REPATHA 140mg soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Repatha 420 mg soluţie injectabilă în cartuş

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine evolocumab 140 mg în 1 ml soluţie.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Fiecare pen preumplut conţine evolocumab 140 mg în 1 ml soluţie.

Repatha 420 mg soluţie injectabilă în cartuş

Fiecare cartuş conţine evolocumab 420 mg în 3,5 ml soluţie (120 mg/ml).

Repatha este un anticorp monoclonal uman IgG2, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie).

Soluţie injectabilă (injecţie) în pen preumplut (SureClick).

Soluţie injectabilă (injecţie) (mini-dozator automat).

Soluţia este limpede până la opalescentă, incoloră până la uşor gălbuie şi practic fără particule.

Hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă

Repatha este indicat ca adjuvant al dietei la adulţii cu hipercolesterolemie primară (hipercolesterolemie heterozigotă familială şi non-familială) sau dislipidemie mixtă, dar şi la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste cu hipercolesterolemie familială heterozigotă:

* în asociere cu o statină sau cu o statină şi alte terapii hipolipemiante la pacienţii care nu pot atinge valoarea ţintă a LDL-C cu doza maximă tolerată de statină sau,

* singur sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienţii cu intoleranţă la statine, sau la care este contraindicată o statină.

Repatha este indicat la adulţii şi la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 ani şi peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă în asociere cu alte terapii hipolipemiante.

Repatha este indicat la adulții cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită (infarct miocardic, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică) pentru reducerea riscului cardiovascular prin scăderea concentrației plasmatice a LDL-colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc:

* în asociere cu o statină administrată în doză maximă tolerată cu sau fără alte terapii hipolipemiante sau,

* singur sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienţii cu intoleranţă la statine, sau la care este contraindicată o statină.

Pentru rezultatele studiului cu privire la efectele asupra LDL-colesterolului, evenimentelor cardiovasculare şi populaţiilor studiate, vezi pct. 5.1.

Înainte de administrarea evolocumab, trebuie excluse cauzele secundare ale hiperlipidemiei sau dislipidemiei mixte (de exemplu sindrom nefrotic, hipotiroidism).

Hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă (inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă)

Adulţi şi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste)

Doza recomandată de evolocumab este fie 140 mg la interval de două săptămâni fie 420 mg o dată pe lună; ambele doze sunt echivalente clinic.

Hipercolesterolemie familială homozigotă la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste

Doza iniţială recomandată este de 420 mg, o dată pe lună. Dacă nu se obţine un răspuns semnificativ clinic după 12 săptămâni de tratament, frecvenţa administrării dozei poate fi crescută treptat, adică o doză de 420 mg la interval de 2 săptămâni. Pacienţii care efectuează afereză pot începe tratamentul cu doza de 420 mg la interval de 2 săptămâni, pentru a fi în concordanţă cu schema lor de afereză.

Boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită la adulți

Doza recomandată de evolocumab este fie 140 mg la interval de două săptămâni fie 420 mg o dată pe lună; ambele doze sunt echivalente clinic.

Pacienţii vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei; vezi pct. 4.4 pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.

Siguranţa şi eficacitatea Repatha nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) sau hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH) cu vârsta sub 10 ani sau la copii şi adolescenţi cu alte tipuri de hiperlipidemie.

Evolocumab se administrează ca injecţie subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau regiunii superioare a braţului. Locurile injectării trebuie schimbate iar injecţiile nu trebuie administrate în zone unde tegumentul este sensibil sau prezintă echimoze, eritem sau induraţii.

Evolocumab nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Doza de 140 mg trebuie administrată utilizând o singură seringă preumplută.

Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând 3 seringi preumplute administrate consecutiv în decurs de 30 minute.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Doza de 140 mg trebuie administrată utilizând un singur pen preumplut.

Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând 3 penuri preumplute administrate consecutiv în decurs de 30 minute.

Repatha 420 mg soluţie injectabilă în cartuş

Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând un singur cartuş împreună cu mini-dozatorul automat.

Repatha este destinat autoadministrării de către pacienţi, după o instruire adecvată. Administrarea evolocumab poate fi efectuată şi de către o persoană care a fost instruită să administreze medicamentul.

Destinate unei singure administrări.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată s-a observat o scădere a expunerii totale la evolocumab care poate duce la o scădere a efectului de reducere a LDL-colesterolului. De aceea la aceşti pacienţi poate fi justificată o monitorizare atentă.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C clasificarea Child-Pugh) nu au fost incluşi în studii (vezi pct. 5.2). Evolocumab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Capacul care acoperă acul seringii preumplute din sticlă conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex), care poate produce reacţii alergice severe.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Capacul acului penului preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex), care poate provoca reacţii alergice severe.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

În studiile clinice a fost evaluată interacţiunea farmacocinetică dintre statine şi evolocumab. La pacienţii la care s-au administrat în asociere şi statine s-a observat o creştere de aproximativ 20% a clearence-ului pentru evolocumab. Acest clearence crescut este determinat parţial prin creşterea de către statine a concentraţiei plasmatice a pro-protein-convertazei subtilisin/kexină tip 9 (PCSK9) care nu are impact negativ asupra efectului farmacodinamic al evolocumabului asupra lipidelor. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor statinelor atunci când sunt utilizate în asociere cu evolocumab.

Nu s-au efectuat studii de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică între evolocumab şi medicamentele hipolipemiante, altele decât statinele şi ezetimib.

Nu există date referitoare la utilizarea Repatha la femeile gravide sau datele existente sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Repatha nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu evolocumab.

Nu se cunoaşte dacă evolocumab se excretă în laptele uman.

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuţii/sugarii alăptaţi.

Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu Repatha trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar şi beneficiul tratamentului cu Repatha pentru mamă.

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul evolocumabului asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra criteriilor finale de fertilitate, la valori de expunere exprimate prin aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) mult mai mari decât cele observate la pacienţii cărora li se administrează evolocumab 420 mg o dată pe lună (vezi pct. 5.3).

Repatha nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul cărora s-au utilizat dozele recomandate sunt rinofaringita (7,4%), infecţia de tract respirator superior (4,6%), durerea de spate (4,4%), artralgia (3,9%), gripa (3,2%) şi reacţiile la nivelul locului de injectare (2,2%). Profilul de siguranţă în populaţia cu hipercolesterolemie familială homozigotă a fost concordant cu cel demonstrat în populaţia cu hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă.

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice pivot controlate şi în raportările spontane sunt prezentate pe categorii de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe în tabelul 1, utilizând următoarea convenţie pentru clasificarea reacţiilor adverse: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Baza de date MedDRA pe Reacţii adverse Categoria de frecvenţă aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Gripă Frecvente

Rinofaringită Frecvente

Infecţii de tract respirator Frecvente superior

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente

Urticarie Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente

Tulburări gastro-intestinale Greaţă Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Angioedem Rare subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale Durere de spate Frecvente ţesutului conjunctiv Artralgie Frecvente

Mialgie Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Reacţii la locul de injectare1 Frecvente locului de administrare Boală asemănătoare gripei Mai puţin frecvente 1 Vezi pct. Descrierea anumitor reacţii adverse.

Profilul de siguranţă s-a menţinut constant între subiecţii cu concentraţii plasmatice ale

LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) sau < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) după momentul iniţial, comparativ cu subiecţii cu concentraţii plasmatice ale LDL-C (≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]) mai mari după momentul iniţial, cu o durată mediană de expunere la Repatha (S1, S3) de 84,2 (78,1, 89,8) luni la subiecţii care au continuat tratamentul cu Repatha şi de 59,8 (52,8, 60,3) luni la subiecţii care au luat placebo şi au trecut la administrarea de Repatha în cadrul unui studiu de extensie deschis.

Descrierea anumitor reacţii adverse selectate

Cele mai frecvente reacţii adverse la nivelul locului de injectare au fost echimoza, eritemul, hemoragia, durerea şi tumefierea.

Siguranţa şi eficacitatea Repatha au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi homozigotă. S-a efectuat un studiu clinic pentru a evalua efectele Repatha la 158 de copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 10 şi < 18 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă.

Nu s-au identificat probleme de siguranţă noi, iar datele privind siguranţa în cazul copiilor şi adolescenţilor au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al produsului la adulţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Douăzeci şi şase de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost trataţi cu Repatha în cadrul unor studii clinice efectuate la pacienţii cu vârsta ≥ 10 şi < 18 ani. Nu s-a observat nicio diferenţă între pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă în ceea ce priveşte siguranţa.

Din numărul total de 18546 de pacienţi trataţi cu evolocumab în studiile clinice de tip dublu-orb, 7656 (41,3%) au avut vârsta ≥ 65 de ani, în timp ce 1500 (8,1%) au avut vârsta ≥ 75 de ani. Nu au fost observate diferenţe globale între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.

În studiile clinice, 0,3% dintre pacienţii (48 din 17992 de pacienţi) trataţi cu cel puţin o doză de evolocumab au prezentat rezultate pozitive la testarea cu privire la dezvoltarea anticorpilor de legare.

Pacienţii al căror ser a fost depistat pozitiv în ceea ce priveşte prezenţa anticorpilor de legare au fost evaluaţi în continuare pentru prezenţa de anticorpi neutralizanţi şi nici unul dintre aceştia nu au prezentat valori pozitive. Prezenţa anticorpilor de legare anti-evolocumab nu a avut efect asupra profilului farmacocinetic, răspunsului clinic sau siguranţei evolocumab.

Nu s-a detectat dezvoltarea de anticorpi anti-evolocumab în cadrul studiilor clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu Repatha.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile efectuate la animale cu expuneri de până la 300 de ori mai mari decât cele obţinute la pacienţii trataţi cu 420 mg evolocumab o dată pe lună nu s-au observat reacţii adverse.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu evolocumab. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, după caz, trebuie instituite măsuri de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care modifică concentraţiile lipidelor, alte medicamente care modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC: C10AX13

Evolocumab se leagă selectiv de PCSK9 şi previne legarea PCSK9 circulant de receptorul lipoproteinelor cu densitate joasă (LDLR) de pe suprafaţa celulelor hepatice, prevenind astfel degradarea LDLR mediată de PCSK9. Creşterea concentraţiilor hepatice de LDLR duce la scăderea asociată a concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului (LDL-C).

În studiile clinice, evolocumab a scăzut concentraţiile plasmatice ale PCSK9 nelegat, LDL-C, colesterolului total (CT), ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG şi Lp(a), şi a crescut concentraţiile plasmatice ale HDL-C şi ApoA1 la pacienţii cu hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă.

O singură administrare subcutanată de 140 mg sau 420 mg evolocumab a dus la scăderea maximă a

PCSK9 nelegat circulant după 4 ore, urmată de o scădere a LDL-C, valoarea minimă medie a răspunsului fiind atinsă la 14 şi, respectiv, 21 de zile. Modificările PCSK9 nelegat şi ale lipoproteinelor serice au fost reversibile la întreruperea administrării evolocumab. Nu a fost observată nicio creştere a PCSK9 nelegat sau a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C peste valoarea iniţială în timpul perioadei de eliminare a evolocumabului sugerând faptul că în timpul tratamentului nu apar mecanismele compensatorii pentru creşterea producerii de PCSK9 şi LDL-C.

Schemele terapeutice cu administrare subcutanată a dozei de 140 mg la interval de 2 săptămâni şi a dozei de 420 mg o dată pe lună au fost echivalente în ceea ce priveşte media scăderilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-C (media valorilor din săptămânile 10 şi 12), demonstrând o scădere de -72% până la -57% faţă de valoarea iniţială, comparativ cu placebo. Tratamentul cu evolocumab a indus o scădere similară a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C atunci când a fost utilizat singur sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante.

Eficacitatea clinică în hipercolesterolemia primară şi dislipidemia mixtă

În cazul administrării evolocumab, scăderea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C cuprinsă între 55 şi 75% a fost realizată chiar din săptămâna 1 şi s-a menţinut în timpul tratamentului pe termen lung.

Răspunsul maxim a fost obţinut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu doza de 140 mg la interval de două săptămâni şi cu doza de 420 mg o dată pe lună.

Evolocumab a fost eficace în toate subgrupurile comparativ cu placebo şi ezetimib, fără diferenţe notabile observate între subgrupuri, cum sunt vârsta, rasa, sexul, regiunea, indicele de masă corporală, nivelul riscului conform Programului Educaţional Naţional pentru colesterol, statusul actual referitor la fumat, factori de risc iniţiali pentru boală cardiacă coronariană, antecedente familiale de boală cardiacă coronariană precoce, toleranţă la glucoză, (de exemplu, diabet zaharat de tip 2, sindrom metabolic sau niciuna dintre aceste patologii), hipertensiune arterială, doza de statină şi intensitatea efectului, valoarea iniţială a PCSK9 nelegat, valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi TG.

La 80-85% dintre toţi pacienţii cu hiperlipidemie primară trataţi cu oricare dintre doze, evolocumab a demonstrat o reducere ≥ 50% a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12. Până la 99% dintre pacienţii trataţi cu oricare dintre dozele de evolocumab au obţinut valori ale LDL-C < 2,6 mmol/l şi până la 95% au obţinut valori ale concentraţiei plasmatice a

LDL-C < 1,8 mmol/l până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12.

Asociere cu o statină şi cu o statină şi alte tratamente hipolipemiante

LAPLACE-2 a fost un studiu internaţional multicentric, randomizat, dublu-orb, cu o durată de 12 săptămâni, la care au participat 1896 pacienţi cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă care au fost randomizaţi să li se administreze evolocumab în asociere cu o statină (rosuvastatină, simvastatină sau atorvastatină). Evolocumab a fost comparat cu placebo în grupurile de tratament cu rosuvastatină şi simvastatină şi cu placebo şi ezetimib în grupul de tratament cu atorvastatină.

Repatha a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C de la valoarea iniţială la media valorilor din săptămânile 10 şi 12, comparativ cu placebo, în grupurile de tratament cu rosuvastatină şi simvastatină şi comparativ cu placebo şi ezetimib în grupul tratat cu atorvastatină (p < 0,001). Repatha a redus semnificativ valorile CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG şi

Lp(a), şi a crescut valoarea concentraţiilor plasmatice ale HDL-C de la momentul iniţial până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12 comparativ cu placebo în grupurile de tratament cu rosuvastatină şi simvastatină (p < 0,05); de asemenea, a redus în mod semnificativ valorile CT, ApoB, non-HDL-C,

CT/HDL-C, ApoB/ApoA1 şi Lp(a), comparativ cu placebo şi ezetimib în grupul de tratament cu atorvastatină (p < 0,001) (vezi Tabelele 2 şi 3).

RUTHERFORD-2 a fost un studiu internaţional multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 329 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, care utilizau tratamente hipolipemiante. Repatha a redus semnificativ valoarea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C de la momentul iniţial până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12 comparativ cu placebo (p < 0,001). Repatha a redus semnificativ CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG şi Lp(a), şi a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice ale HDL-C şi ApoA1 de la momentul iniţial până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12, comparativ cu placebo (p < 0,05) (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. Efectele tratamentului cu evolocumab comparativ cu placebo la pacienţii cu hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă - modificare procentuală medie de la valoarea iniţială până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12 (%, IÎ 95%)

Studiu Doze LDL-C Non- Apo B CT Lp(a) VLDL HDL TG ApoA1 Raport Raport (%) HDL-C (%) (%) (%) -C -C (%) (%) % CT/ % (%) (%) (%) HDL-C ApoB/

ApoA1

LAPLACE-2 140 mg

- 72b -60b -56b -41b -30b -18b 6b -17b 3b -45b -56b (HDM) Q2W (grupurile de (-75,-69) (-63,-58) (-58,-53) (-43,-39) (-35,-25) (-23,-14) (4,8) (-22,-13) (1,5) (-47,-42) (-59,-53) (N = 555) tratament asociat cu rosuvastatină 420 mg b b b b b b b b b b bsimvastatină şi -69 -60 -56 -40 -27 -22 8 -23 5 -46 -58

QM tratament asociat (-73,-65) (-63,-57) (-58,-53) (-42,-37) (-31,-24) (-28,-17) (6,10) (-28,-17) (3,7) (-48,-43) (-60,-55) (N = 562) cu atorvastatină) 140 mg

- 61b -56b -49b -42b -31b -22b 8b -22b 7a -47b -53

Q2W

RUTHER- (-67,-55) (-61,-51) (-54,-44) (-46,-38) (-38,-24) (-29,-16) (4,12) (-29,-15) (3,12) (-51,-42) (-58,-48) (N = 110)

FORD-2 420 mg (HeFH) -66b -60b -55b -44b -31b -16b 9b -17b 5a -49b -56b

QM (-72,-61) (-65,-55) (-60,-50) (-48,-40) (-38,-24) (-23,-8) (5,14) (-24,-9) (1,9) (-54,-44) (-61,-50) (N = 110)

Abrevieri: Q2W = o dată la interval de două săptămâni, QM = o dată pe lună, HDM = hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă, HFHe = hipercolesterolemie familială heterozigotă, a valoare p < 0,05 în comparaţie cu placebo, b valoare p < 0,001 în comparaţie cu placebo.

Pacienţii cu intoleranţă la statine

GAUSS-2 a fost un studiu internaţional multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu ezetimib, cu o durată de 12 de săptămâni, la care au participat 307 pacienţi cu intoleranţă la statine sau care nu tolerau o doză eficace de statină. Repatha a redus semnificativ valoarea concentraţiilor plasmatice ale

LDL-C, comparativ cu ezetimib (p < 0,001). Repatha a redus semnificativ valorile CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C, ApoB/ApoA1 şi Lp(a) de la valoarea iniţială până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12, comparativ cu ezetimib (p < 0,001) (a se vedea Tabelul 3).

Tratamentul fără asocierea unei statine

MENDEL-2 a fost un studiu internaţional multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu ezetimib şi placebo, efectuat cu Repatha, cu o durată de 12 săptămâni, la care au participat 614 pacienţi cu hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă. Repatha, comparativ cu ezetimib şi placebo, a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C de la valoarea iniţială până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12 (p < 0,001). Repatha a redus semnificativ CT, ApoB, non-HDL-C,

CT/HDL-C, ApoB/ApoA1 şi Lp(a) de la valoarea iniţială până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12, comparativ cu placebo şi ezetimib (p < 0,001) (a se vedea Tabelul 3).

Tabelul 3. Efectele tratamentului cu evolocumab comparativ cu ezetimib la pacienţii cu hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă - modificare procentuală medie de la valoarea iniţială până la media valorilor din săptămânile 10 şi 12 (%, IÎ 95%)

Studiu Doze LDL-C Non- Apo B CT Lp(a) VLDL HDL- TG ApoA1 Raport Raport (%) HDL-C (%) (%) (%) -C C (%) (%) % CT/ % ApoB/ (%) (%) (%) HDL- ApoA1

C 140 mg c c c

LAPLACE-2 -43 -34 -34 -23c -30c -1 7c -2 7c -27c -38c

Q2W (HDM) (-50, -37) (-39, -30) (-38, -30) (-26, -19) (-35, -25) (-7, 5) (4, 10) (-9, 5) (4, 9) (-30, -23) (-42, -34) (N = 219) (grupurile de tratament asociat 420 mg

- 46c -39c -40c -25c -33c -7 8c -8 7c -30c -42c cu atorvastatină) QM (-51, -40) (-43, -34) (-44, -36) (-29, -22) (-41, -26) (-20, 6) (5, 12) (-21, 5) (2, 11) (-34, -26) (-47, -38) (N = 220) 140 mg

- 38b -32b -32b -24b -24b -2 5 -3 5a -27b -35b

Q2W

GAUSS-2 (-44, -33) (-36, -27) (-37, -27) (-28, -20) (-31, -17) (-10, 7) (1, 10) (-11, 6) (2, 9) (-32, -23) (-40, -30) (N = 103) (intoleranţă la statine) 420 mg

- 39b -35b -35b -26b -25b -4 6 -6 3 -30b -36b

QM (-44, -35) (-39, -31) (-40, -30) (-30, -23) (-34, -17) (-13, 6) (1, 10) (-17, 4) (-1, 7) (-35, -25) (-42, -31) (N = 102) 140 mg

- 40b -36b -34b -25b -22b -7 6a -9 3 -29b -35b

MENDEL-2 Q2W (-44, -37) (-39, -32) (-37, -30) (-28, -22) (-29, -16) (-14, 1) (3, 9) (-16, -1) (0, 6) (-32, -26) (-39, -31) (tratament fără (N = 153) asocierea unei 420 mg b b b b b astatine) -41 -35 -35 -25 -20 -10 4 -9 4 -28b -37b

QM (-44, -37) (-38, -33) (-38, -31) (-28, -23) (-27, -13) (-19, -1) (1, 7) (-18, 0) (1, 7) (-31, -24) (-41, -32) (N = 153)

Abrevieri: Q2W = o dată la interval de două săptămâni, QM = o dată pe lună, HDM = hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă; a valoare p < 0,05 în comparaţie cu ezetimib, b valoare p < 0,001 în comparaţie cu ezetimib, c valoare nominală p < 0,001 în comparaţie cu ezetimib.

Eficacitate pe termen lung la pacienţii cu hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă

DESCARTES a fost un studiu internaţional multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durată de 52 săptămâni, la care au participat 901 pacienţi cu hiperlipidemie controlată doar prin dietă, sau tratament cu atorvastatină sau o asociere de atorvastatină şi ezetimib. Repatha, administrat în doze de 420 mg o dată pe lună, a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C de la valoarea iniţială la 52 de săptămâni, comparativ cu placebo (p < 0,001). Efectele tratamentului au continuat timp de 1 an, după cum reiese din reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C de la săptămâna 12 la săptămâna 52. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C de la valoarea iniţială la cea din săptămâna 52, comparativ cu placebo, nu a variat în funcţie de tratamentul hipolipemiant optimizat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi a riscului cardiovascular.

Repatha a redus semnificativ valorile CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C,

TG şi Lp(a) şi a crescut valoarea concentraţiilor plasmatice ale HDL-C şi ApoA1 în săptămâna 52, comparativ cu placebo (p < 0,001) (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4. Efectele tratamentului cu evolocumab comparativ cu placebo la pacienţii cu hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă - modificare procentuală medie de la valoarea iniţială până în săptămâna 52 (%, IÎ 95%)

Studiu Doze LDL-C Non- Apo B CT Lp(a) VLDL HDL- TG ApoA1 Raport Raport (%) HDL- (%) (%) (%) -C C (%) (%) % CT/ %

C (%) (%) HDL- ApoB/ (%) C ApoA1 420 mg

- 59b -50b -44b -33b -22b -29b 5b -12b 3a -37b -46b

DESCARTES QM (-64, -55) (-54, -46) (-48, -41) (-36, -31) (-26, -19) (-40, -18) (3, 8) (-17, -6) (1, 5) (-40, -34) (-50, -43) (N = 599)

Abrevieri: QM = o dată pe lună, a valoare nominală p < 0,001 în comparaţie cu placebo, b valoare p < 0,001 în comparaţie cu placebo.

Osler şi Osler-2 au fost două studii de extensie, deschise, controlate şi randomizate, care au evaluat pe termen lung siguranţa şi eficacitatea Repatha la pacienţii care au efectuat tratamentul complet în studiul original ('părinte”). În fiecare studiu de extensie, pacienţii au fost randomizaţi în raport 2: 1 pentru a li se administra fie Repatha împreună cu tratamentul standard (grupul de tratament cu evolocumab) fie numai terapia standard (grupul de control) în timpul primului an de studiu. La sfârşitul primului an (săptămâna 52 în studiul Osler şi săptămâna 48 în studiul Osler-2), pacienţii au participat la perioada Repatha în care toţi pacienţii au utilizat în mod deschis Repatha timp de 4 ani (Osler) sau 2 ani (Osler-2).

În studiul Osler au fost incluşi un număr total de 1324 pacienţi. Administarea Repatha la doze de 420 mg o dată pe lună, a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C de la valoarea iniţială la valoarea din săptămânile 12 şi 52, comparativ cu grupul de control (p nominal < 0,001). Efectele tratamentului au continuat timp de 272 săptămâni, după cum reiese din reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C la săptămâna 12 din studiu iniţial până la săptămâna 260 din studiu de extensie în regim deschis. În studiul Osler-2 au fost incluşi un număr total de 3681 pacienţi. Repatha a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C de la valoarea iniţială la valoarea din săptămânile 12 şi 48, comparativ cu grupul de control (p nominal < 0,001). Efectele tratamentului s-au menţinut, după cum reiese din reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C din săptămâna 12 până la săptămâna 104 a studiului de extensie deschis. Repatha a redus semnificativ CT, ApoB, non-HDL-C,

CT/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG şi Lp(a) şi a crescut concentraţiile plasmatice ale HDL-C şi

ApoA1 de la momentul iniţial până la săptămâna 52 a studiului Osler şi săptămâna 48 a studiului

Osler-2, comparativ cu grupul de control (p nominal < 0,001). Valorile concentraţiilor plasmatice ale

LDL-C şi alţi parametri lipidici au revenit la valoarea iniţială în termen de 12 săptămâni de la întreruperea tratamentului cu Repatha la începutul studiilor Osler sau Osler-2 fără dovezi de rebound.

TAUSSIG a fost un studiu de extensie cu durata de 5 ani, multicentric, deschis, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa Repatha pe termen lung, ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante la pacienţii cu hipercolesterolemie familială (FH) severă, inclusiv hipercolesterolemie familială homozigotă. În studiul TAUSSIG au fost incluşi un număr total de 194 pacienţi cu hipercolesterolemie familială severă (non-HoFH) şi 106 pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Toţi pacienţii din studiu au fost trataţi iniţial cu Repatha în doze de 420 mg o dată pe lună, cu excepţia celor care efectuau afereză lipidică la momentul înrolării în studiu, la care tratamentul s-a început cu

Repatha în doză de 420 mg la interval de două săptămâni. Frecvenţa administrării la pacienţii care nu efectuau afereză a putut fi crescută treptat până la 420 mg la interval de două săptămâni, în funcţie de răspunsul valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi a nivelelor de PCSK9. Utilizarea pe termen lung a Repatha a avut un efect terapeutic durabil, după cum reiese din reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială severă (non-HoFH) (vezi

Tabelul 5).

Modificările altor parametri lipidici (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C şi ApoB/ApoA1) au arătat, de asemenea, efectul durabil al administrării pe termen lung a medicamentului Repatha la pacienţii cu hipercolesterolemie familială severă (non-HoFH).

Tabelul 5. Efectul tratamentului cu evolocumab asupra concentraţiilor plasmatice ale LDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială severă (non-HoFH) - media modificării procentuale de la valoarea iniţială până în săptămâna 216 a studiului de extensie deschis OLE (şi IÎ de 95% asociat)

OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE

Grupul de săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna pacienţi 12 24 36 48 96 144 192 216 (N) (n = 191) (n = 191) (n = 187) (n = 187) (n = 180) (n = 180) (n = 147) (n = 96)

FH severă

- 54,9 -54,1 -54,7 -56,9 -53,3 -53,5 -48,3 -47,2 (non-HoFH) (N = 194) (-57,4, -52,4) (-57,0, -51,3) (-57,4, -52,0) (-59,7, -54,1) (-56,9, -49,7) (-56,7, -50,2) (-52,9, -43,7) (-52,8, -41,5)

Abrevieri: OLE = studiul de extensie deschis, N = numărul pacienţilor evaluabili (N) şi pacienţii cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C observate la vizita programată specific (n) în cadrul setului de analiză finală (non-HoFH) pentru hipercolesterolemia familială severă.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale heterozigote la copii şi adolescenţi

HAUSER-RCT a fost un studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, cu grupuri paralele, derulat pe o perioadă de 24 de săptămâni, cu 158 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi < 18 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Pacienţilor li s-a cerut să urmeze o dietă săracă în grăsimi, iar aceştia trebuie să fi primit tratament hipolipemiant optimizat anterior (doză optimă de statine, fără a necesita creşterea dozei). Pacienţii înscrişi au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a primi 420 mg de Repatha sau placebo subcutanat o dată pe lună timp de 24 de săptămâni.

Criteriul primar de evaluare finală privind eficacitatea în cadrul acestui studiu a fost reprezentat de modificarea procentului începând de la momentul iniţial şi până în săptămâna 24 privind LDL-C.

Diferenţa dintre Repatha şi placebo privind modificarea procentuală medie a LDL-C începând de la momentul iniţial şi până în săptămâna 24 a fost de 38% (IÎ 95%: 45%, 31%; p < 0,0001). Reducerea medie estimată prin metoda celor mai mici pătrate (eroare standard, SE) (p < 0,0001) a LDL-C începând de la momentul iniţial şi până în săptămâna 24 a fost de 44% (2%) în grupul cu Repatha şi 6% (3%) în grupul cu placebo. Valorile medii absolute ale LDL-C în săptămâna 24 au fost de 104 mg/dl în grupul cu Repatha şi 172 mg/dl în grupul cu placebo. Reducerile de LDL-C s-au observat pe baza primei evaluări de după momentul iniţial, în săptămâna 12, şi s-au menţinut pe parcursul întregului studiu.

Criteriul secundar de evaluare finală în cadrul acestui studiu a fost reprezentat de modificarea procentuală medie începând cu momentul iniţial şi până în săptămânile 22 şi 24 în ceea ce priveşte

LDL-C, unde săptămâna 22 reflectă valoarea maximă, iar săptămâna 24 valoarea minimă a intervalului de administrare subcutanată a dozei o dată pe lună şi oferă informaţii privind efectul mediu în timp al tratamentului cu Repatha pe durata întregului interval de dozare. Diferenţa medie estimată prin metoda celor mai mici pătrate între Repatha şi placebo privind modificarea procentuală medie a LDL-C începând cu momentul iniţial şi până în săptămânile 22 şi 24 a fost de 42% (IÎ 95%:

48%, 36%; p < 0,0001). Pentru rezultate suplimentare, vezi tabelul 6.

Tabelul 6. Efectele tratamentului cu Repatha, comparativ cu placebo, la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă - modificare procentuală medie de la valoarea iniţială până în săptămâna 24 (%, IÎ 95%)

Raport Raport

LDL-C Non-HDL-C Apo B

Studiu Doze CT/HDL-C ApoB/ApoA1 (%) (%) (%) (%) (%)

HAUSER-RCT (copii şi 420 mg QM -38,3 -35,0 -32,5 -30,3 -36,4 adolescenţi cu (N = 104) (-45,5; -31,1) (-41,8; -28,3) (-38,8; -26,1) (-36,4; -24,2) (-43,0; -29,8)

HeFH)

QM = o dată pe lună (subcutanat); IÎ = interval de încredere; LDL-C = colesterol lipoproteic cu densitate mică;

HDL-C = colesterol lipoproteic cu densitate mare; ApoB = apolipoproteina B; ApoA1 = apolipoproteina A1;

CT = colesterol total

Toate valorile ajustate p < 0,0001

N = numărul de pacienţi randomizaţi şi cărora li s-a administrat doza în cadrul setului complet de analize.

HAUSER-OLE a fost un studiu deschis, cu un singur braţ, multicentric, pe o durată de 80 de săptămâni pentru a evalua Repatha la 150 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu HeFH transferaţi din HAUSER-RCT şi la 13 pacienţi de novo copii şi adolescenţi cu HoHF.

Pacienţii trebuie să fi urmat o dietă săracă în grăsimi şi să fi primit tratament hipolipemiant optimizat anterior. Toţi pacienţii HeFH din cadrul studiului au primit 420 mg Repatha administrat subcutanat o dată pe lună (durata medie de expunere: 18,4 luni). Modificările procentuale medii (SE) ale LDL-C calculate începând cu valoarea iniţială au fost: -44,4% (1,7%) în săptămâna 12, -41,0% (2,1%) în săptămâna 48 şi -35,2% (2,5%) în săptămâna 80.

Modificarea procentuală medie (SE) începând cu valoarea iniţială şi până în săptămâna 80 privind alte criterii finale referitoare la lipide au fost: -32,1% (2,3%) non-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -28,5% (2,0%) raportul CT/HDL-C, -30,3% (2,2%) raportul ApoB/ApoA1 şi -24,9% (1,9%) TC.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote

TESLA a fost un studiu internaţional multicentric, randomizat dublu -orb, controlat placebo, cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 49 pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, cu vârste cuprinse între 12 şi 65 de ani. Administrarea Repatha, în doze de 420 mg o dată pe lună, ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu terapie cu statine sau chelatori de acizi biliari), a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C şi ApoB în săptămâna 12, comparativ cu placebo (p < 0,001) (vezi Tabelul 7). De asemenea, modificările altor parametri lipidici (CT, non-HDL-C, CT/HDL-C şi ApoB/ApoA1) au demonstrat efectul administrării Repatha la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Tabelul 7. Efectele tratamentului cu evolocumab, comparativ cu placebo, la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă - modificare procentuală medie de la valoarea iniţială până în săptămâna 12 (%, IÎ 95%)

Studiu Doze LDL-C Non- Apo B CT Lp(a) VLDL- HDL-C TG Raport Raport (%) HDL-C (%) (%) (%) C (%) (%) % CT/ % (%) (%) HDL-C ApoB/

ApoA1 420 mg

TESLA -32b -30a -23b -27a -12 -44 -0,,3 -26a -28a

QM (HoFH) (-45, -19) (-42, -18) (-35, -11) (-38, -16) (-25, 2) (-128, 40) (-9, 9) (-15, 16) (-38, -14) (-39, -17) (N = 33)

Abrevieri: HoFH = hipercolesterolemie familială homozigotă, QM = o dată pe lună, a valoare nominală p < 0,001 în comparaţie cu placebo, b valoare p < 0,001 în comparaţie cu placebo.

Eficacitatea pe termen lung în hipercolesterolemia familială homozigotă

În cadrul studiului TAUSSIG, utilizarea pe termen lung a Repatha a avut un efect terapeutic durabil, după cum reiese din reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C de aproximativ 20 la 30% la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă şi care nu efectuau afereză şi de aproximativ 10 la 30% la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă care efectuau afereză (vezi tabelul 8).

De asemenea, modificările altor parametri lipidici (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C şi ApoB /ApoA1) au demostrat efectul durabil al administrării Repatha pe termen lung la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Reducerile LDL-C şi modificările altor parametri lipidici la 14 pacienţi adolescenţi (cu vârsta ≥ 12 şi < 18 ani) cu hipercolesterolemie familiala homozigotă sunt comparabile cu cele observate în populaţia generală a pacienţilor cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Tabelul 8. Efectul tratamentului cu evolocumab asupra concentraţiilor plasmatice ale LDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă - modificare procentuală medie de la valoarea iniţială până în săptămâna 216 a studiului de extensie deschis OLE (şi IÎ de 95% asociat)

OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE

Grupul de săptămân săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna pacienţi (N) a 12 24 36 48 96 144 192 216

- 21,2 -21,4 -27,0 -24,8 -25,0 -27,7 -27,4 -24,0

HoFH (-26,0, -16,3) (-27,8, -15,0) (-32,1, -21,9) (-31,4, -18,3) (-31,2, -18,8) (-34,9, -20,5) (-36,9, -17,8) (-34,0, -14,0) (N = 106) (n = 104) (n = 99) (n = 94) (n = 93) (n = 82) (n = 79) (n = 74) (n = 68)

Pacienţi care nu -22,7 -25,8 -30,5 -27,6 -23,5 -27,1 -30,1 -23,4 efectuau afereză (-28,1, -17,2) (-33,1, -18,5) (-36,4, -24,7) (-35,8, -19,4) (-31,0, -16,0) (-35,9, -18,3) (-37,9, -22,2) (-32,5, -14,2) (N = 72) (n = 70) (n = 69) (n = 65) (n = 64) (n = 62) (n = 60) (n = 55) (n = 50)

OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE

Grupul de săptămân săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna săptămâna pacienţi (N) a 12 24 36 48 96 144 192 216

Pacienţi care -18,1 -11,2 -19,1 -18,7 -29,7 -29,6 -19,6 -25,9 efectuau afereză (-28,1, -8,1) (-24,0, 1,7) (-28,9, -9,3) (-29,5, -7,9) (-40,6, -18,8) (-42,1, -17,1) (-51,2, 12,1) (-56,4, 4,6) (N = 34) (n = 34) (n = 30) (n = 29) (n = 29) (n = 20) (n = 19) (n = 19) (n = 18)

Abrevieri: OLE = studiul de extensie deschis, N (n) = numărul pacienţilor evaluabili (N) şi pacienţi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL observate la vizita programată specific (n) în cadrul setului de analiză finală pentru hipercolesterolemia familială homozigotă.

HAUSER-OLE a fost un studiu deschis, cu un singur braţ, multicentric, pe o durată de 80 de săptămâni, derulat la 12 subiecţi HoFH pentru a evalua siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea Repatha privind reducerea de LDL-C la copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 10 şi < 18 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Pacienţii trebuie să fi urmat o dietă săracă în grăsimi şi să fi primit tratament hipolipemiant optimizat anterior. Toţi pacienţii din cadrul studiului au primit 420 mg Repatha administrat subcutanat o dată pe lună. LDL-C mediu (S1, S3) la momentul iniţial a fost de 398 (343, 475) mg/dl. Modificarea procentuală medie (S1, S3) a LDL-C începând cu momentul iniţial şi până în săptămâna 80 a fost de -14% (-41, 4). Reducerile valorii LDL-C au fost observate pe baza primei evaluări în săptămâna 12 şi s-au menţinut pe durata întregului studiu, reducerile medii (S1, S3) variind de la 12% (-3, 32) la 15% (-4, 39). Pentru rezultate suplimentare, vezi tabelul 9.

Tabelul 9. Efectele tratamentului cu evolocumab, comparativ cu placebo, la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă - modificare procentuală medie (S1, S3) de la valoarea iniţială până în săptămâna 80

Raport Raport

LDL-C Non-HDL-C Apo B

Studiu Doze CT/HDL-C ApoB/ApoA1 (%) (%) (%) (%) (%)

HAUSER-O

LE (copii şi 420 mg QM -14,3 -13 -19,1 -3,7 -3 adolescenţi (N = 12) (-40,6; 3,5) (-40,7; 2,7) (-33,3; 11,6) (-41,6; 7,6) (-35,7; 9,3) cu HoFH)

QM = o dată pe lună (subcutanat); LDL-C = colesterol lipoproteic cu densitate mică; HDL-C = colesterol lipoproteic cu densitate mare; ApoB = apolipoproteina B; ApoA1 = apolipoproteina A1; CT = colesterol total

N = numărul de pacienţi randomizaţi şi cărora li s-a administrat doza în cadrul setului de analize interimare.

Efect asupra plăcii de ateroscleroză

Efectele dozei de 420 mg de Repatha administrată o dată pe lună asupra plăcii de ateroscleroză, măsurate prin ecografie intravasculară (intravascular ultrasound, IVUS) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 78 de săptămâni, la 968 de pacienţi cu boală coronariană deja trataţi prin terapie optimizată cu statine în doze stabile.

Repatha a determinat atât reducerea volumului procentual al plăcii de aterom (percent atheroma volume, PAV; 1,01% [IÎ 95% 0,64, 1,38], p < 0,0001), cât şi a volumului total al plăcii de aterom (total atheroma volume, TAV; 4,89 mm3 [IÎ 95% 2,53, 7,25], p < 0,0001) comparativ cu placebo. Regresia aterosclerozei a fost observată la 64,3% (IÎ 95% 59,6, 68,7) şi la 47,3% (IÎ 95% 42,6, 52,0) dintre pacienţii cărora li s-a administrat Repatha sau, respectiv, placebo, la evaluarea în funcţie de PAV.

Atunci când a fost evaluată pe baza TAV, regresia aterosclerozei a fost observată la 61,5% (IÎ 95% 56,7, 66,0) şi la 48,9% (IÎ 95% 44,2, 53,7) dintre pacienţii la care s-a administrat Repatha sau, respectiv, placebo. Studiul nu a investigat corelaţia dintre regresia aterosclerozei şi evenimentele cardiovasculare.

Efectul asupra morfologiei plăcilor aterosclerotice coronariene

Efectele dozei de 420 mg de Repatha administrată o dată pe lună asupra plăcilor aterosclerotice coronariene, analizate prin tomografie în coerenţă optică (optical coherence tomography, OCT), au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi în tratament cu statină în doza maximă tolerată, la care administrarea de Repatha 420 mg s-a iniţiat în decurs de 7 zile de la apariţia unui sindrom coronarian acut fără supradenivelare a segmentului ST (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome,

NSTEACS) în tratament cu statină în doza maximă tolerată. În ceea ce priveşte criteriul primar de evaluare finală constând în modificarea absolută a valorii minime a grosimii capsulei fibroase (fibrous cap thickness, FCT) la nivelul unui segment arterial corespunzător, de la valoarea iniţială, media determinată prin metoda celor mai mici pătrate (least squares, LS) (IÎ 95%) a crescut faţă de valoarea iniţială cu 42,7 μm (32,4, 53,1) în grupul cu Repatha, respectiv cu 21,5 μm (10,9, 32,1) în grupul cu placebo, cu 21,2 μm (4,7, 37,7) mai mult comparativ cu placebo (p = 0,015; diferenţă de 38% (p = 0,041)). Constatările secundare raportate indică diferenţe între tratamente, inclusiv modificarea valorii medii minime a FCT (creştere de 32,5 µm (12,7, 52,4); p = 0,016) şi modificarea absolută a valorii maxime a arcului lipidic (-26° (-49,6, -2,4); p = 0,041).

Reducerea riscului cardiovascular la pacienții adulți cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită

Studiul privind efectele Repatha (FOURIER) a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, bazat pe evenimente, derulat la 27564 de subiecţi cu vârsta cuprinsă între 40 şi 86 de ani (vârsta medie de 62,5 ani) cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită; o proporţie de 81% aveau în antecedente un IM, 19% aveau în antecedente un AVC şi 13%, boală arterială periferică. Mai mult de 99% dintre pacienţi erau sub terapie de intensitate moderată până la ridicată cu statine şi cel puţin un alt medicament pentru afecţiuni cardiovasculare, cum ar fi antiagregante plachetare, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau blocanți ai receptorilor angiotensinei; valoarea iniţială mediană (Q1, Q3) a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C a fost de 2,4 mmol/l (2,1, 2,8). Riscul absolut de evenimente cardiovasculare a fost echilibrat între grupurile de tratament, toţi pacienţii având, în afara evenimentului de referinţă, cel puţin 1 factor de risc major sau 2 factori de risc minor pentru evenimente cardiovasculare; 80% aveau hipertensiune arterială, 36% diabet zaharat şi 28% erau persoane care fumau zilnic. Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 fie la tratament cu Repatha (în doză de 140 mg la intervale de două săptămâni sau de 420 mg o dată pe lună) fie la placebo corespunzător, durata medie a monitorizării pacienţilor fiind de 26 luni.

Pe parcursul întregului studiu s-a observat o reducere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale

LDL-C, obţinându-se valori mediane ale LDL-C cuprinse între of 0,8 şi 0,9 mmol/l la fiecare evaluare; 25% dintre pacienţi au obţinut o concentraţie plasmatică a LDL-C mai mică de 0,5 mmol/l.

Deşi s-au obţinut valori LDL-C foarte scăzute, nu au fost observate probleme noi privind siguranţa (vezi pct. 4.8); frecvenţele cazurilor de diabet zaharat instalat recent şi a evenimentelor de afectare cognitivă au fost comparabile între pacienţii care au obţinut valori ale concentraţiilor plasmatice ale

LDL-C < 0,65 mmol/l şi cei cu valori mai mari ale LDL-C.

Repatha a redus semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare, definite colectiv prin timpul până la primul deces de cauză cardiovasculară, IM, accident vascular cerebral, procedură de revascularizare coronariană sau spitalizare pentru angină instabilă (vezi Tabelul 10); curbele Kaplan-Meier pentru criteriul compus de evaluare final principal şi criteriile de evaluare finale secundare s-au delimitat la aproximativ 5 luni (vezi figura 1 pentru evenimentele cardiace adverse majore [major adverse cardiac events, MACE] în decurs de 3 ani, reprezentate prin curba Kaplan-Meier). Riscul relativ de apariţie a

MACE (deces de cauză CV, IM sau accident vascular cerebral) a fost semmnificativ redus cu 20%.

Efectul tratamentului a fost consecvent la nivelul tuturor subgrupurilor (în funcţiede vârstă, tipul bolii, valorile LDL-C iniţiale, intensitatea terapiei cu statine la înrolare, utilizarea ezetimib şi diabetul zaharat) şi a fost determinat de reducerea riscului de infarct miocardic, accident vascular cerebral şi intervenţie de revascularizare coronariană; nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul asupra mortalităţii cardiovasculare sau mortalităţii de orice cauză, însă studiul nu a fost proiectat pentru a detecta o astfel de diferenţă.

Tabelul 10. Efectul evolocumab asupra evenimentelor cardiovasculare majore

Placebo Evolocumab (N = 13780) (N = 13784) Rata de Risca n (%) n (%) (IÎ95%) Valoare pb

MACE+ (compuse din MACE, 1563 (11,34) 1344 (9,75) 0,85 (0,79, 0,92) < 0,0001 revascularizare coronariană sau spitalizare pentru angina instabilă)

MACE (compuse din deces de cauză 1013 (7,35) 816 (5,92) 0,80 (0,73, 0,88) < 0,0001

CV, IM, sau AVC)

Deces de cauză cardiovasculară 240 (1,74) 251 (1.82) 1,05 (0,88, 1,25) 0,62

Mortalitate de orice cauză 426 (3,09) 444 (3,22) 1,04 (0,91, 1,19) 0,54

Infarct miocardic (letal/neletal) 639 (4,64) 468 (3,40) 0,73 (0,65, 0,82) < 0,0001c

AVC (letal/neletal)d 262 (1,90) 207 (1,50) 0,79 (0,66, 0,95) 0,0101c

Revascularizare coronariană 965 (7,00) 759 (5,51) 0,78 (0,71, 0,86) < 0,0001c

Spitalizare pentru angină instabilăe 239 (1,7) 236 (1,7) 0,99 (0,82, 1,18) 0,89 a Pe baza unui model Cox stratificat în funcţie de factorii de stratificare a randomizării colectaţi prin Sistemul interactiv cu răspuns vocal (IVRS). b Test log rank bilateral, stratificat în funcţie de factorii de stratificare a randomizării colectaţi prin sistemul

IVRS. c Semnificaţie nominală. d Efectul tratamentului asupra accidentului vascular cerebral a fost determinat de reducerea riscului de accident vascular cerebral ischemic; nu a existat niciun efect asupra accidentului vascular cerebral hemoragic sau nedeterminat. e Măsurarea timpului până la spitalizare pentru angină instabilă s-a făcut ad-hoc.

Figura 1. Timpul până la apariţia MACE (compuse din deces de cauză CV, IM sau AVC); curba

Kaplan-Meier pe 3 ani

Rată de risc, 0,80 (IÎ 95%, 0,73, 0,88) 9,9 10 P<0,0001 Placebo 8 Repatha 6,8 7,9 5 5,5 4 3,7 3,1 0 6 12 18 24 30 36

Luni

Pacienţi expuşi la risc

Placebo 13780 13447 13140 12257 7923 3785 717

Repatha 13784 13499 13240 12422 8066 3837 713

FOURIER-OLE (studiul 1 şi studiul 2) a constat din două studii de extensie deschise, cu un singur braţ, multicentrice, pentru evaluarea siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii Repatha pe termen lung la pacienţii cu boală cardiovasculară stabilită care au încheiat studiul FOURIER. Pacienţilor înrolaţi li s-a administrat Repatha 140 mg la interval de 2 săptămâni sau 420 mg o dată pe lună, timp de aproximativ 5 ani şi au continuat tratamentul de fond cu statine de intensitate moderată (22,2%) sau crescută (74,8%). Dintre cei 5 031 de pacienţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză de Repatha în studiul 1, la 2 499 de pacienţi s-a administrat Repatha şi la 2 532 de pacienţi s-a administrat placebo în cadrul studiului FOURIER. Dintre cei 1 599 de pacienţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză de Repatha

Incidenţă cumulativă (%)

GRH0541RO v1 în studiul 2, la 854 de pacienţi s-a administrat Repatha şi la 745 de pacienţi s-a administrat placebo în cadrul studiului FOURIER. La încheierea studiului 1 şi a studiului 2, pacienţii randomizaţi cărora li s-a administrat Repatha în studiul FOURIER au avut o durată totală de expunere la Repatha de până la 8,4 ani (mediana de 85,4 luni) şi de 8,0 ani (mediana de 80,2 luni), iar pacienţii randomizaţi pentru administrarea de placebo au avut o durată totală de expunere la Repatha de până la 5,25 de ani (mediana de 60,0 luni) şi, respectiv, de 4,9 ani (mediana de 55,1 luni).

În studiul 1 şi studiul 2 combinate, 72,4% (n = 4 802) dintre pacienţi au obţinut cele mai scăzute concentraţii plasmatice ale LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) după momentul iniţial, 87,0% (n = 5 765) din pacienţi au obţinut concentraţii plasmatice ale LDL-C < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), iar 11,9% (n = 792) din pacienţi au obţinut concentraţii plasmatice totale ale LDL-C ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) după momentul iniţial. Dintre pacienţii care au obţinut concentraţii plasmatice scăzute ale

LDL-C (< 25 mg/dl sau < 40 mg/dl) după momentul iniţial, incidenţele globale ale evenimentelor adverse apărute la pacienţi ca urmare a tratamentului au fost de 80,0% la pacienţi care au obţinut concentraţii plasmatice ale LDL-C < 25 mg/dl şi de 82,7% la pacienți care au obţinut concentraţii plasmatice ale LDL-C < 40 mg/dl, comparativ cu 85,0% la pacienți cu concentraţii plasmatice ale

LDL-C ≥ 40 mg/dl. Incidenţele globale ale evenimentelor adverse grave apărute la pacienţi ca urmare a tratamentului au fost de 37,7% la pacienţi care au obţinut concentraţii plasmatice ale

LDL-C < 25 mg/dl şi de 40,0% la pacienți care au obţinut concentraţii plasmatice ale

LDL-C < 40 mg/dl, comparativ cu 41,5% la pacienți cu concentraţii plasmatice ale LDL-C ≥ 40 mg/dl.

Reducerea procentuală medie faţă de momentul iniţial privind concentraţiile plasmatice ale LDC-C s-a menţinut stabilă pe durata studiului OLE, în intervalul de la 53,4% la 59,1% pentru studiul 1 şi de la 62,5% la 67,2% pentru studiul 2, indiferent de grupul original de tratament randomizat al pacientului în cadrul studiului FOURIER. Aceasta pare a indica o rată a incidenţei numeric mai mică în rândul subiecţilor în ceea ce priveşte criteriile de evaluare finale cardiovasculare exploratorii adjudecate compuse din deces din cauză cardiovasculară, infarct miocardic şi accident vascular cerebral pentru pacienţii cărora li s-a administrat Repatha şi în studiul FOURIER, precum şi în studiile

FOURIER-OLE, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiul FOURIER şi

Repatha în studiile FOURIER-OLE.

În general, nu s-au identificat constatări noi privind siguranţa în aceste studii.

Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale LDL-C în timpul fazei acute a sindroamelor coronariene acute (SCA)

EVOPACS a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, într-o singură ţară, care s-a desfăşurat pe parcursul a 8 săptămâni şi a inclus 308 pacienţi cu SCA la care s-a iniţiat tratamentul cu evolocumab în spital în decurs de 24 până la 72 de ore de la prezentare.

Dacă pacienţii nu urmau un tratament cu o statină sau urmau un tratament cu o statină alta decât atorvastatina 40 mg înainte de screening, acesta a fost întrerupt şi s-a inițiat tratamentul cu atorvastatină 40 mg o dată pe zi. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de centrul de studiu şi prezenţa tratamentului stabil cu statine în decurs de ≥ 4 săptămâni înainte de înscriere. Majoritatea subiecţilor (241 [78%]) nu au urmat un tratament stabil cu statină timp de ≥ 4 săptămâni înainte de screening şi majoritatea (235 [76%]) nu luau o statină la momentul iniţial. Până în săptămâna 4, 281 (97%) de subiecţi au primit statine de intensitate ridicată. Evolocumab, administrat în doze de 420 mg o dată pe lună, a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C de la valoarea iniţială până în săptămâna 8, comparativ cu placebo (p < 0,001). Reducerea medie (DS) a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C calculate de la valoarea iniţială în săptămâna 8 a fost de 77,1% (15,8%) în grupul cu evolocumab și de 35,4% (26,6%) în grupul cu placebo, cu o diferenţă medie estimată prin metoda celor mai mici pătrate (IÎ 95%) de 40,7% (36,2%, 45,2%). Valoarea iniţială a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C a fost de 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) în grupul cu evolocumab şi de 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) în grupul cu placebo. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C în acest studiu a fost în concordanţă cu studiile anterioare în care evolocumab a fost adăugat la tratamentul hipolipemiant stabil, după cum reiese din nivelurile concentraţiilor plasmatice ale LDL-C din timpul tratamentului în săptămâna 8 din cadrul acestui studiu (ceea ce reflectă efectul de stare de echilibru al statinei de intensitate ridicată în ambele braţe de tratament) de 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) şi de 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) în grupurile de tratament cu evolocumab plus atorvastatină şi, respectiv, cu placebo plus atorvastatină.

Efectele evolocumabului la acest grup de pacienţi au fost în concordanţă cu cele observate în studiile anterioare din programul de dezvoltare clinică a evolocumabului şi nu s-au observat probleme de siguranţă noi.

După administrarea subcutanată a unei singure doze de evolocumab 140 mg sau 420 mg la adulţi sănătoşi, mediana concentraţiilor plasmatice maxime s-a obţinut în 3-4 zile. Administrarea subcutanată a unei singure doze de 140 mg a determinat o Cmax medie (deviaţie standard=DS) de 13,0 (10,4) µg/ml şi o ASC0 - ultima valoare măsurabilă medie (DS) de 96,5 (78,7) zi * µg/ml. Administrarea subcutanată a unei singure doze de 420 mg a determinat o Cmax medie (DS) de 46,0 (17,2) µg/ml şi o ASC0 - ultima valoare măsurabilă medie (DS) de 842 (333) zi*µg/ml. Administrarea subcutanată a trei doze subcutanate de 140 mg a fost bioechivalentă cu utilizarea subcutanată a unei singure doze de 420 mg. Pe baza modelelor farmacocinetice, s-a stabilit că biodisponibilitatea absolută după administrare SC a fost de 72%.

S-a estimat că după administrarea intravenoasă a unei doze unice de evolocumab 420 mg volumul de distribuţie mediu (DS) la starea de echilibru a fost de 3,3 (0,5) l, sugerând că evolocumab are o distribuţie tisulară limitată.

Evolocumab are în compoziţie doar aminoacizi şi carbohidraţi, similar cu imunoglobulinele naturale şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme metabolice hepatice. Se anticipează ca metabolizarea şi eliminarea medicamentului să urmeze căile de metabolizare ale imunoglobulinelor, care sunt degradate în peptide mici şi aminoacizi simpli.

S-a estimat că evolocumab are un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv cuprins între 11 şi 17 de zile.

La pacienţii cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă, cărora li se adminstrează în asociere doze mari de statine, expunerea sistemică la evolocumab a fost uşor mai mică decât la subiecţii care au utilizat doze mici până la moderate de statine (raportul ASC0 - ultima valoare măsurabilă 0,74 [IÎ 90% 0,29; 1,9]). Creşterea cu aproximativ 20% a clearance-ului este determinată parţial de statine, care cresc concentraţia PCSK9, dar nu influenţează în mod negativ efectul farmacodinamic al evolocumabului asupra lipidelor. Analiza farmacocinetică a populaţiei a stabilit că nu au existat diferenţe semnificative ale concentraţiilor plasmatice de evolocumab la pacienţii cu hipercolesterolemie (hipercolesterolemie non- familială sau familială) care au utilizat statine ca terapie asociată.

S-a estimat că, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 420 mg, clearance-ul sistemic mediu (DS) a fost de 12 (2) ml/oră. În studiile clinice cu administrare subcutanată repetată timp de 12 săptămâni, s-au observat creşteri ale expunerii proporţionale cu doza la doze de evolocumab de 140 mg şi mai mari. S-a observat o acumulare aproximativ dublă sau triplă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice minime (Cmin [DS] 7,21 [6,6]) după administrarea dozei de 140 mg la interval de două săptămâni sau a dozei de 420 mg o dată pe lună (Cmin [DS] 11,2 [10,8]) şi concentraţiile plasmatice minime s-au apropiat de starea de echilibru după 12 săptămâni de tratament.

Nu s-au observat modificări dependente de timp ale concentraţiilor plasmatice pe o perioadă de 124 săptămâni.

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Datele din studiile clinice efectuate cu evolocumab nu au relevat diferenţe în farmacocinetica evolocumabului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii fără insuficienţă renală.

Într-un studiu clinic efectuat la 18 pacienţi cu funcţie renală normală (rata estimată a filtrării glomerulare [RFGe] ≥ 90 ml/minut sau 1,73 m2, n = 6), insuficienţă renală severă (RFGe între 15 şi 29 ml/minut sau 1,73 m2, n = 6) sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care primesc hemodializă (n = 6), expunerea la evolocumab evaluată pe baza Cmax după o singură doză subcutanată de 140 mg a scăzut cu 30% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu 45% la pacienţii cu BRST care primesc hemodializă. Expunerea, evaluată pe baza ASC0 - ultima valoare măsurabilă, a scăzut cu aproximativ 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu aproximativ 45% la pacienţii cu BRST care primesc hemodializă. Mecanismul exact al diferenţelor farmacocinetice este necunoscut; totuşi, diferenţele de greutate corporală nu ar putea explica aceste diferenţe. La interpretarea rezultatelor, trebuie luaţi în considerare unii factori, printre care dimensiunea redusă a probei şi gradul mare de variabilitate de la un subiect la altul. Farmacodinamica şi siguranţa evolocumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi BRST au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală şi nu au existat diferenţe semnificative clinic în reducerea concentraţiilor plasmatice ale LDL-C. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal care primesc hemodializă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A clasificarea

Child-Pugh). La 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară, 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată şi 8 subiecţi sănătoşi a fost studiată administrarea subcutanată a dozelor de evolocumab de 140 mg, în doză unică. S-a constatat că expunerea la evolocumab a fost cu aproximativ 40 - 50% mai mică, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, s-a observat că valorile iniţiale ale PCSK9 şi gradul şi evoluţia temporală a neutralizării PCSK9 au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată şi la voluntarii sănătoşi. Acest lucru a dus la o evoluţie în timp şi o amploare a reducerii absolute a concentraţiile plasmatice ale LDL-C într-o măsură similară. Evolocumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C clasificarea Child-Pugh) (vezi pct 4.4).

Greutatea corporală a fost o covariabilă semnificativă a analizei farmacocinetice populaţionale, care a influenţat concentraţiile plasmatice minime de evolocumab, fără a exista însă un impact asupra reducerii concentraţiilor plasmatice ale LDL-C. După administrarea repetată subcutanată a dozei de 140 mg la interval de 2 săptămâni, concentraţiile plasmatice minime obţinute la săptămâna 12 au fost cu 147% mai mari şi, respectiv, 70% mai mici la subiecţii cu greutate de 69 kg şi, respectiv, 93 kg, comparativ cu concentraţiile plasmatice minime obţinute la un subiect cu o greutate tipică de 81 kg.

Un impact mai mic al greutăţii corporale a fost observat în cazul administrării subcutanate a evolocumabului în doze lunare repetate de 420 mg.

Analiza farmacocinetică populaţională sugerează că nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă, rasă sau sex. Farmacocinetica evolocumabului a fost influenţată de greutatea corporală, dar nu s-a observat niciun efect notabil asupra reducerii concentraţiilor plasmatice ale LDL-C. Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală.

Proprietăţile farmacocinetice ale Repatha au fost evaluate la 103 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 10 şi < 18 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HAUSER-RCT). Ca urmare a administrării subcutanate a 420 mg Repatha o dată pe lună, valorile minime medii ale concentraţiilor serice (SD) au fost de 22,4 (14,7) mcg/ml, 64,9 (34,4) mcg/ml şi, respectiv, 25,8 (19,2) mcg/ml în săptămâna 12, săptămâna 22 şi, respectiv, săptămâna 24. Proprietăţile farmacocinetice ale Repatha au fost evaluate la 12 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 10 şi < 18 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HAUSER-OLE). Ca urmare a administrării subcutanate a 420 mg Repatha o dată pe lună, valorile minime medii ale concentraţiilor serice (SD) au fost de 20,3 (14,6) mcg/ml şi, respectiv, 17,6 (28,6) mcg/ml în săptămâna 12 şi, respectiv, săptămâna 80.

Evolocumab nu a fost carcinogen la hamsteri la expuneri cu mult mai mari decât cele obţinute la pacienţii la care s-a administrat doza de evolocumab 420 mg o dată pe lună. Nu a fost evaluat potenţialul mutagen al evolocumabului.

La hamsterii şi maimuţele cynomolgus cu valori ale expunerii cu mult mai mari decât cele obţinute la pacienţii la care s-a administrat doza de evolocumab 420 mg o dată pe lună, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele.

La maimuţele cynomolgus cu valori ale expunerii cu mult mai mari decât cele obţinute la pacienţii la care s-a administrat doza de evolocumab 420 mg o dată pe lună, nu s-au observat efecte asupra dezvoltării embrio-fetale şi postnatale (până la 6 luni).

În afară de un Răspuns imun (formare de anticorpi) dependent de celulele T redus la maimuţele cynomolgus imunizate cu hemocianina de Limulus (KLH - keyhole limpet haemocyanin) după 3 luni de tratament cu evolocumab, nu s-au observat reacţii adverse la hamsteri (până la 3 luni) sau maimuţe cynomolgus (până la 6 luni) cu valori ale expunerii cu mult mai mari decât cele obţinute la pacienţii la care s-a administrat doza de evolocumab 420 mg o dată pe lună. În aceste studii a fost observat efectul farmacologic intenţionat anticipat, de scădere a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi a colesterolului total fiind reversibil după întreruperea tratamentului.

În cazul administrării asociate cu rosuvastatină timp de 3 luni, nu s-au observat reacţii adverse la maimuţele cynomolgus cu valori ale expunerii cu mult mai mari decât cele obţinute la pacienţii la care s-a administrat doza de evolocumab 420 mg o dată pe lună. Reducerile concentraţiilor plasmatice de

LDL-C şi colesterolului total au fost mai pronunţate decât cele observate anterior în cazul monoterapiei cu evolocumab, reducerile fiind reversibile după întreruperea tratamentului.

Prolină

Acid acetic glacial

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 3 ani.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut 3 ani.

Repatha 420 mg soluţie injectabilă în cartuş 2 ani.

Dacă se scoate din frigider, Repatha poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C), în ambalajul original şi trebuie utilizat în decurs de o lună.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

A se păstra în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

A se păstra în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Repatha 420 mg soluţie injectabilă în cartuş

A se păstra în cutie pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Un ml soluţie într-o seringă preumplută din sticlă tip I cu ac din oţel inoxidabil de mărimea 27.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex, vezi pct. 4.4).

Mărimi de ambalaj: Cutie cu o seringă preumplută.

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Un ml soluţie într-un pen preumplut de unică utilizare din sticlă tip I cu ac din oţel inoxidabil de mărimea 27.

Capacul acului de la penul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex) (vezi pct. 4.4).

Mărimi de ambalaj: Cutie cu unul, două, trei penuri preumplute sau ambalaj multiplu care conţine 6 (3 ambalaje de 2) penuri preumplute.

Repatha 420 mg soluţie injectabilă în cartuş

Soluţie 3,5 ml în cartuş de unică utilizare din polimer olefină ciclică cu perete despărţitor din elastomer şi piston, ca materiale care au contact cu medicamentul, şi capac din răşină. Cartuşul preumplut este asamblat cu o componentă cu şurub telescopic. Ambalajul în care se găseşte cartuşul asamblat conţine şi un dispozitiv de administrare. Sistemul prin care circulă soluţia din cadrul dispozitivului de administrare este confecţionat din oţel inoxidabil şi clorură de polivinil non-DEHP, cu ac din oţel inoxidabil de mărimea 29. Dispozitivul de administrare conţine baterii din oxid de argint-zinc şi include un plasture adeziv din folie de poliester cu adeziv din acrilat. Dispozitivul de administrare este conceput pentru utilizarea numai cu cartuşul preumplut de 3,5 ml furnizat.

Mărimi de ambalaj: Cutii cu un cartuş/mini-dozator automat sau ambalaje multiple cu trei (3x1) cartuşe/mini-dozatoare automate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual. Soluţia nu trebuie administrată în cazul în care conţine particule, sau dacă este opalescentă sau prezintă modificări de culoare. Pentru a evita disconfortul la locul injectării, medicamentul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei (până la 25°C) înainte de administrare. Trebuie injectat tot conţinutul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda

Olanda

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/15/1016/001 - 1 seringă preumplută

Repatha 140 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

EU/1/15/1016/002 - 1 pen preumplut

EU/1/15/1016/003 - 2 penuri preumplute

EU/1/15/1016/004 - 3 penuri preumplute

EU/1/15/1016/005 - 6 (3x2) penuri preumplute (ambalaj multiplu)

Repatha 420 mg soluţie injectabilă în cartuş

EU/1/15/1016/006 - 1 cartuş cu mini-dozator automat inclus

EU/1/15/1016/007 - 3 (3x1) cartuşe cu mini-dozatoare automate incluse (ambalaj multiplu)

Data primei autorizări: 17 iulie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 aprilie 2020

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.