RILTRAVA AEROSPHERE 5mcg / 7.2mcg / 160mcg unter druck stehende inhalationssuspension merkblatt medikamente

Riltrava Aerosphere 5 Mikrogramm/7,2 Mikrogramm/160 Mikrogramm Druckgasinhalation,

Suspension

Jeder Sprühstoß (über das Mundstück abgegebene Menge) enthält 5 Mikrogramm Formoterolfumarat-

Dihydrat (Ph.Eur.), 9 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.), entsprechend 7,2 Mikrogramm

Glycopyrronium, und 160 Mikrogramm Budesonid.

Dies entspricht einer abgemessenen Menge von 5,3 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat(Ph.Eur.), 9,6 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.), entsprechend 7,7 Mikrogramm

Glycopyrronium, und 170 Mikrogramm Budesonid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Druckgasinhalation, Suspension.

Weiße Suspension.

Riltrava Aerosphere ist angezeigt zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bisschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombination aus eineminhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen Beta2-Agonisten oder einer Kombination auseinem langwirksamen Beta2-Agonisten und einem langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonistennicht ausreichend eingestellt sind (zu den Wirkungen auf die Symptomkontrolle und zur Präventionvon Exazerbationen siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene und maximale Dosis beträgt zwei Sprühstöße 2-mal täglich (zwei Sprühstöße am

Morgen und zwei Sprühstöße am Abend).

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt werden und dienächste Dosis sollte zur üblichen Zeit angewendet werden. Die Dosis darf nicht verdoppelt werden,um die vergessene Dosis auszugleichen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörung in derempfohlenen Dosierung angewendet werden. Ebenfalls kann es bei Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz in der empfohlenen

Dosierung angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung in derempfohlenen Dosierung angewendet werden. Ebenfalls kann es bei Patienten mit einer schweren

Leberfunktionsstörung in der empfohlenen Dosierung angewendet werden, wenn der zu erwartende

Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Riltrava Aerosphere bei Kindernund Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Zur Inhalation.

Um eine korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, ist der Patient durch einen Arzt oderdurch medizinisches Fachpersonal in den richtigen Gebrauch des Inhalators einzuweisen. Die

Inhalationstechnik des Patienten sollte regelmäßig überprüft werden. Der Patient ist daraufhinzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die enthaltenen Hinweise zur Anwendungzu befolgen.

Hinweis: Es ist wichtig, den Patienten anzuweisen:

* den Inhalator nicht zu verwenden, wenn das Trockenmittel, das sich im Folienbeutel befindet,aus seiner Verpackung ausgetreten ist. Um die besten Ergebnisse zu erzielen, sollte der

Inhalator vor der Anwendung Raumtemperatur haben.

* den Inhalator funktionsbereit zu machen, indem er ihn schüttelt und vor der erstmaligen

Anwendung vier Sprühstöße in die Luft abgibt oder zwei Sprühstöße, wenn der Inhalator längerals sieben Tage nicht mehr benutzt wurde, nach der wöchentlichen Reinigung oder wenn dieserfallen gelassen wurde.

* den Mund nach der Inhalation mit Wasser auszuspülen, um das Risiko einer oropharyngealen

Candida-Infektion zu vermindern. Die Flüssigkeit darf nicht geschluckt werden.

Bei der Betätigung von Riltrava Aerosphere wird Suspension aus dem Druckbehältnis ausgestoßen.

Wenn der Patient während der Betätigung des Inhalators durch das Mundstück inhaliert, gelangen die

Wirkstoffe über die eingeatmete Luft in die Atemwege.

Patienten, die Schwierigkeiten haben, das Auslösen der Inhalation mit dem Einatmen zu koordinieren,können Riltrava Aerosphere mit einem Spacer (Inhalationshilfe) anwenden, um die richtige

Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen. Riltrava Aerosphere kann mit einem Spacer,einschließlich dem Aerochamber Plus Flow-Vu Spacer, angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Nicht zur Akuttherapie

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Behandlung akuter Episoden von Bronchospasmen, d. h. als

Notfalltherapie, indiziert.

Paradoxer Bronchospasmus

Nach der Anwendung von Formoterol/Glycopyrronium/Budesonid kann es zu einem paradoxen

Bronchospasmus mit plötzlichen pfeifenden Atemgeräuschen und Atemnot kommen, derlebensbedrohlich sein kann. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, ist die Behandlung mitdiesem Arzneimittel umgehend abzubrechen. Der Patient sollte ärztlich untersucht und gegebenenfallseine alternative Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung der Erkrankung

Es wird empfohlen, die Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht plötzlich abzusetzen. Wenn ein

Patient die Behandlung für unwirksam hält, sollte er die Therapie fortführen und ärztlichen Rateinholen. Eine vermehrte Anwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren (Reliever) lässt auf eine

Verschlechterung der Grunderkrankung schließen und erfordert eine Neubewertung der Therapie. Eineplötzliche und fortschreitende Verschlechterung der COPD-Symptome ist potenziell lebensbedrohlichund der Patient muss umgehend ärztlich untersucht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen, wie kardiale Arrhythmien, z. B. Vorhofflimmern und Tachykardie,können nach Anwendung von Muskarinrezeptor-Antagonisten und Sympathomimetika, einschließlich

Glycopyrronium und Formoterol, auftreten. Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit einer klinischsignifikanten, unkontrollierten und schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. instabilerischämischer Herzerkrankung, akutem Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Arrhythmien und schwerer

Herzinsuffizienz, mit Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten mit bekannter oder vermuteter, angeborener oderarzneimittelinduzierter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc > 450 Millisekunden bei Männern oder> 470 Millisekunden bei Frauen) behandelt werden.

Systemische Nebenwirkungen von Kortikosteroiden

Systemische Nebenwirkungen können bei der inhalativen Anwendung von jedem Kortikosteroidauftreten, insbesondere wenn es in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Diese

Wirkungen treten bei inhalativer Anwendung jedoch deutlich seltener auf als bei oral angewendeten

Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen umfassen das Cushing-Syndrom, cushingoide

Symptome, Funktionsminderung der Nebennierenrinde, verringerte Knochendichte, Katarakt und

Glaukom. Insbesondere bei Patienten, die mit hohen Dosen über einen längeren Zeitraum behandeltwerden und bei denen gleichzeitig Risikofaktoren für Osteoporose bestehen, sollten mögliche

Wirkungen auf die Knochendichte in Betracht gezogen werden.

Sehstörungen können sowohl bei der systemischen als auch bei der topischen Anwendung von

Kortikosteroiden auftreten. Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder andere

Sehstörungen zeigt, sollte eine Überweisung an einen Augenarzt in Betracht gezogen werden, damitmögliche Ursachen wie Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie eine Chorioretinopathiacentralis serosa (CCS), die nach der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroidengemeldet wurden, untersucht werden können (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung von einer oralen Behandlung auf die Inhalationsbehandlung

Bei Patienten, die von einer Behandlung mit oralen Steroiden umgestellt werden, ist besondere

Vorsicht geboten, da bei diesen weiterhin für einen erheblichen Zeitraum ein Risiko für eineeingeschränkte Nebennierenrindenfunktion besteht. Bei Patienten, die mit hochdosierten

Kortikosteroiden oder über einen längeren Zeitraum mit inhalativen Kortikosteroiden in der höchstenempfohlenen Dosis behandelt wurden, kann dieses Risiko ebenfalls bestehen. Wenn diese Patientenstarkem Stress ausgesetzt werden, können Anzeichen und Symptome von

Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten. In Phasen erhöhter Stressbelastung oder bei geplanten

Operationen sollte eine zusätzliche Gabe systemischer Kortikosteroide in Betracht gezogen werden.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine

Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative

Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass mit einer erhöhten Steroiddosis auch einerhöhtes Risiko für Pneumonien einhergeht, jedoch konnte dies nicht schlüssig über alle Studienhinweg nachvollzogen werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonie-Risikosinnerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten aufmerksam auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonieachten, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen mit den Symptomen von

COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen gegenwärtiges Rauchen, höheres

Alter, einen niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Hypokaliämie

Potenzielle schwere Hypokaliämien können aus der Therapie mit Beta2-Adrenozeptoragonistenresultieren. Diese haben das Potenzial, sich nachteilig auf das Herz-Kreislauf-System auszuwirken.

Besondere Vorsicht ist bei schwerer COPD geboten, da dieser Effekt durch eine Hypoxie verstärktsein kann. Eine Hypokaliämie kann ebenfalls verstärkt werden bei gleichzeitiger Behandlung mitanderen Arzneimitteln, die Hypokaliämien induzieren können, wie Xanthin-Derivate, Steroide und

Diuretika (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Inhalation hoher Dosen von Beta2-Adrenozeptoragonisten kann zu einer Erhöhung des

Blutzuckerspiegels führen. Deshalb sollten Blutzuckermessungen entsprechend den etablierten

Richtlinien für Patienten mit Diabetes während der Behandlung durchgeführt werden.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendetwerden.

Anticholinerge Wirkung

Aufgrund seiner anticholinergen Wirkung sollte dieses Arzneimittel bei Patienten mitsymptomatischer Prostatahyperplasie, Harnverhalt oder Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendetwerden. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines Engwinkelglaukoms unterrichtetund darüber informiert werden, nach Auftreten von Anzeichen oder Symptomen das Arzneimittelnicht weiter anzuwenden und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimittels mit anderen anticholinergen Arzneimitteln wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollten Patienten mit einerschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), einschließlich solcher mitdialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz, nur dann mit diesem Arzneimittel behandelt werden,wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung sollte dieses Arzneimittel nur angewendetwerden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese

Patienten sollten auf potenzielle Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Klinische Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit diesem Arzneimittelnicht durchgeführt. Basierend auf in-vitro-Studien wird jedoch das Potenzial für metabolische

Wechselwirkungen als gering eingestuft (siehe Abschnitt 5.2).

In therapeutisch relevanten Konzentrationen führt Formoterol zu keiner Hemmung von

CYP450-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). In therapeutisch relevanten Konzentrationen führen

Budesonid und Glycopyrronium zu keiner Hemmung oder Induktion von CYP450-Enzymen.

Der Metabolismus von Budesonid erfolgt in erster Linie über CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Diegleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren, z. B. Itraconazol, Ketoconazol,

HIV-Proteasehemmern und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, erhöht voraussichtlich das Risikofür systemische Nebenwirkungen. Daher sollte sie vermieden werden, es sei denn, der zu erwartende

Nutzen überwiegt das Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Kortikosteroide, auf welche die

Patienten überwacht werden sollten. Bei kurzzeitiger Anwendung (1-2 Wochen) ist dies vonbegrenzter klinischer Bedeutung.

Begrenzte Daten zu dieser Wechselwirkung in Bezug auf die Inhalation hoher Dosen von Budesonidweisen darauf hin, dass erhöhte Plasmaspiegel (durchschnittlich vierfach) auftreten können, wenn200 mg Itraconazol einmal täglich gleichzeitig mit inhalativem Budesonid (Einzeldosis von1000 Mikrogramm) angewendet werden.

Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, können Wechselwirkungenpotenziell mit Arzneimitteln auftreten, die Einfluss auf die Mechanismen der renalen Exkretion haben.

In-vitro ist Glycopyrronium ein Substrat der renalen Transporter OCT2 und MATE1/2K. Gleichzeitigangewendetes Cimetidin (ein Test-Inhibitor von OCT2 und MATE1) zeigte als Wirkung auf die

Disposition von inhaliertem Glycopyrronium einen begrenzten Anstieg der systemischen

Gesamtkonzentration (AUC0-t) um 22 % und eine leichte Abnahme der renalen Clearance um 23 %.

Andere Anticholinergika und Sympathomimetika

Eine gleichzeitige Anwendung von diesem Arzneimittel und anderen Arzneimitteln, die

Anticholinergika und/oder langwirksamen Beta2-Adrenozeptoragonisten enthalten, wurde nichtuntersucht und wird nicht empfohlen, da diese die bekannten Nebenwirkungen von inhalativen

Muskarinrezeptor-Antagonisten oder Beta2-Adrenozeptoragonisten möglicherweise verstärken (siehe

Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.9).

Die gleichzeitige Anwendung von anderen beta-adrenergen Arzneimitteln kann potenziell additive

Effekte haben; daher ist Vorsicht geboten, wenn andere beta-adrenerge Arzneimittel zusammen mit

Formoterol verordnet werden.

Arzneimittelinduzierte Hypokaliämie

Eine mögliche initiale Hypokaliämie kann durch eine gleichzeitige Therapie mit anderen

Arzneimitteln, darunter Xanthin-Derivate, Steroide und nichtkaliumsparende Diuretika, verstärktwerden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Hypokaliämie kann die Disposition hinsichtlich Arrhythmien bei

Patienten, die mit herzwirksamen Glykosiden behandelt werden, verstärken.

Betablocker

Betablocker (einschließlich Augentropfen) können die Wirkung von Formoterol abschwächen oderaufheben. Eine gleichzeitige Anwendung von Betablockern sollte vermieden werden, es sei denn, derzu erwartende Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken. Wenn die Anwendung von Betablockernnotwendig ist, sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden.

Andere pharmakodynamische Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Antihistaminika,

Monoaminooxidase-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das

QT-Intervall verlängern und die Gefahr von ventrikulären Arrhythmien erhöhen. Darüber hinauskönnen L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz von

Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Monoaminooxidase-Inhibitoren, einschließlich Arzneimitteln mitähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin, kann blutdrucksteigernde Reaktionenauslösen.

Ein erhöhtes Risiko von Arrhythmien liegt bei gleichzeitiger Narkose mit halogenierten

Kohlenwasserstoffen vor.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Budesonid,

Glycopyrronium und Formoterol bei Schwangeren vor.

Daten zur Anwendung von inhaliertem Budesonid bei mehr als 2500 exponierten Schwangerschaftendeuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen im Zusammenhang mit Budesonid hin.

Einzeldosis-Studien bei Menschen zeigten, dass sehr geringe Mengen von Glycopyrronium die

Plazentaschranke passierten.

Es gibt keine Erfahrung oder Nachweise von Sicherheitsproblemen bezüglich der Anwendung des

Treibgases Norfluran (HFA134a) während der Schwangerschaft oder Stillzeit. Studien zur Wirkungvon HFA134a auf die reproduktive Funktion und die embryofetale Entwicklung bei Tieren zeigtenjedoch keine klinisch relevanten nachteiligen Auswirkungen.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxikologie mit diesem Arzneimitteldurchgeführt. Es wurde gezeigt, dass Budesonid bei Ratten und Kaninchen eine embryofetale

Toxizität induziert, ein Klasseneffekt der Glukokortikoide. Formoterol führte bei sehr hohen

Dosen/systemischen Expositionsspiegeln zu Implantationsverlusten sowie zu Verminderungen des

Geburtsgewichts und des Überlebens in der frühen Postnatal-Phase, während Glycopyrronium keinesignifikanten Wirkungen auf die Reproduktion hatte (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung dieses Arzneimittels bei schwangeren Frauen sollte nur dann in Erwägung gezogenwerden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Foetusrechtfertigt.

Eine klinische Pharmakologie-Studie hat gezeigt, dass inhaliertes Budesonid in die Muttermilchausgeschieden wird. Budesonid wurde jedoch nicht in den Blutproben gestillter Kinder nachgewiesen.

Auf Grundlage pharmakokinetischer Parameter wird die Plasmakonzentration im Kind auf weniger als0,17 % der Plasmakonzentration der Mutter geschätzt. Daher werden keine Wirkungen von Budesonidauf gestillte Kinder erwartet, deren Mütter therapeutische Dosen dieses Arzneimittels erhalten. Es istnicht bekannt, ob Glycopyrronium oder Formoterol in die Muttermilch übergehen. Für Ratten wurden

Hinweise auf einen Übergang von Glycopyrronium und Formoterol in die Muttermilch berichtet.

Die Anwendung dieses Arzneimittels bei stillenden Frauen sollte nur in Erwägung gezogen werden,wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als jedes mögliche Risiko für den Säugling.

Studien an Ratten haben Beeinträchtigungen der Fertilität nur bei Dosisstufen gezeigt, die oberhalb dermaximalen Humanexposition von Formoterol lagen (siehe Abschnitt 5.3). Budesonid und

Glycopyrronium haben, einzeln verabreicht, keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität von

Ratten verursacht. Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Arzneimittel die Fertilität beim Menschenbeeinträchtigt, wenn es in der empfohlenen Dosis angewendet wird.

Riltrava Aerosphere hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollte auf Schwindelgefühl als gelegentlichauftretende Nebenwirkung geachtet werden, wenn Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Das Sicherheitsprofil ist durch Klasseneffekte von Kortikosteroiden, Anticholinergika und

Beta2-Adrenozeptoragonisten charakterisiert, die mit den einzelnen Bestandteilen der Kombination in

Zusammenhang stehen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten, die dieses Arzneimittelerhielten, gemeldet wurden, waren Pneumonie (4,6 %), Kopfschmerzen (2,7 %) und

Harnwegsinfektionen (2,7 %).

Die tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus klinischen Studien mitdiesem Arzneimittel und auf Erfahrungen mit den Einzelwirkstoffen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis<1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Häufigkeit und Systemorganklasse

Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Oropharyngeale Candida-Infektion Häufig

Erkrankungen Pneumonie

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen Gelegentlich

Immunsystems Angioödem Nicht bekannt

Endokrine Erkrankungen Anzeichen und Symptome Sehr seltenglukokortikoidüblicher Wirkungen, z. B.

Unterfunktion der Nebennierenrinde

Stoffwechsel- und Hyperglykämie Häufig

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Angstzustände Häufig

Erkrankungen Schlafstörungen

Depression Gelegentlich

Agitiertheit

Unruhe

Nervosität

Verhaltensstörungen Sehr selten

Erkrankungen des Kopfschmerzen Häufig

Nervensystems Schwindelgefühl Gelegentlich

Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.4) Nicht bekannt

Katarakt

Glaukom

Herzerkrankungen Palpitationen Häufig

Angina pectoris Gelegentlich

Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern,supraventrikuläre Tachykardie und

Extrasystolen)

Erkrankungen der Dysphonie Häufig

Atemwege, des Brustraums Hustenund des Mediastinums Reizungen im Rachenraum Gelegentlich

Bronchospasmus

Erkrankungen des Übelkeit Häufig

Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit Gelegentlich

Erkrankungen der Haut Blutergüsse Gelegentlichund des

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Muskelkrämpfe Häufig

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren Harnwegsinfektionen Häufigund Harnwege Harnverhalt Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen Brustschmerz Gelegentlichund Beschwerden am

Verabreichungsort

Pneumonie

KRONOS war eine 24-wöchige Studie mit insgesamt 1896 Patienten mit moderater bis sehr schwerer

COPD (mittlere post-bronchodilatatorische FEV1 beim Screening 50 % des vorhergesagten Werts,

Standardabweichung [SD] 14 %), von denen 26 % im Jahr vor Eintritt in die Studie eine COPD-

Exazerbation erfahren hatten. Die Inzidenz der bis Woche 24 gemeldeten Pneumonie-Ereignissebetrug 1,9 % (12 Patienten) für Riltrava Aerosphere (n=639), 1,6 % (10 Patienten) für

Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium (FOR/GLY) MDI (metered dose inhaler,

Dosieraerosol) 5/7,2 Mikrogramm (n=625), 1,9 % (6 Patienten) für

Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 Mikrogramm (n=314) und 1,3 %(4 Patienten) für offenes Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid Turbohaler (FOR/BUD) TBH6/200 Mikrogramm (n=318). In KRONOS traten keine tödlichen Fälle von Pneumonie im

Zusammenhang mit Riltrava Aerosphere auf.

ETHOS war eine 52-wöchige Studie mit insgesamt 8529 Patienten (in der Sicherheitspopulation) mitmoderater bis sehr schwerer COPD und moderaten bis schweren Exazerbationen innerhalb dervorhergehenden 12 Monate (mittlere post-bronchodilatatorische FEV1 beim Screening 43 % desvorhergesagten Werts, SD 10 %) in der Anamnese. Die Inzidenz der bestätigten Pneumonien betrug4,2 % (90 Patienten) für Riltrava Aerosphere (n=2144), 3,5 % (75 Patienten) für

Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium/Budesonid (FOR/GLY/BUD) MDI5/7,2/80 Mikrogramm (n=2124), 2,3 % (48 Teilnehmer) für FOR/GLY MDI 5/7,2 Mikrogramm(n=2125) und 4,5 % (96 Teilnehmer) für FOR/BUD MDI 5/160 Mikrogramm (n=2136). In ETHOStraten während der Behandlungsphase der Studie fünf tödliche Pneumonie-Fälle auf (zwei unter

FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80; drei unter FOR/GLY MDI und keiner unter Riltrava Aerosphere).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann zu übersteigerten anticholinergen und/oder Beta2-adrenergenen Anzeichenund Symptomen führen. Am häufigsten sind verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, Übelkeit,

Muskelkrampf, Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen und systolische Hypertonie. Wenn das

Arzneimittel dauerhaft in überhöhten Dosen angewendet wird, können systemische

Glukokortikoid-Wirkungen auftreten.

Es existiert keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit diesem Arzneimittel. Im Falleeiner Überdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und bei Bedarf entsprechend überwachtwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetikain Kombination mit Anticholinergika inkl. Dreifachkombination mit Kortikosteroiden, ATC-Code:

R03AL11

Riltrava Aerosphere enthält Budesonid, ein Glukokortikoid, und zwei Bronchodilatatoren: denlangwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten Glycopyrronium (Anticholinergikum) und denlangwirksamen Beta2-Adrenozeptoragonisten Formoterol.

Budesonid ist ein Glukokortikoid, das nach der Inhalation schnell (innerhalb von Stunden) unddosisabhängig eine antientzündliche Wirkung in den Atemwegen hat.

Glycopyrronium ist ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist, der häufig als

Anticholinergikum bezeichnet wird. Die hauptsächlichen Wirkorte für Anticholinergika sind die

Muskarinrezeptoren der Atemwege. Es entfaltet seine pharmakologischen Wirkungen durch

Hemmung des M3-Rezeptors der glatten Muskulatur in den Atemwegen und führt so zur

Bronchodilatation. Der Antagonismus ist kompetitiv und reversibel. Die Unterbindung der durch

Methylcholin und Acetylcholin induzierten bronchokonstriktiven Wirkungen war dosisabhängig undhielt länger als 12 Stunden an.

Formoterol ist ein selektiver Beta2-Adrenozeptoragonist, der bei Patienten mit reversibler

Atemwegsobstruktion nach der Inhalation zu einer schnellen und lang anhaltenden Relaxation derglatten Bronchialmuskulatur führt. Die bronchodilatatorische Wirkung ist dosisabhängig, wobei die

Wirkung innerhalb von 1-3 Minuten nach der Inhalation eintritt. Die Wirkung hält nach einer

Einzeldosis mindestens 12 Stunden lang an.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Riltrava Aerosphere wurde bei Patienten mit moderater bis sehrschwerer COPD in zwei randomisierten Parallelgruppenstudien, ETHOS und KRONOS, untersucht.

Beide Studien waren multizentrische, doppelblinde Studien. Die Patienten waren symptomatisch miteinem COPD-Bewertungstest (CAT)-Score ≥ 10, während sie über mindestens 6 Wochen vor

Screening zwei oder mehr täglich angewendete Erhaltungstherapien erhalten hatten.

ETHOS war eine 52-wöchige Studie (n=8588 randomisiert; 60 % männlich, Durchschnittsalter65 Jahre), in der zwei Inhalationen zweimal täglich von Riltrava Aerosphere mit

Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 Mikrogramm und

Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 Mikrogramm miteinander verglichenwurden. Die Patienten hatten moderate bis sehr schwere COPD (post-bronchodilatatorische FEV1≥ 25 % bis < 65 % des vorhergesagten Werts) und mussten in der Vorgeschichte eine oder mehreremoderate oder schwere COPD-Exazerbationen im Jahr vor dem Screening aufweisen. Die Anteile der

Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD lagen im Verhältnis zu 29 %, 61 % bzw.

11 %. Die mittlere Baseline-FEV1 über alle Gruppen hinweg betrug 1021-1066 ml. Während des

Screenings betrug das prozentuale mittlere post-bronchodilatatorische vorhergesagte FEV1 43 % undder mittlere CAT-Score betrug 19,6. Der primäre Endpunkt der ETHOS-Studie war die Rate dermoderaten oder schweren COPD-Exazerbation unter Behandlung mit Riltrava Aerosphere im

Vergleich zu FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI.

KRONOS war eine 24-wöchige Studie (n=1902 randomisiert; 71 % männlich, Durchschnittsalter65 Jahre), in der zwei Inhalationen zweimal täglich von Riltrava Aerosphere, FOR/GLY MDI5/7,2 Mikrogramm, FOR/BUD MDI 5/160 Mikrogramm und dem offenen Vergleichspräparat

Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid Turbohaler (FOR/BUD TBH) 6/200 Mikrogrammmiteinander verglichen wurden. Die Patienten hatten moderate bis sehr schwere COPD(post-bronchodilatatorische FEV1 ≥ 25 % bis < 80 % des vorhergesagten Werts). Die Anteile der

Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD lagen im Verhältnis von 49 %, 43 % bzw.

8 %. Die mittlere Baseline-FEV1 betrug über alle Gruppen hinweg 1050-1193 ml, und während der

Screening-Periode betrug die mittlere vorhergesagte post-bronchodilatatorische FEV1 50 %, mehr als26 % der Patienten gaben eine Vorgeschichte mit einer oder mehreren moderaten oder schweren

COPD-Exazerbationen im vorhergehenden Jahr an, und der mittlere CAT-Score betrug 18,3. Bei einer

Subgruppe der Patienten wurde die Therapie um 28 Wochen verlängert, so dass die Behandlung bis zu52 Wochen umfasste. Der primäre Endpunkt der KRONOS Studie war die FEV1 area under the curvevon 0 - 4 Stunden (FEV1 AUC0-4) unter Behandlung über 24 Wochen für Riltrava Aerosphere im

Vergleich zu FOR/BUD MDI sowie die Veränderung des Ausgangswertes gegenüber dem trough

FEV1 unter Behandlung am Morgen über 24 Wochen für Riltrava Aerosphere im Vergleich zu

FOR/GLY MDI.

Die bei Studieneinschluss am häufigsten angegebenen COPD-Arzneimittel waren in der ETHOS- undder KRONOS-Studie ICS+LABA+LAMA (39 % bzw. 27 %), ICS+LABA (31 % bzw. 38 %) und

LAMA+LABA (14 % bzw. 20 %).

Wirkung auf Exazerbationen

Moderate oder schwere Exazerbationen:

In der 52-wöchigen ETHOS-Studie verringerte Riltrava Aerosphere signifikant die Jahresratemoderater/schwerer Exazerbationen um 24 % (95%-KI: 17, 31; p<0,0001) unter Behandlung im

Vergleich zu FOR/GLY MDI (Rate: 1,08 vs. 1,42 Ereignisse pro Patientenjahr) und um 13 %(95%-KI: 5, 21; p=0,0027) im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Rate: 1,08 vs. 1,24 Ereignisse pro

Patientenjahr).

Die beobachteten Verbesserungen der auf das Jahr umgerechneten Rate moderater /schwerer

COPD-Exazerbationen über 24 Wochen in KRONOS stimmten im Allgemeinen mit den

Beobachtungen aus ETHOS überein. Die Verbesserungen im Vergleich zu FOR/GLY MDI warenstatistisch signifikant; die Verbesserungen gegenüber FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH erreichtenallerdings keine statistische Signifikanz.

Schwere Exazerbationen (mit Krankenhauseinweisung oder Todesfolge):

In ETHOS verringerte Riltrava Aerosphere zahlenmäßig die Jahresrate schwerer Exazerbationen unter

Behandlung um 16 % (95%-KI: -3, 31; p=0,0944) im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Rate: 0,13 vs.

0,15 Ereignisse pro Patientenjahr) und es verringerte signifikant die Jahresrate schwerer

Exazerbationen unter Behandlung um 20 % (95%-KI: 3, 34; p=0,0221) im Vergleich zu FOR/BUD

MDI (Rate: 0,13 vs. 0,16 Ereignisse pro Patientenjahr).

In beiden Studien wurde bei Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD im Hinblickauf die Exazerbationen ein Nutzen beobachtet.

Wirkungen auf die Lungenfunktion

In ETHOS und KRONOS verbesserte Riltrava Aerosphere die Lungenfunktion (FEV1) unter

Behandlung im Vergleich zu FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI (siehe Tabelle 2 zu ETHOS und

Tabelle 3 zu KRONOS). In beiden Studien hielt die Wirkung während des 24-wöchigen

Behandlungszeitraums an, in ETHOS hielt diese über 52 Wochen an.

Tabelle 2: Lungenfunktionsanalyse - ETHOS (spirometrische Teilstudie)

Riltrava FOR/GLY FOR/BUD Behandlungsdifferenz

Aerosphere MDI MDI 95%-KI(n=747) (n=779) (n=755) Riltrava Riltrava

Aerosphere vs. Aerosphere vs.

FOR/GLY FOR/BUD

MDI MDI

Prä-Dosis FEV1- 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml 76 ml(ml) über 24 (25, 60) (58, 94)

Wochen, LS p<0,0001 p<0,0001#mittlere

Veränderung zur

Baseline (SE)

FEV1 AUC0-4 über 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml 99 ml24 Wochen; LS (31, 66) (82, 117)mittlere p<0,0001# p<0,0001

Veränderung zur

Baseline (SE)#p-Wert nicht adjustiert für Multiplizität in hierarchisch strukturierten statistischen Testverfahren

LS = Least Squares, SE = Standard Error, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl in der Intent-to-Treat-

Population

Tabelle 3: Lungenfunktionsanalysen - KRONOS

Riltrava FOR/ FOR/ FOR/ Behandlungsdifferenz

Aero- GLY BUD BUD 95%-KIsphere MDI MDI TBH Riltrava Riltrava Riltrava(n=639) (n=625) (n=314) (n=318) Aerosphere vs. Aerosphere vs. Aerosphere vs.

FOR/GLY MDI FOR/BUD MDI FOR/BUD TBH

Prä-Dosis FEV1- 147 125 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml 74 ml 59 ml(ml) über 24 (6,5) (6,6) (4, 39) (52, 95) (38, 80)

Wochen, LS p=0,0139 p<0,0001 p<0,0001#mittlere

Veränderung zur

Baseline (SE)

FEV1 AUC0-4 305 288 201 214 16 ml 104 ml 91 mlüber 24 Wochen; (8,4) (8,5) (11,7) (11,5) (-6, 38) (77, 131) (64, 117)

LS mittlere p=0,1448# p<0,0001 p<0,0001

Veränderung zur

Baseline (SE)#p-Wert nicht adjustiert für Multiplizität in hierarchisch strukturierten statistischen Testverfahren

LS = Least Squares, SE = Standard Error, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl in der Intent-to-Treat-

Population

Symptomerleichterung

In ETHOS lag der Ausgangswert der durchschnittlichen Dyspnoe-Indices zwischen 5,8 - 5,9 über alle

Behandlungsgruppen hinweg. Riltrava Aerosphere verbesserte signifikant die Atemnot (gemessenanhand des Punktwertes des Transition Dyspnoea Index [TDI] über 24 Wochen) im Vergleich zu

FOR/GLY MDI (0,40 Einheiten; 95%-KI: 0,24; 0,55; p<0,0001) und im Vergleich zu FOR/BUD MDI(0,31 Einheiten; 95%-KI: 0,15; 0,46; p<0,0001). Die Verbesserungen hielten über 52 Wochen hinwegan. In KRONOS lag der Ausgangswert der durchschnittlichen Dyspnoe-Indices zwischen 6,3 - 6,5über alle Behandlungsgruppen hinweg. Riltrava Aerosphere verbesserte signifikant die Atemnot über24 Wochen im Vergleich zu FOR/BUD TBH (0,46 Einheiten; 95%-KI: 0,16; 0,77; p=0,0031).

Verbesserungen gegenüber FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI erreichten keine statistische

Signifikanz.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In ETHOS verbesserte Riltrava Aerosphere signifikant den krankheitsspezifischen Gesundheitsstatus(ermittelt anhand des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] Gesamtergebnisses) über24 Wochen im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Verbesserung -1,62; 95%-KI: -2,27; -0,97; p<0,0001)und im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Verbesserung -1,38; 95%-KI: -2,02; -0,73; p<0,0001). Die

Verbesserungen hielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS erreichten die Verbesserungengegenüber FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH keine statistische Signifikanz.

Anwendung von Bedarfsmedikation

In ETHOS verringerte die Behandlung mit Riltrava Aerosphere signifikant die Anwendung der

Bedarfsmedikation über 24 Wochen im Vergleich zu FOR/GLY MDI(Behandlungsdifferenz -0,51 Sprühstöße/Tag; 95%-KI: -0,68; -0,34; p<0,0001) und FOR/BUD MDI(Behandlungsdifferenz -0,37 Sprühstöße/Tag; 95%-KI: -0,54; -0,20; p<0,0001). Die Verringerungenhielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS erreichten die Verbesserungen gegenüber FOR/GLY

MDI, FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH keine statistische Signifikanz.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Riltrava Aerosphere eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in COPDgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach Inhalation der Kombination aus Formoterol, Glycopyrronium und Budesonid wurde für jeden

Wirkstoff eine ähnliche Pharmakokinetik beobachtet wie bei separater Anwendung der

Einzelwirkstoffe.

Wirkung eines Spacers

Wenn gesunde Probanden dieses Arzneimittel mit dem Spacer Aerochamber Plus Flow-Vuanwendeten, erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber Budesonid und

Glycopyrronium (gemessen mittels AUC0-t) um 33 % bzw. 55 %, während die Exposition gegenüber

Formoterol unverändert blieb. Bei Patienten mit guter Inhalationstechnik wurde die Exposition durch

Verwendung eines Spacers nicht erhöht.

Budesonid

Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Budesonid innerhalbvon 20 bis 40 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr einem Tag nach wiederholter

Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmaß der Exposition ist ungefähr 1,3-mal höherals nach der ersten Dosis.

Glycopyrronium

Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Glycopyrroniumnach 6 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr 3 Tagen nach wiederholter Anwendungdieses Arzneimittels erreicht und das Ausmaß der Exposition ist ungefähr 1,8-mal höher als nach derersten Dosis.

Formoterol

Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Formoterolinnerhalb von 40 bis 60 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr 2 Tagen nachwiederholter Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmaß der Exposition ist ungefähr1,4-mal höher als nach der ersten Dosis.

Budesonid

Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Budesonid beträgt gemäß einerpopulationspharmakokinetischen Analyse 1200 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt für Budesonidetwa 90 %.

Glycopyrronium

Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Glycopyrronium beträgt gemäß einerpopulationspharmakokinetischen Analyse 5500 l. Im Konzentrationsbereich von 2-500 nmol/l lag die

Plasmaproteinbindung von Glycopyrronium zwischen 43 % und 54 %.

Formoterol

Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Formoterol beträgt gemäß einerpopulationspharmakokinetischen Analyse 2400 l. Im Konzentrationsbereich von 10-500 nmol/l lag die

Plasmaproteinbindung von Formoterol zwischen 46 % und 58 %.

Budesonid

Budesonid wird in sehr hohem Maße (ca. 90 %) bei der ersten Leberpassage zu Metabolitenmit niedrigerer Glukokortikoid-Aktivität metabolisiert. Die Glukokortikoid-Aktivitätder Hauptmetaboliten 6-β-Hydroxybudesonid und 16-α-Hydroxyprednisolon beträgt weniger als 1 %der Budesonid-Aktivität.

Glycopyrronium

Basierend auf der Literatur und den Ergebnissen einer In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten spieltdie Metabolisierung bei der Gesamtelimination von Glycopyrronium eine untergeordnete Rolle.

CYP2D6 erwies sich als das vorherrschende Enzym für die Metabolisierung von Glycopyrronium.

Formoterol

Formoterol wird hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung sowie O-Demethylierung undnachfolgende Konjugation zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Sekundäre Stoffwechselwege sinddie Deformylierung und Sulfatkonjugation. CYP2D6 und CYP2C wurden als vorrangig für die

O-Demethylierung verantwortlich identifiziert.

Budesonid

Budesonid wird hauptsächlich über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Die Metaboliten von

Budesonid werden unverändert oder in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden. Im Urinwurden lediglich geringfügige Mengen unveränderten Budesonids nachgewiesen. Die effektiveterminale Plasmahalbwertszeit von Budesonid beträgt gemäß einer populationspharmakokinetischen

Analyse 5 Stunden.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Gabe einer 0,2-mg-Dosis radioaktiv markierten Glycopyrroniums wurden 85 % der

Dosis 48 Stunden nach der Gabe im Urin nachgewiesen. Ein Teil der radioaktiven Dosis wurde auchin der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrroniumbetrug gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse 15 Stunden.

Formoterol

Die Ausscheidung von Formoterol wurde an sechs gesunden Teilnehmern untersucht, die radioaktivmarkiertes Formoterol gleichzeitig peroral und intravenös erhielten. In dieser Studie wurden 62 % desradioaktiv markierten Formoterols über den Urin und 24 % über die Fäzes ausgeschieden. Dieterminale Eliminationshalbwertszeit von Formoterol betrug gemäß einerpopulationspharmakokinetischen Analyse 10 Stunden.

Alter, Geschlecht, Ethnie und Gewicht

Auf Grundlage der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf diepharmakokinetischen Parameter von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es gab für alle Wirkstoffe keine größeren Unterschiede dergesamten systemischen Exposition (AUC) zwischen gesunden japanischen, chinesischen undwestlichen Probanden. Für andere ethnische Gruppen sind nur unzureichendepharmakokinetische Daten vorhanden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien mit diesem

Arzneimittel durchgeführt. Da Budesonid und Formoterol jedoch primär über die Leber ausgeschiedenwerden, kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung von einer erhöhten Expositionausgegangen werden. Glycopyrronium wird primär über die Nieren aus dem systemischen Kreislaufausgeschieden, daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die systemische

Exposition beeinflusst.

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol durchgeführt.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Budesonid,

Glycopyrronium und Formoterol über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate(eGFR) variierte von 31-192 ml/min, was dem Bereich einer moderaten bis nicht vorliegenden

Nierenfunktionsstörung entsprach. Eine Simulation der systemischen Exposition (AUC0-12) gegenüber

Glycopyrronium zeigte bei Teilnehmern mit COPD und moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR von45 ml/min) eine Erhöhung von 68 % für Glycopyrronium im Vergleich zu Teilnehmern mit COPD undnormaler Nierenfunktion (eGFR > 90 ml/min). Die Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die

Exposition von Budesonid oder Formoterol. COPD-Patienten mit sowohl niedrigem Körpergewichtals auch moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung haben möglicherweise eine etwa doppelt sohohe systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Mit der Kombination aus Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol wurden keine Studienbezüglich Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätdurchgeführt.

In Tierstudien zur Reproduktion wurde gezeigt, dass Glukokortikoide wie Budesonid Missbildungen(Gaumenspalte, skelettale Missbildungen) induzieren. Diese tierexperimentellen Ergebnisse sindjedoch für den Menschen bei den empfohlenen Dosen nicht relevant (siehe Abschnitt 4.6). Budesonidzeigte bei Mäusen kein tumorigenes Potenzial. Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenzhepatuzellulärer Tumore beobachtet, was als ein Klasseneffekt bei Ratten nach einer

Langzeitexposition gegenüber Kortikosteroiden angesehen wird.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Formoterol haben bei hoher systemischer Exposition beimännlichen Ratten eine leicht reduzierte Fertilität und Implantationsverluste, ebenso wie einvermindertes frühes postnatales Überleben und Geburtsgewicht bei systemischen Expositionen, diedeutlich über denen liegen, die bei der klinischen Anwendung erreicht werden, gezeigt. Bei Ratten und

Mäusen, die Formoterol erhielten, wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des

Uterus beobachtet; ein Effekt, der als Klasseneffekt bei Nagetieren nach einer Langzeitexposition mithohen Dosen von Beta2-Adrenozeptoragonisten angesehen wird.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Glycopyrronium haben eine Reduktion des fetalen

Gewichts bei Ratten und Kaninchen und bei Rattennachkommen eine nur geringe Gewichtszunahmevor Entwöhnung bei systemischen Expositionen gezeigt, die deutlich höher waren als solche, diewährend der klinischen Anwendung erreicht werden. Bei Ratten und Mäusen wurde kein Hinweis für

Karzinogenität beobachtet.

Norfluran

Colfoscerilstearat

Calciumchlorid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Öffnen des Beutels nicht länger als 3 Monate verwenden.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen. Das Druckbehältnis nicht durchstechen. An einemtrockenen Ort aufbewahren.

Riltrava Aerosphere ist ein Druckgasinhalator zur Abgabe von abgemessenen Dosen, bestehend auseinem beschichteten Aluminiumbehältnis, einem gelben Kunststoffgehäuse und einem weißen

Mundstück mit einer aufgesetzten grauen Kunststoff-Verschlusskappe gegen Staub sowie einer

Dosisanzeige. Jeder Inhalator ist einzeln in einen Folienbeutel, der einen Beutel mit Trockenmittelenthält, und einen Umkarton verpackt.

Packung mit 1 Inhalator mit 120 Sprühstößen.

Mehrfachpackungen mit 360 (3 Inhalatoren mit je 120) Sprühstößen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Das Druckbehältnis darf nicht zerbrochen, durchstochen oder verbrannt werden, selbst wenn esanscheinend leer ist.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/21/1604/001 120 Sprühstöße

EU/1/21/1604/002 360 Sprühstöße (3 Inhalatoren mit je 120 Strühstößen)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 6. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.