RIDAXIN 3mg capsule prospect medicament

Ridaxin 1,5 mg capsule

Ridaxin 3 mg capsule

Ridaxin 4,5 mg capsule

Ridaxin 6 mg capsule

Fiecare capsulă conţine rivastigmină 1,5 mg, sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 2,4 mg.

Fiecare capsulă conţine rivastigmină 3 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 4,8 mg.

Fiecare capsulă conţine rivastigmină 4,5 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 7,2 mg.

Fiecare capsulă conţine rivastigmină 6 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină 9,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule 1,5 mg

Capsule gelatinoase de culoare galbenă (cap şi corp), imprimate cu 'RIVA 1,5 mg” cu cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.

Capsule gelatinoase de culoare portocaliu deschis (cap şi corp), imprimate cu 'RIVA 3,0 mg” cu cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.

4,5 mg

Capsule gelatinoase de culoare caramel (cap şi corp), imprimate cu 'RIVA 4,5 mg” cu cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.

Capsule gelatinoase de culoare portocalie (cap) şi caramel (corp), imprimate cu 'RIVA 6,0 mg” cu cerneală neagră pe corpul capsulei, conţinând pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.

Tratament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

Tratament simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de demenţă la pacienţii cu boala

Parkinson idiopatică.

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei

Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi

Stabilirea dozei

Doza iniţială este 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu: greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.

Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternica fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Reiniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderată şi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi pct. 4.3).

Rivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii.

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu:

- hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi în formulare,

- insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestei populaţii.

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: reacţiile adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei. Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă precauţie în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, alte tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.

Agravarea (incluzând bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).

Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului, 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa, în timpul anesteziei, efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide . Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă în lapte. De aceea, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie evaluată periodic de către medicul curant.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, încluzând greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scăderea în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă

Alzheimer trataţi cu rivastigmină.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie:

foarte frecvente ≥1/10 frecvente ≥1/100,<1/10 mai puţin frecvente ≥1/1000,<1/100 rare ≥1/10000, <1/1000 foarte rare <1/10000 cu frecvenţă care nu poate fi estimată din datele disponibile necunoscută

Tabel 1

Infecţii şi infestări Foarte rare Infecţie urinară

Tulburări psihice Frecvente Agitaţie

Confuzie Mai puţin frecvente Insomnie

Depresie Foarte rare Halucinaţii

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Ameţeli Frecvente Cefalee

Somnolenţă

Tremor Mai puţin frecvente Sincopă Rare Convulsii Foarte rare Simptome extrapiramidale (incluzând agravarea bolii

Parkinson)

Tulburări cardiace Rare Angină pectorală Foarte rare Aritmie cardiacă (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă

Diaree Frecvente Durere abdominală şi dispepsie Rare Ulcer gastric şi duodenal Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală

Pancreatită Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice

Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hipersudoraţie Rare Erupţii cutanate

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Oboseală şi astenie

Stare generală de rău Mai puţin frecvente Cădere accidentală

Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate după utilizarea plasturilor transdermici ce conţin rivastigmină: anxietate, delir, febră (frecvente).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină.

Tabelul 2

Tulburări psihice Frecvente Insomnie

Anxietate

Agitaţie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Tremor Frecvente Ameţeli

Somnolenţă

Agravarea bolii Parkinson

Bradichinezie

Dischinezie Mai puţin frecvente Distonie

Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială

Bloc atrio-ventricular

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă

Vărsături Frecvente Diaree

Dureri abdominale şi dispepsie

Hipersecreţie salivară

Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv Frecvente Rigiditate musculară

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Oboseală şi astenie

Tulburări de mers

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic de 24 de săptămâni, efectuat cu rivastigmină, la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, cu reacţii adverse pre-definite, care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene rivastigmină Placebo la pacienţii cu demenţă asociată bolii n(%) n(%)

Parkinson

Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)

Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 99 (27,3) 28 (15,6)

Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)

Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)

Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0

Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)

Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)

Hipochinezie 1 (0,3) 0

Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0

Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)

Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)

Tulburări de mers 5 (1,4) 0

Rigiditate musculară 1 (0,3) 0

Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)

Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0

Frisoane 1 (0,3) 0

Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu niciun semn sau simptom clinic şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 de ore.

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 de ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.

Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse .

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03.

Rivastigmina este un inhibitor al acetil- şi butirilcolinesterazei de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.

Activitatea enzimei revine la valorile iniţiale după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni .

Acestea includ ADAS-Cog (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice precum igiena personală, hrănire, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe etc).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot multicentrice, pe parcursul a 26 de săptamâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

Cog, ameliorare la testul CIBI-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog, nici o agravare la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul de administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost de 9,3 mg.

Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabel 4 Pacienţi cu răspuns clinc semnificativ (%) Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată

Măsurarea răspunsului Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo 6-12mg 6-12mg n=473 n=472 n=379 n=444

ADAS-Cog: ameliorare de 21*** 12 25*** 12 cel puţin 4 puncte

CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19

PDS: ameliorare de cel puţin 26*** 17 30*** 18 10%

Ameliorare de 4 puncte 10* 6 12** 6 pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi

PDS

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată cu boala Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 de săptămâni, şi faza sa de extensie deschisă, cu durata de 24 de săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în Tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change - Studiu Cooperativ a Bolii Alzheimer -

Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabel 5

Demenţă asociată ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC bolii Parkinson Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo

Populaţia ITT+ (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

RDO

Valoarea iniţială 23,8±10,2 24,3±10,5 Nu e cazul Nu e cazul medie ± DS

Modificare medie la 2,1±8,2 -0,7±7,5 3,8±1,4 4,3±1,5 24 de săptămâni ± DS

Diferenţa 2,88¹ Nu e cazul tratamentului ajustat

Valoarea p <0,001¹ 0,007² comparativ cu placebo

Populaţia ITT+ (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

LOCF

Valoarea iniţială 24,0±10,3 24,5±10,6 Nu e cazul Nu e cazul medie ± DS

Modificare medie la 2,5±8,4 -0,8±7,5 3,7±1,4 4,3±1,5 24 de săptămâni ± DS

Diferenţa 3,54¹ Nu e cazul tratamentului ajustat

Valoare p comparativ <0,001¹ <0,001² cu placebo ¹Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

²Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren

ITT:Intent-To-Treat - Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată.

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi Tabelul 6).

Tabel 6

Demenţă ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog asociată bolii Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo

Parkinson Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale

Populaţia (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

ITT+ RDO

Valoarea 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 iniţială medie ±

DS

Modificare 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 medie la 24 săptămâni± DS

Diferenţa 4,27¹ 2,09¹ tratamentului ajustat

Valoare p 0,002¹ 0,015¹ comparativ cu placebo Pacienţi cu demenţă moderată Pacienţi cu demenţă medie (MMSE 10-17) (MMSE 18-24)

ITT+populaţie (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

RDO

Valoarea 32,6±10,4 33,7±10,3 20,6±7,9 20,7±7,9 iniţială medie ±

DS

Modificarea 2,6±9,4 -1,8±7,2 1,9±7,7 -0,2±7,5 medie la 24 de săptămâni ±

DS

Diferenţa 4,73¹ 2,14¹ tratamentului ajustat

Valoarea p 0,002¹ 0,010¹ comparativ cu placebo ¹ Pe baza ANCOVA, cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covarit. O modificare pozitivă indică ameliorare.

ITT: Intent-To-Treat - Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa 'ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute, scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă într-o mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost aproximativ 130 l/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Excreţia

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C- rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.

Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boală Alzheimer.

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile efectuate la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 de ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată decât la subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiune farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogen al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.

Când s-a evaluat în funcţie de suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg pe zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen al rivastigminei.

1,5 mg

Celuloză microcristalină

Hipromeloză 5 cP

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Cerneală de imprimare, care conţine: Shelac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172).

3 mg, 4,5 mg, 6 mg

Celuloză microcristalină

Hipromeloză 5 cP

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Gelatină

Cerneală de imprimare, care conţine: Shelac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172).

Nu este cazul

5 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 capsule

Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 14 capsule

Cutie cu 8 blistere din PVC/Al a câte 14 capsule

Fără cerinţe speciale.

NEOLA PHARMA S.R.L.

Strada Biharia, nr. 67-77

Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27

Sector 1, Bucureşti, România

1,5 mg 12025/2019/01-02-03 3 mg 12026/2019/01-02-03 4,5 mg 12027/2019/01-02-03 6 mg 12028/2019/01-02-03

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019

Iunie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .