Riltrava

Aerosphere, FOR/GLI MDI 5/7,2 micrograme, FOR/BUD MDI 5/160 micrograme și un braț comparator activ cu fumarat de formoterol dihidrat/budesonidă Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 micrograme în regim deschis. Pacienții aveau BPOC moderat până la foarte sever (VEMS post-bronhodilatator ≥25% până la <80% din valoarea prezisă). Proporția de pacienți cu BPOC moderat până la foarte sever a fost de 49%, 43% și, respectiv, 8%. VEMS mediu inițial în toate grupurile a fost 1050-1193 ml, iar la screening, VEMS mediu post-bronhodilatator a fost 50% din valoarea prezisă, peste 26% dintre pacienți au raportat istoric cu exacerbări BPOC moderate sau severe în ultimul an și scorul mediu CAT a fost 18,3. Studiul a avut o fază de extensie care a avut durata de la 28 de săptămâni, până la 52 de săptămâni de tratament, pentru un subgrup de pacienți. Criteriile principale de evaluare din studiul KRONOS au fost aria de sub curbă VEMS, de la 0-4 ore la pacienții tratați (VEMS ASC0-4) pe o perioadă de 24 de săptămâni pentru Riltrava Aerosphere, în comparație cu

FOR/BUD MDI și modificarea față de momentul inițial la pacienții tratați a valorii minime VEMS matinal pre-doză pe o perioadă de 24 de săptămâni pentru Riltrava Aerosphere, în comparație cu

FOR/GLI MDI.

La intrarea în studiu, cele mai frecvent raportate tratamente BPOC în studiile ETHOS și KRONOS au fost CSI+BADLA+ACDLA (39% și, respectiv, 27%), CSI+BADLA (31% și, respectiv, 38%) și

ACDLA+BADLA (14% și, respectiv, 20%).

Efectul asupra exacerbărilor

Exacerbări moderate sau severe:

În studiul ETHOS cu durata de 52 de săptămâni, Riltrava Aerosphere a redus semnificativ rata anuală a exacerbărilor moderate/severe la pacienții tratați cu 24% (IÎ 95%: 17-31; p<0,0001) comparativ cu

FOR/GLI MDI (rata; 1,08 comparativ cu 1,42 evenimente per pacient și an) și cu 13% (IÎ 95%: 5-21; p=0,0027) comparativ cu FOR/BUD MDI (rata; 1,08 comparativ cu 1,24 evenimente per pacient și an).

Beneficiile observate asupra ratei anualizate a exacerbărilor BPOC moderate/severe pe o perioadă de 24 de săptămâni în studiul KRONOS au fost în general consistente cu cele observate în studiul

ETHOS. Îmbunătățirea observată comparativ cu FOR/GLI MDI a fost semnificativă statistic; totuși îmbunătățirea observată comparativ cu FOR/BUD MDI și FOR/BUD TBH nu a atins semnificație statistică.

Exacerbări severe (care au determinat spitalizare sau deces):

În studiul ETHOS, Riltrava Aerosphere a redus numeric rata anuală a exacerbărilor severe la pacienții tratați cu 16% (IÎ 95% : -3-31; p=0,0944) comparativ cu FOR/GLI MDI (rata; 0,13 comparativ cu 0,15 evenimente per pacient și an) și a redus semnificativ rata anuală a exacerbărilor severe la pacienții tratați cu 20% (IÎ 95% : 3-34; p=0,0221) comparativ cu FOR/BUD MDI (rata; 0,13 comparativ cu 0,16 evenimente per pacient și an).

În ambele studii, beneficiile asupra exacerbărilor au fost observate la pacienți cu BPOC moderat, sever și foarte sever.

Efecte asupra funcției pulmonare

În studiile ETHOS și KRONOS, Riltrava Aerosphere a îmbunătățit funcția pulmonară în timpul tratamentului (VEMS) comparativ cu FOR/GLI MDI și FOR/BUD MDI (vezi Tabelul 2 pentru

ETHOS și Tabelul 3 pentru KRONOS). Efectul a fost susținut pe o perioadă de 24 de săptămâni în ambele studii și peste 52 de săptămâni în studiul ETHOS.

Tabelul 2: Analiza funcției pulmonare - ETHOS (substudiu privind spirometria) Riltrava FOR/GLI FOR/BUD Diferența între tratamente

Aerosphere MDI MDI IÎ 95% (N=747) (N=779) (N=755) Riltrava Riltrava

Aerosphere Aerosphere comparativ cu comparativ cu

FOR/GLI FOR/BUD MDI

MDI

VEMS pre-doză 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml 76 ml (ml) timp de 24 de (25, 60) (58, 94) săptămâni, p<0,0001 p<0,0001# modificare medie

LS față de momentul inițial (ES)

ASC0-4 VEMS timp 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml 99 ml de 24 de săptămâni; (31, 66) (82, 117) modificare medie p<0,0001# p<0,0001

LS față de momentul inițial (ES) # valoarea p nu a fost ajustată pentru multiplicitate în planul de testare ierarhică

LS = cele mai mici pătrate, ES = eroarea standard, IÎ = interval de încredere, N = număr de pacienți din populația cu intenție-de-tratament

Tabelul 3: Analiza funcției pulmonare - KRONOS Riltrav FOR/GLI FOR/ FOR/ Diferența între tratamente a Aero- MDI BUD BUD IÎ 95% sphere (N=625) MDI TBH Riltrava Riltrava Riltrava (N=639) (N=314) (N=318) Aerosphere Aerosphere Aerosphere comparativ cu comparativ cu comparativ cu

FOR/GLI MDI FOR/BUD MDI FOR/BUD TBH

VEMS pre-doză 147 125 (6,6) 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml 74 ml 59 ml (ml) timp de 24 (6,5) (4, 39) (52, 95) (38, 80) de săptămâni, p=0,0139 p<0,0001 p<0,0001# modificare medie

LS față de momentul inițial (ES)

ASC0-4 VEMS 305 288 (8,5) 2014 16 ml 104 ml 91 ml timp de 24 de (8,4) (11,7) (11,5) (-6, 38) (77, 131) (64, 117) săptămâni; p=0,1448# p<0,0001 p<0,0001 modificare medie

LS față de momentul inițial (ES) # valoarea p nu a fost ajustată pentru multiplicitate în planul de testare ierarhică

LS = cele mai mici pătrate, ES = eroarea standard, IÎ = interval de încredere, N = număr de pacienți din populația cu intenție-de-tratament

Ameliorarea simptomelor

În studiul ETHOS, scorul mediu de dispnee de la momentul inițial a variat între 5,8 și 5,9 în toate grupurile de tratament. Riltrava Aerosphere a ameliorat semnificativ dispneea (măsurată cu ajutorul scorului focal al Indicelui de tranziție a dispneei (TDI) la 24 de săptămâni) comparativ cu FOR/GLI

MDI (0,40 unități; 95% IÎ: 0,24-0,55; p<0,0001) și comparativ cu FOR/BUD MDI (0,31 unități; 95% IÎ: 0,15-0,46; p<0,0001). Îmbunătățirile au fost menținute pe o perioadă de 52 de săptămâni. În studiul KRONOS, scorul mediu de dispnee de la momentul inițial a variat între 6,3 și 6,5 în toate grupurile de tratament. Riltrava Aerosphere a ameliorat semnificativ dispneea pe o perioadă de 24 de săptămâni, comparativ cu FOR/BUD TBH (0,46 unități; 95% IÎ: 0,16, 0,77; p=0,0031). Îmbunătățirea observată comparativ cu FOR/GLI MDI și FOR/BUD MDI nu a atins semnificație statistică.

Calitatea vieții în legătură cu starea de sănătate

În studiul ETHOS, Riltrava Aerosphere a îmbunătățit semnificativ starea de sănătate specifică bolii (evaluată cu scorul total la Chestionarul Saint George privind simptomele respiratorii [SGRQ]) pe o perioadă de 24 de săptămâni, comparativ cu FOR/GLI MDI (îmbunătățire -1,62; IÎ 95% : -2,27, -0,97; p<0,0001) și comparativ cu FOR/BUD MDI (îmbunătățire -1,38, IÎ 95% : -2,02, -0,73; p<0,0001).

Îmbunătățirile au fost menținute pe o perioadă de 52 de săptămâni. În studiul KRONOS, îmbunătățirea observată comparativ cu FOR/GLI MDI și FOR/BUD MDI și FOR/BUD TBH nu a atins semnificația statistic.

Utilizarea medicației la nevoie

În studiul ETHOS, Riltrava Aerosphere a redus semnificativ utilizarea medicației la nevoie în timpul tratamentului pe o perioadă de 24 de săptămâni, comparativ cu FOR/GLI MDI (diferența între tratamente -0,51 pufuri/zi; IÎ 95% : -0,68, -0,34; p<0,0001) și FOR/BUD MDI (diferența între tratamente -0,37 pufuri/zi; IÎ 95% : -0,54, -0,20; p<0,0001). Reducerile au fost menținute pe o perioadă de 52 de săptămâni. În studiul KRONOS, diferențele comparativ cu FOR/GLI MDI și

FOR/BUD MDI și FOR/BUD TBH nu au fost semnificative statistic.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Riltrava Aerosphere la toate subgrupele de copii și adolescenți în BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea pe cale inhalatorie a combinației formoterol, glicopironiu și budesonidă, farmacocinetica fiecărei componente a fost similară celei observate atunci când fiecare substanță activă a fost administrată separat.

Efectul unui dispozitiv de tip spacer

Utilizarea acestui medicament cu dispozitivul de tip spacer Aerochamber Plus Flow-Vu la voluntari sănătoși a crescut expunerea sistemică totală (măsurată ca ASC0-t) la budesonidă și glicopironiu cu 33% și, respectiv, 55%, în timp ce expunerea la formoterol a fost nemodificată. La pacienții cu tehnică inhalatorie bună, expunerea sistemică nu a fost crescută prin utilizarea unui dispozitiv de tip spacer.

Budesonidă

După administrarea pe cale inhalatorie a acestui medicament la pacienții cu BPOC, Cmax pentru budesonidă a fost observată în 20-40 de minute. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 1 zi de administrare repetată a acestui medicament, iar amploarea expunerii este de aproximativ 1,3 ori mai mare decât după prima doză.

Glicopironiu

După administrarea pe cale inhalatorie a acestui medicament la pacienții cu BPOC, Cmax pentru glicopironiu a fost observată la 6 minute. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 3 zile de administrare repetată a acestui medicament, iar amploarea expunerii este de aproximativ 1,8 ori mai mare decât după prima doză.

După administrarea pe cale inhalatorie a acestui medicament la pacienții cu BPOC, Cmax pentru formoterol a fost observată la 40-60 de minute. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 2 zile de administrare repetată a acestui medicament, iar amploarea expunerii este de aproximativ 1,4 ori mai mare decât după prima doză.

Budesonidă

Volumul aparent estimat de distribuție pentru budesonidă la starea de echilibru este 1200 litri, conform analizei de farmacocinetică populațională. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90% pentru budesonidă.

Glicopironiu

Volumul aparent estimat de distribuție pentru glicopironiu la starea de echilibru este 5500 litri, conform analizei de farmacocinetică populațională. În intervalul de concentrații 2-500 nmol/l, legarea glicopironiului de proteinele plasmatice a variat între 43% și 54%.

Volumul aparent estimat de distribuție pentru formoterol la starea de echilibru este 2400 litri, conform analizei de farmacocinetică populațională. În intervalul de concentrații 10-500 nmol/l, legarea formoterolului de proteinele plasmatice a variat între 46% și 58%.

Budesonidă

Budesonida parcurge un amplu proces (de aproximativ 90%) de metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic, rezultând metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonidă şi 16-alfa-hidroxiprednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei.

Glicopironiu

Pe baza datelor din literatură și a unui studiu in vitro asupra hepatocitelor de la om, metabolizarea joacă un rol minor în procesul general de eliminare a glicopironiului. S-a observat că CYP2D6 reprezintă enzimele principale implicate în metabolizarea glicopironiului.

Calea principală de metabolizare a formoterolului este prin glucuronoconjugare directă și O-demetilare, urmată de conjugarea și formarea metaboliților inactivi. Căile secundare de metabolizare includ deformilarea și conjugarea cu sulfat. CYP2D6 și CYP2C au fost identificate ca fiind principal responsabile pentru O-demetilare.

Budesonidă

Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4.

Metaboliţii budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate numai cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru budesonidă, conform analizei de farmacocinetică populațională, a fost de 5 ore.

Glicopironiu

După administrarea i.v. a unei doze de 0,2 mg de glicopironiu marcat radioactiv, 85% din doză a fost recuperată în urină la 48 de ore după administrare și au fost recuperate urme de radioactivitate și la nivel biliar. Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru glicopironiu, conform analizei de farmacocinetică populațională, a fost de 15 ore.

Eliminarea formoterolului a fost studiată la șase voluntari sănătoși după administrarea simultană de formoterol marcat radioactiv pe cale orală și intravenoasă. În acel studiu, 62% din radioactivitatea asociată medicamentului a fost eliminată în urină, iar 24% a fost eliminată în materiile fecale. Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru formoterol, conform analizei de farmacocinetică populațională, a fost de 10 ore.

Vârstă, sex, rasă/etnie și greutate

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcție de efectul vârstei, sexului sau greutății asupra parametrilor farmacocineticii budesonidei, glicopironiului și formoterolului. Nu au fost diferențe majore în ceea ce privește expunerea sistemică totală (ASC) pentru toate componentele între voluntarii sănătoși japonezi, chinezi sau caucazieni vestici. Sunt disponibile date farmacocinetice insuficiente pentru alte etnii sau rase.

Nu au fost realizate studii farmacocinetice cu acest medicament la pacienți cu insuficiență hepatică.

Totuși, având în vedere că atât budesonida, cât și formoterolul sunt eliminate în principal prin metabolizare hepatică, o creștere a expunerii poate fi anticipată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Glicopironiu este eliminat din circulația sistemică în principal prin excreție renală, astfel, se anticipează ca insuficiența hepatică să nu afecteze expunerea sistemică.

Nu au fost realizate studii care să evalueze efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii budesonidei, glicopironiului sau formoterolului.

Efectul insuficienței renale asupra expunerii la budesonidă, glicopironiu și formoterol pe o perioadă de până la 24 de săptămâni a fost evaluat în analize de farmacocinetică populațională. Rata filtrării glomerulare estimate (RFGe) a variat între 31 și 192 ml/min, un interval corespunzător pentru insuficiență renală moderată până la fără insuficiență renală. Simularea expunerii sistemice (ASC0-12) la pacienții cu BPOC și insuficiență renală moderată (RFGe 45 ml/min) indică o creștere de aproximativ 68% pentru glicopironiu, comparativ cu pacienții cu BPOC și funcție renală normală (RFGe >90 ml/min). Expunerea la budesonidă sau formoterol nu a fost influențată de funcția renală.

La pacienții cu BPOC care prezintă atât greutate corporală redusă, cât și afectare moderată-severă a funcției renale, expunerea sistemică la glicopironiu poate crește de aproximativ două ori.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Nu au fost realizate studii cu asocierea budesonidă, glicopironiu și formoterol în ceea ce privește genotoxicitatea, potențialul carcinogen și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale s-a dovedit că, corticosteroizii, cum este budesonida, induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în cazul administrării în dozele recomandate (vezi pct. 4.6). Budesonida nu a determinat niciun risc tumorigen la șoareci. La șobolani a fost observată creșterea incidenței tumorilor hepatocelulare, care a fost considerată un efect de clasă la șobolani după expunerea pe termen lung la corticosteroizi.

Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale au evidenţiat reducerea fertilității într-o oarecare măsură la şobolanii masculi în cazul expunerii sistemice crescute, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil mai mari decât cele realizate în practica clinică. A fost observată creșterea ușoară a incidenței leiomioamelor uterine la femelele de șobolan și șoarece tratate cu formoterol, un efect considerat de clasă la rozătoare după expunerea pe termen lung la doze crescute de agoniști beta2-adrenergici.

Studiile cu glicopironiu asupra funcției de reproducere efectuate la animale au arătat reducerea greutății fetușilor de șobolan și iepure, precum și reducerea creșterii în greutate la puii de șobolan înainte de înțărcare, la expunere sistemică considerabil mai mare decât cea obținută în utilizarea clinică. Nu au fost observate dovezi de carcinogenicitate la șobolani și șoareci.

Norfluran 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină

Clorură de calciu

Nu este cazul.

3 ani

A se utiliza în decurs de 3 luni de la deschiderea plicului.

A nu se păstra la temperaturi peste 30oC.

A nu se expune la temperaturi peste 50oC. A nu se perfora flaconul presurizat. A se păstra într-un loc uscat.

Riltrava Aerosphere este un inhalator presurizat cu doze măsurate compus dintr-un recipient căptușit cu aluminiu, un element de acționare din plastic de culoare galbenă și o piesă bucală de culoare albă cu un capac gri de protecție împotriva prafului și un indicator de doză. Fiecare inhalator este ambalat individual într-o folie termosudată care conține un plic cu o substanță desicantă, totul fiind ambalat într-o cutie.

Mărime de ambalaj de 1 flacon cu 120 doze.

Ambalaje multiple cu 360 (3 flacoane a câte 120) doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Flaconul presurizat nu trebuie spart, perforat sau ars, chiar dacă pare gol.

Pentru a asigura administrarea adecvată a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate cum să utilizeze corect inhalatorul, de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății, care, de asemenea, trebuie să verifice periodic dacă tehnica de inhalare a pacientului este adecvată. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenție prospectul și să urmeze instrucțiunile de utilizare, așa cum sunt prezentate în prospect.

Notă: Este important să instruiți pacienții:

* Să nu utilizeze inhalatorul dacă agentul desicant, care este în interiorul ambalajului din folie de aluminiu, s-a scurs din ambalajul său. Pentru cele mai bune rezultate, inhalatorul trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare.

* Să armeze inhalatorul prin agitare și acționare în aer de patru ori înainte de prima utilizare sau de două ori dacă inhalatorul nu a mai fost utilizat mai mult de șapte zile, după curățarea săptămânală sau dacă a fost scăpat pe jos.

* Să își clătească gura cu apă după inhalarea dozei, pentru a minimiza riscul de apariție a candidozei orofaringiene. A nu se înghiți.

La fiecare acționare a Riltrava Aerosphere, un volum de suspensie este eliberat din flaconul presurizat.

Atunci când pacientul inhalează prin piesa bucală în același timp în care acționează inhalatorul, substanța va urma aerul inspirat în căile respiratorii.

Pacienții care consideră dificilă coordonarea acționării cu inhalarea pot utiliza Riltrava Aerosphere cu un dispozitiv de tip spacer pentru a asigura administrarea adecvată a medicamentului. Riltrava

Aerosphere poate fi utilizat cu dispozitive de tip spacer, inclusiv Aerochamber Plus Flow-Vu (vezi pct. 5.2).

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/21/1604/0020 doze

EU/1/21/1604/002 360 doze (3 ambalaje a câte 120)

Data primei autorizări: 6 Ianuarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.