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Packungsbeilage REZOLSTA 800mg / 150mg Filmtabletten
- Produktcode:
- W61899001
- Menge:
- 30
- Angewendet bei:
- HIV-1-Infektion
- Art der Anwendung:
- oral
- Substanz:
- Darunavir + Cobicistat (Proteasehemmer+Antiretrovirikum)
- ATC
- J05AR14 — Antiinfektiva zur Systemischen Anwendung | Direkt Wirkende Antivirale Mittel | Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
Die Kombination aus Darunavir und Cobicistat wird zur Behandlung der Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) eingesetzt. Sie ist Teil der antiretroviralen Therapie und für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg indiziert. Die Kombination hilft, die Replikation des HIV-Virus zu unterdrücken, die Viruslast zu reduzieren und die Funktion des Immunsystems aufrechtzuerhalten.
- Darunavir ist ein Proteaseinhibitor, der das HIV-Proteaseenzym blockiert, das für die Verarbeitung viraler Proteine notwendig ist, die für die Virusreplikation benötigt werden. Durch die Hemmung dieses Enzyms verhindert Darunavir die Bildung reifer, infektiöser Viruspartikel und reduziert so die Ausbreitung des Virus im Körper.
- Cobicistat ist ein pharmakokinetischer Verstärker, der keine direkte antivirale Aktivität hat, aber die Blutkonzentration von Darunavir erhöht, indem es die Leberenzyme hemmt, die für dessen Metabolismus verantwortlich sind. Dadurch wird die Wirksamkeit der Behandlung verbessert und eine niedrigere Dosis von Darunavir ermöglicht.
Diese Kombination wird als Einzeltablette verabreicht, die einmal täglich mit Nahrung eingenommen wird, um eine optimale Aufnahme zu gewährleisten. Sie wird in der Regel in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen wie Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) verwendet, um ein vollständiges Behandlungsregime zu bilden.
Obwohl wirksam, kann diese Kombination Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten gehören Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Hautausschlag. In seltenen Fällen können schwerwiegendere Reaktionen wie Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis oder schwere allergische Reaktionen auftreten. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion und des allgemeinen Gesundheitszustands ist für Patienten, die diese Therapie erhalten, unerlässlich.
- Darunavir ist ein Proteaseinhibitor, der das HIV-Proteaseenzym blockiert, das für die Verarbeitung viraler Proteine notwendig ist, die für die Virusreplikation benötigt werden. Durch die Hemmung dieses Enzyms verhindert Darunavir die Bildung reifer, infektiöser Viruspartikel und reduziert so die Ausbreitung des Virus im Körper.
- Cobicistat ist ein pharmakokinetischer Verstärker, der keine direkte antivirale Aktivität hat, aber die Blutkonzentration von Darunavir erhöht, indem es die Leberenzyme hemmt, die für dessen Metabolismus verantwortlich sind. Dadurch wird die Wirksamkeit der Behandlung verbessert und eine niedrigere Dosis von Darunavir ermöglicht.
Diese Kombination wird als Einzeltablette verabreicht, die einmal täglich mit Nahrung eingenommen wird, um eine optimale Aufnahme zu gewährleisten. Sie wird in der Regel in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen wie Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) verwendet, um ein vollständiges Behandlungsregime zu bilden.
Obwohl wirksam, kann diese Kombination Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten gehören Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Hautausschlag. In seltenen Fällen können schwerwiegendere Reaktionen wie Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis oder schwere allergische Reaktionen auftreten. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion und des allgemeinen Gesundheitszustands ist für Patienten, die diese Therapie erhalten, unerlässlich.
Allgemeine Daten zu REZOLSTA 800mg / 150mg
- Substanz:
- Darunavir + Cobicistat
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-09-2026
- Produktcode:
- W61899001
- Konzentration:
- 800mg / 150mg
- Darreichungsform:
- Filmtabletten
- Menge:
- 30
- Produktart:
- Originalpräparat
- Preis:
- 2072.19 RON
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Kombinationen mit anderen Stoffen
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 12/12/2014
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 08/09/2026
Hinweise:
Warnhinweis während der Stillzeit
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Warnhinweis während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels REZOLSTA 800mg / 150mg Filmtabletten
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Packungsbeilage REZOLSTA 800mg/150mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten
REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat) und 150 mg Cobicistat.
REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält 675 mg Darunavir (als Ethanolat) und 150 mg Cobicistat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten
Rosafarbene, ovale, 23 mm x 11,5 mm große Tablette mit Prägung '800“ auf der einen Seite und'TG“ auf der anderen Seite.
REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten
Grün- bis dunkelgrünfarbene, ovale, 21 mm x 10 mm große Tablette mit einer Bruchkerbe und
Prägung '675“ auf der einen Seite und 'TG“ auf der anderen Seite.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern und nicht zum
Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
REZOLSTA ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie einer
Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) bei Erwachsenen und pädiatrischen
Patienten ab 6 Jahre und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg zugelassen. Die
Entscheidung über eine Anwendung von REZOLSTA sollte auf Basis der Daten einer
Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von
HIV-Infektionen besitzt.
DosierungErwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) PatientenDie empfohlene Dosierung beträgt eine 800 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglicheingenommen mit dem Essen.
ART-vorbehandelte PatientenEine 800 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglich zusammen mit dem Essen kann vonantiretroviral vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen(DRV-RAMs)* und mit < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.
Pädiatrische Patienten ab 6 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis unter 40 kg
Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) PatientenDie empfohlene Dosierung beträgt eine 675 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglicheingenommen mit dem Essen.
ART-vorbehandelte PatientenEine 675 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglich zusammen mit dem Essen kann vonantiretroviral vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen(DRV-RAMs)* und mit < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.
Bei allen anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nichtmöglich ist, ist die Therapie mit REZOLSTA nicht geeignet und ein anderes antiretrovirales
Therapieregime sollte angewendet werden. Für Dosierungsempfehlungen siehe Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels der anderen antiretroviralen Arzneimittel.
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
REZOLSTA ist auch als Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit 600 mg
Darunavir/90 mg Cobicistat für pädiatrische Patienten im Alter ab 3 Jahren mit einem Körpergewichtvon mindestens 15 kg bis unter 25 kg verfügbar.
Hinweis bei ausgelassenen DosenFalls die Einnahme von REZOLSTA vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesenwerden, die vorgeschriebene Dosis zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen.
Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf dievergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes
Behandlungsschema wieder aufnehmen.
Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte eineweitere Dosis REZOLSTA so bald wie möglich mit dem Essen eingenommen werden. Wenn ein
Patient mehr als 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, muss der Patient bis zumnächsten regulären Einnahmezeitpunkt keine weitere Dosis einnehmen.
Spezielle PatientengruppenÄltere Patienten
Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte REZOLSTA bei
Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
LeberfunktionsstörungenZur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keinepharmakokinetischen Daten vor.
Darunavir und Cobicistat werden hepatisch metabolisiert. Separate Studien mit Darunavir/Ritonavirund Cobicistat legen nahe, dass bei Patienten mit milder (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger(Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung benötigt wird, jedoch sollte
REZOLSTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungliegen keine Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von
Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf
REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtangewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).
NierenfunktionsstörungenEs konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Eine Behandlung mit REZOLSTA sollte bei Patienten miteiner Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für ein gleichzeitigangewendetes Arzneimittel (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat,
Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-
Clearance erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).
Basierend auf der sehr geringen renalen Elimination von Cobicistat und Darunavir, sind keinebesonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen von REZOLSTA bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen notwendig. Darunavir, Cobicistat oder eine Kombination aus beiden wurdenicht bei Dialyse-Patienten untersucht, daher kann für diese Patienten keine Empfehlungausgesprochen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Für weitergehende Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von
Cobicistat.Kinder und Jugendliche
Aufgrund der Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Toxizität und der Sterblichkeit, die beijungen Ratten beobachtet wurden, die Darunavir bis zum Alter von 23 bis 26 Tagen erhalten haben,darf Darunavir in Kombination mit Cobicistat nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahrenangewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangerschaft und postpartale PhaseDie Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb sollte während der
Schwangerschaft diese Kombination nicht eingeleitet werden. Bei Frauen, die während der
Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen
Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternativeerwogen werden.
Art der AnwendungZum Einnehmen
Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis sowohlvon Darunavir als auch von Cobicistat eingenommen wird.
Die Patienten sollten angewiesen werden, REZOLSTA innerhalb von 30 Minuten nach Beendigungeiner Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
Für Patienten, die eine 800 mg/150 mg Tablette nicht im Ganzen schlucken können, kann die Tablettemit Hilfe eines Tablettenteilers in zwei Teile geteilt werden. Jedes Stück soll sofort nach dem Teileneingenommen werden, um sicherzustellen, dass die volle Dosis angewendet wurde.
Pädiatrische Patienten ab 6 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis unter 40 kg
Für Patienten, die eine 675 mg/150 mg Tablette nicht im Ganzen schlucken können, kann die Tablettemit Bruchkerbe manuell geteilt werden. Jedes Stück soll sofort nach dem Teilen eingenommenwerden, um sicherzustellen, dass die volle Dosis angewendet wurde.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel den unten stehenden
Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit (siehe
Abschnitt 4.5):
- Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
- Rifampicin
- Lopinavir/Ritonavir
- Johanniskraut (Hypericum perforatum).
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln wie zum Beispiel den unten stehenden Produkten wegender Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (siehe
Abschnitt 4.5):
- Alfuzosin
- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin
- Astemizol, Terfenadin
- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe
Abschnitt 4.5)
- Rifampicin
- Ergotderivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)
- Cisaprid
- Dapoxetin
- Domperidon
- Naloxegol
- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)
- Elbasvir/Grazoprevir
- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem
Midazolam, siehe Abschnitt 4.5)
- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil
- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)
- Ticagrelor
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder
Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.
Darunavir bindet überwiegend an saures α1-Glycoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die ebenfalls stark an saures α1-Glycoprotein binden, aus ihrer
Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).
ART-vorbehandelte PatientenBei ART-vorbehandelten Patienten sollte REZOLSTA nicht angewendet werden, wenn eine odermehrere DRV-RAMs, ≥ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von< 100 x 106 Zellen/l vorhanden sind (siehe Abschnitt 4.2).
In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-
Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).
SchwangerschaftDie Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hatnachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel vonetwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehrfür ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zuvirologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der
Mutter auf das Kind führen. Deshalb sollte während der Schwangerschaft diese Kombination nichteingeleitet werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden,sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6).
Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.
Ältere PatientenDa zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbarsind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von
Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Schwere HautreaktionenWährend des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen
Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben; toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach
Markteinführung berichtet. REZOLSTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder
Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägenoder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder
Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilieverbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus
Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder
Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Sulfonamid-AllergieDarunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. REZOLSTA sollte bei Patienten mit bekannter
Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.
HepatotoxizitätEs wurde über arzneimittelinduzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter
Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms(N = 3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit
Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von
Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer hepatischer Nebenwirkungen mit potenzielltödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C,beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.
Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit REZOLSTA durchgeführtund die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der
AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei
Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogenwerden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung.
Wenn es Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlicheiner klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung,
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie),soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.
Patienten mit BegleiterkrankungenLeberfunktionsstörung
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir und/oder Cobicistat bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist REZOLSTA bei
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der
Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte REZOLSTA bei Patienten mit leichter odermäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).
NierenfunktionsstörungEs konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer
Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man
REZOLSTA bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogenwird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassungder gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen siehe
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat.
Eine Behandlung mit REZOLSTA soll bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/minnicht eingeleitet werden, wenn für einen oder mehrere gleichzeitig angewendete(n) Wirkstoff(e) eine
Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.B. Emtricitabin, Lamivudin,
Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) (siehe
Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder
Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und
Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyseunwahrscheinlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von
Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne
Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.
Hämophilie-PatientenBei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von
Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den
Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht.
In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oderwieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wirdvermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf einemögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.
Gewicht und metabolische ParameterWährend einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten
Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der
Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren
Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der
Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die
Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
OsteonekroseObwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von
Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder
Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.
Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,
Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.
Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen
Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der
Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder
Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie(früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht undgegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen
Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplexund Herpes zoster beobachtet.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und
Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der
Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der
Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
Wechselwirkungen mit ArzneimittelnÜber lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit
Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe
Abschnitt 4.5).
REZOLSTA soll nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendetwerden, die ebenfalls eine pharmakokinetische Verstärkung benötigen, da keine
Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. REZOLSTA soll nicht zusammen mit
Arzneimitteln angewendet werden, die Ritonavir enthalten oder mit Therapieregimen, die Ritonaviroder Cobicistat enthalten.
Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir auf Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärkerumgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit REZOLSTA Vorsichtgeboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der
Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde.
Sonstige BestandteileREZOLSTA enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, werden die Wechselwirkungen, die mit
REZOLSTA auftreten können, von den Wechselwirkungen bestimmt, die bei Darunavir (in
Kombination mit Cobicistat oder mit niedrig dosiertem Ritonavir) oder bei Cobicistat identifiziertwurden. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Darunavir/Cobicistat, Darunavir/Ritonavirund mit Cobicistat wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Arzneimittel, die durch die Anwendung von Darunavir/Cobicistat beeinflusst werdenDarunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein P-Glycoprotein- (P-gp-)
Inhibitor. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher
CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und
OATP1B3. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder
CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19,
UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert.
Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobicistat und Arzneimitteln, die primär über CYP3Ametabolisiert oder durch P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3 transportiert werden, kannzu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich derentherapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können (siehe
Abschnitt 4.3 oder untenstehende Tabelle).
REZOLSTA darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von
CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegendenund/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite).
Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolitedurch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven
Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann. Diese Interaktionensind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben.
Arzneimittel, die die Darunavir/Cobicistat-Exposition beeinflussenDarunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-
Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen,was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz,
Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe
Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkungstabelle).
Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren,kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationenvon Darunavir und Cobicistat führen (z.B. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionensind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben.
REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die
Ritonavir oder Cobicistat enthalten. REZOLSTA soll nicht zusammen mit den einzelnen
Komponenten von REZOLSTA (Darunavir oder Cobicistat) angewendet werden. REZOLSTA sollnicht zusammen mit einem antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das einepharmakokinetische Verstärkung benötigt, da für diese Kombinationen keine
Dosierungsempfehlungen vorliegen.
WechselwirkungstabelleErwartete Wechselwirkungen zwischen REZOLSTA und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen
Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet und basieren auf bekannten Wechselwirkungenmit Darunavir/Ritonavir, Darunavir/Cobicistat und mit Cobicistat.
Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungenfür die Anwendung von Darunavir mit einer Komedikation ergeben. In der nachfolgenden Tabelle istangegeben, wenn die Empfehlungen für REZOLSTA von denen für Darunavir geboostert mit niedrigdosiertem Ritonavir abweichen. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von
PREZISTA.
Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen in Tabelle 1 ist nichtvollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit REZOLSTAangewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg,
Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zuerhalten.
Tabelle 1 WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT
ANDEREN ARZNEIMITTELN
Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung
Behandlungsgebiet
HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren
Dolutegravir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist nicht zu erwarten, dass REZOLSTA und Dolutegravir ist
Dolutegravir die Pharmakokinetik von ohne Dosisanpassungen möglich.
REZOLSTA beeinflusst.
Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf Derzeit scheint der Effekt vonhin, dass Raltegravir eine mäßige Raltegravir auf die Darunavir-
Verringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch
Plasmakonzentrationen hervorrufen nicht relevant zu sein. Diekann. gleichzeitige Anwendung von
REZOLSTA und Raltegravir istohne Dosisanpassungen möglich.
HIV-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NRTIs)
Didanosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von400 mg einmal täglich Überlegungen ist keine mechanistische REZOLSTA und Didanosin ist
Interaktion zu erwarten. ohne Dosisanpassungen möglich.
Wenn Didanosin zusammen mit
REZOLSTA angewendet wird,sollte Didanosin auf leeren Magen1 Stunde vor oder 2 Stunden nachder Einnahme von REZOLSTA(das mit dem Essen eingenommenwird) eingenommen werden.
Tenofovirdisoproxil* Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und
*Studie wurde mit REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Tenofovirdisoproxil ist ohne
Tenofovirdisoproxilfumarat von Tenofovir erhöht. Dosisanpassungen möglich.durchgeführt (P-gp-Inhibition) Wird REZOLSTA mit
Tenofovirdisoproxil kombiniert, soist ggf. eine Überwachung der
Nierenfunktion angezeigt,insbesondere bei Patienten mitzugrunde liegenden systemischen
Erkrankungen oder
Nierenerkrankungen sowie bei
Einnahme nephrotoxischer
Substanzen.
Emtricitabin/Tenofoviralafe Tenofoviralafenamid ↔ In Kombination mit REZOLSTAnamid (F/TAF) Tenofovir ↑ beträgt die empfohlene Dosis von
F/TAF 200/10 mg einmal täglich.
Abacavir Basierend auf den unterschiedlichen Die gleichzeitige Anwendung von
Emtricitabin Eliminationswegen der anderen NRTIs REZOLSTA mit diesen NRTIs ist
Lamivudin (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin ohne Dosisanpassungen möglich.
Stavudin und Zidovudin), welche primär über die
Zidovudin Nieren ausgeschieden werden, sowie von
Abacavir, dessen Metabolisierung nichtdurch CYP vermittelt wird, sind keine
Wechselwirkungen dieser Arzneimittelmit REZOLSTA zu erwarten.
HIV-Nicht-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NNRTIs)
Efavirenz Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und Efavirenz wird
Efavirenz die Plasmakonzentrationen nicht empfohlen.von Darunavir und/oder Cobicistatvermindert. (CYP3A-Induktion) Diese Empfehlung unterscheidetsich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Fürweitergehende Informationen siehe
Fachinformation von Darunavir.
Etravirin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und Etravirin wird
Etravirin die Plasmakonzentrationen von nicht empfohlen.
Darunavir und/oder Cobicistatvermindert. (CYP3A-Induktion) Diese Empfehlung unterscheidetsich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Fürweitergehende Informationen siehe
Fachinformation von Darunavir.
Nevirapin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und Nevirapin wird
Nevirapin die Plasmakonzentrationen nicht empfohlen.von Darunavir und/oder Cobicistatvermindert (CYP3A-Induktion). Es wird Diese Empfehlung unterscheideterwartet, dass REZOLSTA die sich von der zu Ritonavir-
Plasmakonzentrationen von Nevirapin geboostertem Darunavir. Fürerhöht. weitergehende Informationen siehe(CYP3A-Inhibition) Fachinformation von Darunavir.
Rilpivirin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und Rilpivirin ist ohne
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Dosisanpassungen möglich, da dervon Rilpivirin erhöht. erwartete Anstieg der Rilpivirin-(CYP3A-Inhibition) Konzentrationen nicht als klinischerelevant angesehen wird.
CCR5-ANTAGONISTEN
Maraviroc Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung mit150 mg zweimal täglich Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA beträgt die Dosierung
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Maraviroc 150 mg zweimalvon Maraviroc erhöht. täglich. Für weitere Details siehe(CYP3A-Inhibition) Fachinformation von Maraviroc.
α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST
Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit Alfuzosin ist
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen kontraindiziert (siehevon Alfuzosin erhöht. Abschnitt 4.3).(CYP3A-Inhibition)
ANÄSTHETIKUM
Alfentanil Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA kann eine
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Verringerung der Alfentanil-Dosisvon Alfentanil erhöht. notwendig sein, und es ist eine
Überwachung hinsichtlich der
Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.
ANTACIDA
Aluminium- Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von/Magnesiumhydroxid Überlegungen ist keine mechanistische REZOLSTA und Antacida ist ohne
Calciumcarbonat Interaktion zu erwarten. Dosisanpassungen möglich.
Koronarmittel/ANTIARRHYTHMIKA
Disopyramid Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung
Flecainid Überlegungen ist zu erwarten, dass dieser Antiarrhythmika mitsystemisches Lidocain REZOLSTA die Plasmakonzentrationen REZOLSTA ist Vorsicht geboten
Mexiletin dieser Antiarrhythmika erhöht. und eine Überwachung der
Propafenon (CYP3A und/oder CYP2D6 -Inhibition) therapeutischen Konzentrationen,falls möglich, wird empfohlen.
Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von
Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,
Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin
Ivabradin mit REZOLSTA ist kontraindiziert
Chinidin (siehe Abschnitt 4.3).
Ranolazin
Digoxin Basierend auf theoretischen Bei Patienten unter REZOLSTA
Überlegungen ist zu erwarten, dass sollte die geringstmögliche Dosis
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Digoxin verordnet werden. Dievon Digoxin erhöht. Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu(P-gp-Inhibition) titrieren, um die gewünschteklinische Wirkung beigleichzeitiger Beurteilung desklinischen Allgemeinzustands des
Patienten zu erzielen.
ANTIBIOTIKA
Clarithromycin Basierend auf theoretischen Bei Kombination von
Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin mit REZOLSTA ist
Clarithromycin die Vorsicht geboten.
Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder Cobicistat erhöht Siehe Fachinformation von(CYP3A-Inhibition). Clarithromycin für
Die Konzentrationen von Clarithromycin Dosierungsempfehlungen beikönnten durch die gleichzeitige Patienten mit
Anwendung mit REZOLSTA erhöht Nierenfunktionsstörung.sein. (CYP3A-Inhibition)
ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER
Apixaban Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Rivaroxaban Überlegungen kann die gleichzeitige REZOLSTA mit direkten oralen
Anwendung von REZOLSTA mit diesen Antikoagulantien (DOAK), die
Antikoagulantien die Konzentrationen durch CYP3A4 metabolisiert undder Antikoagulantien erhöhen. durch P-gp transportiert werden,(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) wird nicht empfohlen, da dies zueinem erhöhten Blutungsrisikoführen kann.
Dabigatranetaxilat Dabigatranetexilat (150 mg): Wenn ein DOAK, das durch P-gp
Edoxaban Darunavir/Cobicistat 800/150 mg transportiert aber nicht durch
Einzeldosis: CYP3A4 metabolisiert wird
Dabigatran AUC ↑ 164% (einschließlich Dabigatranetexilat
Dabigatran Cmax ↑ 164% und Edoxaban), gleichzeitig mit
REZOLSTA angewendet wird, ist
Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal eine klinische Überwachung undtäglich: eine Dosisreduktion erforderlich.
Dabigatran AUC ↑ 88%
Dabigatran Cmax ↑ 99%
Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen kann die gleichzeitige REZOLSTA mit Ticagrelor ist
Anwendung von REZOLSTA mit kontraindiziert (siehe
Ticagrelor die Konzentrationen von Abschnitt 4.3).
Ticagrelor erhöhen(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).
Clopidogrel Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass die REZOLSTA mit Clopidogrel wirdgleichzeitige Anwendung von nicht empfohlen. Es wird die
REZOLSTA mit Clopidogrel die Anwendung von anderen
Plasmakonzentration der aktiven Thrombozytenaggregationshemmer
Metabolite von Clopidogrel vermindert, n empfohlen, die nicht von einerwas zu einer Abnahme der CYP-Inhibition oder - Induktiongerinnungshemmenden Wirkung von betroffen sind (z.B. Prasugrel)
Clopidogrel führen kann. (siehe Abschnitt 4.3).
Warfarin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von
Überlegungen könnte REZOLSTA die Warfarin mit REZOLSTA wird
Plasmakonzentrationen von Warfarin eine Überwachung der INR-Werteverändern. (international normalized ratio)empfohlen.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Phenobarbital Überlegungen ist zu erwarten, dass diese REZOLSTA und diesen
Phenytoin Antikonvulsiva die Antikonvulsiva ist kontraindiziert
Plasmakonzentrationen von Darunavir (siehe Abschnitt 4.3).und/oder Cobicistat vermindern.(CYP3A-Induktion)
Clonazepam Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und Clonazepam wird
REZOLSTA die Konzentrationen von eine klinische Überwachung
Clonazepam erhöht. empfohlen.(CYP3A-Inhibition)
ANTIDEPRESSIVA
Pflanzliches Arzneimittel Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Johanniskraut Überlegungen ist zu erwarten, dass Johanniskraut mit REZOLSTA ist
Johanniskraut die Plasmakonzentrationen kontraindiziert (siehevon Darunavir und/oder Cobicistat Abschnitt 4.3).vermindert.(CYP3A-Induktion)
Paroxetin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung
Sertralin Überlegungen ist zu erwarten, dass dieser Antidepressiva mit
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen REZOLSTA wird eine klinischedieser Antidepressiva erhöht. Überwachung empfohlen, und es(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) kann eine Dosisanpassung des
Frühere Daten mit Ritonavir- Antidepressivums notwendig sein.geboostertem Darunavir haben dagegeneine Verminderung der
Plasmakonzentrationen dieser
Antidepressiva gezeigt (unbekannter
Mechanismus); das Letztere könnte
Ritonavir-spezifisch sein.
Amitriptylin Basierend auf theoretischen
Desipramin Überlegungen ist zu erwarten, dass
Imipramin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen
Nortriptylin dieser Antidepressiva erhöht.
Trazodon (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)
ANTIDIABETIKA
Metformin Basierend auf theoretischen Es wird eine sorgfältige
Überlegungen ist zu erwarten, dass Überwachung und eine
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Dosisanpassung von Metformin beivon Metformin erhöht. Patienten, die REZOLSTA(MATE1-Inhibition) anwenden, empfohlen.
ANTIEMETIKA
Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von
Domperidon mit REZOLSTA istkontraindiziert.
ANTIMYKOTIKA
Clotrimazol Basierend auf theoretischen Vorsicht ist geboten und eine
Fluconazol Überlegungen ist zu erwarten, dass klinische Überwachung wird
Itraconazol REZOLSTA die Plasmakonzentrationen empfohlen.
Isavuconazol dieser Antimykotika erhöht und diese
Posaconazol Antimykotika die Plasmakonzentrationen Ist eine gleichzeitige Anwendungvon Darunavir und/oder Cobicistat erforderlich, sollte die Tagesdosiserhöhen können. von Itraconazol nicht über 200 mg(CYP3A-Inhibition und/oder P-gp- liegen.
Inhibition)
Voriconazol Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte nicht
REZOLSTA können die gleichzeitig mit REZOLSTA
Plasmakonzentrationen von Voriconazol angewendet werden, es sei denn,erhöht oder vermindert sein. die Abschätzung des
Nutzen/Risiko-Verhältnissesrechtfertigt die Anwendung von
Voriconazol.
GICHTTHERAPEUTIKA
Colchicin Basierend auf theoretischen Bei Patienten mit normaler Nieren-
Überlegungen ist zu erwarten, dass oder Leberfunktion wird eine
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Reduktion der Colchicindosis odervon Colchicin erhöht. eine Unterbrechung der(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Behandlung mit Colchicinempfohlen, wenn eine Behandlungmit REZOLSTA notwendig ist.
Die Kombination von Colchicinund REZOLSTA bei Patienten mit
Nieren- oder
Leberfunktionsstörungen istkontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
ANTIMALARIAMITTEL
Artemether/Lumefantrin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Artemether/Lumefantrin ist ohnevon Lumefantrin erhöht. Dosisanpassungen möglich;(CYP3A-Inhibition) allerdings sollte wegen des
Anstiegs der Exposition von
Lumefantrin die Kombination mit
Vorsicht angewendet werden.
MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN
Rifampicin Basierend auf theoretischen Die Kombination von Rifampicin
Überlegungen ist zu erwarten, dass und REZOLSTA ist kontraindiziert
Rifampicin die Plasmakonzentrationen (siehe Abschnitt 4.3).von Darunavir und/oder Cobicistatvermindert.(CYP3A-Induktion)
Rifabutin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Rifapentin Überlegungen ist zu erwarten, dass diese REZOLSTA und Rifabutin und
Mittel gegen Mykobakterien die Rifapentin wird nicht empfohlen.
Plasmakonzentrationen von Darunavir Wenn die Kombination erforderlichund/oder Cobicistat vermindern. ist, beträgt die empfohlene Dosis(CYP3A-Induktion) Rifabutin 150 mg dreimal pro
Woche an festen Tagen (z.B.
Montag, Mittwoch, Freitag). Eineverstärkte Überwachung auf
Rifabutin-assoziierte
Nebenwirkungen einschließlich
Neutropenie und Uveitis istangezeigt, da mit einer Erhöhungder Rifabutin-Exposition zurechnen ist. Eine weitere
Dosisreduktion von Rifabutinwurde nicht untersucht. Es ist zubedenken, dass eine zweimalwöchentliche Dosierung von150 mg möglicherweise keineoptimale Rifabutin-Expositiongewährleistet und es dadurch zum
Risiko einer Rifabutin-Resistenzund zu Therapieversagen kommenkann. Die offiziellen Leitlinien zurgeeigneten Behandlung der
Tuberkulose bei HIV-infizierten
Patienten sollten berücksichtigtwerden.
Diese Empfehlung unterscheidetsich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Fürweitergehende Informationen siehe
Fachinformation von Darunavir.
ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL
Dasatinib Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Nilotinib Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA könnten sich die
Vinblastin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Konzentrationen dieser
Vincristin dieser antineoplastischen Arzneimittel Arzneimittel erhöhen, was zuerhöht. möglicherweise vermehrten(CYP3A-Inhibition) Nebenwirkungen im
Zusammenhang mit diesen
Arzneimitteln führt.
Die Kombination von REZOLSTAmit einem dieser antineoplastischen
Arzneimittel sollte mit Vorsichterfolgen.
Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von
Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und
REZOLSTA wird nicht empfohlen.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Perphenazin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von
Risperidon Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit Perphenazin,
Thioridazin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Risperidon oder Thioridazin wirddieser Neuroleptika erhöht. eine klinische Überwachung(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- empfohlen. Bei gleichzeitiger
Inhibition) Anwendung von REZOLSTA mitdiesen Neuroleptika sollte eine
Dosisreduktion des Neuroleptikumsin Betracht gezogen werden.
Lurasidon Die Kombination von Lurasidon,
Pimozid Pimozid, Sertindol oder Quetiapin
Sertindol und REZOLSTA ist kontraindiziert
Quetiapin (siehe Abschnitt 4.3).
β-BLOCKER
Carvedilol Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von
Metoprolol Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit Betablockern wird
Timolol REZOLSTA die Plasmakonzentrationen eine klinische Überwachungdieser Betablocker erhöht. empfohlen, und eine(CYP3A-Inhibition) Dosisreduktion des Betablockerssollte in Betracht gezogen werden.
CALCIUMKANALBLOCKER
Amlodipin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von
Diltiazem Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit diesen
Felodipin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Arzneimitteln wird eine klinische
Nicardipin dieser Calciumkanalblocker erhöht. Überwachung der therapeutischen
Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Wirkungen und Nebenwirkungen
Verapamil empfohlen.
CORTICOSTEROIDE
In erster Linie durch Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Gabe von
CYP3A metabolisierte Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und Corticosteroiden
Corticosteroide REZOLSTA die Plasmakonzentrationen (alle Arten der Anwendung), die(einschließlich dieser Corticosteroide erhöht. (CYP3A- durch CYP3A metabolisiert
Betamethason, Budesonid, Inhibition) werden, kann das Risiko
Fluticason, Mometason, systemischer
Prednison und Corticosteroidwirkungen wie
Triamcinolon). Morbus Cushing und adrenaler
Suppression erhöhen.
Die gleichzeitige Verabreichungmit CYP3A-metabolisierten
Corticosteroiden wird nichtempfohlen, es sei denn, derpotenzielle Nutzen für den
Patienten überwiegt das Risiko; indiesem Fall sollten die Patienten im
Hinblick auf systemische
Corticosteroidwirkungen überwachtwerden.
Alternative Corticosteroide, dieweniger stark vom CYP3A-
Metabolismus abhängen, z.B.
Beclometason sollten insbesonderefür eine langfristige Anwendung in
Erwägung gezogen werden.
Dexamethason (systemisch) Basierend auf theoretischen Systemisches Dexamethason sollte
Überlegungen ist zu erwarten, dass bei Kombination mit REZOLSTA(systemisches) Dexamethason die mit Vorsicht angewendet werden.
Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder Cobicistat vermindert.(CYP3A-Induktion)
ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Bosentan Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit Bosentan wird
Bosentan die Plasmakonzentrationen von nicht empfohlen.
Darunavir und/oder Cobicistatvermindert (CYP3A-Induktion).
Es ist zu erwarten, dass REZOLSTA die
Plasmakonzentrationen von Bosentanerhöht.(CYP3A-Inhibition)
DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL
NS3-4A-Inhibitoren
Elbasvir/Grazoprevir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen könnte REZOLSTA die REZOLSTA mit
Exposition von Grazoprevir erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist(OATP1B- und CYP3A-Inhibition) kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit
REZOLSTA die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht
Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht. empfohlen.(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-
Inhibition)
HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN
Atorvastatin Atorvastatin (10 mg einmal täglich): Die gleichzeitige Anwendung eines
Fluvastatin Atorvastatin AUC ↑ 290 % HMG-CoA-Reduktaseinhibitors
Pitavastatin Atorvastatin Cmax ↑ 319 % und REZOLSTA kann die
Pravastatin Atorvastatin Cmin ND Plasmakonzentrationen des
Rosuvastatin Lipidsenkers erhöhen, was zu
Rosuvastatin (10 mg einmal täglich): Nebenwirkungen wie Myopathie
Rosuvastatin AUC ↑ 93 % führen kann.
Rosuvastatin Cmax ↑ 277 %
Rosuvastatin Cmin ND Wenn der Wunsch zu einer
Anwendung von
Basierend auf theoretischen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren
Überlegungen ist zu erwarten, dass und REZOLSTA besteht, wird
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen empfohlen, mit dervon Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, geringstmöglichen Dosis zu
Lovastatin und Simvastatin erhöht. beginnen und dann bei(CYP3A- und/oder Transport-Inhibition) gleichzeitiger Überwachung der
Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.
Lovastatin Die gleichzeitige Anwendung von
Simvastatin REZOLSTA und Lovastatin und
Simvastatin ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).
ANDERE LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE
Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist
Überlegungen ist zu erwarten, dass kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
REZOLSTA die Exposition von
Lomitapid bei gleichzeitiger Anwendungerhöht.(CYP3A-Inhibition)
H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Cimetidin Basierend auf theoretischen REZOLSTA kann mit
Famotidin Überlegungen werden keine H2-Rezeptor-Antagonisten ohne
Nizatidin mechanistischen Wechselwirkungen Dosisanpassungen angewendet
Ranitidin erwartet. werden.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung
Sirolimus Überlegungen ist zu erwarten, dass muss der Plasmaspiegel des
Tacrolimus REZOLSTA die Plasmakonzentrationen jeweiligen Immunsuppressivumsdieser Immunsuppressiva erhöht. überwacht werden.(CYP3A-Inhibition)
Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von
Everolimus und REZOLSTA wirdnicht empfohlen.
INHALATIVE BETA-AGONISTEN
Salmeterol Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von
Überlegungen ist zu erwarten, dass Salmeterol und REZOLSTA wird
REZOLSTA die Plasmakonzentrationen nicht empfohlen. Die Kombinationvon Salmeterol erhöht. kann zu einem erhöhten Risiko für(CYP3A-Inhibition) kardiovaskuläre Nebenwirkungenmit Salmeterol, einschließlich QT-
Verlängerung, Palpitationen und
Sinustachykardie führen.
NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT
Buprenorphin/Naloxon Basierend auf theoretischen Eine Dosisanpassung für
Überlegungen könnte REZOLSTA die Buprenorphin bei gleichzeitiger
Plasmakonzentrationen von Anwendung von REZOLSTA
Buprenorphin und/oder Norbuprenorphin dürfte nicht erforderlich sein, eserhöhen. wird jedoch eine sorgfältigeklinische Überwachung auf Zeicheneiner Opiattoxizität empfohlen.
Methadon Basierend auf theoretischen Es ist keine Dosisanpassung von
Überlegungen könnte REZOLSTA die Methadon erforderlich, wenn die
Plasmakonzentrationen von Methadon gleichzeitige Anwendung miterhöhen. REZOLSTA begonnen wird. Da beieinigen Patienten eine
Bei Ritonavir-geboostertem Darunavir Dosisanpassung erforderlich seinwurde eine leichte Verminderung der kann, wird bei der
Plasmakonzentrationen von Methadon Erhaltungstherapie eine klinischebeobachtet. Für weitergehende Überwachung empfohlen.
Informationen siehe Fachinformationvon Darunavir.
Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von
Oxycodon Überlegungen könnte REZOLSTA die REZOLSTA mit diesen Analgetika
Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika wird eine klinische Überwachungerhöhen. empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)
ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA
Drospirenon (3 mg einmal Drospirenon AUC ↑ 58 % Alternative oder zusätzlichetäglich) Drospirenon Cmax ↑ 15 % Methoden zur
Drospirenon Cmin ND Empfängnisverhütung werdenempfohlen, wenn REZOLSTA
Ethinylestradiol (0,02 mg Ethinylestradiol AUC 30 % gleichzeitig mit Kontrazeptiva auftäglich) Ethinylestradiol Cmax 14 % Estrogenbasis angewendet wird.
Ethinylestradiol Cmin ND Patientinnen, die Estrogenpräparateals Hormonersatztherapie
Norethisteron Basierend auf theoretischen anwenden, sind klinisch auf
Überlegungen könnte REZOLSTA die Anzeichen eines Estrogenmangels
Plasmakonzentrationen von zu überwachen. Bei gleichzeitiger
Norethisteron verändern. Anwendung von REZOLSTA mit(CYP3A-Inhibition, UGT/SULT- einem Drospirenon-haltigen
Induktion) Produkt wird aufgrund desmöglichen Risikos einer
Hyperkaliämie eine klinische
Überwachung empfohlen.
OPIOIDANTAGONIST
Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von
Naloxegol mit REZOLSTA istkontraindiziert.
PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) INHIBITOREN
Zur Behandlung der Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung vonerektilen Dysfunktion Überlegungen ist zu erwarten, dass PDE-5-Inhibitoren zur Behandlung
Sildenafil REZOLSTA die Plasmakonzentrationen der erektilen Dysfunktion und
Tadalafil dieser PDE-5-Inhibitoren erhöht. REZOLSTA sollte mit Vorsicht
Vardenafil (CYP3A-Inhibition) erfolgen. Ist eine gleichzeitige
Anwendung von Sildenafil,
Vardenafil oder Tadalafil und
REZOLSTA indiziert, so empfiehltsich für Sildenafil eine Einzeldosisvon höchstens 25 mg in48 Stunden, für Vardenafil eine
Einzeldosis von höchstens 2,5 mgin 72 Std. und für Tadalafil eine
Einzeldosis von höchstens 10 mg in72 Std.
Avanafil Die Kombination von REZOLSTAund Avanafil ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).
Zur Behandlung der Basierend auf theoretischen Eine sichere und wirksame Dosispulmonalen arteriellen Überlegungen ist zu erwarten, dass von Sildenafil zur Behandlung der
Hypertonie REZOLSTA die Plasmakonzentrationen pulmonalen arteriellen Hypertonie
Sildenafil dieser PDE-5-Inhibitoren erhöht. bei gleichzeitiger Anwendung mit
Tadalafil (CYP3A-Inhibition) REZOLSTA wurde nicht ermittelt.
Es gibt ein erhöhtes Potential fürsildenafilassoziierte
Nebenwirkungen (einschließlich
Sehstörungen, Hypotonie,verlängerte Erektion und Synkope).
Daher ist eine gleichzeitige
Anwendung von REZOLSTA und
Sildenafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Eine gleichzeitige Anwendung von
Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund REZOLSTA wird nichtempfohlen.
PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN
Dexlansoprazol Basierend auf theoretischen REZOLSTA kann ohne
Esomeprazol Überlegungen werden keine Dosisanpassungen gleichzeitig mit
Lansoprazol mechanistischen Wechselwirkungen Protonenpumpeninhibitoren
Omeprazol erwartet. angewendet werden.
Pantoprazol
Rabeprazol
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von
Clorazepat Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit diesen
Diazepam REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Sedativa/Hypnotika wird eine
Estazolam dieser Sedativa/Hypnotika erhöht. klinische Überwachung empfohlen,
Flurazepam (CYP3A-Inhibition) und eine Dosisreduktion der
Midazolam (parenteral) Sedativa/Hypnotika sollte in
Zolpidem Betracht gezogen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von
REZOLSTA mit parenteralem
Midazolam sollte mit Vorsichterfolgen.
Wenn REZOLSTA zusammen mitparenteral verabreichtem
Midazolam angewendet wird, solldies in einer intensivmedizinischenoder vergleichbaren Einrichtung,die eine lückenlose klinische
Überwachung und adäquatemedizinische Betreuung im Fallevon Atemdepression und/oderüberlanger Sedierung sicherstellt,erfolgen. Eine Dosisanpassung für
Midazolam muss erwogen werden,insbesondere wenn mehr als eine
Einzeldosis Midazolam verabreichtwird.
Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung von
Triazolam oral eingenommenem Midazolamoder Triazolam und REZOLSTA istkontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION
Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von
Dapoxetin mit REZOLSTA istkontraindiziert.
UROLOGIKA
Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf
Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine
Dosisreduktion von Fesoterodinoder Solifenacin kann notwendigsein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Schwangeren existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt schädlichen Effektehinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung(siehe Abschnitt 5.3).
Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des
Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden seinkann. Daher soll während der Schwangerschaft diese Kombination nicht eingeleitet werden. Bei
Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einemalternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Darunavir oder Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Studien an Rattenhaben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1 000 mg/kg/Tag) zueiner Toxizität bei den Nachkommen führte. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass
Cobicistat in die Milch übergeht. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern,sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie REZOLSTA einnehmen.
Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.
FertilitätHumandaten zum Effekt von Darunavir oder Cobicistat auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Tierengab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit REZOLSTA keine Auswirkungen auf das
Paarungsverhalten und die Fertilität erwartet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Maschinen
REZOLSTA kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde im Rahmen von Behandlungsschemata,die Darunavir zusammen mit Cobicistat enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezugauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Hautausschlag
Kinder und Jugendliche
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
Das gesamte Sicherheitsprofil von REZOLSTA basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen
Studien mit Darunavir, das entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostert wurde, Studien mit
Cobicistat und auf Daten nach Markteinführung von Darunavir/Ritonavir.
Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen
Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den gepoolten Daten der Phase-III-Studie GS-US-216-130 und des REZOLSTA-Arms der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 waren Diarrhö(23%), Übelkeit (17%), Hautausschlag (13%) und Kopfschmerzen (10%). Schwerwiegende
Nebenwirkungen waren Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit,
Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und Erbrechen. Alle dieseschwerwiegenden Nebenwirkungen traten bei einem (0,1%) Patienten auf, außer Hautausschlag, derbei 4 (0,6%) Patienten auftrat.
Die am häufigsten während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir und als
Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzenund Erbrechen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen,
Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitisund Pyrexie.
In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter
Übelkeit auf.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien in Tabelle 2aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2 Nebenwirkungen von Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen
MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung
Häufigkeits-kategorie
Erkrankungen des Immunsystemshäufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeitgelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenhäufig Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämiegelegentlich Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hyperglykämie,
Hyperlipidämie
Psychiatrische Erkrankungenhäufig abnorme Träume
Erkrankungen des Nervensystemssehr häufig Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktssehr häufig Diarrhö, Übelkeithäufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie,
Flatulenzgelegentlich akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht
Leber- und Gallenerkrankungenhäufig Leberenzyme erhöhtgelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebessehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer,papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter
Ausschlag und allergische Dermatitis)häufig Pruritusgelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom#, Angioödem, Urtikariaselten DRESS*nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierteexanthematische Pustulose*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungenhäufig Myalgiegelegentlich Osteonekrose*
Erkrankungen der Nieren und Harnwegeselten Kristall-Nephropathie*§
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsegelegentlich Gynäkomastie*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig Ermüdung (Fatigue), Asthenie
Untersuchungenhäufig Serumkreatinin erhöht
* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit
Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können.# Wenn die klinischen Daten von DRV/COBI/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid ebenfalls mit einbezogen werden, trat das Stevens-
Johnson-Syndrom selten auf (bei 1 von 2 551 Patienten), dies stimmt mit dem klinischen Studienprogramm für DRV/RTV überein(siehe Schwere Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).
§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics(Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der 'Dreierregel“ berechnet.
Beschreibung von ausgewählten NebenwirkungenHautausschlag
In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat war der Hautausschlag meistleicht bis mittelgradig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf undklang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4). Die gepoolten Daten einer einarmigen
Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich undanderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, und eines Arms einer Studie, in der 800/150 mg
REZOLSTA einmal täglich und andere antiretrovirale Arzneimittel verabreicht wurden, zeigten, dass1,9% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag abgebrochen haben.
Metabolische ParameterWährend einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Muskuloskelettale StörungenBei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurdenerhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.
Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen
Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
ImmunrekonstitutionssyndromBei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und
Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese
Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Blutungen bei Hämophilie-PatientenEs gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale
Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Verminderte geschätzte Kreatinin-ClearanceCobicistat senkt durch Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin die geschätzte
Kreatinin-Clearance. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von
Cobicistat beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl.
Die Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurde in einer Phase-I-Studie bei
Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) und solchen mit leichtbis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 50-79 ml/min, n = 18) untersucht. Eine Veränderungder geschätzten glomerulären Filtrationsrate gegenüber Baseline, die nach der Cockcroft-Gault-
Methode ermittelt wurde (eGFRCG), wurde innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit
Cobicistat 150 mg bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) undsolchen mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (-11,9 ± 7,0 ml/min) beobachtet. Die
Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel und beeinflussten nichtdie tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, die durch die Clearance der Testsubstanz Iohexol ermitteltwurde.
In der einarmigen Phase-III-Studie (GS-US-216-130) trat in Woche 2 ein Rückgang der eGFRCG auf,der bis Woche 48 stabil blieb. Die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline betrug in
Woche 2 -9,6 ml/min und in Woche 48 -9,6 ml/min. Im REZOLSTA-Arm der Phase-III-Studie
TMC114FD2HTX3001 betrug die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline
- 11,1 ml/min in Woche 48 und die mittlere Veränderung der eGFRCystatin C gegenüber Baseline+2,9 ml/min/1,73 m² in Woche 48.
Für weitergehende Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von
Cobicistat.Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Darunavir in Kombination mit Cobicistat wurde im Rahmen der klinischen
Studie GS-US-216-0128 bei virologisch supprimierten Jugendlichen im Alter von 12 bis unter18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (Kohorte 1; N = 7), Kindern im Alter von 6bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis unter 40 kg (Kohorte 2; N = 8)und Kindern im Alter von ≥ 3 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg bis unter 25 kg(Kohorte 3; N = 11) geprüft. Die Sicherheitsheitsanalysen dieser Studie an einer begrenzten Anzahlvon jugendlichen und pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 3 Jahren ergaben keine neuen
Sicherheitsbedenken im Vergleich zu dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten.
Sonstige spezielle PatientengruppenPatienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit gleichzeitiger
Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor. Unter den 1.968 antiretroviralvorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglicherhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patientenwar die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der
Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale
Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zu einer akuten Überdosierung von REZOLSTA oder Darunavir in Kombination mit Cobicistat beim
Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir alsorale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurdengesunden Studienteilnehmern verabreicht, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.
Für eine Überdosierung mit REZOLSTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer
Überdosierung besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z.B. Überwachung der
Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen
Proteinbindung von Darunavir und Cobicistat erscheint eine signifikante Entfernung der Wirkstoffedurch Dialyse als unwahrscheinlich.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur
Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR14.
WirkmechanismusDarunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten
Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.
Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die
Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische
Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze
Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.
Antivirale Aktivität in vitroDarunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie
Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im
Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen einbreites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit
EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.
Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine50-prozentige Zelltoxizität.
Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht dieantivirale Wirkung von Darunavir.
ResistenzDie In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp-HIV-1 dauerte sehr lange( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte
Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4
Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir deraufgetretenen Viren im Selektionsexperiment kann nicht durch das Auftreten dieser
Proteasemutationen erklärt werden.
Das Resistenzprofil von REZOLSTA wird durch Darunavir bestimmt. Cobicistat selektiert, da eskeine antivirale Aktivität hat, keine HIV-Resistenzmutationen. Das Resistenzprofil von REZOLSTAwird durch zwei Phase-III-Studien mit Darunavir/Ritonavir bei ART-naiven (ARTEMIS) und
ART-vorbehandelten (ODIN) Patienten und einer Analyse der 48-Wochen-Daten der Studie
GS-US-216-130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten unterstützt.
Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus werden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zumersten Mal mit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mitanderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, diemit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen
ART behandelt werden. Nachfolgende Tabelle 3 zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationenund den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber HIV-PIs bei virologischem Versagen am Endpunktder Studien GS-US-216-130, ARTEMIS und ODIN.
Tabelle 3
GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb
ART-naiv ART-vorbehan ART-naiv ART-vorbehand ART-vorbehand
Darunavir/Cob delt Darunavir/Rito elt elticistat Darunavir/Cob navir Darunavir/Riton Darunavir/Riton800/150 mg icistat 800/100 mg avir 800/100 mg avireinmal täglich 800/150 mg einmal täglich einmal täglich 600/100 mg
N = 295 einmal täglich N = 343 N = 294 zweimal täglich
N = 18 N = 296
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationencentwickeln, n/N
Primäre 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42(große) PI-
Mutationen
PI-RAMs 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Phänotyp-Daten, die den Verlust der
Empfindlichkeit gegenüber PIs am Endpunkt im Vergleich zu Baseline zeigend, n/N
HIV PI
Darunavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41
Amprenavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40
Atazanavir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40
Indinavir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40
Lopinavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40
Saquinavir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40
Tipranavir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41a virologisches Versagen ausgesucht für Resistenztests war definiert als: niemals unterdrückt: Reduktion der HIV-1-RNA gegenüber Baseline< 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8, bestätigt beim nächsten Besuch; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einerbestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruchder Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim 'last visit“b virologisches Versagen basierend auf TLOVR (nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus [HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml])c IAS-USA-Listed In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar
KreuzresistenzBei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine
Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet. Siehe vorherige Tabelle für Informationen zu
ARTEMIS und ODIN.
Klinische ErgebnisseDie antiretrovirale Wirkung von REZOLSTA beruht auf der Darunavir-Komponente. Die Wirkungvon Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker für Darunavir wurde in pharmakokinetischen
Studien gezeigt. In diesen pharmakokinetischen Studien entsprach die Exposition von 800 mg
Darunavir, das mit 150 mg Cobicistat geboostert wurde der von Darunavir, das mit 100 mg Ritonavirgeboostert wurde. Darunavir als Bestandteil von REZOLSTA ist bioäquivalent zu Darunavir 800 mgeinmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich, wenn beide als
Einzelarzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Der Nachweis der Wirksamkeit von REZOLSTA einmal täglich basiert auf der Analyse der48-Wochen-Daten der Studie GS-US-216-130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten,der Studie TMC114FD2HTX3001 bei ART-naiven Patienten sowie den beiden Phase-III-Studien
ARTEMIS und ODIN, die mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven bzw.
ART-vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde.
Beschreibung der klinischen Studien von REZOLSTA bei ErwachsenenWirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglichbei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten
GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit,
Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen
Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich und einem vom Prüfarztfestgelegten optimierten Basisregime (OBR) bestehend aus 2 aktiven NRTIs.
HIV-1-infizierte Patienten, die in die Studie aufgenommen werden konnten, hatten in der
Genotypisierung beim Screening keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA≥ 1.000 Kopien/ml. Nachfolgende Tabelle 4 zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der
GS-US-216-130-Studie:
Tabelle 4
GS-US-216-130
Behandlungserfolg in ART-naiv ART-vorbehandelt Alle
Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Studienteilnehmer800/150 mg 800/150 mg Darunavir/Cobicistateinmal täglich + OBR einmal täglich + OBR 800/150 mg
N = 295 N = 18 einmal täglich +
OBR
N = 313
HIV-1 RNA 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)< 50 Kopien/mla
Mittlere Veränderung der -3,01 -2,39 -2,97
HIV-1-RNA gegenüber
Baseline(log10 Kopien/ml)
CD4+-Zellzahl Mittlere +174 +102 +170
Veränderung gegenüber
Baselineba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung
Wirksamkeit der festen Dosiskombination Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten
TMC114FD2HTX3001 ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur
Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von
Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der festen Dosiskombination
Darunavir/Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In dem Behandlungsarm mit derfesten Dosiskombination Darunavir/Cobicistat wurden 363 mit HIV-1 infizierte erwachsene,therapienaive Patienten behandelt.
Die für diese Studie als geeignet eingestuften HIV-1-infizierten Patienten hatten eine Plasma-HIV-1-
RNA ≥ 1 000 Kopien/ml. Nachfolgende Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsdaten aus Woche 48 des
Darunavir/Cobicistat-Arms der Studie TMC114FD2HTX3001:
Tabelle 5
TMC114FD2HTX3001 (Darunavir/Cobicistat-Arm)therapienaiv
Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich
Behandlungserfolg in Woche 48+ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
N = 363
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 321 (88,4%)
Virologisches Versagena 12 (3,3%)
Keine virologischen Daten im 48- 30 (8,3%)
Wochen-Fenstera
CD4+ Zellzahl Mittlere Veränderung +173,8gegenüber Baselineba Bewertungen nach dem Snapshot-Algorithmus.b Nicht abgeschlossen wird als Versagen bewertet: Patienten, die vorzeitig ausgeschieden sind, wurden mit einer Veränderung von 0bewertet.
Beschreibung der klinischen Studien von Darunavir/Ritonavir bei ErwachsenenWirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei
ART-naiven Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den
Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie
ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der
Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (alszweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden
Armen wurde zusätzlich als Basisregime eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.
Nachfolgende Tabelle 6 zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyseder ARTEMIS-Studie:
Tabelle 6
ARTEMIS
Woche 48a Woche 96b
Behandlungser Darunavir/Ri Lopinavir Behandlungs Darunavir/Rito Lopinavir/ Behandlunfolg tonavir /Ritonavir unterschied navir Ritonavir gsuntersch800/100 mg 800/200 mg (95% Konfi- 800/100 mg 800/200 mg iedeinmal pro Tag denzintervall einmal täglich pro Tag (95%täglich N = 346 der N = 343 N = 346 Konfidenzi
N = 343 Differenz) ntervallder
Differenz)
HIV-1-RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% 50 Kopien/ml (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)dc
Alle Patienten 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
Mit (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3;
Baseline 13,0)d
HIV-RNA 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5%< 100.000 (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) 13,6%
Mit (1,9; 25,3)d
Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9%
HIV-RNA (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) 13,9%≥ 100.000 (3,5; 24,2)d
Mit
Baseline
CD4+-
Zellzahl< 200
Mit 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
Baseline (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3;
CD4+- 12,2)d
Zellzahl≥ 200
Mittlere +137 +141 +171 +188
CD4+-Zellzahl-
Veränderunggegenüber
Baseline(x 106/l)ea Daten basierend auf Analysen in Woche 48b Daten basierend auf Analysen in Woche 96c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusd Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantworte Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt
In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlungbezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem
HIV-1-RNA-Wert 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, 'Intent-To-Treat“- (ITT) und'On Protocol“ - (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der
ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der
Behandlung aufrechterhalten.
Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei
ART-vorbehandelten Patienten
ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine
Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und
HIV-1-RNA > 1 000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe nachfolgende
Tabelle 7). Beide Arme wendeten ein optimiertes Basisregime (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.
Tabelle 7
ODIN
Woche 48
Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95%täglich + OBR täglich + OBR Konfidenzintervall der
N = 294 N = 296 Differenz)
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
Baseline HIV-1-RNA(Kopien/ml)< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
Baseline CD4+-Zellzahl(x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
HIV-1-Stamm
Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Mittlere CD4+-Zellzahl +108 +112 -5d (-25; 16)
Veränderung gegenüber Baseline(x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung
In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der
Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-
Unterlegenheits-Grenze von 12%).
REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten
Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von< 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patientenmit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
Kinder und JugendlicheBeschreibung der klinischen Studie mit Darunavir/Cobicistat bei Jugendlichen und Kindern
Die Pharmakokinetik, Sicherheit und antivirale Aktivität von Darunavir und Cobicistat, bei den als
Einzelsubstanz zugelassenen Dosen und Formulierungen, sowie in Kombination mit anderenantiretroviralen Wirkstoffen, wurden in einer offenen Studie (GS-US-216-0128) bei HIV-1 virologischsupprimierten Kindern und Jugendlichen untersucht.
Jugendliche Teilnehmer im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens40 kg (Kohorte 1, N = 7), erhielten Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tablettenangewendet) sowie mindestens 2 NRTIs einmal täglich. Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren miteinem Körpergewicht von mindestens 25 kg (Kohorte 2, N = 8) erhielten Darunavir (600, 675 oder800 mg, abhängig vom Körpergewicht) und 150 mg Cobicistat (als separate Tabletten angewendet)sowie mindestens 2 NRTIs einmal täglich. Kinder im Alter ab 3 Jahren mit einem Körpergewicht von15 kg bis < 25 kg (Kohorte 3, N = 11), erhielten 600 mg Darunavir und 90 mg Cobicistat (als separate
Darreichungsformen angewendet) sowie die F/TAF-Kombination in einer Dosierung von 120/15 mgeinmal täglich.
Nachfolgende Tabelle 8 zeigt die wichtigsten Endpunkte in Bezug auf die antivirale Aktivität für diese
Kohorten.
Tabelle 8 Virologisches Ansprechen bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Kindernund Jugendlichen in Woche 48
GS-US-216-0128
Ergebnisse in Kohorte 1 Kohorte 2 Kohorte 3
Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat + F/TAF(N = 11)+ mindestens 2 NRTI + mindestens(N = 7) 2 NRTIs(N = 8)
HIV-1-RNA 85,7% (6) 100% (8) 90,9% (10)< 50 Kopien/mlgemäß FDA-'Snapshot-
Approach“
CD4+ Prozent -6,1% 0,75% 1,5%der medianen
Veränderunggegenüber
Baselinea
CD4+-Zellzahl, -342 Zellen/mm³ -20 Zellen/mm³ 34 Zellen/mm3mediane
Veränderunggegenüber
Baselineaa Keine Bewertung (beobachtete Daten).
Beschreibung der klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir bei Jugendlichen und Kindern
Darunavir, einmal täglich in Kombination mit Ritonavir und zusammen mit anderen antiretroviralen
Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Jugendlichen und Kindern im Alter von≥ 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg angewendet, wurde auf Grundlage von Datenaus den Studien TMC114-C230 (DIONE) und TMC114-C228 (ARIEL) zugelassen. Diese wurdendurch modellbasierte pharmakokinetische Simulationen, aus Studien bei Erwachsenen extrapolierte
Wirksamkeitsdaten sowie das etablierte Sicherheitsprofil von zweimal täglich angewendetem
Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unterstützt.
In der Studie TMC114-C230 (DIONE) erhielten ART-naive Jugendliche mit einem Körpergewichtvon ≥ 40 kg (N = 12) 800 mg Darunavir einmal täglich in Kombination mit Ritonavir und anderenantiretroviralen Arzneimitteln. In der Studie TMC114-C228 (ARIEL) wurden ART-vorbehandelte
Kinder im Alter von 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 bis < 20 kg (N = 21)untersucht, die ein körpergewichtsabhängiges Dosierungsschema mit zweimal täglicher Gabeerhielten. In einer pharmakokinetischen Substudie der Studie ARIEL wurde die Exposition von
DRV/Ritonavir bei 10 Kindern untersucht, die entweder 40 mg/kg (Körpergewicht < 15 kg) oder600 mg (Körpergewicht ≥ 15 kg) Darunavir in Kombination mit Ritonavir und anderenantiretroviralen Arzneimitteln erhielten.
Detaillierte Ergebnisse der Studien sind in der Fachinformation von PREZISTA beschrieben.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
In einer Studie zur Bioverfügbarkeit mit gesunden Studienteilnehmern zeigte sich im Steady-State undnach einer Mahlzeit eine vergleichbare Exposition von Darunavir bei REZOLSTA und
Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich.
Die Bioäquivalenz zwischen REZOLSTA und Darunavir/Cobicistat als Einzelsubstanzen zusammenverabreicht, wurde bei gesunden Studienteilnehmern für 800/150 mg nach einer Mahlzeit und imnüchternen Zustand und für 675/150 mg nach einer Mahlzeit gezeigt. Die Bioäquivalenz von
Darunavir wurde zwischen REZOLSTA 600/90 mg Darunavir/Cobicistat Tablette zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen und der Darunavir-Suspension (100 mg/ml) nachgewiesen, jeweilsin einer Dosis von 600 mg Darunavir in Kombination mit 90 mg Cobicistat, die als Einzelwirkstoffenach einer Mahlzeit bei gesunden Erwachsenen verabreicht wurden.
ResorptionDarunavir
Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg
Darunavir betrug ca. 37%.
Bei gesunden Studienteilnehmern wurde Darunavir nach oraler Anwendung von REZOLSTA schnellresorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von Cobicistat im
Allgemeinen innerhalb von 3-4,5 Stunden erreicht. Bei gesunden Studienteilnehmern wurdenmaximale Plasmakonzentration von Cobicistat nach oraler Anwendung von REZOLSTA innerhalbvon 2-5 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Bei Einnahme mit dem Essen liegt die Exposition von Darunavir 1,7-fach höher im Vergleich zur
Einnahme ohne Essen. Deshalb sollten REZOLSTA-Tabletten mit dem Essen eingenommen werden.
Die Art des Essens hat keinen Einfluss auf die Exposition von REZOLSTA.
VerteilungDarunavir
Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure
Glycoprotein im Plasma.
Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.
CobicistatCobicistat wird zu 97-98% an humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren
Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt ca. 2.
BiotransformationDarunavir
In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.
Eine an gesunden Teilnehmern durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf dieaktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative
Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten alle eine Aktivität, die um mindestens das10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.
CobicistatCobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte
Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat entfielen99% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolite werden ingeringer Konzentration im Urin und Stuhl gefunden; sie sind nicht an der CYP3A-hemmenden
Wirkung von Cobicistat beteiligt.
EliminationDarunavir
Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urinca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machteca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale
Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.
Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.
CobicistatNach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat waren im Stuhl 86% und im Urin 8,2% der Dosisnachweisbar. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von REZOLSTAliegt im Median bei ca. 3-4 Stunden.
Besondere PatientengruppenKinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten im Steady State nach einmal täglicher Gabe von Darunavir/Cobicistat(DRV/COBI) als separate Tabletten aus der Erwachsenenstudie GS-US-216-0130 und derpädiatrischen Studie GS-US-216-0128 deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Duranavirund Cobicistat bei Erwachsenen (N = 60) und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg(N = 7) vergleichbar waren. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (N = 8) wardie mittlere Darunavir-Exposition vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen und Jugendlichen,während die mittlere Cobicistat-Exposition im Allgemeinen höher war (etwa 2-fach). Darüber hinauswaren die mittleren Expositionen von Darunavir und Cobicistat bei Kindern mit einem Körpergewichtvon 15 kg bis < 25 kg (N = 11) im Allgemeinen höher (etwa 2-fach) als die bei Erwachsenen und
Jugendlichen erreichten mittleren Expositionen (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Darunavir (DRV) und
Cobicistat (COBI) im Steady-State nach einmal täglicher Anwendung in den Studien GS-
US-216-0130 (Erwachsene) und GS-US-216-0128 (Pädiatrie)
GS-US-216-0130 GS-US-216-0128
Kohorte 1
Teil A Kohorte 2 Kohorte 3
Erwachsene mit HIV-1 Jugendliche Kinder mit HIV- Kinder mit HIV-1 im Alter von
Studie/Popul DRV 800 mg/ COBI 150 mit HIV-1 1 im Alter von ≥ 3 Jahren mit einem Gewichtation mg als einzelne Wirkstoffe im Alter ≥ 6 bis < 12 von ≥ 15 kg bis < 25 kg,
Mittelwert (%CV) von Jahren DRV 600 mg/COBI 90 mg als≥ 12 bis < mit einem einzelne Wirkstoffe18 Jahren Gewicht von Mittelwert (%CV)mit einem ≥ 25 bis < 40 kg
Gewicht DRV 675 mg /von COBI 150 mg als≥ 40 kg einzelne
DRV 800 Wirkstoffemg/COBI Mittelwert150 mg als (%CV)einzelne
Wirkstoffe
Mittelwert(%CV)
DRV
N 7 11
AUC0-24h 60 80 877 c 160 534 (54,0)a, b a 92 052 (18,7)(ng.h/ml) 81 646 (32,2) 7 663 (25,1) (29,5) 15 025 (38,4)b -
Cmax (ng/ml) 1 311 (74,0) 7 506 (21,7) 3 772 (92,1)1 345 (42,3)c
C0h (ng/ml) 1 087 (91,6)
COBI
N 1160 7 7
AUC0-24h 16 071 (46,9)a 7 596 (48,1)b 8 741 (34,9) 16 103 (35,0)d(ng.h/ml) 2 077 (36,0)991 (33,4) 1 116 (20,0) 1 510 (21,9)
Cmax (ng/ml) 63,8 (138,6)33 (289,4)b 28 (157,2) 86 (95,9)d
C0h (ng/ml)%CV=Variationskoeffizient; N=Anzahl der Teilnehmer; AUC0-24h=Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein 24-Stunden-Dosierungsintervallim Steady-State; Cmax=maximale Plasmakonzentration; C0h=Plasmakonzentration vor der Dosis; COBI=Cobicistat; DRV=Darunavir; HIV-1=humanes
Immunschwäche-Virus Typ 1;a Gesammelt als AUC0h: Die Konzentration vor der Dosis (0 Stunden) wurde als Ersatz für die Konzentration nach 24 Stunden verwendet,um die AUC0-24h zu schätzenb N=59c Basierend auf der Modellierung der populationspharmakokinetischen Datend N=5
Ältere PatientenDarunavir
Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Eine populationsspezifische Analyseder Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der
Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patientenuntersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Datenfür Patienten über 65 Jahre vor.
CobicistatDie Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) nicht vollständiguntersucht.
GeschlechtDarunavir
Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist klinischnicht relevant.
CobicistatEs wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechtsfür Cobicistat festgestellt.
NierenfunktionsstörungREZOLSTA wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
DarunavirAus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.
Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine
Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante
Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mäßigen
Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
CobicistatBei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-
Clearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt.
Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden
Studienteilnehmern keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistatfestgestellt, was sich mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt.
LeberfunktionsstörungREZOLSTA wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
DarunavirDarunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine
Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen
Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegenungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische
Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendetwerden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von
Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).
CobicistatCobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mitmäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren, wurdeeine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den
Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmern keineklinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung von
REZOLSTA erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-KoinfektionEs ergaben sich aus den klinischen Studien unzureichende pharmakokinetische Daten, um den Effekteiner Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion auf die Pharmakokinetik von Darunavir und
Cobicistat zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Schwangerschaft und postpartale PhaseDie Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaftführt zu einer niedrigen Darunavir-Verfügbarkeit. Bei Frauen, die REZOLSTA im zweiten Trimenonder Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirsfür Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.
Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für
Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Dieungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der
Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Verfügbarkeit ist eine merkliche Verringerung der
Cobicistat-Verfügbarkeit als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe
Tabelle 10).
Tabelle 10 Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von
Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil einesantiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der
Schwangerschaft und der postpartalen Phase
Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase
Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6)
Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199
AUC24h, ng∙h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862
Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344
Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zueinem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der
Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83%niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaftwaren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im
Vergleich zur postpartalen Phase.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Darunavir
Tierexperimentelle Studien mit Expositionen bis zur klinischen Exposition wurden mit Darunavirallein an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und
Hunden durchgeführt.
Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Darunavir zeigten nur geringe Auswirkungen bei
Mäusen, Ratten und Hunden. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System,das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der
Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen
Thromboplastinzeit beobachtet.
Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von
Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim
Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet und keine Zielorgane für toxische
Wirkungen identifiziert.
Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1 000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC- 0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zudenselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in
Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der
Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit
Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an
Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der
Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme des Wirkstoffsüber die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit
Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,
Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der
Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keinebehandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1 000 mg/kg(Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten,und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.
Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der
Leberenzyme beim Menschen soll REZOLSTA nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahrenangewendet werden.
Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäuse und Ratten über eine
Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und1 000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre
Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen
Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei
Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Gabe von Darunaviran Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von
Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasienprädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition(basierend auf der AUC) von gleichzeitig mit Ritonavir angewendetem Darunavir zwischen dem 0,4-und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei denempfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.
Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen
Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.
Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen
Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem invivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.
CobicistatBasierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zur
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und
Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen, traten bei den
Föten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und Brustbein (Sternebra) auf.
Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat beimittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Expositionnach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerungaufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktionherabsetzen kann.
Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes
Potential, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird. Eine
Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potential.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
REZOLSTA 800 mg/150 mg Tabletten
TablettenkernWasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)
Mikrokristalline Cellulose (E 460(i))
Crospovidon
Hypromellose
Magnesiumstearat (E 572)
FilmüberzugMacrogol/Polyethylenglykol (E 1209)
Poly(vinylalkohol) - teilhydrolysiert (E 1203)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
REZOLSTA 675 mg/150 mg Tabletten
TablettenkernWasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)
Mikrokristalline Cellulose (E 460(i))
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Magnesiumstearat (E 572)
FilmüberzugMacrogol/Polyethylenglykol (E 1209)
Poly(vinylalkohol) - teilhydrolysiert (E 1203)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten3 Jahre6 Wochen nach dem Öffnen der Flasche.
REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten3 Jahre8 Wochen nach dem Öffnen der Flasche
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten
Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu 30 Tabletten mit kindergesichertem undinduktionsversiegeltem Verschluss aus Polypropylen (PP).
Packungsgröße: 1 Flasche.
REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten
Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu 30 Tabletten mit kindergesichertem undinduktionsversiegeltem Verschluss aus Polypropylen (PP).
Packungsgröße: 1 Flasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Vergütungslisten für REZOLSTA 800mg / 150mg Cilag
NGP 1.A (C2) - Menschen mit HIV / AIDS und Behandlung nach Exposition
- Preis
- 2072.19 RON
- Zuzahlung
- 2072.19 RON
- Patient
- 0.00 RON