Merkblatt REPATHA 140mg injektionslösung in einem fertigpen

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Repatha 140 mg Injektionslösung im Fertigpen

Repatha 420 mg Injektionslösung in einer Patrone

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung.

Repatha 140 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung.

Repatha 420 mg Injektionslösung in einer Patrone

Jede Patrone enthält 420 mg Evolocumab in 3,5 ml Lösung (120 mg/ml).

Repatha ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen

Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Injektionslösung (Injektion) im Fertigpen (SureClick).

Injektionslösung (Injektion) (automatischer Minidosierer).

Die Lösung ist klar bis opaleszent, farblos bis gelblich und praktisch partikelfrei.

Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie

Repatha wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär undnicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von10 Jahren und älter mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu diätetischer

Therapie angewendet:

* in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei

Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder

* allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-

Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Repatha wird bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 Jahren und ältermit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie in Kombination mit anderen lipidsenkenden

Therapien angewendet.

Bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung

Repatha wird bei Erwachsenen mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung(Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) zur Reduktion deskardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer

Risikofaktoren angewendet:

* in Kombination mit einer maximal tolerierbaren Statin-Dosis mit oder ohne anderelipidsenkende Therapien, oder

* allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-

Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.

Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirksamkeit auf LDL-C, kardiovaskuläre Ereignisse und dieuntersuchten Populationen, siehe Abschnitt 5.1.

Bevor mit der Anwendung von Evolocumab begonnen wird, müssen sekundäre Ursachen der

Hyperlipidämie oder der gemischten Dyslipidämie (z. B. nephrotisches Syndrom, Hypothyreoidismus)ausgeschlossen werden.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie (einschließlich heterozygote familiäre

Hypercholesterinämie)

Erwachsene und Kinder und Jugendliche (im Alter von 10 Jahren und älter)

Die empfohlene Dosis von Evolocumab ist entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmalmonatlich; beide Dosen sind klinisch gleichwertig.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 10 Jahren und älter

Die empfohlene Anfangsdosis ist 420 mg einmal monatlich. Nach 12 Behandlungswochen kann das

Dosisintervall auf 420 mg einmal alle zwei Wochen gesteigert werden, falls ein klinisch relevantes

Ansprechen nicht erreicht wird. Apherese-Patienten können die Behandlung mit 420 mg alle zwei

Wochen beginnen, um ihrem Apherese-Zeitplan zu entsprechen.

Bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis von Evolocumab ist entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmalmonatlich; beide Dosen sind klinisch gleichwertig.

Ältere Patienten ( ≥ 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit geringer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mitmäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung, siehe Abschnitt 4.4.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter10 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) oder homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) oder bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Formen von

Hyperlipidämie sind nicht erwiesen.

Evolocumab ist zur subkutanen Injektion in das Abdomen, den Oberschenkel oder den

Oberarmbereich bestimmt. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden und die Injektionen nichtin Bereichen mit empfindlicher, verletzter, geröteter oder verhärteter Haut erfolgen.

Evolocumab darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Verabreichung der 140 mg-Dosis erfolgt durch Anwendung einer Fertigspritze.

Die Verabreichung der 420 mg-Dosis erfolgt durch drei Fertigspritzen, die nacheinander innerhalb von30 Minuten angewendet werden müssen.

Repatha 140 mg Injektionslösung im Fertigpen

Die Verabreichung der 140 mg-Dosis erfolgt durch Anwendung eines Fertigpens.

Die Verabreichung der 420 mg-Dosis erfolgt durch drei Fertigpens, die nacheinander innerhalb von30 Minuten angewendet werden müssen.

Repatha 420 mg Injektionslösung in einer Patrone

Die Verabreichung der 420 mg-Dosis erfolgt durch Anwendung einer einzelnen Patrone mit demautomatischen Minidosierer.

Repatha ist zur Selbstinjektion durch den Patienten nach angemessener Schulung vorgesehen. Die

Anwendung von Evolocumab kann auch durch eine Person erfolgen, die in der Anwendung des

Arzneimittels geschult wurde.

Nur zum Einmalgebrauch.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung wurde eine Abnahme der Gesamt-Evolocumab-

Exposition beobachtet, die zu einer verringerten Wirkung auf die LDL-C-Abnahme führen kann.

Deshalb kann eine engmaschige Überwachung bei diesen Patienten erforderlich werden.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2). Evolocumab sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsichtangewendet werden.

Getrockneter Naturkautschuk

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze aus Glas ist aus getrocknetem Naturkautschuk (einem

Latexderivat) hergestellt, der schwere allergische Reaktionen verursachen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Anwendung, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die pharmakokinetische Interaktion zwischen Statinen und Evolocumab wurde in den klinischen

Studien beurteilt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Statinen behandelt wurden, wurde ein Anstieg der

Clearance von Evolocumab von etwa 20 % beobachtet. Diese erhöhte Clearance wird teilweise durch

Statine vermittelt, die die Konzentration der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)erhöhen, was die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide nicht ungünstigbeeinflusste. Es sind keine Anpassungen der Statin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit

Evolocumab erforderlich.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen

Wechselwirkungen zwischen Evolocumab und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln als Statinen und

Ezetimib durchgeführt.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Repatha bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen in Bezugauf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Repatha darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Evolocumab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Evolocumab in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Repatha verzichtet werden soll/die Behandlung mit Repatha zu unterbrechen ist.

Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Evolocumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschenvor. Tierexperimentelle Studien zeigten keinerlei Wirkungen auf Fertilitätsendpunkte bei

Expositionsspiegeln (AUC, Fläche unter der Konzentrationszeitkurve), die viel höher lagen als bei

Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

Repatha hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind bei den empfohlenen Dosierungen

Nasopharyngitis (7,4 %), Infektion der oberen Atemwege (4,6 %), Rückenschmerzen (4,4 %),

Arthralgie (3,9 %), Influenza (3,2 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (2,2 %). Das

Sicherheitsprofil in der Population der homozygoten familiären Hypercholesterinämie stimmte mitdem in der Population der primären Hypercholesterinämie und gemischten Dyslipidämie überein.

Liste der unerwünschten Wirkungen in Tabellenform

Unerwünschte Wirkungen, die in pivotalen kontrollierten klinischen Studien oder über das

Spontanmeldewesen berichtet wurden, werden entsprechend der Systemorganklasse und Häufigkeit in

Tabelle 1 nach folgender Konvention dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklassen (SOC) gemäß Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit

MedDRA

Infektionen und parasitäre Influenza Häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis Häufig

Infektion der oberen Häufig

Atemwege

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig

Hautausschlag Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Erkrankungen des Übelkeit Häufig

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Angioödem Selten

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Rückenschmerzen Häufigund Knochenerkrankungen Arthralgie Häufig

Myalgie Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelle1

Grippeähnliche Erkrankung Gelegentlich1 Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen.

Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) oder< 40 mg/dl (1,03 mmol/l) nach Studienbeginn im Vergleich zu Patienten mit höherem LDL-C(≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]) nach Studienbeginn konsistent. Die mediane (Q1; Q3) Repatha-Expositionlag bei 84,2 (78,1; 89,8) Monaten bei Patienten, welche weiterhin die Repatha-Behandlung erhielten,und 59,8 (52,8; 60,3) Monaten bei Patienten, die Placebo erhielten und in eine offene

Verlängerungsstudie mit Repatha wechselten.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Die am häufigsten vorkommenden Reaktionen an der Injektionsstelle waren Hämatome an der

Injektionsstelle, Erytheme, Hämorrhagien, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellungen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha sind bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoteroder homozygoter familiärer Hypercholesterinämie erwiesen. Es wurde eine klinische Studie zur

Bewertung der Wirkung von Repatha bei 158 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren durchgeführt. Es wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken identifiziert, und die Daten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichenstimmten mit dem Sicherheitsprofil des Arzneimittels bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie überein. Sechsundzwanzig Kinder und Jugendliche mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie wurden mit Repatha im Rahmen von klinischen Studien bei Patienten im Altervon ≥ 10 bis < 18 Jahren behandelt. Es wurde kein Unterschied bezüglich der Sicherheit zwischen

Kindern und Jugendlichen sowie Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämiebeobachtet.

Von den 18.546 Patienten, die in doppelblinden klinischen Studien mit Evolocumab behandeltwurden, waren 7.656 (41,3 %) ≥ 65 Jahre alt, während 1.500 (8,1 %) ≥ 75 Jahre alt waren. Insgesamtwurde kein Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren

Patienten beobachtet.

In klinischen Studien wurden 0,3 % der Patienten (48 von 17.992 Patienten), die mit mindestens einer

Evolocumab-Dosis behandelt wurden, mit positivem Befund auf die Bildung von bindenden

Antikörpern getestet. Die Patienten, deren Seren mit positivem Befund auf bindende Antikörpergetestet wurden, wurden weitergehend auf neutralisierende Antikörper untersucht. Keiner der

Patienten wurde mit positivem Befund auf neutralisierende Antikörper getestet. Das Vorhandenseinvon bindenden Anti-Evolocumab-Antikörpern hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische

Profil, das klinische Ansprechen oder die Sicherheit von Evolocumab.

Die Bildung von Anti-Evolocumab-Antikörpern wurde im Rahmen klinischer Studien bei Kindern und

Jugendlichen, die mit Repatha behandelt wurden, nicht beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In tierexperimentellen Studien mit Expositionen, die bis zu 300-fach höher waren als bei Patienten, diemit 420 mg Evolocumab einmal monatlich behandelt wurden, wurden keine unerwünschten

Wirkungen beobachtet.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Evolocumab. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und es sollten nach Bedarf

Supportivmaßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, dieden Lipidstoffwechsel beeinflussen. ATC-Code: C10AX13

Evolocumab bindet selektiv an PCSK9 und verhindert die Bindung von zirkulierendem PCSK9 an den

Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) auf der Leberzelloberfläche; dadurch unterbindet es den

PCSK9-vermittelten Abbau des LDLR. Ansteigende LDLR-Spiegel in der Leber führen zuassoziierten Senkungen des LDL-Cholesterins (LDL-C) im Serum.

In klinischen Studien senkte Evolocumab ungebundenes PCSK9, LDL-C, TC, ApoB, non-HDL-C,

TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C und ApoA1 bei Patienten mitprimärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie.

Eine einzelne subkutane Anwendung von 140 mg oder 420 mg Evolocumab resultierte in einermaximalen Unterdrückung von zirkulierendem ungebundenen PCSK9 nach 4 Stunden, gefolgt voneiner Abnahme von LDL-C, welches als Reaktion einen mittleren Nadir nach 14 bzw. 21 Tagenerreichte. Die Änderungen von ungebundenem PCSK9 und Serum-Lipoproteinen waren nach

Absetzen von Evolocumab reversibel. Während der Auswaschphase von Evolocumab wurde kein

Anstieg von ungebundenem PCSK9 oder LDL-C über den Ausgangswert beobachtet, was nahelegt,dass keine kompensierenden Mechanismen zur Erhöhung der Produktion von PCSK9 und LDL-Cwährend der Behandlung auftreten.

Subkutane Behandlungsschemata von 140 mg alle zwei Wochen und 420 mg einmal monatlich warenbezüglich der durchschnittlichen LDL-C-Senkung (Mittelwerte in Wochen 10 und 12) gleichwertigund ergaben -72 % bis -57 % des Ausgangswerts im Vergleich mit Placebo. Die Behandlung mit

Evolocumab ergab eine ähnliche Absenkung des LDL-C, wenn es allein oder in Kombination mitanderen lipidsenkenden Therapien angewendet wurde.

Klinische Wirksamkeit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie

Mit Evolocumab wurde bereits ab Woche 1 eine LDL-C-Absenkung um etwa 55 % bis 75 % erreichtund während der Langzeittherapie aufrechterhalten. In der Regel wurde das maximale Ansprecheninnerhalb von ein bis zwei Wochen mit Dosierungen von 140 mg alle zwei Wochen und 420 mgeinmal monatlich erreicht. Evolocumab war bei allen Subgruppen im Vergleich zu Placebo und

Ezetimib wirksam, wobei keine relevanten Unterschiede zwischen den Subgruppen beobachtetwurden, wie Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Region, Body-Mass-Index, 'National

Cholesterol Education Program“-Risiko, aktueller Raucherstatus, Ausgangs-Risikofaktoren fürkoronare Herzkrankheit (CHD), frühes CHD-Risiko in der Familienanamnese, Glucosetoleranz-Status(d. h. Diabetes mellitus Typ 2, metabolisches Syndrom oder keines von beiden), Bluthochdruck,

Statindosis und -wirkstärke, Ausgangswert von ungebundenem PCSK9, Ausgangswert von LDL-Cund Ausgangswert von Triglyzeriden (TG).

Bei 80 - 85 % aller Patienten mit primärer Hyperlipidämie, die mit einer von beiden Dosen behandeltwurden, zeigte Evolocumab eine ≥ 50 %ige LDL-C-Senkung im Mittel in den Wochen 10 bis 12. Biszu 99 % der Patienten, die mit einer von beiden Evolocumab-Dosen behandelt wurden, erreichten ein

LDL-C von < 2,6 mmol/l, und bis zu 95 % erreichten ein LDL-C von < 1,8 mmol/l im Mittel in den

Wochen 10 bis 12.

Kombination mit einem Statin und einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien

LAPLACE-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie über12 Wochen bei 1.896 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, dierandomisiert wurden, um Evolocumab in Kombination mit Statinen (Rosuvastatin, Simvastatin oder

Atorvastatin) zu erhalten. Evolocumab wurde in der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe mit

Placebo und in der Atorvastatin-Gruppe mit Placebo und Ezetimib verglichen.

Repatha senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12gegenüber Placebo in den Rosuvastatin- und Simvastatin-Gruppen und gegenüber Placebo und

Ezetimib in der Atorvastatin-Gruppe (p < 0,001). Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C,

TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C vom Ausgangswert auf die

Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo in den Rosuvastatin- und Simvastatin-Gruppen(p < 0,05) und senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 und Lp(a)gegenüber Placebo und Ezetimib in der Atorvastatin-Gruppe (p < 0,001) (siehe Tabellen 2 und 3).

RUTHERFORD-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 12 Wochen bei 329 Patienten mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie, die lipidsenkende Therapien erhielten. Repatha senkte signifikant LDL-C vom

Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo (p < 0,001). Repathasenkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) underhöhte HDL-C und ApoA1 vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber

Placebo (p < 0,05) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Behandlungseffekte von Evolocumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mitprimärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie - mittlere prozentuale Änderungvom Ausgangswert zu den Mittelwerten in Wochen 10 und 12 (%, 95 % KI)

Studie Dosie- LDL-C Non- ApoB TC Lp(a) VLDL- HDL- TG ApoA1 TC/ ApoB/rungs- (%) HDL-C (%) (%) (%) C C (%) (%) HDL-C- ApoA1-schema (%) (%) (%) Verhält- Verhält-nis nis(%) (%)

LAPLACE-2 140 mg

- 72b -60b -56b -41b -30b -18b 6b -17b 3b -45b -56b(HMD) Q2W(Rosuvastatin-, (-75, -69) (-63, -58) (-58, -53) (-43, -39) (-35, -25) (-23, -14) (4, 8) (-22, -13) (1, 5) (-47, -42) (-59, -53)(N = 555)

Simvastatin- &

Atorvastatin- 420 mg

- 69b -60b -56b -40b -27b -22b 8b -23b 5b -46b -58b

Gruppen QM(-73, -65) (-63, -57) (-58, -53) (-42, -37) (-31, -24) (-28, -17) (6, 10) (-28, -17) (3, 7) (-48, -43) (-60, -55)kombiniert) (N = 562)140 mg

- 61b -56b -49b -42b -31b -22b 8b -22b 7a -47b -53

Q2W

RUTHER- (-67, -55) (-61, -51) (-54, -44) (-46, -38) (-38, -24) (-29, -16) (4, 12) (-29, -15) (3, 12) (-51, -42) (-58, -48)(N = 110)

FORD-2420 mg(HeFH) -66b -60b -55b -44b -31b -16b 9b -17b 5a -49b -56b

QM(-72, -61) (-65, -55) (-60, -50) (-48, -40) (-38, -24) (-23, -8) (5, 14) (-24, -9) (1, 9) (-54, -44) (-61, -50)(N = 110)

Legende: Q2W = einmal alle zwei Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie undgemischte Dyslipidämie, HeFH = heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, a p-Wert < 0,05 im Vergleichmit Placebo, b p-Wert < 0,001 im Vergleich zu Placebo.

Patienten mit Statin-Intoleranz

GAUSS-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Ezetimib-kontrollierte Studie über 12 Wochen bei 307 Patienten, die eine Statin-Intoleranz hatten oder einewirksame Dosis eines Statins nicht vertrugen. Repatha senkte signifikant LDL-C im Vergleich mit

Ezetimib (p < 0,001). Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1und Lp(a) vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Ezetimib(p < 0,001) (siehe Tabelle 3).

Behandlung in Abwesenheit eines Statins

MENDEL-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und

Ezetimib-kontrollierte Studie mit Repatha über 12 Wochen bei 614 Patienten mit primärer

Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie. Repatha senkte signifikant LDL-C vom

Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo und Ezetimib (p < 0,001).

Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 und Lp(a) vom

Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo und Ezetimib (p < 0,001)(siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Behandlungseffekte von Evolocumab im Vergleich mit Ezetimib bei Patienten mitprimärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie - mittlere prozentuale Änderungvom Ausgangswert zu den Mittelwerten in Wochen 10 und 12 (%, 95 % KI)

Studie Dosie- LDL-C Non- ApoB TC Lp(a) VLDL- HDL- TG ApoA1 TC/ ApoB/rungs- (%) HDL-C (%) (%) (%) C C (%) (%) HDL-C- ApoA1-schema (%) (%) (%) Verhält- Verhält-nis nis(%) (%)140 mg c

LAPLACE-2 -43 -34c -34c -23c -30c -1 7c -2 7c -27c -38c

Q2W(HMD) (-50, -37) (-39, -30) (-38, -30) (-26, -19) (-35, -25) (-7, 5) (4, 10) (-9, 5) (4, 9) (-30, -23) (-42, -34)(N = 219)(Atorvastatin-

Gruppen 420 mg

- 46c -39c -40c -25c -33c -7 8c -8 7c -30c -42ckombiniert) QM(-51, -40) (-43, -34) (-44, -36) (-29, -22) (-41, -26) (-20, 6) (5, 12) (-21, 5) (2, 11) (-34, -26) (-47, -38)(N = 220)140 mg

- 38b -32b -32b -24b -24b -2 5 -3 5a -27b -35b

Q2W

GAUSS-2 (-44, -33) (-36, -27) (-37, -27) (-28, -20) (-31, -17) (-10, 7) (1, 10) (-11, 6) (2, 9) (-32, -23) (-40, -30)(N = 103)(Statin-intolerant) 420 mg

- 39b -35b -35b -26b -25b -4 6 -6 3 -30b -36b

QM(-44, -35) (-39, -31) (-40, -30) (-30, -23) (-34, -17) (-13, 6) (1, 10) (-17, 4) (-1, 7) (-35, -25) (-42, -31)(N = 102)140 mg

- 40b -36b -34b -25b -22b -7 6a -9 3 -29b -35b

MENDEL-2 Q2W(-44, -37) (-39, -32) (-37, -30) (-28, -22) (-29, -16) (-14, 1) (3, 9) (-16, -1) (0, 6) (-32, -26) (-39, -31)(Behandlung in (N = 153)

Abwesenheit 420 mgeines Statins) -41b -35b -35b -25b -20b -10 4 -9 4a -28b -37b

QM(-44, -37) (-38, -33) (-38, -31) (-28, -23) (-27, -13) (-19, -1) (1, 7) (-18, 0) (1, 7) (-31, -24) (-41, -32)(N = 153)

Legende: Q2W = einmal alle zwei Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie undgemischte Dyslipidämie, a p-Wert < 0,05 im Vergleich mit Ezetimib, b p-Wert < 0,001 im Vergleich mit

Ezetimib, c nominaler p-Wert < 0,001 im Vergleich zu Ezetimib.

Langzeitwirksamkeit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie

DESCARTES war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 52 Wochen bei 901 Patienten mit Hyperlipidämie, die nur eine diätetische

Therapie, Atorvastatin oder eine Kombination von Atorvastatin und Ezetimib erhielten. Repatha420 mg einmal monatlich senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 52 gegenüber

Placebo (p < 0,001). Die Wirkungen der Behandlung konnten über 1 Jahr aufrechterhalten werden,was durch Absenkung von LDL-C von Woche 12 bis Woche 52 nachgewiesen wurde. Die Absenkungvon LDL-C vom Ausgangswert auf den Wert in Woche 52 war gegenüber Placebo über dielipidsenkenden Basistherapien, die für LDL-C und kardiovaskuläre Risiken optimiert waren,konsistent.

Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und

Lp(a) und erhöhte HDL-C und ApoA1 in Woche 52 gegenüber Placebo (p < 0,001) (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Behandlungseffekte von Evolocumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mitprimärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie - mittlere prozentuale Änderungvom Ausgangswert zu Woche 52 (%, 95 % KI)

Studie Dosie- LDL-C Non- ApoB TC Lp(a) VLDL- HDL- TG ApoA1 TC/ ApoB/rungs- (%) HDL-C (%) (%) (%) C C (%) (%) HDL-C- ApoA1-schema (%) (%) (%) Verhält- Verhält-nis nis(%) (%)420 mg

- 59b -50b -44b -33b -22b -29b 5b -12b 3a -37b -46b

DESCARTES QM(-64, -55) (-54, -46) (-48, -41) (-36, -31) (-26, -19) (-40, -18) (3, 8) (-17, -6) (1, 5) (-40, -34) (-50, -43)(N = 599)

Legende: QM = einmal monatlich, a nominaler p-Wert < 0,001 im Vergleich zu Placebo, b p-Wert < 0,001 im

Vergleich zu Placebo.

OSLER und OSLER-2 waren zwei randomisierte, kontrollierte, offene Verlängerungsstudien zur

Untersuchung der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Repatha bei Patienten, die die Behandlungin einer Vorläuferstudie abgeschlossen haben. In jeder Verlängerungsstudie wurden Patienten im

Verhältnis 2:1 randomisiert, um im ersten Jahr der Studie entweder Repatha plus Standardtherapie(Evolocumab-Gruppe) oder Standardtherapie allein (Kontrollgruppe) zu erhalten. Am Ende des ersten

Jahres (Woche 52 in OSLER und Woche 48 in OSLER-2) traten Patienten in die Repatha-Phase ein,in der alle Patienten Repatha offen für entweder weitere 4 Jahre (OSLER) oder 2 Jahre (OSLER-2)erhielten.

Insgesamt wurden 1.324 Patienten in OSLER eingeschlossen. Im Vergleich zur Kontrolle senkte

Repatha 420 mg einmal monatlich signifikant LDL-C in Woche 12 und Woche 52 gegenüber dem

Ausgangswert (nominal p < 0,001). Die Behandlungseffekte wurden über 272 Wochenaufrechterhalten, wie durch die Senkung des LDL-C von Woche 12 in der Vorläuferstudie bis

Woche 260 in der offenen Verlängerungsstudie nachgewiesen wurde. Insgesamt wurden3.681 Patienten in OSLER-2 eingeschlossen. Im Vergleich zur Kontrolle senkte Repatha signifikant

LDL-C in Woche 12 und Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert (nominal p < 0,001). Die

Behandlungseffekte wurden aufrechterhalten, wie durch die Senkung des LDL-C von Woche 12 bis

Woche 104 in der offenen Verlängerungsstudie nachgewiesen wurde. Repatha senkte im Vergleich zur

Kontrolle (nominal p < 0,001) signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1,

VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C und ApoA1 von Studienbeginn bis zur Woche 52 in

OSLER bzw. Woche 48 in OSLER-2. LDL-C und andere Lipidparameter kehrten innerhalb von12 Wochen nach Absetzen von Repatha zu Beginn von OSLER oder OSLER-2 ohne Hinweise auf ein

Überschießen auf den Ausgangswert zurück.

TAUSSIG war eine multizentrische, offene 5-Jahres-Verlängerungsstudie zur Untersuchung der

Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Repatha, als Zusatz zu anderen lipidsenkenden Therapien bei

Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (FH) einschließlich homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie. Insgesamt 194 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie(non-HoFH) und 106 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in

TAUSSIG eingeschlossen. In der Studie wurden alle Patienten initial mit Repatha 420 mg einmalmonatlich behandelt außer jenen, die bei Studieneinschluss eine Lipidapherese erhielten und mit

Repatha 420 mg einmal alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten, diekeine Apherese erhielten, konnte, basierend auf dem LDL-C-Ansprechen und den PCSK9-Spiegeln,auf bis zu 420 mg einmal alle zwei Wochen titriert werden. Die Langzeitanwendung von Repathazeigte einen dauerhaften Behandlungseffekt, der durch die Senkung von LDL-C bei Patienten mitschwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH) (siehe Tabelle 5) nachgewiesen wurde.

Änderungen von anderen Lipidparametern (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1)zeigten ebenfalls eine dauerhafte Wirkung der Langzeitanwendung von Repatha bei Patienten mitschwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH).

Tabelle 5: Wirkung von Evolocumab auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer

Hypercholesterinämie (non-HoFH) - mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert zu

Woche 216 (und assoziiertem 95 % KI) der offenen Verlängerungsstudie

Patienten- OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLEpopulation Woche 12 Woche 24 Woche 36 Woche 48 Woche 96 Woche 144 Woche 192 Woche 216(N) (n = 191) (n = 191) (n = 187) (n = 187) (n = 180) (n = 180) (n = 147) (n = 96)

Schwere FH

- 54,9 -54,1 -54,7 -56,9 -53,3 -53,5 -48,3 -47,2(non-HoFH)(N = 194) (-57,4; -52,4) (-57,0; -51,3) (-57,4; -52,0) (-59,7; -54,1) (-56,9; -49,7) (-56,7; -50,2) (-52,9; -43,7) (-52,8; -41,5)

Legende: OLE = offene Verlängerungsstudie (open-label extension), N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N)und Patienten mit beobachteten LDL-C-Werten zu bestimmten geplanten Visiten (n) im finalen Analysensatz der

Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH).

Behandlung von heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie bei Kindern und Jugendlichen

HAUSER-RCT war eine randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde,24-wöchige Parallelgruppenstudie mit 158 Kindern und Jugendlichen von 10 bis < 18 Jahren mitheterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten mussten sich fettarm ernähren und eineoptimierte lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten haben (Statin in optimaler Dosierung, keine

Aufdosierung erforderlich). Die eingeschlossenen Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:1randomisiert und erhielten für 24 Wochen einmal monatlich subkutan 420 mg Repatha oder Placebo.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die prozentuale Änderung des LDL-C vom

Ausgangswert bis Woche 24. Der Unterschied zwischen Repatha und Placebo in der mittlerenprozentualen Änderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 24 betrug 38 % (95 % KI: 45 %,31 %; p < 0,0001). Die mit der Methode des kleinsten Quadrates ermittelte mittlere (Standardfehler,[standard error, SE]) Senkung (p < 0,0001) des LDL-C vom Ausgangswert lag in Woche 24 bei 44 %(2 %) in der Repatha-Gruppe und bei 6 % (3 %) in der Placebo-Gruppe. Die mittleren absoluten

LDL-C-Werte in Woche 24 betrugen 104 mg/dl in der Repatha-Gruppe und 172 mg/dl in der Placebo-

Gruppe. Senkungen des LDL-C wurden bei der ersten Untersuchung nach Studienbeginn in Woche 12beobachtet und wurden während der gesamten Studie aufrechterhalten.

Der sekundäre Endpunkt dieser Studie war die mittlere prozentuale Änderung des LDL-C vom

Ausgangswert bis Woche 22 und Woche 24, wobei Woche 22 den höchsten Wert und Woche 24 denniedrigsten Wert des monatlichen Intervalls der subkutanen Dosierung darstellt und Aufschluss überdie zeitlich gemittelte Wirkung der Repatha-Therapie über das gesamte Dosierungsintervall gibt. Dermit der Methode des kleinsten Quadrates ermittelte mittlere Unterschied zwischen Repatha und

Placebo bei der mittleren prozentualen Änderung des LDL-C vom Ausgangswert zu den Mittelwertenin Woche 22 und Woche 24 betrug 42 % (95 % KI: 48 %, 36 %; p < 0,0001). Weitere Ergebnissesiehe Tabelle 6.

Tabelle 6: Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich mit Placebo bei Kindern und

Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie - mittlere prozentuale

Änderung vom Ausgangswert bis Woche 24 (%, 95 % KI)

TC/ ApoB/

Dosierungs- LDL-C Non-HDL-C ApoB

Studie HDL-C-Verhältnis ApoA1-Verhältnisschema (%) (%) (%)(%) (%)

HAUSER-

RCT (HeFH 420 mg QM -38,3 -35,0 -32,5 -30,3 -36,4

Kinder und (N = 104) (-45,5; -31,1) (-41,8; -28,3) (-38,8; -26,1) (-36,4; -24,2) (-43,0; -29,8)

Jugendliche)

QM = monatlich (subkutan); KI = Konfidenzintervall; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin;

HDL-C = High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; ApoB = Apolipoprotein B; ApoA1 = Apolipoprotein A1,

TC = Gesamtcholesterin (total cholesterol)

Alle angepassten p-Werte < 0,0001

N = Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten im vollständigen Analysesatz.

HAUSER-OLE (open-label extension) war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studiezu Repatha, in die 150 Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH aus der

HAUSER-RCT-Studie überführt sowie 13 Kinder und Jugendliche mit de novo-HoFH rekrutiertwurden. Die Patienten mussten sich fettarm ernähren und eine lipidsenkende Hintergrundtherapieerhalten. Alle Patienten mit HeFH in dieser Studie erhielten einmal monatlich subkutan 420 mg

Repatha (mediane Expositionsdauer: 18,4 Monate). Die mittleren (SE) prozentualen Änderungen desberechneten LDL-C vom Ausgangswert betrugen: -44,4 % (1,7 %) in Woche 12, -41,0 % (2,1 %) in

Woche 48 und -35,2 % (2,5 %) in Woche 80.

Die mittlere (SE) prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis Woche 80 bei anderen Lipid-

Endpunkten betrug: -32,1 % (2,3 %) non-HDL-C, -25,1 % (2,3 %) ApoB, -28,5 % (2,0%) TC/HDL-C-

Verhältnis, -30,3% (2,2%) ApoB/ApoA1-Verhältnis und -24,9 % (1,9 %) TC.

Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie

TESLA war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte

Studie über 12 Wochen bei 49 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Altervon 12 bis 65 Jahren. Repatha 420 mg einmal monatlich als Zusatz zu anderen lipidsenkenden

Therapien (z. B. Statine, Gallensäurebinder) senkte signifikant die Werte von LDL-C und ApoB in

Woche 12 gegenüber Placebo (p < 0,001) (siehe Tabelle 7). Änderungen von anderen Lipidparametern(TC, non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls einen Behandlungseffekt der

Anwendung von Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Tabelle 7: Behandlungseffekte von Evolocumab im Vergleich mit Placebo bei Patienten mithomozygoter familiärer Hypercholesterinämie - mittlere prozentuale Änderung vom

Ausgangswert zu Woche 12 (%, 95 % KI)

Studie Dosie- LDL-C Non-HDL- ApoB TC Lp(a) VLDL- HDL-C TG TC/ ApoB/rungs- (%) C (%) (%) (%) C (%) (%) HDL-C- ApoA1-schema (%) (%) Verhältnis Verhältnis(%) (%)420 mg

TESLA -32b -30a -23b -27a -12 -44 -0,1 0,3 -26a -28a

QM(HoFH) (-45, -19) (-42, -18) (-35, -11) (-38, -16) (-25, 2) (-128, 40) (-9, 9) (-15, 16) (-38, -14) (-39, -17)(N = 33)

Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie, QM = einmal monatlich, a nominaler p-Wert< 0,001 im Vergleich zu Placebo, b p-Wert < 0,001 im Vergleich zu Placebo.

Langzeitwirksamkeit bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

In TAUSSIG zeigte die Langzeitanwendung von Repatha einen dauerhaften Behandlungseffekt, dermit einer Senkung von LDL-C um etwa 20 % bis 30 % bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie, die keine Apherese erhielten, und um etwa 10 % bis 30 % bei Patienten mithomozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die Apherese erhielten (siehe Tabelle 8), nachgewiesenwurde. Änderungen von anderen Lipidparametern (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C und

ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine dauerhafte Wirkung bei der Langzeitanwendung von Repathabei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Senkungen des LDL-C und

Änderungen von anderen Lipidparametern bei 14 jugendlichen Patienten (Alter ≥ 12 bis < 18 Jahre)mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind mit jenen in der Gesamtpopulation der

Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar.

Tabelle 8: Wirkung von Evolocumab auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie - mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert zu Woche 216 (undassoziiertem 95 % KI) der offenen Verlängerungsstudie

Patienten-

OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLEpopulation

Woche 12 Woche 24 Woche 36 Woche 48 Woche 96 Woche 144 Woche 192 Woche 216(N)

- 21,2 -21,4 -27,0 -24,8 -25,0 -27,7 -27,4 -24,0

HoFH(-26,0; -16,3) (-27,8; -15,0) (-32,1; -21,9) (-31,4; -18,3) (-31,2; -18,8) (-34,9; -20,5) (-36,9; -17,8) (-34,0; -14,0)(N = 106)(n = 104) (n = 99) (n = 94) (n = 93) (n = 82) (n = 79) (n = 74) (n = 68)

- 22,7 -25,8 -30,5 -27,6 -23,5 -27,1 -30,1 -23,4

Non-Apherese(-28,1; -17,2) (-33,1; -18,5) (-36,4; -24,7) (-35,8; -19,4) (-31,0; -16,0) (-35,9; -18,3) (-37,9; -22,2) (-32,5; -14,2)(N = 72)(n = 70) (n = 69) (n = 65) (n = 64) (n = 62) (n = 60) (n = 55) (n = 50)

- 18,1 -11,2 -19,1 -18,7 -29,7 -29,6 -19,6 -25,9

Apherese(-28,1; -8,1) (-24,0; 1,7) (-28,9; -9,3) (-29,5; -7,9) (-40,6; -18,8) (-42,1; -17,1) (-51,2; 12,1) (-56,4; 4,6)(N = 34)(n = 34) (n = 30) (n = 29) (n = 29) (n = 20) (n = 19) (n = 19) (n = 18)

Legende: OLE = offene Verlängerungsstudie (open-label extension), N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N)und Patienten mit beobachteten LDL-Werten an bestimmten geplanten Visiten (n) im finalen Analysensatzhomozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studie mit 12 Patienten mit

HoFH zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Repatha zur LDL-C-

Senkung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie. Die Patienten mussten sich fettarm ernähren und eine lipidsenkende

Hintergrundtherapie erhalten. Alle Patienten in der Studie erhielten einmal monatlich subkutan420 mg Repatha. Das mediane (Q1; Q3) LDL-C vor Studienbeginn lag bei 398 (343; 475) mg/dl. Diemediane (Q1; Q3) prozentuale Änderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 80 betrug -14 %(-41; 4). Senkungen des LDL-C wurden bei der ersten Untersuchung in Woche 12 beobachtet undwurden während der gesamten Studie aufrechterhalten, die mittleren (Q1; Q3) Senkungen lagenzwischen 12 % (-3; 32) und 15 % (-4; 39). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 9.

Tabelle 9: Behandlungseffekte von Evolocumab im Vergleich mit Placebo bei Patienten mithomozygoter familiärer Hypercholesterinämie - mittlere (Q1, Q3) prozentuale Änderung vom

Ausgangswert bis Woche 80

TC/ ApoB/

Dosierungs- LDL-C Non-HDL-C ApoB

Studie HDL-C-Verhältnis ApoA1-Verhältnisschema (%) (%) (%)(%) (%)

HAUSER-

OLE (HoFH 420 mg QM -14,3 -13 -19,1 -3,7 -3

Kinder und (N = 12) (-40,6; 3,5) (-40,7; 2,7) (-33,3; 11,6) (-41,6; 7,6) (-35,7; 9,3)

Jugendliche)

QM = monatlich (subkutan); LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; HDL-C = High-Density-

Lipoprotein-Cholesterin; ApoB = Apolipoprotein B; ApoA1 = Apolipoprotein A1, TC = Gesamtcholesterin(total cholesterol)

N = Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten im Interimsanalysesatz.

Auswirkung auf die atherosklerotische Krankheitslast

Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die atherosklerotische Krankheitslast,gemessen durch intravaskulären Ultraschall (intravascular ultrasound, IVUS), wurden in einer78-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei 968 Patienten mitkoronarer Herzkrankheit mit stabiler, optimaler Statinhintergrundtherapie untersucht. Repathaverminderte sowohl den Anteil des Plaquevolumens (percent atheroma volume, PAV; 1,01 %[95 % KI 0,64; 1,38], p < 0,0001) als auch das Gesamtplaquevolumen (total atheroma volume, TAV;4,89 mm3 [95 % KI 2,53; 7,25], p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Eine atherosklerotische

Regression wurde bei 64,3 % (95 % KI 59,6; 68,7) bzw. 47,3 % (95 % KI 42,6; 52,0) der Patienten,die entweder Repatha oder Placebo erhielten, anhand des PAV beobachtet. Anhand des TAV wurdeeine atherosklerotische Regression bei 61,5 % (95 % KI 56,7; 66,0) bzw. 48,9 % (95 % KI 44,2; 53,7)der Patienten beobachtet, die entweder Repatha oder Placebo erhielten. Die Studie untersuchte nichtdie Korrelation zwischen der Regression der atherosklerotischen Erkrankung und kardiovaskulären

Ereignissen.

Auswirkungen auf die Morphologie koronaratherosklerotischer Plaques

Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die koronaratherosklerotischen Plaques,bestimmt anhand optischer Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT), wurden ineiner 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Dieseschloss erwachsene Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach einem akuten Koronarsyndrom ohne

ST-Hebung (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS) mit einer maximaltolerierten Statin-Therapie begonnen hatten, ein. Für den primären Endpunkt der absoluten Änderungder minimalen Dicke der fibrösen Kappe (fibrous cap thickness, FCT) in einem entsprechenden

Arteriensegment ab Studienbeginn erhöhte sich der mit der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte

Mittelwert (95 % KI) ab Studienbeginn um 42,7 μm (32,4; 53,1) in der Repatha-Gruppe und um21,5 μm (10,9; 32,1) in der Placebo-Gruppe, zusätzliche 21,2 μm (4,7; 37,7) im Vergleich zu Placebo(p = 0,015; 38 % Unterschied [p = 0,041]). Die berichteten sekundären Ergebnisse zeigen

Behandlungsunterschiede einschließlich einer Änderung der mittleren minimalen FCT (Zunahme32,5 µm (12,7; 52,4); p = 0,016) und einer absoluten Änderung des maximalen Lipidbogens (-26°[-49,6; -2,4]; p = 0,041).

Reduktion des Risikos einer kardiovaskulären Erkrankung bei Erwachsenen mit bekannteratherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung

Die Outcome-Studie von Repatha (FOURIER) war eine randomisierte, ereignisorientierte,doppelblinde Studie bei 27.564 Patienten im Alter zwischen 40 und 86 Jahren (mittleres Alter62,5 Jahre) mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer (cardiovascular, CV) Erkrankung:

81 % hatten eine Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (myocardial infarction, MI), 19 % hatten eine

Vorgeschichte eines Schlaganfalls und 13 % hatten eine periphere arterielle Verschlusskrankheit. Über99 % der Patienten erhielten eine mäßig- bis hochintensive Statin-Therapie und mindestens einweiteres kardiovaskuläres Arzneimittel wie z. B. Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker,

Angiotensin-konvertierendes Enzym (Angiotensin-Converting Enzyme, ACE)-Inhibitoren oder

Angiotensin-Rezeptorblocker; das mediane (Q1; Q3) LDL-C vor Studienbeginn lag bei 2,4 mmol/l(2,1; 2,8). Das absolute CV-Risiko war zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen, und alle

Patienten hatten zusätzlich zum Indexereignis mindestens 1 Hauptrisikofaktor oder 2 geringere CV-

Risikofaktoren: 80 % hatten Hypertonie, 36 % hatten Diabetes mellitus, und 28 % waren Raucher mittäglichem Nikotinkonsum. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zur Behandlung mit entweder

Repatha (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg jeden Monat) oder Placebo randomisiert. Die mittlere

Dauer der Patientennachbeobachtung lag bei 26 Monaten.

Eine beträchtliche Senkung des LDL-C wurde im Verlauf der Studie beobachtet, die einen medianen

LDL-C-Wertebereich zwischen 0,8 und 0,9 mmol/l bei jeder Untersuchung erreichte; 25 % der

Patienten erreichten eine LDL-C-Konzentration, die niedriger als 0,5 mmol/l war. Trotz der sehrniedrigen LDL-C-Level, die erreicht wurden, wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet(siehe Abschnitt 4.8); die Häufigkeiten eines neu aufgetretenen Diabetes und von kognitiven

Ereignissen waren zwischen Patienten, die LDL-C-Werte < 0,65 mmol/l erreichten, und denen mithöherem LDL-C vergleichbar.

Repatha senkte signifikant das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse, die als die Zusammensetzung der

Zeit bis zum ersten Auftreten von CV-Tod, MI, Schlaganfall, koronarer Revaskularisierung oder

Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris definiert waren (siehe Tabelle 10); die Kaplan-

Meier-Kurven der primären und der sekundären zusammengesetzten Hauptendpunkte trennten sichnach ungefähr 5 Monaten (siehe Abbildung 1 für die MACE 3-Jahres-Kaplan-Meier-Kurve). Dasrelative Risiko der MACE-Zusammensetzung (CV-Tod, MI oder Schlaganfall) war signifikant um20 % gesenkt. Der Behandlungseffekt war über alle Subgruppen (einschließlich Alter, Art der

Erkrankung, Ausgangswert des LDL-C, Ausgangswert der Statin-Intensität, Ezetimib-Anwendung und

Diabetes) gleich und war geprägt durch eine Senkung des Risikos eines Myokardinfarkts,

Schlaganfalls und koronarer Revaskularisierung; kein signifikanter Unterschied wurde beikardiovaskulärer oder Mortalität jeglicher Ursache beobachtet, allerdings war die Studie nichtkonzipiert, solche Unterschiede zu ermitteln.

Tabelle 10: Wirkung von Evolocumab auf gravierende kardiovaskuläre Ereignisse

Placebo Evolocumab(N = 13.780) (N = 13.784) Hazard Ratioan (%) n (%) (95 % KI) p-Wertb

MACE+ (Zusammensetzung aus 1.563 (11,34) 1.344 (9,75) 0,85 (0,79; 0,92) < 0,0001

MACE, koronarer Revaskularisierungoder Hospitalisierung aufgrundinstabiler Angina pectoris)

MACE (Zusammensetzung aus CV- 1.013 (7,35) 816 (5,92) 0,80 (0,73; 0,88) < 0,0001

Tod, MI oder Schlaganfall)

Kardiovaskulärer Tod 240 (1,74) 251 (1,82) 1,05 (0,88; 1,25) 0,62

Mortalität jeglicher Ursache 426 (3,09) 444 (3,22) 1,04 (0,91; 1,19) 0,54

Myokardinfarkt (tödlich/nicht tödlich) 639 (4,64) 468 (3,40) 0,73 (0,65; 0,82) < 0,0001c

Schlaganfall (tödlich/nicht tödlich)d 262 (1,90) 207 (1,50) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0101c

Koronare Revaskularisierung 965 (7,00) 759 (5,51) 0,78 (0,71; 0,86) < 0,0001c

Hospitalisierung aufgrund instabiler 239 (1,7) 236 (1,7) 0,99 (0,82; 1,18) 0,89

Angina pectorisea Basierend auf einem Cox-Modell, stratifiziert durch die Randomisierungs-Stratifizierungsfaktoren, die miteinem interaktiven Sprachantwortsystem (Interactive Voice Response System, IVRS) gesammelt wurden.b 2-seitiger Log-Rank-Test, stratifiziert durch die Randomisierungs-Stratifizierungsfaktoren, die mit IVRSgesammelt wurden.c Nominale Signifikanz.d Der Behandlungseffekt bezüglich eines Schlaganfalls war bedingt durch eine Reduktion des Risikos für einenischämischen Schlaganfall; es gab keinen Effekt auf hämorrhagischen oder ungeklärten Schlaganfall.e Die Einschätzung der Zeit bis zur Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris erfolgte ad-hoc.

Abbildung 1: Zeit bis zu einem MACE-Ereignis (Zusammensetzung aus CV-Tod, MI oder

Schlaganfall); 3-Jahres-Kaplan-Meier-Kurve

Hazard Ratio, 0,80 (95 % KI; 0,73; 0,88)9,910 p < 0,0001 Placebo8 Repatha6,8 7,95 5,54 3,73,10 6 12 18 24 30 36

Monate

Patienten 'at risk”

Placebo 13780 13447 13140 12257 7923 3785 717

Repatha 13784 13499 13240 12422 8066 3837 713

Kumulative Inzidenz (%)

GRH0533DE v1

FOURIER-OLE (Studie 1 und Studie 2) bestand aus zwei offenen, einarmigen, multizentrischen

Verlängerungsstudien zur Bewertung der Langzeitsicherheit, -verträglichkeit und -wirksamkeit von

Repatha bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, die die FOURIER-Studieabgeschlossen haben. Die eingeschlossenen Patienten erhielten für etwa 5 Jahre 140 mg Repatha alle2 Wochen oder 420 mg Repatha einmal monatlich und weiterhin eine mäßig intensive (22,2 %) oderhochintensive (74,8 %) Statin-Hintergrundtherapie. In der FOURIER-Studie erhielten von den5 031 Patienten, die in der Studie 1 mindestens eine Dosis Repatha erhielten, 2 499 Patienten Repathaund 2 532 Patienten Placebo. In der FOURIER-Studie erhielten von den 1 599 Patienten, die in der

Studie 2 mindestens eine Dosis Repatha erhielten, 854 Patienten Repatha und 745 Patienten Placebo.

Nach Abschluss von Studie 1 und Studie 2 betrug die Repatha-Gesamtexposition der Patienten, die inder FOURIER-Studie zur Repatha-Behandlung randomisiert wurden, bis zu 8,4 Jahre (Median85,4 Monate) bzw. 8,0 Jahre (Median 80,2 Monate). Die Repatha-Gesamtexposition der Patienten, diezur Placebo-Gruppe randomisiert wurden, betrug bis zu 5,25 Jahre (Median 60,0 Monate) bzw.

4,9 Jahre (Median 55,1 Monate).

Bei Kombination von Studie 1 und 2 erreichten 72,4 % (n = 4 802) der Patienten ein niedrigstes

LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) nach Studienbeginn, 87,0 % (n = 5 765) der Patienten erreichten ein

LDL-C < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), und 11,9 % (n = 792) der Patienten wiesen ein Gesamt-LDL-C nach

Studienbeginn ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) auf. Für die Patienten, die nach Studienbeginn ein niedriges

LDL-C (< 25 mg/dl oder < 40 mg/dl) erreichten, betrug die Gesamtinzidenz behandlungsbedingterunerwünschter Ereignisse 80,0 % bei den Patienten mit LDL-C < 25 mg/dl bzw. 82,7 % bei den

Patienten mit LDL-C < 40 mg/dl im Vergleich zu 85,0 % bei den Patienten mit LDL-C ≥ 40 mg/dl.

Die Gesamtinzidenz schwerwiegender behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse betrug 37,7 %bei Patienten, die LDL-C < 25 mg/dl erreichten, und 40,0 % bei Patienten, die LDL-C < 40 mg/dlerreichten, im Vergleich zu 41,5 % bei Patienten mit LDL-C ≥ 40 mg/dl.

Die mittlere prozentuale Reduktion des LDL-C ab Studienbeginn war im OLE-Studienzeitraum stabilund lag im Bereich von 53,4 % bis 59,1 % für Studie 1 und von 62,5 % bis 67,2 % für Studie 2,unabhängig von der ursprünglichen Behandlungsgruppe, in die der Patient in der FOURIER-Studierandomisiert war. Dies scheint sich bei Patienten, die Repatha sowohl in der FOURIER-Studie alsauch in den FOURIER-OLE-Studien erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo in der

FOURIER-Studie und Repatha in den FOURIER-OLE-Studien erhalten hatten, in einer zahlenmäßigniedrigeren Inzidenzrate adjudizierter explorativer CV-Endpunkte, die sich aus CV-Tod, MI und

Schlaganfall zusammensetzen, niederzuschlagen.

Insgesamt wurden in diesen Studien keine neuen Ergebnisse bezüglich der Sicherheit identifiziert.

Wirkung auf LDL-C während der akuten Phase eines akuten Koronarsyndroms (acute coronarysyndrome, ACS)

EVOPACS war eine in einem einzelnen Land durchgeführte, multizentrische, doppelblinde,randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 8 Wochen bei 308 ACS-Patienten mit Evolocumab,das im Krankenhaus innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach Vorstellung der Patienten initiiert wurde.

Wenn Patienten vor dem Screening keine Statin-Therapie oder eine andere Statin-Therapie als 40 mg

Atorvastatin erhielten, wurde diese Behandlung beendet und eine Therapie mit einmal täglich 40 mg

Atorvastatin initiiert. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Studienzentrum und dem

Vorhandensein einer stabilen Statin-Therapie innerhalb von ≥ 4 Wochen vor Studieneinschluss. Diemeisten Patienten (241 [78 %]) erhielten für ≥ 4 Wochen vor dem Screening keine stabile Statin-

Therapie und die meisten (235 [76 %]) nahmen bei Studienbeginn kein Statin ein. Bis Woche 4erhielten 281 (97 %) Patienten eine hochintensive Statin-Therapie. Evolocumab 420 mg einmalmonatlich senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 gegenüber Placebo (p < 0,001).

Die mittlere (SD) Senkung des berechneten LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 lag bei 77,1 %(15,8 %) in der Evolocumab-Gruppe und bei 35,4 % (26,6 %) in der Placebo-Gruppe mit einem mitder Methode des kleinsten Quadrates ermittelten mittleren Unterschied (95 % KI) von 40,7 % (36,2 %,45,2 %). Ausgangswerte von LDL-C lagen bei 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) in der Evolocumab-Gruppeund bei 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) in der Placebo-Gruppe. LDL-C-Senkungen in dieser Studiestimmten mit früheren Studien überein, bei denen Evolocumab zu einer stabilen lipidsenkenden

Therapie hinzugefügt wurde, wie durch die LDL-C-Level von 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) in der

Gruppe, die Evolocumab plus Atorvastatin erhielt, bzw. 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) in der Gruppe, die

Placebo plus Atorvastatin erhielt, während der Behandlung in Woche 8 in dieser Studie nachgewiesenwurde (dies spiegelt den Steady-State-Effekt der hochintensiven Statin-Therapie in beiden

Behandlungsarmen wider).

Die Wirkungen von Evolocumab in dieser Patientengruppe stimmten mit denen überein, die infrüheren Studien im klinischen Entwicklungsprogramm von Evolocumab beobachtet wurden, und eswurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Nach einer einzelnen subkutanen Dosis von 140 mg oder 420 mg Evolocumab, die bei gesunden

Erwachsenen angewendet wurde, wurden nach 3 bis 4 Tagen im Serum mediane

Spitzenkonzentrationen erreicht. Die Anwendung einer einzelnen subkutanen Dosis von 140 mg ergabein mittleres Cmax (SD) von 13,0 (10,4) μg/ml und eine mittlere AUClast (SD) von96,5 (78,7) Tag*μg/ml. Die Anwendung einer einzelnen subkutanen Dosis von 420 mg ergab einemittlere Cmax (SD) von 46,0 (17,2) μg/ml und eine mittlere AUClast (SD) von 842 (333) Tag*μg/ml.

Drei subkutane Dosen von 140 mg waren bioäquivalent zu einer einzelnen subkutanen Dosis von420 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Dosierung von 72 % wurde mithilfe vonpharmakokinetischen Modellen bestimmt.

Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 420 mg Evolocumab wurde das mittlere (SD) Steady-

State-Verteilungsvolumen auf 3,3 (0,5) l geschätzt, was darauf hinweist, dass Evolocumab einebegrenzte Gewebeverteilung hat.

Evolocumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydratenaufgebaut. Es ist unwahrscheinlich, dass es über den Mechanismus des hepatischen Metabolismusausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des

Abbaus von Immunglobulinen folgen und in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen

Aminosäuren resultieren.

Die effektive Halbwertszeit von Evolocumab wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt.

Bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die hochdosiertes

Statin erhielten, war die systemische Evolocumab-Exposition etwas geringer als bei Patienten mitniedrigen bis mittleren Statindosen (Verhältnis der AUClast 0,74 [90 % KI 0,29; 1,9]). Ein Anstieg der

Clearance um etwa 20 % ist teilweise durch eine durch Statine vermittelte Erhöhung der

Konzentration von PCSK9 bedingt, was keine unerwünschten Einflüsse auf die pharmakodynamische

Wirkung von Evolocumab auf Lipide hatte. Pharmakokinetische Populationsanalysen wiesen nicht aufrelevante Unterschiede von Evolocumab-Serumkonzentrationen bei hypercholesterinämischen

Patienten (nicht-familiäre Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie) hin, diebegleitend Statine einnahmen.

Die mittlere (SD) systemische Clearance nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 420 mg wurdeauf 12 (2) ml/h geschätzt. In klinischen Studien mit wiederholten subkutanen Dosierungen über12 Wochen wurden, mit Dosierungsschemata von 140 mg und höher, dosisproportionale

Expositionsanstiege beobachtet. Eine etwa zwei- bis dreifache Akkumulation wurde bei Serum-

Talkonzentrationen nach Dosierungen von 140 mg alle 2 Wochen (Cmin [SD] 7,21 [6,6]) oder nachmonatlich angewendeten Dosierungen von 420 mg (Cmin [SD] 11,2 [10,8]) beobachtet, und Serum-

Talkonzentrationen erreichten ein Steady-State bis 12 Wochen nach der Dosierung.

Es wurden über einen Zeitraum von 124 Wochen keine zeitabhängigen Änderungen der

Serumkonzentrationen beobachtet.

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erforderlich. Daten ausklinischen Studien mit Evolocumab zeigten keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von

Evolocumab bei Patienten mit geringer oder mäßiger Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu

Patienten, deren Nierenfunktion nicht gestört war.

In einer klinischen Studie bei 18 Patienten mit entweder normaler Nierenfunktion (geschätzteglomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 6), schwerer Nierenfunktionsstörung(eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, n = 6) oder terminaler Nierenerkrankung (ESRD), die sich einer

Hämodialyse unterzogen hatten (n = 6), war die Exposition gegenüber ungebundenem Evolocumab,die anhand Cmax nach einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg bestimmt wurde, bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung um 30 % und bei ESRD-Patienten, die sich einer Hämodialyseunterzogen hatten, um 45 % erniedrigt. Die anhand AUClast bestimmte Exposition war bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung um ungefähr 24 % und bei ESRD-Patienten, die sich einer

Hämodialyse unterzogen hatten, um ungefähr 45 % erniedrigt. Der exakte Mechanismus für diepharmakokinetischen (PK-)Abweichungen ist nicht bekannt. Allerdings konnten die Unterschiede im

Körpergewicht diese Abweichungen nicht erklären. Manche Faktoren wie die geringe

Stichprobengröße und die große interindividuelle Variabilität sollten bei der Auswertung der

Ergebnisse berücksichtigt werden. Die Pharmakodynamik und die Sicherheit von Evolocumab bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD waren ähnlich wie bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion, und es gab keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Senkung des

LDL-Cs. Daher sind keine Dosisanpassungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder

ESRD, die Hämodialyse erhalten, erforderlich.

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit geringer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A)erforderlich. Einzelne subkutane Dosen von 140 mg Evolocumab wurden bei 8 Patienten mit geringer

Leberfunktionsstörung, 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und 8 gesunden Probandenuntersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden erwiesen sich die Evolocumab-Expositionen als umetwa 40-50 % niedriger. Ausgangswerte von PCSK9-Spiegeln sowie Ausmaß und Zeitverlauf der

PCSK9-Neutralisierung aber waren bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörungund gesunden Freiwilligen ähnlich. Dies resultierte in einem ähnlichen Zeitverlauf und einemähnlichen Ausmaß der absoluten LDL-C-Senkung. Evolocumab wurde nicht bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewicht war eine signifikante Kovariate bei der PK-Populationsanalyse mit einem Einfluss aufdie Talkonzentration von Evolocumab, jedoch gab es keinen Einfluss auf die Senkung des LDL-C.

Nach wiederholter subkutaner Anwendung von 140 mg alle 2 Wochen waren die Talkonzentrationenin Woche 12 147 % höher bzw. 70 % niedriger bei Patienten mit 69 kg bzw. 93 kg als die destypischen 81 kg schweren Patienten. Ein geringerer Einfluss des Körpergewichts wurde beiwiederholten subkutanen Evolocumab-Dosierungen von 420 mg monatlich beobachtet.

Pharmakokinetische Populationsanalysen legen nahe, dass keine Dosisanpassungen nach Alter,ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht erforderlich sind. Die Pharmakokinetik von Evolocumabwurde durch das Körpergewicht ohne relevante Wirkungen auf die LDL-C-Senkung beeinflusst.

Daher sind keine Dosisanpassungen im Hinblick auf das Körpergewicht erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Repatha wurde bei 103 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis< 18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie bewertet (HAUSER-RCT). Nach dersubkutanen Anwendung von 420 mg Repatha einmal monatlich lagen die mittleren (SD) Serum-

Talkonzentrationen bei 22,4 (14,7) μg/ml, 64,9 (34,4) μg/ml bzw. 25,8 (19,2) μg/ml in Woche 12,

Woche 22 bzw. Woche 24. Die Pharmakokinetik von Repatha wurde bei 12 Kindern und Jugendlichenim Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie bewertet(HAUSER-OLE). Nach der subkutanen Anwendung von 420 mg Repatha einmal monatlich lagen diemittleren (SD) Serum-Talkonzentrationen bei 20,3 (14,6) μg/ml und 17,6 (28,6) μg/ml in Woche 12und Woche 80.

Bei Hamstern war Evolocumab bei Expositionen, die viel höher waren als bei Patienten, die

Evolocumab 420 mg einmal monatlich erhielten, nicht kanzerogen. Das mutagene Potential von

Evolocumab ist nicht untersucht worden.

Bei Hamstern und Javaneraffen wurde bei Expositionen, die viel höher waren als bei Patienten, die

Evolocumab 420 mg einmal monatlich erhielten, keine Wirkung auf die männliche oder weibliche

Fertilität beobachtet.

Bei Javaneraffen wurden bei Expositionen, die viel höher waren als bei Patienten, die Evolocumab420 mg einmal monatlich erhielten, keine Wirkungen auf die embryo-fetale oder postnatale

Entwicklung (bis zum Alter von 6 Monaten) beobachtet.

Abgesehen von einer verringerten T-Zell-abhängigen Antikörperantwort bei mit Schlitzschnecken-

Hämocyanin (keyhole limpet hemocyanin, KLH) immunisierten Javaneraffen nach 3 Monaten

Evolocumab-Behandlung, wurden keine unerwünschten Wirkungen bei Hamstern (bis zu 3 Monaten)und Javaneraffen (bis zu 6 Monaten) bei Expositionen, die viel höher waren als bei Patienten, die

Evolocumab 420 mg einmal monatlich erhielten, beobachtet. Die beabsichtigten pharmakologischen

Wirkungen von erniedrigtem Serum-LDL-C und Gesamtcholesterin wurden in diesen Studienbeobachtet und waren nach Behandlungsende reversibel.

In Kombination mit Rosuvastatin über 3 Monate wurden keine unerwünschten Wirkungen bei

Javaneraffen bei Expositionen, die viel höher waren als bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmalmonatlich erhielten, beobachtet. Die Senkung von Serum-LDL-C und Gesamtcholesterin war stärkerausgeprägt als zuvor mit Evolocumab allein beobachtet und war nach Behandlungsende reversibel.

Prolin

Essigsäure 99 %

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze3 Jahre.

Repatha 140 mg Injektionslösung im Fertigpen3 Jahre.

Repatha 420 mg Injektionslösung in einer Patrone2 Jahre.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Repatha in der Originalverpackung bei Raumtemperatur(bis zu 25 °C) aufbewahrt werden und muss innerhalb von 1 Monat verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Repatha 140 mg Injektionslösung im Fertigpen

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Repatha 420 mg Injektionslösung in einer Patrone

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch, hergestellt aus Glas Typ I, mit einer27 Gauge-Injektionsnadel aus rostfreiem Stahl.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze ist aus getrocknetem Naturkautschuk (einem Latexderivat,siehe Abschnitt 4.4) hergestellt.

Packungsgröße mit einer Fertigspritze.

Repatha 140 mg Injektionslösung im Fertigpen1 ml Lösung in einem Fertigpen zum Einmalgebrauch, hergestellt aus Glas Typ I, mit einer 27 Gauge-

Injektionsnadel aus rostfreiem Stahl.

Packungsgrößen mit einem, zwei oder drei Fertigpens oder Bündelpackungen, die 6 (3 x 2er-

Packungen) Fertigpen(s) enthalten.

Repatha 420 mg Injektionslösung in einer Patrone

Eine 3,5 ml Lösung in einer Patrone zum Einmalgebrauch, hergestellt aus einem zyklischen Olefin-

Polymer mit Septum und Kolben aus Elastomer als Kontaktmaterial für das Arzneimittel sowie einer

Kunststoffkappe. Die vorgefüllte Patrone ist mit einer ausziehbaren Schraubvorrichtung ausgestattet.

Das Patronenelement ist zusammen mit einer Anwendungseinheit verpackt. Der Fluidkanal in der

Anwendungseinheit ist aus rostfreiem Stahl und DEHP-freiem Polyvinylchlorid hergestellt, mit einer29 Gauge-Injektionsnadel aus rostfreiem Stahl. Die Anwendungseinheit enthält Silberoxid-Zink-

Batterien und ist mit einer selbstklebenden Folie aus Polyesterband mit einem Acrylatklebstoffausgestattet. Die Anwendungseinheit ist ausschließlich zur Anwendung mit dem mitgelieferten 3,5 ml-

Patronenelement vorgesehen.

Packungsgrößen mit einer Patrone/einem automatischen Minidosierer oder eine Bündelpackung mitdrei (3 x 1) Patronen/automatischen Minidosierern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung muss die Lösung kontrolliert werden. Die Lösung darf nicht injiziert werden,wenn sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Um Beschwerden an der Injektionsstelle zuvermeiden, sollte das Arzneimittel vor der Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen. Dergesamte Inhalt muss injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

Repatha 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/15/1016/001 - 1 Fertigspritze

Repatha 140 mg Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/15/1016/002 - 1 Fertigpen

EU/1/15/1016/003 - 2 Fertigpens

EU/1/15/1016/004 - 3 Fertigpens

EU/1/15/1016/005 - 6 (3 x 2) Fertigpens (Bündelpackung)

Repatha 420 mg Injektionslösung in einer Patrone

EU/1/15/1016/006 - 1 Patrone mit beigepacktem automatischen Minidosierer

EU/1/15/1016/007 - 3 (3 x 1) Patronen mit beigepackten automatischen Minidosierern(Bündelpackung)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juli 2015

Datum der letzten Verlängerung: 14. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.