REZOLSTA 800mg / 150mg comprimate filmate prospect medicament

REZOLSTA 800 mg/150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg (sub formă de etanolat) și cobicistat 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat cu formă ovală, de culoare roz, 23 mm x 11,5 mm, marcat cu “800” pe una dintre fețe și “TG” pe cealaltă față.

REZOLSTA este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la adulţi și adolescenți (începând cu vârsta de 12 ani, cu o greutate de cel puțin 40 de kg).

Utilizarea REZOLSTA trebuie să fie ghidată de testarea genotipului (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doza recomandată pentru adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau mai mare, cu o greutate de cel puțin 40 kg., este de un comprimat pe zi administrată cu alimente.

Pacienții netrataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de un comprimat filmat de REZOLSTA administrat o dată pe zi cu alimente.

Un comprimat filmat de REZOLSTA administrat o dată pe zi cu alimente poate fi utilizat la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii asociate rezistente la darunavir

*MAR-DRV și care au niveluri plasmatice ale ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul de celule

CD4 + ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

În toate celelalte cazuri de pacienți tratați anterior cu TAR sau în cazul în care nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, nu este recomandată utilizarea REZOLSTA și trebuie utilizată o altăschemă terapeutică antiretrovirală. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte medicamente antiretrovirale referitor la informații privind dozarea.

Dacă REZOLSTA nu se administrează în interval de 12 de ore de la momentul în care este administrat de obicei, pacienții trebuie instruiți să ia doza de REZOLSTA recomandată cât mai curând posibil, cu alimente. În cazul în care acest lucru este observat mai târziu de 12 de ore de la momentul în care este administrat de obicei, doza omisă nu trebuie luată, iar pacientul trebuie să continue schema de administrare obișnuită.

Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată o altă doză de REZOLSTA, cu alimente, cât mai curând posibil. Dacă un pacient prezintă vărsături la peste 4 ore de la administrarea medicamentului, acesta nu trebuie să-și administreze o altă doză de REZOLSTA până la următoarea oră prevăzută.

Informaţiile privind utilizarea la pacienţii vârstnici sunt limitate și, prin urmare, REZOLSTA trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu există date farmacocinetice privind utilizarea REZOLSTA la pacienții cu insuficiență hepatică.

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de sistemul hepatic. Studii separate cu darunavir/ritonavir și cobicistat sugerează că nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh), cu toate acestea, REZOLSTA trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți.

Nu există date cu privire la utilizarea darunavir sau cobicistat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică severă ar putea duce la o creștere a expunerii la darunavir și/sau cobicistat și o alterare a profilului de siguranță. Prin urmare, REZOLSTA nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei. REZOLSTA nu trebuie inițiat la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min în cazul în care pentru orice medicament administrat concomitent (de exemplu, emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipivoxil) este necesară ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

Pe baza eliminării renale foarte limitate a cobicistat și darunavir, nu sunt necesare precauții speciale sau ajustări ale dozei de REZOLSTA pentru pacienții cu insuficiență renală. Darunavir, cobicistat sau o combinație a celor două nu au fost studiate la pacienții tratați prin dializă, și, prin urmare, nu pot fi făcute recomandări pentru acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Pentru mai multe informaţii consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea REZOLSTA la copii și adolescenți cu vârsta între 3 și 11 ani sau cu o greutate < 40 kg (vezi pct. 4.4 și 5.3). Nu există date disponibile. REZOLSTA nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 ani din cauza preocupărilor legate de siguranță (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Tratamentul cu REZOLSTA în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Prin urmare, tratamentul cu REZOLSTA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu REZOLSTA, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă.

Pentru a fi asigurată administrarea întregii doze de darunavir și cobicistat, comprimatul trebuie înghițit întreg. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul întreg, REZOLSTA poate fi împărțită în două părți cu ajutorul unui dispozitiv pentru a tăia comprimatele și întreaga doză trebuie administrată imediat după tăiere.

Pacienții trebuie instruiți să îşi administreze REZOLSTA în interval de 30 de minute după masă (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării ChildPugh).

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, cum sunt medicamentele menţionate mai jos, din cauza riscului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.5):

- carbamazepină, fenobarbital, fenitoină

- rifampicină

- lopinavir/ritonavir

- sunătoare (Hypericum perforatum).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente precum cele menţionate mai jos, din cauza riscului de reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5):

- alfuzosin

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- colchicina, atunci când este utilizată la pacienți cu insuficiență renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.5)

- rifampicină

- derivați de ergot (de exemplu dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină, metilergonovină)

- cisapridă

- dapoxetină

- domperidonă

- naloxegol

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

- elbasvir/grazoprevir

- triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauții privind administrarea parenterală a midazolam vezi pct. 4.5)

- sildenafil - în cazul în care este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil

- simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)

- ticagrelor.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virusologic. În caz de lipsă sau pierdere a răspunsului virusologic, trebuie efectuate teste de rezistență.

Darunavir se leagă predominant de α1-acid glicoproteina. Această legare de proteine este un indicator dependent de concentrație pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă înlocuirea proteinei prin medicamente cu legare înaltă de α1-acid glicoproteina (vezi pct. 4.5).

Pacienții trataţi anterior cu TAR

REZOLSTA nu trebuie utilizat la pacienții tratați anterior, având una sau mai multe mutații asociate cu rezistența la darunavir (MAR-DRV) sau cu niveluri ale ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau număr de celule CD4+ < 100 celule x 106/L (vezi pct. 4.2).

Nu au fost studiate în această populație combinații cu regimuri de bază optimizate (OBR), altele decât ≥ 2 INRT. Date limitate sunt disponibile la pacientii cu alte clade de HIV-1 în afară de B (vezi pct. 5.1).

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu REZOLSTA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu REZOLSTA, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Deoarece sunt disponibile informații limitate cu privire la utilizarea REZOLSTA la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste, se recomandă precauție din cauza frecvenței mai mari a reducerii funcției hepatice și a bolilor concomitente sau a unui alt tratament (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică al darunavir/ritonavir (N = 3063), au fost raportate reacții cutanate severe, care pot fi însoțite de febră și/sau creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienți. DRESS (erupție cutanată indusă de medicament cu eozinofilie și simptome sistemice) și sindrom Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%), iar după punerea pe piață au fost raportate necroliză epidermică toxică și pustuloză exantematoasă generalizată acută. Tratamentul cu REZOLSTA trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome de reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu sunt limitate la, erupție cutanată severă sau erupție cutanată însoțită de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni bucale, conjunctivită, hepatită și/sau eozinofilie.

Erupțiile cutanate au apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cu un regim ce conține darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienții care au primit darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).

Darunavir conține o grupare sulfonamidică. REZOLSTA trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În urma tratamentului cu darunavir/ritonavir s-a raportat hepatită indusă de medicamente (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N = 3063), hepatita a fost raportată la 0,5% dintre pacienții care au primit tratament antiretroviral combinat cu darunavir/ritonavir. Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită B sau C cronică activă, au un risc crescut de anomalii ale funcției hepatice, inclusiv reacții adverse hepatice grave și potențial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultați informațiile despre medicament pentru aceste medicamente.

Înainte de începerea tratamentului cu REZOLSTA trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea valorilor crescute ale AST/ALT la pacienții cu hepatită cronică subiacentă, ciroză, sau la pacienții care prezintă creșteri ale transaminazelor înainte de tratament, în special în timpul primelor luni de tratament cu REZOLSTA.

În cazul în care există dovezi de disfuncție hepatică nou apărută sau agravată (inclusiv o creștere semnificativă clinic a enzimelor hepatice și/sau simptome precum oboseală, anorexie, greață, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) la pacienții care utilizează REZOLSTA, tratamentul trebuie întrerupt temporar sau definitiv.

Pacienți cu comorbidităţi

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea REZOLSTA, darunavir sau cobicistat la pacienții cu afecţiuni hepatice subiacente severe. Prin urmare, REZOLSTA este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de darunavir liber,

REZOLSTA trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 5.2).

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei ca urmare a inhibării secreției tubulare a creatininei. Acest efect asupra creatininei serice, care duce la o scădere a clearance-ului estimat al creatininei, trebuie luat în considerare atunci când REZOLSTA este administrat la pacienții la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat pentru a ghida managementul lor clinic, inclusiv ajustarea dozelor de medicamente administrate concomitent. Pentru mai multe informații consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Tratamentul cu REZOLSTA nu trebuie inițiat la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 70 ml/min în cazul în care pentru unul sau mai multe dintre medicamentele administrate concomitent este necesară ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei (de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipivoxil) (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Nu sunt necesare precauții speciale sau ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală.

Deoarece darunavir și cobicistat se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie eliminate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În prezent, nu există date suficiente pentru a stabili dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și cobicistat se asociază cu un risc mai mare de reacții adverse renale, comparativ cu regimuri de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

A fost raportată creșterea frecvenței hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane și hemartroză la pacienții cu hemofilie tip A și B tratați cu IP anti HIV. La unii pacienți a fost administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate dintre cazurile raportate, tratamentul cu

IP anti HIV a fost continuat sau a fost reluat, dacă acesta fusese întrerupt. A fost sugerată o relație de cauzalitate, cu toate că mecanismul de acțiune nu a fost elucidat. Prin urmare pacienții cu hemofilie trebuie să fie informaţi cu privire la posibilitatea creșterii frecvenței hemoragiilor.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor lipidelor, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui anume tratament. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cauzată de citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratament când este necesar. În plus, a fost observată reactivarea herpes simplex și herpes zoster în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică.

Au fost raportate, de asemenea, boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) declanșate în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat pentru debut este variabil, iar aceste evenimente pot apărea după mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate interacțiuni medicamentoase letale sau care pun viaţa în pericol la pacienții tratați cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A și glicoproteina P (vezi pct. 4.5).

REZOLSTA nu trebuie utilizat în combinație cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare,deoarece nu au fost stabilite recomandări cu privire la doză pentru o astfel de combinație. REZOLSTA nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conțin ritonavir sau regimuri de tratament care conțin ritonavir sau cobicistat.

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 sau UGT1A1. În cazul schimbării ritonavir ca potenţator cu cobicistat, este necesară precauție în primele două săptămâni de tratament cu REZOLSTA, în special în cazul în care dozele oricăror medicamente administrate concomitent au fost titrate sau ajustate în timpul utilizării ritonavir ca potenţator.

REZOLSTA nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenţi (copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani şi 11 ani). REZOLSTA nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 ani (vezi pct. 4.2 și 5.3).

REZOLSTA conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Deoarece REZOLSTA conține darunavir și cobicistat, interacțiunile identificate cu darunavir (în combinație cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică) sau cu cobicistat determină interacțiunile care pot să apară cu REZOLSTA. Studiile de interacțiune cu darunavir/cobicistat, darunavir/ritonavir și cu cobicistat au fost efectuate numai la adulți.

Darunavir este un inhibitor al CYP3A, un inhibitor slab al CYP2D6 şi un inhibitor al P-gp. Cobicistat este un inhibitor al CYP3A bazat pe mecanism și un inhibitor slab al CYP2D6. Cobicistat inhibă transportorii glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3. Nu este de așteptat ca cobicistat să inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19. Nu este de așteptat ca cobicistat să inducă CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 sau P-gp (MDR1).

Administrarea concomitentă de darunavir/cobicistat cu medicamente metabolizate în principal de

CYP3A sau transportate de P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3 poate determina creșterea expunerii sistemice la astfel de medicamente, ceea ce poate crește sau prelungi efectul lor terapeutic șiincidenţa reacțiilor adverse (vezi pct. 4.3 sau tabelul de mai jos).

REZOLSTA nu trebuie administrat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în mare măsură de CYP3A pentru clearance și pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave și/sau care pun viața în pericol (indice terapeutic îngust).

Administrarea concomitentă a REZOLSTA cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de

CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic. Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos.

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de CYP3A. Este de așteptat ca medicamentele care induc activitatea CYP3A să crească clearance-ul darunavir și cobicistat, având ca rezultat concentrații plasmatice mai mici de darunavir și cobicistat (de exemplu efavirenz, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, rifampicină, sunătoare) (vezi pct. 4.3 şi interacţiunile prezentate în tabelul de mai jos).

Administrarea concomitentă de REZOLSTA cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate reduce clearance-ul darunavir și cobicistat şi poate avea ca rezultat concentrații plasmatice crescute de darunavir și cobicistat (de exemplu, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos.

REZOLSTA nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente sau regimuri de tratament care conțin ritonavir sau cobicistat. REZOLSTA nu trebuie utilizat în combinație cu componentele individuale ale

REZOLSTA (darunavir sau cobicistat). REZOLSTA nu trebuie utilizat în combinație cu un alt antiretroviral care necesită potenţare, deoarece nu au fost stabilite recomandări privind dozarea pentru o astfel de combinație.

In tabelul de mai jos sunt prezentate interacțiunile estimate între REZOLSTA și medicamente antiretrovirale și non-antiretrovirale, ce se bazează pe interacțiunile identificate cu darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat și cu cobicistat.

Profilul de interacțiune al darunavir este diferit, în funcţie de medicamentul folosit ca potenţator, şi anume ritonavir sau cobicistat; prin urmare pot să existe recomandări diferite pentru utilizarea darunavir cu alte medicamente administrate concomitent. În tabelul de mai jos se specifică dacă recomandările pentru REZOLSTA diferă de cele pentru darunavir potențat cu ritonavir în doză mică.

Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA pentru mai multe informații.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu REZOLSTA, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

INTERACȚIUNI ȘI DOZELE RECOMANDATE LA ADMINISTRAREA CU ALTE

MEDICAMENTE

Exemple de medicamente în Interacțiune Recomandări privind funcție de aria terapeutică administrarea concomitentă

ANTIRETROVIRALE HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir Pe baza considerațiilor teoretice, REZOLSTA și dolutegravir pot nu este de așteptat ca dolutegravir fi utilizate fără ajustări ale să afecteze farmacocinetica dozei.

REZOLSTA.

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o asupra concentrațiilor scădere modestă a concentrațiilor plasmatice de darunavir nu pare plasmatice de darunavir. să fie relevant clinic.

REZOLSTA și raltegravir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază (INRT)

Didanozină Pe baza consideraţiilor teoretice nu REZOLSTA și didanozina pot 400 mg o dată pe zi sunt aşteptate interacţiuni fi utilizate fără ajustări ale mecanice. dozei.

Când este administrat didanozină concomitent cu

REZOLSTA, didanozinatrebuie administrată pe stomacul gol cu 1 oră înainte sau la 2 ore după REZOLSTA (care este administrat împreună cu alimente).

Tenofovir disoproxil* Pe baza considerațiilor teoretice REZOLSTA și tenofovir este de așteptat ca REZOLSTA să disoproxil pot fi utilizate fără

*studiul a fost efectuat cu crească concentrațiile plasmatice ajustări ale dozei.tenofovir disoproxil sub formă de de tenofovir. Poate fi recomandată fumarat (inhibarea glicoproteinei P) monitorizarea funcției renale la administrarea REZOLSTA în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienții cu afecțiuni subiacente sistemice sau renale sau la pacienți care utilizează medicamente nefrotoxice.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu

REZOLSTA.

Abacavir Ținând cont de diferitele căi de REZOLSTA poate fi utilizată

Emtricitabină eliminare ale celorlalți INRT (de cu acești INRT fără ajustări ale

Lamivudină exemplu emtricitabină, lamivudină, dozei.

Stavudină stavudină și zidovudină), care sunt

Zidovudină excretați în principal pe cale renală, și de faptul că în cazul abacavir metabolizarea nu este mediată de către CYP, nu sunt de așteptat interacțiuni între aceste medicamente și REZOLSTA.

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz Pe baza considerațiilor teoretice Nu este recomandată este de așteptat ca efavirenz să administrarea concomitentă de scadă concentrația plasmatică a REZOLSTA și efavirenz.cobicistat și/sau darunavir(inducția CYP3A) Această recomandare este diferită de la ritonavir potentate de darunavir. Pentru mai multe detalii consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Etravirină Pe baza considerațiilor teoretice Nu este recomandată este de așteptat ca etravirina să administrarea concomitentă de scadă concentrația plasmatică a REZOLSTA și etravirină.cobicistat și/sau darunavir.(inducția CYP3A) Această recomandare este diferită de darunavir potenţat curitonavir. Pentru mai multe detalii consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Nevirapină Pe baza considerațiilor teoretice Nu este recomandată este de așteptat ca nevirapină să administrarea concomitentă de scadă concentrația plasmatică a REZOLSTA și nevirapină.cobicistat și/sau darunavir (Inducția CYP3A). Această recomandare este

Este de așteptat ca REZOLSTA să diferită de darunavir potenţat cu crească concentrațiile plasmatice ritonavir. Pentru mai multe de nevirapină. detalii consultaţi Rezumatul (inhibarea CYP3A) caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Rilpivirină Pe baza considerațiilor teoretice REZOLSTA și rilpivirina pot fi este de așteptat ca REZOLSTA să administrate concomitent fără crească concentrațiile plasmatice ajustări ale dozei, deoarece de rilpivirină. creșterea preconizată a (inhibarea CYP3A) concentrațiilor de rilpivirină nu este considerată relevantă clinic.

ANTAGONIȘTI CCR5

Maraviroc Pe baza considerațiilor teoretice Doza de maraviroc recomandată 150 mg de două ori pe zi este de așteptat ca REZOLSTA să este de 150 mg de două ori pe crească concentrațiile plasmatice zi, în cazul în care este de maraviroc. administrat concomitent cu (inhibarea CYP3A) REZOLSTA. Pentru mai multedetalii, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru maraviroc.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, Este contraindicată se aşteaptă ca REZOLSTA să administrarea concomitentă de crească concentraţiile plasmatice REZOLSTA și alfuzosină (vezi de alfuzosină. pct. 4.3).(inhibarea CYP3A)

ANESTEZICE

Alfentanil Pe baza considerațiilor teoretice Utilizarea concomitentă cu este de așteptat ca REZOLSTA să REZOLSTA poate necesita crească concentrațiile plasmatice reducerea dozei de alfentanil și de alfentanil. este necesară monitorizarea pentru riscurile de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată.

ANTIACIDE

Hidroxid de aluminiu/magneziu Pe baza consideraţiilor teoretice nu REZOLSTA poate fi utilizat

Carbonat de calciu sunt aşteptate interacţiuni concomitent cu antiacide, fără mecanice. ajustarea dozei.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Pe baza considerațiilor teoretice În cazul administrării

Flecainidă este de așteptat ca REZOLSTA să concomitente a antiaritmicelor

Lidocaină (administrată sistemic) crească concentrațiile plasmatice cu REZOLSTA se recomandă

Mexiletină ale acestor antiaritmice. precauție și monitorizarea

Propafenonă (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) concentrațiilor terapeutice, dacă este posibil.

Este contraindicată administrarea concomitentă de

Amiodaronă amiodaronă, bepridil,

Bepridil dronedaronă, ivabradină,

Dronedaronă chinidină sau ranolazină și

Ivabradină REZOLSTA (vezi pct. 4.3).

Chinidină

Ranolazină

Digoxină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă ca inițial să fie este de așteptat ca REZOLSTA să administrată cea mai mică doză crească concentrațiile plasmatice posibilă de digoxină la pacienții ale digoxinei. care primesc REZOLSTA. (inhibarea glicoproteinei P) Doza de digoxină trebuie titrată cu atenție pentru a obține efectul clinic dorit, evaluând în acelați timp starea clinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă precauție la este de așteptat ca claritromicina să administrarea claritromicinei cu crească concentrațiile plasmatice REZOLSTA.de darunavir și/sau cobicistat.(inhibarea CYP3A) Pentru pacienții cu insuficiență

Concentrațiile de claritromicină pot renală trebuie consultat fi crescute după administrarea Rezumatul caracteristicilor concomitentă cu REZOLSTA. produsului pentru claritromicină (inhibarea CYP3A) referitor la doza recomandată.

ANTICOAGULANTE/ INHIBITORI AI AGREGĂRII PLACHETARE

Apixaban Pe baza considerațiilor teoretice Nu este recomandată

Rivaroxaban administrarea concomitentă a administrarea concomitentă

REZOLSTA cu aceste aREZOLSTA cu un anticoagulante poate crește anticoagulant oral direct (AOD) concentrațiile de anticoagulant. care este metabolizat de (inhibarea CYP3A și/sau CYP3A4 și transportat de P-gp,glicoproteinei P) deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare.

Dabigatran etexilat dabigatran etexilat (150 mg): Monitorizarea zilnică și

Edoxaban darunavir/cobicistat reducerea dozei sunt necesare 800 mg/150 mg doză unică: atunci când are loc dabigatran ASC ↑ 164% administrarea concomitentă a dabigatran Cmax ↑ 164% unui AOD transportat de P-gp dar nu este metabolizat de darunavir/cobicistat CYP3A4, inclusiv 800 mg/150 mg o dată pe zi: administrarea concomitentă a dabigatran ASC ↑ 88% REZOLSTA cu dabigatran dabigatran Cmax ↑ 99% etexilat și edoxaban.

Ticagrelor Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă a administrarea concomitentă a REZOLSTA cu ticagrelor este

REZOLSTA cu ticagrelor poate contraindicată (vezi pct. 4.3)crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor.(inhibarea CYP3A și/sau glicoproteinei P)

Clopidogrel Nu este recomandată

Pe baza considerațiilor teoretice administrarea concomitentă a administrarea concomitentă a REZOLSTA cu clopidogrel.

REZOLSTA cu clopidogrel poate Utilizarea de antitrombotice scădea concentrația plasmatică a care nu sunt afectate de metabolitului activ al inhibarea sau inductia CYP (de clopidogrelului, care poate reduce exemplu prasugrel) este activitatea antiplachetară a recomandată (vezi pct. 4.3).clopidogrelului.

Warfarină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă monitorizarea

REZOLSTA poate modifica INR (international normalised concentrațiile plasmatice de ratio) atunci când warfarina se warfarină. administrează concomitent cu

REZOLSTA.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă a

Fenobarbital este de așteptat ca aceste REZOLSTA cu aceste

Fenitoină anticonvulsivante să scadă anticonvulsivante este concentrațiile plasmatice ale contraindicată (vezi pct. 4.3).darunavir și/sau cobicistat.(inducție CYP3A)

Clonazepam Pe baza consideraţiilor teoretice, se Se recomandă monitorizarea aşteaptă ca REZOLSTA să crească clinică atunci când REZOLSTA concentraţiile plasmatice ale este administrat concomitent cu clonazepam. clonazepam.(inhibarea CYP3A)

ANTIDEPRESIVE

Suplimente din plante Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă a

Sunătoare este de așteptat ca sunătoarea să REZOLSTA cu sunătoare este scadă concentrațiile plasmatice de contraindicată (vezi pct. 4.3).darunavir şi/sau cobicistat.(inducţie CYP3A)

Paroxetină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă precauție la

Sertralină este de așteptat ca REZOLSTA să administrarea acestorcrească concentrațiile plasmatice antidepresive cu REZOLSTA și ale acestor antidepresive. trebuie luată în considerare (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) ajustarea dozelor de

Datele iniţiale după administrarea antidepresiv.de darunavir potenţat cu ritonavirau arătat o scădere a concentraţiilor plasmatice a antidepresivelor (mecanism necunoscut); acest fapt poate fi specific pentru ritonavir.

Amitriptilină Pe baza considerațiilor teoretice

Desipramină este de așteptat ca REZOLSTA să

Imipramină crească concentrațiile plasmatice

Nortriptilină ale acestor antidepresive.

Trazodonă (inhibarea CYP2D6 și/sau

CYP3A).

ANTIDIABETICE

Metformină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă monitorizarea este de așteptat ca REZOLSTA să atentă și ajustarea dozei de crească concentrațiile plasmatice metformină la pacienții care iau ale metforminei. REZOLSTA.(inhibarea MATE1)

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă cu REZOLSTA.

ANTIFUNGICE

Clotrimazol Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă precauție și

Fluconazol este de așteptat ca REZOLSTA să monitorizarea clinică.

Itraconazol crească concentrațiile plasmatice

Isavuconazol ale acestor antifungice şi În cazul în care este necesară

Posaconazol concentraţia plasmatică a darunavir administrarea concomitentă, şi/sau cobicistat poate creşte doza zilnică de itraconazol nu datorită acestor antifungice. trebuie să depășească 200 mg.(inhibarea CYP3A şi/sau inhibarea

P-gp)

Voriconazol Concentraţia de voriconazol poate Voriconazol nu trebuie creşte sau scădea în cazul combinat cu REZOLSTA cu administrării concomitente cu excepția cazului în care o

REZOLSTA. evaluare a raportului beneficiu/risc justifică utilizarea voriconazol.

MEDICAMENTE PENTRU GUTĂ

Colchicină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă reducerea dozei este de așteptat ca REZOLSTA să de colchicină sau întreruperea crească concentrațiile plasmatice tratamentului cu colchicină la de colchicină. pacienții cu funcție renală sau (inhibarea CYP3A și/sau hepatică normală în cazul în glicoproteinei P) care este necesar tratamentul cu

REZOLSTA.

Combinația colchicină și

REZOLSTA este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 4.3).

ANTIMALARICE

Artemeter/Lumefantrină Pe baza considerațiilor teoretice REZOLSTA și este de așteptat ca REZOLSTA să artemeter/lumefantrină pot fi crească concentrațiile plasmatice utilizate fără ajustări ale dozei; de lumefantrină. Cu toate acestea, datorită (inhibarea CYP3A) creșterii expunerii la lumefantrină, combinația trebuie utilizată cu precauție.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Pe baza considerațiilor teoretice Combinația rifampicină și este de așteptat ca rifampicina să REZOLSTA este contraindicată scadă concentrațiile plasmatice ale (vezi pct. 4.3).darunavir și/sau cobicistat.(inducție CYP3A)

Rifabutină Pe baza considerațiilor teoretice Nu este recomandată

Rifapentină este de așteptat ca aceste administrarea concomitentă de antimicobacteriene să scadă REZOLSTA cu rifabutină și concentrațiile plasmatice de rifapentină. Dacă este necesară darunavir și/sau cobicistat. administrarea concomitentă, (inducție CYP3A) doza de rifabutină recomandată este de 150 mg de 3 ori pe săptămână, în zilele stabilite (de exemplu luni-miercuri-vineri).

Se recomandă monitorizarea intensificată a reacțiilor adverse determinate de rifabutină, inclusiv neutropenie și uveită, din cauza unei creșteri preconizate a expunerii la rifabutină. Nu s-au studiat alte reduceri ale dozei de rifabutină.

Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg de două ori pe săptămână nu poate oferi o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de rezistență la rifamicină și eșec terapeutic. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienții infectați cu HIV.

Această recomandare este diferită de darunavir potenţat cu ritonavir. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir pentru mai multe detalii.

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Pe baza considerațiilor teoretice Concentrațiile acestor

Nilotinib este de așteptat ca REZOLSTA să medicamente pot fi crescute în

Vinblastină crească concentrațiile plasmatice cazul administrării

Vincristină ale acestor medicamente concomitente cu REZOLSTA, antineoplazice. ceea ce duce la un risc crescut (inhibarea CYP3A) de reacții adverse asociate de obicei cu aceste medicamente antineoplazice.

Se recomandă precauție în cazul în care se asociază unul dintre aceste medicamente antineoplazice cu REZOLSTA.

Everolimus Nu se recomandă utilizarea

Irinotecan concomitentă a everolimus sau irinotecan și REZOLSTA.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Perfenazină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă monitorizarea

Risperidonă este de așteptat ca REZOLSTA să clinică la administrarea

Thioridazină crească concentrațiile plasmatice REZOLSTA cu perfenazină, ale acestor neuroleptice. risperidonă sau tioridazină. În (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau cazul acestor neuroleptice,

P-gp) trebuie luată în considerare reducerea dozei de neuroleptic în cazul administrării concomitente cu REZOLSTA.

Lurasidonă Este contraindicată

Pimozidă administrarea concomitentă de

Sertindol lurasidonă, pimozidă,

Quetiapină quetiapină sau sertindol și

REZOLSTA (vezi pct. 4.3).β-BLOCANTE

Carvedilol Pe baza considerațiilor teoretice În cazul administrării

Metoprolol este de așteptat ca REZOLSTA să concomitente a REZOLSTA cu

Timolol crească concentrațiile plasmatice beta-blocante se recomandă ale acestor beta-blocante. monitorizarea clinică și (inhibarea CYP3A) utilizarea unei doză mai mici de beta-blocant.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă monitorizarea

Diltiazem este de așteptat ca REZOLSTA să clinică a efectelor terapeutice și

Felodipină crească concentrațiile plasmatice a reacțiilor adverse atunci când

Nicardipină ale acestor blocante ale canalelor aceste medicamente sunt

Nifedipină de calciu. administrate concomitent cu

Verapamil (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) REZOLSTA.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi metabolizați în Pe baza considerentelor teoretice se Utilizarea concomitentă a principal de CYP3A (inclusiv așteaptă ca REZOLSTA să crească REZOLSTA cu corticosteroizi betametazonă, budesonidă, concentrațiile plasmatice ale (toate metodele de administrare) fluticazonă, mometazonă, acestor corticosteroizi. metabolizați de CYP3A poate prednison, triamcinolon) (inhibarea CYP3A) să crească riscul de apariție a unor efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom

Cushing și supresie a funcţiei glandelor suprarenale.

Nu este recomandată administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de

CYP3A, cu excepția cazurilor în care beneficiul potențial pentru pacient depășește riscurile, situație în care pacienții trebuiemonitorizați pentru depistarea efectelor corticosteroide sistemice.

Trebuie avută în vedere utilizarea altor corticosteroizi, care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea prin intermediul CYP3A, de exemplu beclometazona, în special în cazul utilizării de lungă durată.

Dexametazonă (administrată Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă precauție la sistemic) este de așteptat ca dexametazona administrarea sistemică a (administrată sistemic) să scadă dexametazonei în asociere cu concentrațiile plasmatice de REZOLSTA.darunavir și/sau cobicistat.(inducția CYP3A)

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ

Bosentan Pe baza considerațiilor teoretice Nu este recomandată este de așteptat ca bosentan să administrarea concomitentă de scadă concentrațiile plasmatice de REZOLSTA și bosentan. darunavir și/sau cobicistat.(inducția CYP3A)

Este de așteptat ca REZOLSTA să crească concentrațiile plasmatice de bosentan.(inhibarea CYP3A)

ANTIVIRALE CU ACȚIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS HEPATITIC C (VHC)

Inhibitori NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Pe baza considerațiilor teoretice, Este contraindicată

REZOLSTA poate crește administrarea REZOLSTA cuexpunerea la grazoprevir. elbasvir/grazoprevir (vezi (inhibarea OATP1B și CYP3A) pct. 4.3).

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza consideraţiilor teoretice, Nu este recomandată

REZOLSTA este posibil să crească administrarea concomitentă a expunerea la glecaprevir şi REZOLSTA cu pibrentasvir. glecaprevir/pibrentasvir.(inhibarea P-gp, BCRP şi/sau

OATP1B1/3)

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Atorvastatină Atorvastatină (10 mg o dată pe zi): Utilizarea concomitentă a unui

Fluvastatină atorvastatină ASC ↑ 290% inhibitor de HMG-CoA

Pitavastatină atorvastatină Cmax ↑ 319% reductazei și REZOLSTA poate

Pravastatină atorvastatină Cmin ND crește concentrațiile plasmatice

Rosuvastatină ale medicamentului antilipidic,

Rosuvastatină (10 mg o dată pe zi): ceea ce poate conduce la reacții rosuvastatină ASC ↑ 93% adverse, cum ar fi miopatie.

rosuvastatină Cmax ↑ 277%rosuvastatină C ND În cazul în care este necesară minadministrarea de inhibitori ai

Pe baza considerațiilor teoretice HMG-CoA reductazei și este de așteptat ca REZOLSTA să REZOLSTA, se recomandă crească concentrațiile plasmatice inițierea cu cea mai mică doză de fluvastatină, pitavastatină, și titrarea până la obţinerea pravastatină, lovastatină şi efectului clinic dorit, simvastatină. concomitent cu monitorizarea (inhibarea şi/sau transportul siguranţei.

CYP3A)

Lovastatină Utilizarea REZOLSTA

Simvastatină concomitent cu lovastatină și simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza consideraţiilor teoretice, Este contraindicată se aşteaptă ca REZOLSTA să administrarea concomitentă crească expunerea la lomitapidă (vezi pct. 4.3).atunci când sunt administrate concomitent.(inhibarea CYP3A)

ANTAGONIȘTI DE RECEPTORI H2

Cimetidină Având în vedere considerente ale REZOLSTA poate fi

Famotidină mecanismului de acţiune, nu sunt administrat concomitent cu

Nizatidină de asteptat interacțiuni mecanice. antagoniști ai receptorilor H2

Ranitidină fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Pe baza considerațiilor teoretice În cazul administrării

Sirolimus este de așteptat ca REZOLSTA să concomitente trebuie efectuată

Tacrolimus crească concentrațiile plasmatice monitorizarea terapeutică a ale acestor imunosupresoare. medicamentului imunosupresor.(inhibarea CYP3A)

Everolimus Nu este recomandată utilizarea concomitentă a everolimus și

REZOLSTA.

BETA AGONIȘTI INHALATORI

Salmeterol Pe baza considerațiilor teoretice Nu este recomandată utilizarea este de așteptat ca REZOLSTA să concomitentă de salmeterol și crească concentrațiile plasmatice REZOLSTA. Combinația poate de salmeterol. duce la un risc crescut de reacții (inhibarea CYP3A) adverse cardiovasculare induse de salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitații și tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENȚEI DE OPIOIDE

Buprenorfină/naloxonă Pe baza considerațiilor teoretice Nu este necesară ajustarea dozei este de așteptat ca REZOLSTA să de buprenorfină în cazul crească concentrațiile plasmatice administrării concomitente cu de buprenorfină și/sau REZOLSTA, însă se recomandă norbuprenorfină. o monitorizare clinică atentă pentru semne de toxicitate la opiacee.

Metadonă Pe baza considerațiilor teoretice Nu este necesară ajustarea dozei este de așteptat ca REZOLSTA să de metadonă în cazul crească concentrațiile plasmatice administrării concomitente cu de metadonă. REZOLSTA. Este recomandată monitorizarea clinică, deoarece

În cazul administrării darunavir tratamentul de întreținere poate potenţat cu ritonavir, s-a observat o necesita ajustare la unii uşoară scădere a concentraţiilor pacienți.plasmatice a metadonei. Pentru mai multe detalii consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Fentanil Pe baza considerațiilor teoretice Este recomandată monitorizarea

Oxicodonă este de așteptat ca REZOLSTA să clinică în cazul administrării

Tramadol crească concentrațiile plasmatice REZOLSTA cu aceste ale acestor analgezice. analgezice.(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă (3 mg o dată pe zi) drospirenonă ASC ↑ 58% În cazul în care sunt drospirenonă Cmax ↑ 15% administrate contraceptive pe drospirenonă Cmin ND bază de estrogen concomitent cu REZOLSTA, se recomandă

Etinilestradiol (0,02 mg o dată pe etinilestradiol ASC  30% metode alternative sau zi) etinilestradiol C  14% suplimentare de contracepţie.

max

Pacientele care utilizează etinilestradiol Cmin NDestrogeni ca terapie de

Noretindronă substituţie hormonală trebuie

Pe baza considerațiilor teoretice monitorizate clinic pentru

REZOLSTA poate modifica depistarea semnelor de concentrațiile plasmatice de deficienţă de estrogen.noretindronă.

În cazul în care REZOLSTA (inhibarea CYP3A, inducția este administrată concomitent

UGT/SULT)cu un medicament care conţine drospirenonă, este recomandată monitorizarea clinică din cauza eventualei hiperpotasemii.

ANTAGONIST OPIOID

Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a

REZOLSTA și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI DE FOSFODIESTERAZĂ TIP 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul disfuncției Pe baza considerațiilor teoretice Este recomandată precauție la erectile este de așteptat ca REZOLSTA să utilizarea concomitentă a

Sildenafil crească concentrațiile plasmatice REZOLSTA cu inhibitori ai

Tadalafil ale acestor inhibitori ai PDE-5. PDE-5 utilizaţi pentru

Vardenafil (inhibarea CYP3A) tratamentul disfuncției erectile.

În cazul în care este indicată utilizarea concomitentă cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depășească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depășească 2,5 mg în 72 de ore sau tadalafil în doză unică să nu depășească 10 mg în 72 de ore.

Avanafil Asocierea avanafil și

REZOLSTA este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii Pe baza considerațiilor teoretice Nu a fost stabilită o doză sigură arteriale pulmonare este de așteptat ca REZOLSTA să și eficientă a sildenafil pentru

Sildenafil crească concentrațiile plasmatice tratamentul hipertensiunii

Tadalafil ale acestor inhibitori ai PDE-5. arteriale pulmonare în cazul (inhibarea CYP3A) administrării concomitente cu

REZOLSTA. Există un risc crescut de reacții adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecție prelungită și sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă a

REZOLSTA și sildenafil în cazul în care este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Administrarea tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare concomitent cu REZOLSTA nu este recomandată.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Dexlansoprazol Pe baza considerațiilor teoretice, REZOLSTA poate fi

Esomeprazol nu sunt de asteptat interacțiuni administrat concomitent cu

Lansoprazol mecanice. inhibitori ai pompei de protoni

Omeprazol fără ajustări ale dozei.

Pantoprazol

Rabeprazol

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă monitorizarea

Clorazepat este de așteptat ca REZOLSTA să clinică în cazul administrării

Diazepam crească concentrațiile plasmatice REZOLSTA cu aceste

Estazolam ale acestor sedative/hipnotice sedative/hipnotice și trebuie

Flurazepam (inhibarea CYP3A) luată în considerare o doză mai

Midazolam (administrat mică de sedative/hipnotice.parenteral)

Zolpidem Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de

REZOLSTA și midazolam administrat parenteral.

În cazul în care REZOLSTA este administrat concomitent cu midazolam parenteral, administrarea va avea loc într-o unitate de terapie intensivă sau în condiții similare, care asigură o monitorizare clinică atentă și îngrijire medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

Midazolam (administrat oral) Este contraindicată

Triazolam administrarea concomitentă de midazolam oral sau triazolam cu REZOLSTA (vezi pct. 4.3).

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a

REZOLSTA și dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se

Solifenacin monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

Nu au fost efectuate studii adecvate și bine controlate cu darunavir sau cobicistat la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu REZOLSTA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu REZOLSTA, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu se știe dacă darunavir sau cobicistat sunt excretate în laptele uman. Studiile la șobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte, iar la concentrații mari (1000 mg/kg/zi) are acțiune toxică asupra puilor. Studiile la animale au demonstrat că cobicistat este excretat în lapte.

Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu REZOLSTA.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

Nu sunt disponibile date privind efectul darunavir sau cobicistat asupra fertilității. Nu a fost observat niciun efect asupra capacității de împerechere sau fertilității la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza studiilor la animale, nu este de așteptat niciun efect asupra fertilității în cazul tratamentului cu

REZOLSTA.

REZOLSTA ar putea să aibă o influenţă minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate amețeli la unii pacienți în timpul tratamentului cu regimuri care conțin darunavir administrat cu cobicistat și trebuie avut în vedere acest lucru atunci când se ia în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Profilul general de siguranță al REZOLSTA se bazează pe date disponibile din studiile clinice cu darunavir potenţat cu cobicistat sau cu ritonavir, studiile cu cobicistat și pe date obținute după punerea pe piață a darunavir/ritonavir.

Deoarece REZOLSTA conține darunavir și cobicistat, sunt de așteptat reacții adverse asociate cu fiecare dintre substanţele active individuale.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în datele coroborate ale studiului clinic de fază III GS-US-216-0130 și în brațul de tratament cu REZOLSTA al studiului de fază III TMC114FD2HTX3001 au fost diaree (23%), greață (17%), erupție cutanată tranzitorie (13%) și cefalee (10%). Reacțiile adverse grave raportate au inclus diabet zaharat, hipersensibilitate (la medicament), sindrom inflamator de reconstrucţie imună, erupţie cutanată tranzitorie, sindrom Stevens-Johnson și vărsături. Toate aceste reacţii adverse grave au apărut la un subiect (0,1%), cu excepţia erupţiei cutanate tranzitorii care a apărut la 4 subiecţi (0,6%).

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul programului de dezvoltare clinică darunavir/ritonavir și raportate spontan sunt diaree, greață, erupții cutanate tranzitorii, cefalee și vărsături. Reacțiile adverse grave cel mai frecvent raportate sunt insuficiență renală acută, infarct miocardic, sindrom inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenie, osteonecroză, diaree, hepatită și pirexie.

În analiza efectuată la 96 săptămâni, profilul de siguranță al darunavir/ritonavir 800/100 mgadministrat o dată pe zi la subiecții netratați anterior a fost similar cu cel observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg administrat de două ori pe zi la pacienții tratați anterior, o excepție fiind senzația de greață care a fost observată mai frecvent la subiecții netratați anterior. Senzația de greață de intensitate ușoară a determinat acest rezultat.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacțiile adverse raportate în urma administrării darunavir/cobicistat la pacienți adulți

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacția adversă

Categoria de frecvență

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente hipersensibilitate (la medicament)

Mai puțin frecvente sindrom inflamator de reconstrucţie imună

Tulburări metabolice şi de nutriție

Frecvente anorexie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie

Mai puțin frecvente diabet zaharat, dislipidemie, hiperglicemie, hiperlipidemie

Tulburări psihice

Frecvente vise neobişnuite

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente cefalee

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente diaree, greață

Frecvente vărsături, dureri abdominale, distensie abdominală, dispepsie, flatulență

Mai puțin frecvente pancreatită acută, creștere a valorilor serice ale enzimelor pancreatice

Tulburări hepatobiliare

Frecvente creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Mai puțin frecvente hepatită*, hepatită citolitică*

Afecţiuni cutanate şi ale țesutului subcutanat

Foarte frecvente erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv maculară, maculopapulară, papulară, eritematoasă, erupție pruriginoasa, erupţie cutanată generalizată şi dermatită alergică)

Frecvente prurit

Mai puțin frecvente sindrom Stevens-Johnson#, angioedem, urticarie

Rare reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice*

Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică*, pustuloză exantematoasă generalizată acută*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente mialgie

Mai puțin frecvente osteonecroză*

Rare nefropatie indusă de cristale*§

Mai puţin frecvente ginecomastie*

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente oboseală, astenie

Frecvente valori crescute ale creatininei sanguine

* Aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului cu darunavir/ritonavir şi se pot aştepta şi în cazul administrării darunavir/cobicistat.

# Luând în considerare și datele referitoare la DRV/COBI/emtricitabină/tenofovir alafenamidă din studiul clinic, sindromul Stevens-Johnson a apărut cu o frecvenţă rară (la 1 din 2551 de subiecți), ceea ce corespunde datelor din programul de studii clinice DRV/rtv (vezi Reacţii cutanate severe de la pct. 4.4).

§ Reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

În studiile clinice efectuate cu darunavir/ritonavir și darunavir/cobicistat, erupțiile cutanate tranzitoriiau fost în mare parte ușoare până la moderate, au apărut adesea în primele patru săptămâni de tratament și s-au remis odată cu continuarea tratamentului (vezi pct. 4.4). Datele coroborate dintr-unstudiu clinic cu un singur braț care a investigat administrarea darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu 150 mg cobicistat o dată pe zi și alte antiretrovirale și dintr-un braț din cadrul unui studiu în care au fost administrate REZOLSTA 800/150 mg o dată pe zi și alte antiretrovirale au arătat că 1,9% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza erupției cutanate tranzitorii.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale valorilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

Anomalii musculoscheletice

La utilizarea inhibitorilor de protează HIV, în special în asociere cu INRT, au fost raportate creșterea nivelului de CPK, mialgie, miozită și, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, boală HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Nu se cunoaşte frecvența acestor cazuri (vezi pct. 4.4).

La pacienții infectați cu HIV, cu imonodeficit sever la momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie la infecțiile asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportunişti. Au fost raportate, de asemenea, boli autoimune (precum boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de hemoragie spontană la pacienții cu hemofilie tratați cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei. Creșterea creatininei serice din cauza efectului inhibitor al cobicistat nu depășește în general 0,4 mg/dl.

Efectul cobicistat asupra creatininei serice a fost investigat într-un studiu de fază I la subiecții cu funcție renală normală (RFGe ≥ 80 ml/min, n = 12) și insuficiență renală ușoară până la moderată (RFGe: 50-79 ml/min, n = 18). Modificarea ratei de filtrare glomerulară estimată calculată prin metoda Cockcroft-Gault (RFGeCG) față de valoarea inițială a fost observată în interval de 7 zile de la începerea tratamentului cu cobicistat 150 mg la subiecții cu funcție renală normală (-9,9 ± 13,1 ml/min) și insuficiență renală ușoară până la moderată (-11,9 ± 7,0 ml/min). Aceste scăderi ale RFGeCG au fost reversibile după întreruperea cobicistat și nu au influențat rata reală de filtrare glomerulară, determinată prin clearance-ul medicamentului de testare iohexol.

În studiul de fază III cu un singur braț (GS-US-216-130), a fost înregistrată scăderea RFGeCG în săptămâna 2, care a rămas stabilă până în săptămâna 48. Modificarea valorii medii a RFGeCG față de valoarea inițială a fost de -9,6 ml/min în săptămâna 2 și -9,6 ml/min în săptămâna 48. În brațul de tratament cu REZOLSTA din cadrul studiului de fază 3 TMC114FD2HTX3001, modificarea valorii medii a RFGeCG față de valoarea inițială a fost de -11,1 ml/min în săptămâna 48, iar modificarea valorii medii a RFGecistatina C față de valoarea inițială a fost de +2,9 ml/min/1,73 m² în săptămâna 48.

Pentru mai multe informații consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Siguranța administrării componentelor REZOLSTA a fost evaluată la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg, într-un studiu clinic GS-US-216-0128 (pacienți tratați anterior, controlați virologic, N = 7). Analizele de siguranță din cadrul acestui studiu efectuat la subiecții adolescenți nu au identificat noi preocupări legate de siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir și cobicistat la subiecții adulți.

Pacienți infectați concomitent cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

Sunt disponibile informații limitate cu privire la utilizarea REZOLSTA la pacienții co-infectați cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C. Din cei 1968 de pacienți tratați anterior cu darunavir, administrat concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienți prezentau infecție concomitentă cu virusul hepatitic B sau C. Pacienții cu infecție concomitentă au prezentat o probabilitate mai mare de a avea creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice la momentul iniţial și în urma tratamentului comparativ cu cei fără hepatită virală cronică (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

La om, experiența supradozajului acut cu REZOLSTA sau darunavir în combinație cu cobicistat este limitată. Au fost administrate la voluntari sănătoși doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluție orală și de până la 1600 mg sub formă de comprimat de darunavir în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nedorite.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu REZOLSTA. Tratamentul supradozajului cu

REZOLSTA constă în măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și a stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir și cobicistat se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanței active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecției cu HIV, codul ATC: J05AR14.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării și al activității catalitice a proteazei HIV-1 (KD4.5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale infecţioase mature.

Cobicistat este un inhibitor pe bază de mecanism al citocromului P450 din subfamilia CYP3A.

Inhibarea metabolizării mediate de CYP3A de către cobicistat crește expunerea sistemică a substraturilor CYP3A la medicamente cum este darunavir, pentru care biodisponibilitatea este limitată și timpul de înjumătățire este scurtat datorită metabolizării dependente de CYP3A.

Darunavir exercită activitate împotriva tulpinilor de laborator și a izolatelor clinice de HIV-1 și a tulpinilor de laborator de HIV-2 în linii de celule T cu infecție acută, celulelor mononucleare umane din sângele periferic și a monocitelor/macrofagelor umane, cu valori mediane ale CE50 variind între 1,2 - 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir a demonstrat activitate antiretrovirală in vitro împotriva unui spectru larg de izolate primare de HIV-1 din grupul M (A, B, C, D, E, F, G) şi din grupul O, cu valori ale CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM. Aceste valori ale CE50 sunt mult sub intervalul concentrațiilor toxice celulare 50%, variind între 87 µM şi > 100 µM.

Cobicistat nu are activitate antivirală detectabilă împotriva HIV-1 și nu antagonizează efectul antiviral al darunavir.

Selecția in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost de lungă durată (> 3 ani). Virusurile selectate nu au fost capabile să crească în prezența unor concentrații de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiții și demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 ori) au prezentat 2 până la 4 substituții de aminoacizi în gena proteazei.

Susceptibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecție nu a putut fi explicată prin apariția acestor mutații de protează.

Profilul de rezistență al REZOLSTA depinde de darunavir. Cobicistat nu selectează nicio mutație de rezistență la HIV, din cauza lipsei sale de activitate antivirală. Profilul de rezistență al REZOLSTA este susținut de două studii de fază III efectuate cu darunavir/ritonavir la pacienți netratați anterior (ARTEMIS) și tratați anterior (ODIN) și analiza datelor la 48 săptămâni în studiul GS-US-216-130 la pacienți netratați anterior și pacienți tratați anterior.

Au fost observate rate scăzute de dezvoltare a rezistenței virusului HIV-1 la pacienții netratați anterior cu TAR, tratați pentru prima dată cu REZOLSTA sau darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte TAR, și la pacienții tratați anterior cu TAR fără MAR la darunavir care au primit

REZOLSTA sau darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte TAR. Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutațiilor de protează HIV-1 și pierderea susceptibilității la IP anti HIV prin eșecuri virologice în final în studiile GS-US-216-130, ARTEMIS și ODIN.

GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb

Pacienţi Pacienţi Pacienţi Pacienţi

Pacienţi trataţi netrataţi trataţi netrataţi trataţi anterior cuanterior cu anterior cu anterior cu anterior cudarunavir/ritondarunavir/cobi darunavir/co darunavir/rito darunavir/ritoavircistat bicistat navir navir600/100 mg800/150 mg 800/150 mg 800/100 mg 800/100 mgde două ori pe zio dată pe zi o dată pe zi o dată pe zi o dată pe zi

N = 296

N = 295 N = 18 N = 343 N = 294

Numărul de subiecți cu eșec virusologic și genotip care dezvolta mutaţiic la analiza finală, n/N

Primar (major) IP 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42mutaţii

IP MAR 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42

Numărul de subiecți cu eșec virusologic și fenotip care arată o pierdere de sensibilitate la IP la analiza finală, comparativ cu nivelul de bazăd, n/N

IP HIVdarunavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41amprenavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40atazanavir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40indinavir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40lopinavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40saquinavir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40tipranavir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41a Eșecuri virologice selectate pentru testarea rezistenței au fost definite ca: niciodată suprimată: ARN HIV-1 < 1 log10 față de momentul inițial și ≥ 50 copii/ml în săptămâna 8, confirmat la următoarea vizită; de rebound: ARN

HIV-1 < 50 copii/ml, urmată de ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml sau confirmat > 1 log10 creștere a ARN HIV-1 de la nadir; intreruperi cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizităb Eşecuri virologice bazat pe TPRV non algoritm cenzurat VF b eșecurile răspunsului virusologic (ARN HIV-1 > 50 copii/ml)c IAS Statele Unite ale Americiid În GS-US-216-130 de bază fenotipul nu a fost disponibil

În eșecurile virologice din studiul GS - US - 216 - 130 nu a fost observată rezistența încrucișată cu alt

IP anti-HIV. Consultați tabelul de mai sus pentru informații referitoare la ARTEMIS și ODIN.

Efectul antiretroviral al REZOLSTA se datorează componentei darunavir. Activitatea cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavir a fost demonstrată în studii farmacocinetice. În aceste studii farmacocinetice, expunerea la 800 mg darunavir potenţat cu cobicistat 150 mg a fost în concordanță cu cea observată în cazul potenţarii cu ritonavir 100 mg. Darunavir ca și componentă a REZOLSTA este bioechivalent cu darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, administrate concomitent ca un singur medicament (vezi pct. 5.2).

Eficacitatea REZOLSTA o dată pe zi a fost demonstrată prin analiza datelor la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-130 la pacienți netratați și tratați anterior cu TAR, studiul TMC114FD2HTX3001 la pacienți netratați anterior cu TAR și din două studii de fază III ARTEMIS și ODIN efectuate cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi la pacienți netratați și respectiv tratați anterior cu TAR.

Descrierea studiilor clinice cu REZOLSTA la adulți

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi, administrat concomitent cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienți netratați și tratați anterior cu TAR

GS-US-216-130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braț, ce a evaluat farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea darunavir cu cobicistat la 313 pacienți adulți infectați cu HIV-1 (295 pacienți netratați anterior și 18 pacienți tratați anterior). Acești pacienți au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, cu un regim de tratament de fond selectat de investigator format din 2 INRT active.

Pacienți infectați cu HIV-1 care au fost eligibili pentru acest studiu au prezentat un genotip de screening care nu prezintă MAR la darunavir și nivelurile plasmatice ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 săptămâni în studiul GS-US-216-130:

GS-US-216-130

Pacienţi netrataţi Pacienţi tratați

Toți subiecțiianterior anteriordarunavir/cobicistat

Rezultate la săptămâna 48 darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe 800/150 mg o dată pe 800/150 mg o dată pe zi + OBRzi + OBR zi + OBR

N = 313

N = 295 N = 18

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)

Variația medie a ARN HIV-1 log față de momentul inițial 3,0,39 2,97(log10 copii/ml)

Variația medie a numărului de celule CD4+ față de momentul +174 +102 +170inițialba Imputări conform algoritmului TLOVRb Ultima observație efectuată anterior imputării

Eficacitatea combinației cu doză fixă de darunavir/cobicistat 800/150 mg administrate o dată pe zi la pacienții netratați anterior cu TAR

TMC114FD2HTX3001 este un studiu de fază 3 randomizat, controlat activ, în regim dublu-orb, de evaluare a eficacității și a siguranței darunavir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidăcomparativ cu combinația în doză fixă darunavir/cobicistat + emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. În brațul de tratament cu combinația în doză fixă de darunavir/cobicistat, au fost tratați 363 de pacienți adulți infectați cu HIV-1, netratați anterior.

Pacienții infectați cu HIV-1 care au fost eligibili pentru acest studiu aveau un nivel plasmatic al ARN

HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate obținute prin analizele efectuate la de 48 săptămâni referitoare la brațul de tratament cu darunavir/cobicistat din studiul

TMC114FD2HTX3001:

TMC114FD2HTX3001 (brațul darunavir/cobicistat)

Pacienți netratați anterior cudarunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi

Rezultate în săptămâna 48+ emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil

N = 363

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 321 (88,4%)

Eșec virusologica 12 (3,3%)

Fără date virusologice în 30 (8,3%)fereastra din săptămâna 48a

Modificarea medie a +173,8numărului de celule CD4+ față de valoarea inițialăba Imputări conform algoritmului Snapshot. b Necompletarea studiului este considerată eșec: pacienților care întrerup prematur studiul li s-a atribuit o variație egală cu 0

Descrierea studiilor clinice cu darunavir/ritonavir la adulți

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zila pacienții netratați anterior cu TAR

Eficacitatea darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi se bazează pe analiza datelor la 192 de săptămâni într-un studiu randomizat, controlat, de fază III, în regim deschis, studiul ARTEMIS la pacienți infectați cu HIV-1 netratați anterior cu TAR ce a comparat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrat de două ori pe zi sau în regim o dată pe zi). Ambele brațe au utilizat un regim de tratament de fond fix constând din fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi și emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate obținute prin analizele efectuate la de 48 săptămâni și 96 săptămâni în studiul ARTEMIS:

ARTEMIS

Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate Diferența darunavir/ lopinavir/ darunavir/ lopinavir/ Diferența între ritonavir ritonavir ritonavir ritonavir între tratamente 800/100 mg 800/200 mg 800/100 mg 800/200 mg tratamente (IÎ (IÎ 95% o dată pe zi pe zi o dată pe zi pe zi 95% pentru pentru

N = 343 N = 346 N = 343 N = 346 diferență)diferență)

ARN HIV1 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 8,2%< 50 copii/mlc 70,8% (245)(287) (271) (0,5; 11.2)d (271) (1,7; 14,7)d

Toți pacienții

Cu ARN HIV 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%inițial < 100000 (194/226) (191/226) (5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (2,3; 13,0)d

Cu ARN HIV 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%inițial ≥ 100000 (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

Cu număr inițial 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13.9%de celule (112/141) (104/148) (0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

CD4+ < 200

Cu număr inițial 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%de celule (175/202) (167/198) (4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (4,3; 12,2)d

CD4+ ≥ 200

Variația mediană a numărului CD4+ față +137 +141 +171 +188de momentul inițial (x 106/l)ea Date pe baza analizei la săptămâna 48b Date pe baza analizei la săptămâna 96c Imputări conform algoritmului TLOVRd Pe baza aproximării normale a diferenței în % de răspunse Necompletarea studiului este considerată eșec: pacienților care întrerup prematur studiul li s-a atribuit o variație egală cu 0

Non-inferioritatea răspunsului virologic la tratamentul darunavir/ritonavir, definită ca procentul de pacienți cu nivel plasmatic al ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată în analiza efectuată 48 săptămâni (la limita de non-inferioritate predefinită de 12%) atât pentru populația IntentToTreat (ITT), cât și Per Protocol (PP). Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susținute la 192 săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienții tratați anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis, ce a comparat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, la pacienții infectați cu HIV-1 tratați anterior cu TAR, la care testul genotipului pentru rezistență efectuat la screening nu a evidențiat MAR la darunavir (de exemplu, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) și un nivel ARN HIV-1 la screening > 1000 copii/ml. Analiza de eficacitate se bazează pe rezultatele obținute după 48 de săptămâni de tratament (vezi tabelul de mai jos). Ambele brațe au utilizat un regim de tratament de fond optimizat (OBR) cu ≥ 2 INRT.

ODIN

Săptămâna 48darunvir/ritonavir darunavir/ritonavi Diferența dintre 800/100 mg o dată pe zi r 600/100 mg de tratamente

Rezultate+ OBR 2 ori pe zi + OBR (IÎ 95% pentru

N = 294 N = 296 diferență)

ARN HIV1 < 50 copii/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (6,1; 8,5)b

Cu ARN HIV inițial (copii/ml)< 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (3,0; 11,9)≥ 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) 15,7% (39,2; 7,7)

Cu număr inițial de celule CD4+ (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) 3,4% (24,5; 17,8)

Cu clade HIV1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) 0,7% (14,0; 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) 6,1% (2,6; 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) 28,2% (51,0; 5,3)

Variația mediană a numărului CD4+ față de +108 +112 5d (25; 16)momentul inițial(x 106/l)ea Imputări conform algoritmului TLOVRb Pe baza aproximării normale a diferenței în % de răspunsc Clade A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF și CRF06_CPXd Diferențe în mediee Ultima observație efectuată anterior imputării

La 48 de săptămâni, răspunsul virusologic, definit ca procentul de pacienți cu nivel ARN HIV-1 plasmatic < 50 copii/ml sub tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, a fost noninferior (la limita de non-inferioritate predefinită de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi pentru populațiile ITT și OP.

REZOLSTA nu trebuie utilizat la pacienții care prezintă una sau mai multe mutații asociate rezistenței la darunavir (MAR-DRV) sau niveluri ale ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4 + < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sunt disponibile date limitate referitoare la pacienții cu alte clades HIV-1 în afară de B.

Utilizarea REZOLSTA la pacienții adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani și cu o greutate de cel puțin 40 kg este susținută de testele pe adulți și de testul GS-US-216-0128 pe adolescenții infectați cu HIV-1, care au evaluat componentele REZOLSTA. Pentru informații suplimentare, consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir și cobicistat.

Într-un studiu deschis, de fază II/III, GS-US-216-0128, au fost evaluate eficacitatea, siguranța și farmacocinetica pentru darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg (administrate separat sub formă de comprimate) și cel puțin 2 INRT la 7 adolescenți infectați cu HIV-1, tratați anterior, cu supresievirologică (vezi pct. 5.2). Pacienții au fost expuși unui tratament antiretroviral stabil (timp de cel puțin 3 luni), constând din administrarea darunavir în asociere cu ritonavir, combinate cu 2 INRT.

Aceștia au trecut de la ritonavir la cobicistat 150 mg o dată pe zi și au continuat cu darunavir (N = 7) și 2 INRT.

Rezultat virologic la adolescenții tratați anterior cu TAR, cu supresie virologică, în săptămâna 48

GS-US-216-0128

Rezultate în săptămâna 48 Darunavir/cobicistat + cel puțin 2 INRT(N = 7)

ARN HIV-1 < 50 copii/mL în conformitate cu 85,7% (6)abordarea FDA

Variație mediană a procentului CD4+ față de -6,1%momentul inițiala

Variație mediană a numărului CD4+ față de -342 celule/mm³momentul inițialaa Fără considerații (date observate).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu REZOLSTA la unul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1.

Într-un studiu de biodisponibilitate ce a comparat REZOLSTA și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în condiții de echilibru la subiecții sănătoși s-a demonstrat că expunerea la darunavir este comparabilă.

Bioechivalența între REZOLSTA și darunavir/cobicistat 800/150 mg administrate concomitent ca medicamente separate a fost stabilită după masă și în condiții de repaus alimentar la subiecți sănătoși.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir administrată în monoterapie este de aproximativ 37%.

Darunavir a fost absorbit rapid după administrarea orală a REZOLSTA la voluntarii sănătoși.

Concentrația plasmatică maximă de darunavir în prezența cobicistat se realizează în general în interval de 3- 4,5 ore. După administrarea orală a REZOLSTA la voluntarii sănătoși, au fost înregistrate concentrații plasmatice maxime de cobicistat timp de 2 până la 5 ore după administrarea dozei de cobicistat.

Atunci când este administrat cu alimente, expunerea relativă la darunavir este de 1,7 ori mai mare în comparație cu administrarea fără hrană. Prin urmare, comprimatele de REZOLSTA trebuie luate cu alimente. Tipul de alimente nu influențează expunerea la REZOLSTA.

Darunavir se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în principal de α1-acid glicoproteina plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție al darunavir în monoterapie a fost de88,1 ± 59,0 L (media ± DS) și a crescut la 131 ± 49,9 L (media ± DS) în prezența a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Cobicistat se leagă în proporție de 97 - 98% de proteinele plasmatice umane, iar raportul mediu dintre concentrația plasmatică și cea sanguină a fost de aproximativ 2.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP și aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu cu darunavir marcat cu 14C la voluntari sănătoși a arătat că majoritatea radioactivității din plasmă după o singură administrare de darunavir 400/100 mg cu ritonavir a fost determinată de substanța activă. La om au fost identificați cel puțin 3 metaboliți oxidativi ai darunavir; activitatea înregistrată a fost de cel puțin 10 ori mai mică decât activitatea darunavir împotriva tipului sălbatic de HIV.

Cobicistat este metabolizat prin oxidare mediată prin intermediul CYP3A (major) - și CYP2D6 (minor) și nu suferă glucuronidare. După administrarea orală a cobicistat 14C, 99% din radioactivitatea circulantă din plasmă a fost sub formă de cobicistat nemodificat. Niveluri scăzute de metaboliți au fost observate în urină și fecale și nu contribuie la activitatea cobicistat de inhibare a CYP3A.

După administrarea unei doze de darunavir 14C cu ritonavir 400/100 mg, aproximativ 79,5% și 13,9% din doza administrată de darunavir 14C se regăsește în fecale și urină, respectiv. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% și 7,7% din doza administrată în fecale și respectiv urină. Timpul de înjumătățire de eliminare al darunavir a fost de aproximativ 15 ore atunci cand a fost administrat în combinație cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavir în monoterapie (150 mg) și în prezența unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 L/h și respectiv 5,9 L/h.

După administrarea orală a cobicistat 14C, 86% și 8,2% din doză a fost regăsită în fecale, respectiv urină. Timpul median de înjumătățire plasmatică a cobicistat după administrarea de REZOLSTA este de aproximativ 3-4 ore.

Datele farmacocinetice disponibile pentru diferitele componente ale REZOLSTA indică faptul că nu au existat diferențe de expunere relevante clinic, între adulți și adolescenți.În plus, au fost studiate datele farmacocinetice la 7 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg, cărora li s-a administrat darunavir 800 mg în asociere cu cobicistat 150 mg în cadrul studiului

GS-US-216-0128. Media geometrică a expunerilor adolescenților (AUC24h) a fost similară pentru darunavir și a crescut cu 19% pentru cobicistat comparativ cu expunerile obținute la adulții care au primit darunavir 800 mg administrat în asociere cu cobicistat 150 mg în cadrul studiului GS-US-216-0130. Această diferență nu a fost considerată relevantă clinic.

Adulţi în Studiul Adolescenţi în Studiul GLSM Ra

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, ziua 10 (90% IÎ)săptămâna 24 (Test)b (Test/Referinţă)(Referinţă)a Media (%CV)

Media (%CV) GLSM

GLSM

N 60c 7

Parametru

DRV PK

AUC dtau (h.ng/ml) 81,646 (32.2) 80,877 (29.5) 1.00 (0.79-1.26)77,534 77,217

Cmax (ng/ml) 7,663 (25.1) 7,506 (21.7) 0.99 (0.83-1.17)7,422 7,319

Ctau (ng/ml)d 1,311 (74.0) 1,087 (91.6) 0.71 (0.34-1.48)947 676

Parametri farmacocinetici ai

COBI

AUC dtau (h.ng/ml) 7,596 (48.1) 8,741 (34.9) 1.19 (0.95-1.48)7,022 8,330

Cmax (ng/ml) 991 (33.4) 1,116 (20.0) 1.16 (1.00-1.35)945 1,095

C dtau (ng/ml) 32.8 (289.4) 28.3 (157.2) 1.28 (0.51-3.22)17.2e 22.0ea Date PK intensiv din săptămâna 24 de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg.b Date PK intensiv din ziua a 10-a de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg.c N=59 pentru ASCtau și Ctau.d Concentrația anterioară dozei (0 ore) a fost utilizată ca surogat pentru concentrația la 24 de ore în scopul estimării

ASCtau și Ctau în Studiul GS-US-216-0128.e N=57 și N=5 pentru media celor mai mici pătrate a Ctau în Studiul GS-US-216-0130 și respectiv în Studiul GS-US-216-0128.

În această populație sunt disponibile informații limitate. Analiza populației de farmacocinetică la pacienții infectați cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavir nu diferă considerabil în intervalul de vârstă (18 - 75 de ani) evaluat la pacienții infectați cu HIV (n = 12, vârsta ≥ 65 ani) (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, au fost disponibile doar date limitate la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Farmacocinetica cobicistat nu a fost evaluată complet la persoanele în vârstă (vârsta de 65 de ani și peste).

Analiza farmacocinetică populațională a arătat o expunere ușor crescută la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbații. Această diferență nu este relevantă clinic.

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic datorate genului pentru cobicistat.

REZOLSTA nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală.

Rezultatele unui studiu de echilibru ce a evaluat darunavir 14C cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza de darunavir administrată este excretată în urină sub formă nemodificată.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală, analiza farmacocinetică populațională a arătat că farmacocinetica darunavir nu a fost afectată semnificativ la pacienții infectați cu HIV și având insuficiență renală moderată (ClCr între 30-60 ml/min, n = 20) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Un studiu ce a evaluat farmacocinetica cobicistat a fost efectuat la subiecți neinfectați cu HIV-1, având insuficiență renală severă (clearance-ul estimat al creatininei sub 30 ml/min). Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește farmacocinetica cobicistat între subiecții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși, în concordanță cu clearance-ul renal scăzut al cobicistat.

REZOLSTA nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică.

Darunavir este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. Într-un studiu în care au fost administrate doze multiple de darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că concentrațiile plasmatice totale de darunavir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A

Child-Pugh, n = 8) și moderată (clasa B Child-Pugh, n = 8) au fost comparabile cu cele ale subiecților sănătoși. Cu toate acestea, concentrațiile de darunavir nelegat au fost cu aproximativ 55% (clasa A

ChildPugh) și respectiv 100% (Clasa B Child-Pugh) mai mari. Relevanța clinică a acestei creșteri este necunoscută, prin urmare, darunavir/ritonavir trebuie utilizat cu precauție. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.4).

Cobicistat este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. A fost efectuat un studiu ce a evaluat farmacocinetica cobicistat lasubiecți fără infecție HIV-1 și având insuficiență hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh). Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica cobicistat între subiecții cu insuficiență renală moderată și subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei de REZOLSTA la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Nu a fost studiat efectul insuficienței hepatice severe (clasa C Child-Pugh) asupra farmacocineticii cobicistat.

Infecția concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

Nu sunt disponibile suficiente date farmacocinetice din studiile clinice pentru a determina efectul infecției cu virusului hepatitic B și/sau C asupra farmacocineticii darunavir și cobicistat (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tratamentul cu REZOLSTA administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit REZOLSTA în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale ale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și

Cmin ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum.

Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos).

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru Al treilea trimestru Postpartum darunavir total de sarcină de sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n = 7) (n = 6) (n = 6)

Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199

ASC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu postpartum.

Au fost efectuate studii toxicologice la animale utilizând expuneri până la nivelurile de expunere clinică atinse cu darunavir în monoterapie, la șoarece, șobolan și câine, și în asociere cu ritonavir la șobolani și câini.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozei repetate la șoarece, șobolan și câine, au fost observate doar efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele țintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul de coagulare a sângelui, ficatului și tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, a parametrilor globulelor roșii din sânge și creșterea timpului parțial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări hepatice (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creșterea enzimelor hepatice) și tiroidiene (hipertrofie foliculară). La șobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a dus la o mică creștere a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului și tiroidei și o incidență crescută a fibrozei insulelor pancreatice (numai la șobolanii masculi), comparativ cu tratamentul cu darunavir în monoterapie. La câine, nu au fost identificate probleme majore de toxicitate și nu au fost identificate organe țintă în cazul expunerilor echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la șobolan, numărul de corpuri luteale și implantări a scăzut în prezența toxicității materne. Cu toate acestea, nu au existat efecte asupra capacității de împerechere sau fertilității în cazul administrării darunavir în doze de până la 1000 mg/kg/zi și niveluri de expunere inferioare celor umane (ASC 0,5 ori) la doza clinică recomandată. La aceleași doze, nu au fost înregistrate efecte teratogene cu darunavir la șobolan și iepure tratați în monoterapie, nici la șoarecetratat în asociere cu ritonavir. Nivelurile de expunere au fost mai mici decât cele realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare a dezvoltării pre-și postnatale la șobolan, darunavir cu și fără ritonavir a determinat reducerea tranzitorie a creșterii în greutate a puilor înainte de înțărcare și a fost înregistrată o ușoară întârziere în deschiderea ochilor și urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care răspund prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare și o reducere a supraviețuirii puilor în timpul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanța activă prin intermediul laptelui și/sau toxicității materne. Nu a fost înregistrată afectarea funcțiilor după înțărcare cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La șobolanii tineri care au primit darunavir până la 2326 de zile, s-a observat mortalitate crescută și convulsii la unele animale. Expunerea în plasmă, ficat și creier a fost considerabil mai mare decât la șobolanii adulți, după doze comparabile în mg/kg administrate între zilele 5 și 11 de vârstă. După ziua 23 de viață, expunerea a fost comparabilă cu cea la șobolanii adulți. Expunerea crescută a fost cauzată, cel puțin parțial, de imaturitatea enzimelor care metabolizează medicamentul la animalele tinere. Nu au fost înregistrate decese legate de tratament la șobolanii tineri la care s-au administrat 1000 mg/kg darunavir (doză unică) în ziua 26 de vârstă sau 500 mg/kg (doze repetate) din ziua 23 până în ziua 50 de vârstă, iar expunerile și profilul de toxicitate au fost comparabile cu cele observate la șobolanii adulți.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane și a enzimelor hepatice, REZOLSTA nu trebuie utilizat la copii sub vârsta de 3 ani.

Darunavir a fost evaluat pentru potențialul carcinogen prin administrare prin gavaj oral la șoarece și șobolan până la 104 săptămâni. La șoarece au fost administrate doze zilnice de 150, 450 și 1000 mg/kg, iar la șobolan doze de 50, 150 și 500 mg/kg. Au fost observate creșteri legate de doză ale incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatocelulare la masculi și femele din ambele specii. La șobolanii masculi au fost observate adenoame cu celule foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a produs o creștere semnificativă statistic a incidenței niciunui alt neoplasm benign sau malign la șoarece sau șobolan. Se consideră că tumorile hepatocelulare și tumorile tiroidiene observate la rozătoare au o relevanță limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la șobolan a provocat inducția enzimelor microzomale hepatice și creșterea eliminării hormonului tiroidian, ceea ce predispune șobolanii, însă nu și oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la darunavir au fost între 0,4 și 0,7 ori (șoareci) și 0,7 și 1 ori (șobolani), față de cele observate la om la dozele terapeutice recomandate.

După administrarea timp de doi ani a darunavir la expuneri la nivel similar sau inferior expunerii la om, au fost observate modificări renale la șoarece (nefroză) și șobolan (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu a fost mutagen sau genotoxic într-o serie de teste in vitro și in vivo, incluzând mutații bacteriene inverse (Ames), aberații cromozomiale în limfocitele umane și testul micronucleilor in vivola șoarece.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltare. Nu au observate efecte teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării șobolanilor și iepurilor. La șobolan, au fost observate modificări de osificare ale coloanei vertebrale și sternului la fetuși la o doză care a produs toxicitate maternă semnificativă.

Studii ex vivo la iepure și in vivo la câine sugerează că cobicistat are un potențial redus pentru prelungirea intervalului QT, și poate prelungi ușor intervalul PR și reduce funcția ventriculului stâng la concentrații medii de cel puțin 10 ori mai mari decât expunerea la om in cazul dozei zilnice recomandate de 150 mg.

Un studiu de carcinogenitate efectuat pe termen lung cu cobicistat la șobolan a arătat potențialul carcinogen specific pentru această specie, considerat ca fiind fără relevanță pentru oameni. Un studiu de carcinogenitate efectuat pe termen lung la șoarece nu a evidențiat un potențial carcinogen.

Hipromeloză

Dioxid de siliciu coloidal

Celuloză microcristalină silicifiată

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic - parțial hidrolizat

Macrogol 3350

Dioxid de titan

Talc

Oxid roşu de fer

Oxid negru de fer

Nu este cazul.

3 ani6 săptămâni după deschiderea flaconului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon alb, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), care conține 30 comprimate, prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă (PP) securizat pentru copii, sigiliu obţinut prin inducţie.

Mărimea ambalajului: un flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/14/967/001

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 31 iulie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.