REMICADE 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Remicade 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine infliximab (infliximabum) 100 mg. Infliximab este un anticorp monoclonal

IgG1 chimeric uman-murinic în celulele hibride murine produs prin tehnologia ADN-ului recombinat.

După reconstituire, fiecare ml conţine 10 mg infliximab.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulberea este o peletă albă liofilizată.

Remicade, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor şi simptomelor, precum şi îmbunătăţirea stării fizice la:

- pacienţi adulţi care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat.

- pacienţi adulţi cu boală severă, activă şi progresivă, netrataţi anterior cu metotrexat sau alte

DMARDs.

La aceste grupuri de pacienţi, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1).

Remicade este indicat pentru:

- tratamentul bolii Crohn activă moderată până la severă, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în ciuda efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu un corticosteroid şi/sau un imunosupresor; sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii.

- tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în ciuda efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu tratament convenţional (inclusiv antibiotice, drenaj şi terapie imunosupresoare).

Remicade este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, severe, la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care nu au prezentat răspuns la terapia convenţională cu corticosteroid administrat în asociere cu un imunosupresor şi la terapia nutriţională primară; sau care prezintă o intoleranţă, sau le sunt contraindicate aceste terapii. Remicade a fost studiat doar în administrare concomitentă cu terapie imunosupresoare convenţională.

Remicade este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate până la severă la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii.

Remicade este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active severe la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care au prezentat răspuns inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-MP sau AZA sau care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii medicale pentru astfel de tratamente.

Remicade este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională.

Remicade este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţi adulţi în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea DMARDs.

Remicade trebuie administrat:

- în asociere cu metotrexat

- sau în monoterapie la pacienţi care prezintă intoleranţă la metotrexat sau la care este contraindicată administrarea metotrexatului.

S-a demonstrat că Remicade ameliorează funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice după cum o demonstrează examenul radiologic la pacienţii cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1).

Remicade este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv cele cu ciclosporină, metotrexat sau PUVA (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Remicade trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specializaţi, cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice sau psoriazisului. Remicade trebuie administrat intravenos. Perfuziile cu Remicade trebuie administrate de către personal medical calificat, instruit pentru a detecta orice probleme legate de perfuzii. Pacienţii trataţi cu Remicade trebuie să primească prospectul şi cardul de reamintire al pacientului.

Pe durata tratamentului cu Remicade, alte terapii concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi şi imunosupresoare trebuie optimizate.

Doza recomandată este de 3 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de doze suplimentare de perfuzie de 3 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi o dată la 8 săptămâni.

Remicade trebuie administrat concomitent cu metotrexatul.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în decurs de 12 săptămâni de tratament. Dacă un pacient prezintă un răspuns inadecvat sau nu mai răspunde după această perioadă, trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei cu aproximativ 1,5 mg/kg, până la maxim 7,5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. Alternativ, poate fi luată în considerare administrarea unei doze de 3 mg/kg la intervale de 4 săptămâni. Dacă se obţine un răspuns adecvat, pacienţii trebuie să continue cu aceeaşi doză, la aceleaşi intervale. Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 12 săptămâni de tratament sau după ajustarea dozei.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de o perfuzie suplimentară a câte 5 mg/kg la 2 săptămâni după prima perfuzie. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 2 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susţin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienţii care nu răspund în 6 săptămâni după perfuzia iniţială.

La pacienţii care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt:

- Întreţinere: Perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg la 6 săptămâni după doza iniţială, urmate de perfuzii la fiecare 8 săptămâni sau

- Readministrare: Perfuzie a câte 5 mg/kg dacă semnele şi simptomele de boală reapar (vezi mai jos ,,Readministrarea” şi pct. 4.4).

Deşi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienţii care au răspuns iniţial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienţi pot prezenta din nou răspuns la creşterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei.

Doza recomandată este de 5 mg/kg, sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după administrarea acestor 3 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab.

La pacienţii care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt:

- Întreţinere: Perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau

- Readministrare: Perfuzie cu 5 mg/kg dacă semnele şi simptomele de boală reapar, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni (vezi mai jos ,,Readministrarea” şi pct. 4.4).

Deşi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienţii care au răspuns iniţial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienţi pot prezenta din nou răspuns la creşterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei.

În boala Crohn, experienţa privind readministrarea, în cazul reapariţiei semnelor şi simptomelor de boală, este limitată, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc ale strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în 14 săptămâni de tratament, adică după 3 doze. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în această perioadă.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 6 sau 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic în 6 săptămâni (adică după administrarea a 2 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.

Dacă semnele şi simptomele bolii reapar, Remicade poate fi readministrat în decurs de 16 săptămânidupă ultima perfuzie. În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate de tip întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a Remicade de mai puţin de 1 an (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea readministrării Remicade după un interval liber de peste 16 săptămâni. Aceasta se referă atât la pacienţii cu boală Crohn, cât şi la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 6 - 8 săptămâni (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Experienţa limitată privind retratamentul cu o doză unică de Remicade în caz de psoriazis, după un interval de 20 săptămâni, sugerează o eficacitate scăzută şi o incidenţă crescută a reacţiilor la perfuzie,uşoare până la moderate, comparativ cu regimul iniţial de inducţie (vezi pct. 5.1).

Experienţa limitată obţinută din retratamentul pacienţilor cu un regim de administrare de re-inducţie, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de întreţinere de 8 săptămâni (vezi pct. 4.8)

În cazul în care tratamentul de întreţinere este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducţie (vezi pct. 4.8). În această situaţie, tratamentul cu

Remicade va fi reiniţiat sub formă de doză unică, urmată de dozele de întreţinere recomandate, descrise mai sus.

Nu au fost conduse studii specifice cu Remicade la pacienţi vârstnici. În studiile clinice nu au fost observate diferenţe majore ale clearance-ului sau volumului de distribuţie, datorate vârstei. Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informaţii suplimentare cu privire la siguranţa utilizării Remicade la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Remicade nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări de administrare (vezi pct. 5.2).

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de douăperfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susţin continuarea administrării de infliximab la copiii şi adolescenţii care nu au răspuns la tratament în primele 10 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pentru a menţine beneficiile clinice, unii pacienţi pot necesita un interval mai scurt între administrări, în timp ce în cazul altor pacienţi un interval mai lung între administrări poate fi suficient. Pacienţii care au avut intervalul dintre doze mai scurt de 8 săptămâni pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse. Continuarea tratamentului cu un interval mai scurt între administrări trebuie fie evaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic suplimentar după o modificare a intervalului dintre administrări.

Siguranţa şi eficacitatea Remicade la copii cu vârsta sub 6 ani cu boală Crohn nu au fost încă studiate.

Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă urmată de perfuzii suplimentare cu doze a câte 5 mg/kg la 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susţin continuarea tratamentului cu infliximab la copiii şi adolescenţii care nu au răspuns în primele 8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea Remicade la copii cu vârsta sub 6 ani cu colită ulcerativă nu au fost încă studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani.

Siguranţa şi eficacitatea Remicade la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația depsoriazis nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Siguranţa şi eficacitatea Remicade la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicații de artrităidiopatică juvenilă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Siguranţa şi eficacitatea Remicade la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de artrităreumatoidă juvenilă nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și pct. 5.2 dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Remicade trebuie administrat intravenos timp de 2 ore. Toţi pacienţii cărora li s-a administrat

Remicade trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 1-2 ore după perfuzie, pentru a se observa reacţiile adverse acute legate de perfuzie. Echipamentele pentru intervenţie de urgenţă, cum suntadrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatura pentru intubare, trebuie să fie disponibile.

Pacienţii pot fi trataţi anterior, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon şi/sau paracetamol şi viteza perfuziei poate fi încetinită pentru a scădea riscul de apariţie a unor reacţii adverse legate de perfuzie în special dacă acestea au apărut anterior (vezi pct. 4.4).

La pacienţii atent selectaţi, care au tolerat cel puţin 3 perfuzii iniţiale cu Remicade cu durată de 2 ore (faza de inducţie) şi la care se administrează tratament de întreţinere, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor următoare într-o perioadă cu durată de până la 1 oră, dar nu mai puţin. Dacă, în asociere cu scurtarea perioadei de perfuzie, apare o reacţie legată de perfuzie, se poate lua în considerare o viteză mai mică de perfuzie pentru perfuziile ulterioare dacă tratamentul trebuie continuat. Scurtarea periodei de perfuzie la doze > 6 mg/kg nu a fost studiată (vezi pct. 4.8).

Pentru instrucţiuni de preparare şi administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipienţii enumaraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu tuberculoză sau alte infecţii severe cum ar fi sepsis, abcese şi infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotuluimedicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Administrarea de infliximab s-a asociat cu apariţia unor reacţii adverse acute legate de perfuzie, inclusiv şoc anafilactic şi reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse acute legate de perfuzie, inclusiv reacţii anafilactice, pot să apară în timpul (în decurs de câteva secunde) sau în decurs de câteva ore după administrarea perfuziei. Dacă apar reacţii adverse acute legate de perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat. Echipamentul de intervenţie de urgenţă, cum ar fi adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatură pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pentru a preveni apariţia efectelor uşoare şi tranzitorii, pacienţii pot fi pretrataţi cu antihistaminice, hidrocortizon şi/sau paracetamol.

Pot să apară anticorpi faţă de infliximab şi apariţia lor s-a asociat cu o creştere a frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Un procent mic de reacţii legate de perfuzie a fost reprezentat de reacţii alergice grave. De asemenea, s-a observat şi o asociere între apariţia anticorpilor la infliximab şi scăderea duratei răspunsului terapeutic. Administrarea concomitentă de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidenţă mai mică de apariţie a anticorpilor la infliximab şi cu reducerea frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Efectul terapiei concomitente cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacienţii trataţi episodic decât la pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere. Pacienţii care întrerup tratamentul cu imunosupresoare înainte sau în timpul tratamentului cu Remicade prezintă un risc mai mare de apariţie a acestor anticorpi. Anticorpii faţă de infliximab nu pot fi detectaţi întotdeauna în probele de ser. Dacă apar reacţii grave, trebuie să se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioară a perfuziilor cu Remicade trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice s-au raportat reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat. Datele disponibile sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii de tip întârziat odată cu creşterea intervalului liber dintre administrările Remicade. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului dacă apare orice reacție adversă de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Dacă pacienţilor li se readministrează tratament după o perioadă îndelungată de întrerupere, aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se observa apariţia eventualelor semne şi simptome ale hipersensibilităţii de tip întârziat.

Pacienţii trebuie monitorizaţi strict în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor, inclusiv a tuberculozei înainte, în timpul şi după tratamentul cu Remicade. Deoarece eliminarea infliximabului poate să dureze până la 6 luni, monitorizarea trebuie continuată de-a lungul acestei perioade. În plus, tratamentul cu Remicade nu trebuie continuat dacă pacientul prezintă o infecţie severă sau sepsis.

Utilizarea Remicade la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente, inclusiv cu terapia imunosupresoare concomitentă, trebuie să se facă cu precauţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite în mod adecvat expunerea la factorii de risc potenţiali pentru apariţia infecţiilor.

Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este un mediator al inflamaţiei şi modulează răspunsul imunitar celular. Date experimentale arată că TNFα este esenţial pentru combaterea infecţiilor intracelulare. Experienţa clinică arată că apărarea gazdei împotriva infecţiilor este compromisă la unii pacienţi trataţi cu infliximab.

Trebuie menţionat că supresia TNFα poate masca simptome ale infecţiei cum ar fi febra.

Recunoaşterea precoce a prezenţei clinice atipice a infecţiilor grave şi a prezenţei clinice tipice a infecţiilor rare şi neobişnuite, este de extremă importanţă pentru a reduce la minim întârzierile de diagnostic şi tratament.

Pacienţii care iau tratament cu blocanţi TNF sunt mai susceptibili la apariţia infecţiilor grave.

La pacienţii trataţi cu infliximab s-a raportat apariţia tuberculozei, infecţiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului şi pneumoniei, a infecţiilor fungice invazive, virale şi altor infecţii cu germeni oportunişti.

Unele dintre aceste infecţii au evoluat cu deces; cele mai frecvente infecţii oportunistice raportate, cu o rată a mortalităţii de > 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza.

Pacienţii care dezvoltă o infecţie nouă în timpul tratamentului cu Remicade trebuie urmăriţi îndeaproape şi trebuie să urmeze o evaluare diagnostică completă. Administrarea Remicade trebuie întreruptă dacă un pacient dezvoltă o nouă infecţie gravă sau sepsis, şi trebuie iniţiat tratament antimicrobial şi antifungic corespunzător până la controlarea infecţiei.

La pacienţii la care s-a administrat Remicade s-a raportat apariţia de tuberculoză activă. Trebuie specificat faptul că în majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonară, prezentă fie cu localizare locală sau ca boală diseminată.

Înaintea începerii tratamentului cu Remicade este necesară o evaluare atentă a pacienţilor, atât pentru depistarea tuberculozei active cât şi a celei inactive (,,latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată care să conţină antecedentele personale de tuberculoză sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoză şi tratamentul anterior şi/sau curent cu imunosupresoare.

Efectuarea testelor de screening adecvate (de exemplu testul cutanat la tuberculină, radiografia toracică și/sau testul de eliberare de interferon gamma), este necesară la toţi pacienţii (pot să existe recomandări locale referitoare la acestea). Se recomandă ca rezultatele acestor teste să fie consemnate în cardul de reamintire al pacientului. Medicii care prescriu sunt atenţionaţi că la pacienţii cu boli severe sau la cei imunodeprimaţi pot să apară rezultate fals negative ale testului la tuberculină.

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză activă, tratamentul cu Remicade nu trebuie început (vezi pct. 4.3).

Dacă se suspectează tuberculoză latentă, trebuie consultat un medic cu experienţă în tratarea tuberculozei. În toate situaţiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Remicade.

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză inactivă (,,latentă”), trebuie început tratamentul tuberculozei latente cu terapie antituberculoasă înaintea începerii tratamentului cu Remicade şi în concordanţă cu recomandările locale.

La pacienţii care au mai mulţi factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoză şi au un test negativ pentru tuberculoză latentă, trebuie avută în vedere terapia antituberculoasă înainte de începerea tratamentului cu Remicade.

Utilizarea terapiei antituberculoase trebuie de asemenea avută în vedere înainte de începerea tratamentului cu Remicade la pacienţii cu antecedente de tuberculoză activă sau latentă la care nu poate fi confirmat faptul că au urmat un regim terapeutic adecvat.

Au fost raportate unele cazuri de tuberculoză activă la pacienții tratați cu Remicade în timpul și după tratamentul tuberculozei latente.

Toţi pacienţii trebuie informaţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, scădere/pierdere în greutate, subfebrilitate), în timpul şi după tratamentul cu Remicade.

La pacienţii trataţi cu Remicade, dacă aceştia dezvoltă o afecţiune sistemică gravă trebuie să fie suspectată o infecţie fungică invazivă cum ar fi aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidiodomicoza sau blastomicoza, şi într-un stadiu incipient, când aceşti pacienţi sunt investigaţi, trebuie consultat un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea infecţiilor fungice invazive.

Infecţiile fungice invazive se manifestă mai degrabă ca afecţiune diseminată decât ca afecţiune localizată, şi analizele pentru antigeni şi anticorpi pot fi negative la unii pacienţi cu infecţie activă.

Trebuie luat în considerare un tratament antifungic empiric adecvat în timp ce se realizează investigaţiile diagnostice luând în calcul atât riscul infecţiei fungice severe cât şi riscurile tratamentului antifungic.

Pentru pacienţii care au locuit în sau au călătorit în zone în care infecţiile fungice invazive cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză, sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile şi riscurile tratamentului cu Remicade trebuie analizate cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului cu Remicade.

Pacienţii cu boală Crohn fistulizată, cu fistule acute supurative, nu trebuie să înceapă tratamentul cu

Remicade până când nu sunt excluse sursele posibile de infecţii, în special abcesele (vezi pct. 4.3).

Reactivarea hepatitei B a apărut în cazul pacienţilor care primeau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab şi care erau purtători cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Remicade, pacienţii trebuie testaţi pentru prezenţa infecţiei cu virusul hepatitic B (VHB). În cazul pacienţilor detectaţi pozitiv pentru infecţia cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei de tip B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Remicade trebuie urmăriţi atent pentru orice semne şi simptome ale unei infecţii active cu VHB, pe toată durata tratamentului, cât şi mai multe luni după încheierea acestuia. Nu există date adecvate disponibile în ce priveşte tratamentul pacienţilor care sunt purtători de VHB şi care primesc terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti TNF, pentru a împiedica reactivarea

VHB. În cazul pacienţilor la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu Remicade trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată o terapie antivirală eficace, cu un tratament suportiv adecvat.

Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a Remicade s-au observat cazuri de icter şi hepatită non-infecţioasă, unele cu caracter de hepatită autoimună. Au apărut cazuri izolate de insuficienţă hepatică care au condus la transplant hepatic sau deces. Pacienţii cu simptome sau semne de disfuncţie hepatică trebuie evaluaţi pentru evidenţierea lezării hepatice. Dacă apare icterul şi/sau creşteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioară a valorilor normalului, trebuie întreruptă administrarea

Remicade şi trebuie efectuată o investigaţie amănunţită a acestor anomalii.

În studiile clinice în care s-a administrat concomitent anakinra şi alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infecţii grave şi neutropenie, fără a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Datorită naturii reacțiilor adverse observate în cazul tratamentului asociat cu etanercept şi anakinra, este posibil să apară efecte toxice similare în urma asocierii anakinra şi a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomandă asocierea dintre Remicade şi anakinra.

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a antagonistilor TNF-alfa şi abatacept a fost asociată cu o creştere a riscului de infecţii, inclusiv infecţii severe, comparativ cu antagoniştii TNF în monoterapie, fără creşterea beneficiului clinic. Nu este recomandată asocierea Remicade şi abatacept.

Nu există informaţii suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni precum infliximab. Utilizarea concomitentă de infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandată datorită posibilităţii unui risc crescut de infecţie, precum şi alte interacţiuni farmacologice potenţiale.

Se recomandă prudenţă, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în continuare în cazul trecerii de la o terapie biologică la alta, deoarece suprapunerea activităţii biologice poate creşte şi mai mult riscul de reacții adverse, inclusiv infecţie.

Dacă este posibil, este recomandat ca pacienţii să fie aduşi la zi cu toate vaccinările în concordanță cu ghidurile actuale privind vaccinarea, înainte de începerea tratamentului cu Remicade. Pacienții tratațicu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Într-un subgrup de 90 pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă din studiul ASPIRE, o proporție similară a pacienților din fiecare grup de tratament (metotrexat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] sau 6 mg/kg Remicade [n = 46]) a determinat o creștere efectivă de două ori a titrurilor unuivaccin pneumococic polivalent, indicând faptul că Remicade nu a interferat cu răspunsurile imune umorale independente de celule T. Cu toate acestea, studiile din literatura publicată în diverse indicații (de exemplu, poliartrita reumatoidă, psoriazis, boala Crohn) sugerează că vaccinurile inactiveefectuate în timpul tratamentului cu terapii anti-TNF, inclusiv Remicade, pot determina un răspuns imun mai scăzut decât la pacienții care nu primesc tratament anti-TNF.

La pacienţii care primesc tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind răspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundară a infecţiilor după administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Administrarea concomitentă de vaccinuri cu germeni vii împreună cu Remicade nu este recomandată.

La sugarii expuși in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infecției diseminate cu bacilul Calmette-Guérin (BCG) în urma administrării vaccinului BCG după naștere. Se recomandă o perioadă de așteptare de douăsprezece luni după naștere înaintea administrării vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expuși in utero la infliximab. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.6).

Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.6).

Utilizarea altor agenți infecțioși terapeutici cum ar fi bacteriile vii atenuate (de exemplu instilații BCG în vezica urinară pentru tratamentul cancerului) ar putea duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu

Remicade.

Deficienţa relativă a TNFα determinată de terapia cu anti-TNF poate avea drept consecinţă iniţierea unui proces autoimun. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive de sindrom lupoid după tratamentul cu Remicade şi prezintă anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat în continuare tratament cu Remicade (vezi pct. 4.8).

Administrarea de agenţi blocanţi ai TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice şi/sau parametrilor radiologici ai tulburărilor de demielinizare alesistemului nervos central, incluzând scleroză multiplă şi afecţiuni caracterizate prin demielinizareperiferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacienţii cu afecţiuni caracterizate prin demielinizarepreexistente sau care au debutat recent, înainte de a începe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate în considerare cu multă atenţie beneficiile şi riscurile asociate tratamentului cu Remicade. Dacă apar aceste tulburări, trebuie luat în considerare întreruperea tratamentului cu Remicade.

În fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNF, s-au observat mai multe cazuri de afecţiuni maligne, inclusiv limfom, la pacienţii care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu Remicade efectuate pentru toate indicaţiile aprobate, incidenţa limfomului la pacienţii trataţi cu Remicade a fost mai mare decât cea preconizată în cadrul populaţiei generale, dar apariţia acestuia a fost rară. În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţi trataţi cu antagonişti ai TNF. Există un risc de fond crescut de apariţie a limfomului şi leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului.

Într-un studiu clinic de cercetare care a evaluat utilizarea Remicade la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, s-au raportat mai multe cazuri de afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu Remicade comparativ cu pacienţii din grupul de control. Toţi pacienţii au fumat mult. Decizia de tratare a pacienţilor cu risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne datorită fumatului în exces, trebuie luată cu precauţie.

Pe baza datelor disponibile până în prezent, nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu blocanţi TNF (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacienţii care au prezentat afecţiuni maligne, trebuie luată cu precauţie.

De asemenea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu psoriazis care au urmat tratament imunosupresor intensiv în antecedente sau tratament PUVA prelungit.

Afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (în vârstă de până la 22 de ani) trataţi cu agenţi blocanţi ai TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), inclusiv în perioada de după punerea pe piaţă a Remicade. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la pacienţii trataţi cu agenţi blocanţi ai

TNF nu poate fi exclus.

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi care au primit agenţi blocanţi ai TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienţilor li s-a administrattratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF.

Majoritatea cazurilor care au implicat Remicade au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi şi adulţi tineri, bărbaţi. Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi Remicade trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii aflaţi în tratament cu Remicade nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacienţii trataţi cu blocante de TNF, inclusiv Remicade (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special lapacienţii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate.

Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv care a utilizat date din registrele naționale de sănătate ale Suediei a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie să continue la femeile tratate cu Remicade, inclusiv la cele cu vârsta peste 60 ani.

Toţi pacienţii cu colită ulcerativă cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienţi cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigaţi pentru evidenţierea eventualei displazii, la intervale regulate înainte de tratament sau pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie, în funcţie de recomandările locale. Datele existente nu indică faptul cătratamentul cu infliximab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau cancerului de colon.

Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existenţă a unui risc crescut de apariţie a cancerului la pacienţii cu displazie nou diagnosticată trataţi cu Remicade, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile tratamentului continuu pentru fiecare pacient în parte de către medic.

Remicade trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA).

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar tratamentul cu Remicade nu trebuie continuat la pacienţii care prezintă simptome noi sau agravarea insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

La pacienţii ce primeau blocanţi de TNF, inclusiv Remicade, au fost rapoarte pentru pancitopenie, leucopenie, neutropenie şi trombocitopenie. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să beneficieze de supraveghere medicală atentă dacă prezintă semne şi simptome sugestive pentru discrazie sanguină (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerări, paloare). La pacienţii cu tulburări hematologice semnificative, confirmate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Remicade.

Trebuie avut în vedere timpul de înjumătăţire lung al infliximabului dacă se planifică efectuarea unei intervenţii chirurgicale. Dacă această intervenţie este necesară la un pacient aflat în tratament cu

Remicade, acesta trebuie monitorizat cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia complicațiilor infecţioase și neinfecțioase şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8).

Lipsa de răspuns terapeutic în cazul bolii Crohn poate indica prezenţa stricturilor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu există dovezi care să sugereze că infliximabul agravează saudetermină apariţia stricturilor fibroase.

În cazul pacienţilor trataţi cu Remicade, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii cu vârsta egală sau mai mare de 65 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65 de ani. Câţiva dintre aceşti pacienţiau decedat. Când se tratează pacienţi vârstnici, trebuie acordată o atenţie specială riscului pentru infecţie (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, infecţiile au fost raportate într-o proporţie mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi (vezi pct. 4.8).

Este recomandat, dacă este posibil, la copii şi adolescenţi să se administreze toate vaccinurile folosite în schema locală de vaccinare, înainte de începerea tratamentului cu Remicade. Pacienții copii și adolescenți tratați cu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu(vezi pct. 4.5 și 4.6)

Afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârstă de până la 22 de ani) trataţi cu agenţi blocanţi ai TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), incluzând Remicade în perioada de după punerea pe piaţă. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de o varietate de afecţiuni maligne diferite, inclusiv unele afecţiuni maligne rare asociate de obicei cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copii şi adolescenţi trataţi cu agenţi blocanţi ai TNF nu poate fi exclus.

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi trataţi cu agenţi blocanţi ai TNF, incluzând infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienților li s-a administrattratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF.

Majoritatea cazurilor care au implicat Remicade au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi sau adulţi tineri, bărbaţi. Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi Remicade trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Remicade nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Remicade conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conţine sodiu”. Cu toate acestea, Remicade este diluat în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu (vezi pct. 6.6).

Nu s-au efectuat studii de interacţiune.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi boală Crohn, există indicii conform cărora utilizarea concomitentă a metotrexatului şi a altor imunomodulatoare determină diminuarea formării de anticorpi faţă de infliximab şi creşterea concentraţiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte datorită deficienţelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului şi ale anticorpilor faţă de infliximab.

Corticosteroizii nu par să afecteze farmacocinetica infliximabului într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a Remicade şi alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni precum Remicade, cum ar fi anakinra şi abatacept (vezi pct. 4.).

Se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu se administreze concomitent cu Remicade. De asemenea, se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu fie administrate la sugari după expunerea in utero la infliximab, pentru 12 luni după naștere. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.4).

Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu Remicade(vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare folosire unei metode contraceptive adecvatepentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue folosirea acesteia pentru cel puţin 6 luni după ultimul tratament cu Remicade.

Numărul moderat de cazuri de sarcină cu expunere la infliximab, incluzând aproximativ 1100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcină, care au dus la nașteri vii, a căror evoluţie a fost cunoscută, a fost obţinut prospectiv și nu a indicat o creștere a ratei malformațiilor la nou-născut.

În baza unui studiu observațional desfășurat în Europa de nord, a fost observat un risc crescut (RP,

IÎ 95%; valoarea p) pentru cezariană (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), naștere prematură (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu vârsta gestaţională (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) șigreutate scăzută la naștere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab în timpul sarcinii (cu sau fără imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori și/sau doar corticosteroizi (6460 sarcini). Contribuția potențială a expunerii la infliximab și/sau severitatea bolii subiacente în aceste rezultate rămâne neclară.

Datorită inhibiţiei TNFα, administrarea de infliximab în timpul sarcinii ar putea afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării, efectuat la şoareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα la animal, nu s-au obţinut date privind toxicitatea maternă, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3).

Experienţa clinică disponibilă este limitată. Infliximab trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar.

Infliximab traversează placenta, fiind detectat în serul sugarilor până la 12 luni după naștere. În urma expunerii in utero la infliximab, sugarii pot avea un risc crescut pentru infecţii, inclusiv infecție diseminată gravă care poate avea evoluție letală. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de exemplu, vaccinul BCG) la sugarii expuși la infliximab in utero nu este recomandată timp de 12 lunidupă naștere (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident. De asemenea, au fost raportate cazuri de agranulocitoză (vezi pct. 4.8).

Datele limitate din literatura publicată indică faptul că niveluri scăzute de infliximab au fost detectate în laptele matern în concentrații de până la 5% din nivelul seric matern. De asemenea, infliximab a fost detectat în serul sugarului după expunerea la infliximab prin intermediul laptelui matern. În timp ce expunerea sistemică a unui sugar alăptat este de așteptat să fie scăzută deoarece infliximab este în mare parte degradat în tractul gastro-intestinal, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu germeni vii la un sugar alăptat atunci când mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar. Infliximab poate fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării.

Nu există date preclinice suficiente care să permită formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere (vezi pct. 5.3)

Remicade poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce maşini şi de a folosi utilaje.

După administrarea Remicade poate să apară ameţeală (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, infecţiile căilor respiratorii superioare au fost raportate ca cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RAM), apărând la 25,3% dintre pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacienţii de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de agenţi blocanţi ai

TNF care au fost raportate pentru Remicade includ reactivarea HVB, ICC (insuficienţă cardiacă congestivă), infecţii grave (incluzând sepsis, infecţii oportuniste şi TBC), boala serului (reacţie de hipersensibilitate întârziată), reacţii hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemănător lupusului, afecţiuni caracterizate prin demielinizare, reacţii hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, boli maligne la copii și adolescenți, sarcoidoză/reacție asemănătoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (în boala Crohn), şi reacţii grave la perfuzie (vezi pct. 4.4).

In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experienţei din studiile clinice, cât şi reacţiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experienţei după punerea pe piaţă. În cadrul clasificării peaparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 1

Reacţii adverse în studiile clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă

Foarte frecvente: Infecţii virale (de exemplu gripă, infecţie cu virus herpetic).

Frecvente: Infecţie bacteriană (de exemplu sepsis, celulită, abces).

Mai puţin frecvente: Tuberculoză, infecţie fungică (de exemplu candidoză, onicomicoză).

Rare: Meningită, infecţii cu germeni oportunişti (cum ar fi infecţii fungice invazive, [pneumocistoză, histoplasmoză, aspergiloză, coccidioidomicoză, criptococoză, blastomicoză], infecţii bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] şi infecţii virale [cu citomegalovirus], infecţii parazitare, reactivarea hepatitei B.

Cu frecvență necunoscută Suprainfecție la vaccinare (după expunerea in utero la infliximab)*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare: Limfom, limfom non-Hodgkin, boală Hodgkin, leucemie, melanom, cancer cervical.

Cu frecvenţă necunoscută: Limfom hepatosplenic cu celule T (în special la pacienţi adolescenţi şi bărbați tineri cu boală Crohn sau colită ulcerativă), carcinom cu celule Merkel, Sarcom Kaposi.

Frecvente: Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie.

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoză.

Rare: Agranulocitoză (inclusiv la copiii expuși in utero la infliximab), purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică idiopatică.

Frecvente: Simptome alergice respiratorii.

Mai puţin frecvente: Reacţii anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului sau reacţii asemănătoare bolii serului.

Rare: Şoc anafilactic, vasculită, reacţie de tip sarcoidoză.

Mai puţin frecvente: Dislipidemie.

Frecvente: Depresie, insomnie.

Mai puţin frecvente: Amnezie, agitaţie, confuzie, somnolenţă, nervozitate.

Rare: Apatie.

Foarte frecvente: Cefalee.

Frecvente: Vertij, ameţeli, hipoestezie, parestezie.

Mai puţin frecvente: Convulsii, neuropatie.

Rare: Mielită transversă, afecţiuni caracterizate prin demielinizare ale sistemului nervos central (afecţiune asemănătoare sclerozei multiple şi nevrită optică), afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice (cum este Sindromul

Guillain-Barré, polineuropatie cronică inflamatorie de demielinizare şi neuropatie motorie multifocală).

Cu frecvenţă necunoscută: Accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie

Frecvente: Conjunctivită.

Mai puţin frecvente: Keratită, edem periorbital, orjelet.

Rare: Endoftalmită.

Cu frecvenţă necunoscută: Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în timpul a 2 ore de la perfuzie.

Frecvente: Tahicardie, palpitaţii.

Mai puţin frecvente: Insuficienţă cardiacă (debut sau agravare), aritmie, sincopă, bradicardie.

Rare: Cianoză, revărsat lichidian pericardic.

Cu frecvenţă necunoscută: Ischemie miocardică/infarct miocardic.

Frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoze, bufeuri, înroşirea tegumentelor.

Mai puţin frecvente: Ischemie periferică, tromboflebită, hematom.

Rare: Insuficienţă circulatorie, peteşii, vasospasm.

Foarte frecvente: Infecţii ale căilor respiratorii superioare, sinuzită.

Frecvente: Infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie), dispnee, epistaxis.

Mai puţin frecvente: Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, hidrotorax.

Rare: Boală pulmonară interstiţială (inclusiv boală pulmonară interstiţială rapid progresivă, fibroză pulmonară şi pneumonie).

Tulburări gastro-intestiale

Foarte frecvente: Dureri abdominale, greaţă.

Frecvente: Hemoragie gastrointestinală, diaree, dispepsie, reflux gastroesofagian, constipaţie.

Mai puţin frecvente: Perforaţie intestinală, stenoză intestinală, diverticulită, pancreatită, cheilită.

Frecvente: Funcţie hepatică anormală, valori crescute ale transaminazelor hepatice.

Mai puţin frecvente: Hepatită, afectare hepatocelulară, colecistită.

Rare: Hepatită autoimună, icter.

Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă hepatică.

Frecvente: Debut sau agravarea psoriazisului incluzând psoriazis pustular (în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii tranzitorii cutanate, prurit, hiperhidroză, xerodermie, dermatită micotică, eczemă, alopecie.

Mai puţin frecvente: Erupţie buloasă, seboree, acnee rozacee, papilomatozăcutanată, hiperkeratoză, pigmentare anormală a pielii.

Rare: Necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, furunculoză, dermatoză buloasă cu IgA liniară (LABD), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA), reacții lichenoide.

Cu frecvenţă necunoscută: Agravarea simptomelor de dermatomiozită

Frecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale.

Frecvente: Infecţii ale tractului urinar.

Mai puţin frecvente: Pielonefrită.

Mai puţin frecvente: Vaginită.

Foarte frecvente: Reacţii legate de perfuzie, durere.

Frecvente: Dureri în piept, oboseală, febră, reacţii la locul de injectare, frisoane, edem.

Mai puţin frecvente: Tulburări de cicatrizare.

Rare: Leziuni granulomatoase.

Mai puţin frecvente: Autoanticorpi prezenţi, creștere a greutăţii corporale1.

Rare Modificări ale complementului seric.

Leziuni, intoxicații și complicații procedurale

Cu frecvenţă necunoscută: Complicație post-procedurală (inclusiv complicații infecțioase și neinfecțioase)

* inclusiv tuberculoză bovină (infecție BCG diseminată), vezi pct. 4.41 În luna 12 a perioadei controlate pentru studiile clinice desfășurate la adulți pentru toate indicațiile, creșterea mediană a greutății corporale a fost de 3,50 kg pentru subiecții tratați cu infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo. Creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile de boală inflamatorie intestinală a fost de 4,14 kg pentru subiecții tratați cu infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo, iar creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile reumatologice a fost de 3,40 kg pentru subiecții tratați cu infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo.

Descrierea reacţiilor adverse la medicament selectate

În studiile clinice, reacţia legată de perfuzie a fost definită ca fiind orice reacţie adversă care apare în timpul unei perfuzii sau în decurs de 1 oră după administrarea perfuziei. În studiile clinice de fază III,18% dintre pacienţii cărora li s-a administrat infliximab, comparativ cu 5% dintre pacienţii trataţi cu placebo, au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie. În general, o proporţie mai mare dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în monoterapie au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie comparativ cu pacienţii la care s-a administrat infliximab în asociere cu imunomodulatori.

Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor legate de perfuzie şi toţi pacienţii au fost recuperaţi cu sau fără tratament medical. Dintre pacienţii trataţi cu infliximab care au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul perioadei de inducţie, până la săptămâna 6, 27% au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul perioadei tratamentului de întreţinere, săptămâna 7 până la săptămâna 54. Dintre pacienţii care nu au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de inducţie, 9% au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratmentului de menţinere.

Într-un studiu clinic cu pacienţi cu poliartrită reumatoidă (ASPIRE), perfuziile urmau să fie administrate în decurs de 2 ore pentru primele 3 perfuzii. Durata perfuziilor ulterioare poate fi scurtată la nu mai puţin de 40 minute la pacienţii care nu au prezentat reacţii adverse legate de perfuzie. În acest studiu clinic, şaizeci şi şase la sută dintre pacienţi (686 din 1040) au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă de 90 minute sau mai puţin şi 44% dintre pacienţi (454 din 1040) au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă de 60 minute sau mai puţin. La pacienţii trataţi cu infliximab care au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă, reacţiile legate de perfuzie au apărut la 15% dintre pacienţi, iar reacţiile grave legate de perfuzie au apărut la 0,4% dintre pacienţi.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu boală Crohn (SONIC), reacţiile adverse legate de perfuzie au apărut la 16,6% (27/63) dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în monoterapie, la 5% (9/179) dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în asociere cu AZA, şi la 5,6% (9/161) dintre pacienţii la care s-a administrat AZA în monoterapie. O reacţie adversă gravă la perfuzie (< 1%) a apărut la un pacient la care s-a administrat infliximab în monoterapie.

Conform experienţei dobândite după punerea pe piaţă a medicamentului, apariţia de cazuri de reacţii anafilactice, incluzând edem laringian/faringian, bronhospasm sever şi convulsii, au fost asociate cu administrarea Remicade (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de pierdere temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de laperfuzie. Au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardică sau infarct miocardic și aritmii, unele dintre ele în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab; de asemenea, au fost raportate accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab.

Reacţiile legate de perfuzie ca urmare a readministrării Remicade

A fost conceput un studiu clinic, la pacienţi cu psoriazis de intensitate moderată până la severă, pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei tratamentului de întreţinere pe termen lung, comparativ cu retratamentul cu un regim de inducţie cu Remicade (maxim 4 perfuzii la 0, 2, 6 şi 14 săptămâni) în urma episoadelor de acutizare a bolii. Pacienţii nu au primit niciun tratament imunosupresor concomitent. În braţul de retratament, 4% (8/219) pacienţi au avut o reacţie adversă gravă legată de perfuzie, comparativ cu < 1% (1/222) dintre cei care urmau tratament de întreţinere. Majoritatea reacţiilor adverse grave legate de perfuzie au apărut în timpul celei de-a 2-a perfuzii în săptămâna 2.

Intervalul de timp între ultima doză de întreţinere şi prima doză de re-inducţie a fost de 35-231 de zile.

Simptomele au inclus, fără a fi limitate la, dispnee, urticarie, edem facial şi hipotensiune. În toate cazurile, tratamentul cu Remicade a fost întrerupt şi/sau iniţiat alt tratament cu rezoluţia completă a semnelor şi simptomelor.

În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate de tip întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a Remicade de mai puţin de 1 an. În studiile privind psoriazisul, reacţiile de hipersensibilitate de tip întârziat au apărut precoce în timpul tratamentului. Semnele şi simptomele au inclus mialgii şi/sau artralgii, febră şi/sau erupţii tranzitorii cutanate, iar unii pacienţi au prezentat prurit, edem facial, edem al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri în gât şi cefalee.

Nu sunt disponibile date suficiente privind incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate de tip întîrziat după intervale libere de administrare a Remicade de peste 1 an dar datele limitate din studii clinice sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii de tip întârziat, odată cu creşterea intervalului liber de administrare a Remicade (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate administrate la pacienţii cu boală Crohn (studiul

ACCENT I), incidenţa reacţiilor asemănătoare bolii serului a fost de 2,4%.

Pacienţii care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispuşi (aproximativ de 2-3 ori) la reacţii legate de perfuzie. Utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor se pare că a scăzut frecvenţa reacţiilor legate de perfuzie.

În studiile clinice în care s-au utilizat doze unice şi multiple de infliximab, variind între 1 şi 20 mg/kg, anticorpii faţă de infliximab au fost detectaţi la 14% dintre pacienţi, cărora li s-a administrat orice tip de terapie imunosupresoare şi la 24% dintre pacienţi care nu au utilizat terapie imunosupresoare.

Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă la care s-au utilizat în schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienţi au dezvoltat anticorpi faţă de infliximab. La pacienţii cu artrită psoriazică care au primit 5 mg/kg cu sau fără metotrexat, au apărut anticorpi în total la 15% dintre pacienţi (anticorpii au apărut la 4% dintre pacienţii care au primit metotrexat şi la 26% dintrepacienţii care nu au primit metotrexat la start). La pacienţii cu boală Crohn care au utilizat tratament de întreţinere, au apărut anticorpi faţă de infliximab la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat imunosupresoare şi la 13,3% dintre pacienţii cărora nu li s-a administrat imunosupresoare. Incidenţa apariţiei anticorpilor a fost de 2-3 ori mai mare la pacienţii care au fost trataţi episodic. Datorită metodologiei limitate, o dozare negativă nu poate exclude prezenţa anticorpilor faţă de infliximab. La unii pacienţi care au prezentat titruri crescute de anticorpi faţă de infliximab s-a evidenţiat o eficacitate scăzută. La pacienţii cu psoriazis, trataţi cu infliximab ca tratament de întreţinere în absenţa tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi faţă de infliximab (vezi pct. 4.4: ,,Reacţii legate de perfuzie şi hipersensibilitatea”).

La pacienţii care au primit Remicade s-au observat tuberculoză, infecţii bacteriene, inclusiv sepsis şi pneumonie, infecţii fungice invazive, virale şi alte infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infecţiile oportunistice cu o rată a mortalităţii de > 5% incluzând pneumocistoza, candidoza, listerioza şi aspergiloza (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, 36% dintre pacienţii trataţi cu infliximab au fost trataţi pentru infecţii, comparativ cu 25% dintre cei trataţi cu placebo.

În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab în asociere cu metotrexat comparativ cu cei trataţi cu metotrexat în monoterapie, în special în doze de 6 mg/kg sau mai mari (vezi pct. 4.4).

Infecţiile reprezintă cea mai frecventă reacţie adversă gravă semnalată în raportările spontane de după punerea pe piaţă a medicamentului. În unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate, au fost asociate cu infecţii. Au fost raportate cazuri de tuberculoză, uneori letală, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizare extrapulmonară (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice cu infliximab în care au fost trataţi 5780 pacienţi, reprezentând 5494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom şi 26 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom, comparativ cu neapariţia niciunui limfom şi a unui caz de afecţiune malignă non-limfom în rândul celor 1600 pacienţi trataţi cu placebo, reprezentând 941 pacient-ani.

În studiile clinice cu infliximab de urmărire pe termen lung până la 5 ani reprezentând 6234 pacient-ani (3210 pacienţi), au fost raportate 5 cazuri de limfom şi 38 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom.

Cazuri de afecţiuni maligne, incluzând limfomul, au fost de asemenea raportate în perioada după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic explorator care a inclus pacienţi cu BPOC moderat până la sever, care sunt fumători sau au fost, 157 pacienţi adulţi au fost trataţi cu Remicade în doze similare cu cele utilizate în poliartrita reumatoidă şi boala Crohn. Nouă dintre aceşti pacienţi au dezvoltat afecţiuni maligne incluzând un caz de limfom. Durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani (incidenţă 5,7% [IÎ 95% 2,65%-10,6%]). Dintre 77 de pacienţi din lotul control s-a raportat un caz de malignitate (durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani; incidenţă 1,3% [IÎ 95% 0,03%-7,0%]). Majoritatea acestor afecţiuni maligne s-au dezvoltat la nivelul plămânului, capului şi gâtului.

Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratatecu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4).

În plus, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţi tratați cu Remicade, majoritatea cazurilor apărând în cazul bolii Crohn şi a colitei ulcerative și cei mai mulți pacienţi fiind adolescenţi sau adulţi tineri, bărbaţi (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de fază II care a avut drept scop evaluarea administrării Remicade în caz de ICC, s-a observat o incidenţă crescută a mortalităţii datorate agravării insuficienţei cardiace, la pacienţii trataţi cu Remicade, în special la cei trataţi cu cea mai mare doză de 10 mg/kg (adică de 2 ori doza maximă admisă). În acest studiu, 150 pacienţi cu ICC clasele III-IV NYHA (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 35%) au fost trataţi cu 3 perfuzii cu Remicade 5 mg/kg, 10 mg/kg sau placebo, timp de 6 săptămâni. La 38 săptămâni, 9 dintre cei 101 pacienţi trataţi cu Remicade (2 cu 5 mg/kg şi 7 cu 10 mg/kg) au decedat comparativ cu un deces înregistrat printre cei 49 pacienţi trataţi cu placebo.

La pacienţii care utilizează Remicade, au existat după punerea pe piaţă raportări de agravare a insuficienţei cardiace, cu sau fără identificarea unor factori precipitanţi. De asemenea, au existat după punerea pe piaţă raportări de apariţie a insuficienţei cardiace, inclusiv insuficienţă cardiacă la pacienţii fără boli cardiovasculare preexistente cunoscute. Unii dintre aceşti pacienţi aveau vârsta sub 50 de ani.

În studiile clinice s-au observat creşteri uşoare până la moderate ale valorilor ALT şi AST la pacienţii care au utilizat Remicade, fără progresie la boală hepatică severă. Au fost observate creşteri ale ALT ≥ 5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) (vezi tabelul 2). Când Remicade a fost utilizat în monoterapie şi când a fost utilizat în asociere cu alte imunosupresoare, s-au observat creşteri ale aminotransferazelor (ALT mai frecvent decât AST), într-o proporţie mai mare la pacienţii care au utilizat Remicade comparativ cu lotul control. Majoritatea valorilor anormale ale aminotransferazelor au fost tranzitorii; cu toate acestea, un număr mic de pacienţi au prezentat valori crescute timp îndelungat. În general, pacienţii care au prezentat creşteri ale ALT şi AST au fost asimptomatici, iar aceste valori anormale au scăzut sau au dispărut la oprirea sau continuarea tratamentului cu Remicade sau la modificarea terapiilor concomitente. În studiile după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de icter şi hepatită, unele cu caracter de hepatită autoimună, la pacienţi care au utilizat Remicade (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2

Proporţia pacienţilor care au prezentat o activitate crescută a ALT în cadrul studiilor clinice

Indicaţie 3 Perioada mediană de

Numărul pacienţilor ≥ 3 x LSN ≥ 5 x LSNurmărire (săptămâni)4placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab

Polirtrita 1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9%reumatoidă

Boala 2 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5%

Crohn

N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4% N/A 1,5%la copii

Colita 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6%ulcerativă

Colitaulcerativă la

N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7% N/A 1,7%copii şi adolescenţi

Spondilita 76 275 24,01,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6%anchilozantă

Artrita 98 198,1 39,,0% 6,8% 0,0% 2,1%psoriazică

Placa 28175 16,1 50,,4% 7,7% 0,0% 3,4%psoriazică1 Pacienţii din grupul placebo au primit metotrexat, în timp ce pacienţii din grupul infliximab au primit atât infliximab, cât şi metotrexat.2 Pacienţii din grupul placebo din cele 2 studii de Fază III cu boală Crohn, ACCENT I şi ACCENT II, au primit o doză iniţială de 5 mg/kg de infliximab la iniţierea studiului şi apoi au primit placebo în perioada de menţinere. Pacienţii care au fost alocaţi grupului cu placebo în perioada de menţinere şi care au fost ulterior trecuţi pe infliximab sunt incluşi în grupul infliximab, în ceea ce priveşte analiza ALT. În studiul clinic SONIC, de fază IIIb, efectuat la pacienţii cu boală

Crohn, pacienţilor din grupul placebo li s-a administrat AZA 2,5 mg/kg/zi ca şi control activ asociat la perfuziile placebo cu infliximab.

3 Numărul pacienţilor evaluaţi pentru ALT.4 Perioada mediană de urmărire se bazează pe pacienţii trataţi.

Aproximativ jumătate dintre pacienţii trataţi cu infliximab în studiile clinice şi care au avut ANA negativ iniţial, au devenit ANA pozitiv în timpul studiului, comparativ cu aproximativ o cincime dintre pacienţii trataţi cu placebo. Anticorpii anti-ADNdc au fost nou detectaţi la aproximativ 17% dintre pacienţii trataţi cu infliximab, comparativ cu 0% dintre pacienţi trataţi cu placebo. La ultima evaluare, 57% pacienţi trataţi cu infliximab au rămas anti-ADNdc pozitivi. Raportările privind apariţia lupusului sau sindroame asemănătoare lupusului au fost, totuşi, mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4).

Remicade a fost evaluat într-un studiu clinic cu 120 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 17 ani) cu artrită reumatoidă juvenilă activă în pofida tratamentului cu metotrexat. Pacienţii au primit 3 sau 6 mg/kg de infliximab sub forma unui tratament de inducţie cu 3 doze (în săptămânile 0, 2, 6 sau, respectiv, în săptămânile 14, 16, 20) urmat de tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni, în combinaţie cu metotrexat.

Reacţiile legate de perfuzie au apărut la 35% dintre pacienţii cu artrita reumatoidă juvenilă care au primit 3 mg/kg comparativ cu 17,5% dintre pacienţii care au primit 6 mg/kg. În grupul cu Remicade 3 mg/kg, 4 pacienţi din 60 au prezentat o reacţie gravă legată de perfuzie şi 3 pacienţi au raportat o posibilă reacţie anafilactică (2 dintre aceştia erau dintre cei cu reacţii grave legate de perfuzie). În grupul cu 6 mg/kg, 2 pacienţi din 57 au prezentat o reacţie gravă legată de perfuzie, dintre care unul a avut o posibilă reacţie anafilactică (vezi pct. 4.4).

Au apărut anticorpi la infliximab la 38% dintre pacienţii care au primit 3 mg/kg comparativ cu 12% dintre pacienţii care au primit 6 mg/kg. Titrul de anticorpi a fost semnificativ mai mare în cazul lotului cu 3 mg/kg comparativ cu cel cu 6 mg/kg.

Infecţiile au apărut la 68% (41/60) dintre copiii care au primit 3 mg/kg timp de 52 săptămâni, la 65% (37/57) dintre copiii care au primit infliximab 6 mg/kg timp de 38 săptămâni şi la 47% (28/60) dintre copiii care au primit placebo timp de 14 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mare în rândul copiilor şi adolescenţilor cu boală Crohn incluşi în studiul REACH, decât în cel al adulţilor (vezi pct. 5.1): anemie (10,7%), melenă (9,7%), leucopenie (8,7%), înroşirea tegumentelor cu senzaţie de căldură locală (8,7%), infecţii virale (7,8%), neutropenie (6,8%), infecţii bacteriene (5,8%) şi reacţii alergice la nivelul tractului respirator (5,8%). Suplimentar, au fost raportate fracturi osoase (6,8%) dar nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Alte consideraţii speciale sunt discutate mai jos.

În cadrul studiului REACH, 17,5% dintre pacienţii împărţiţi aleatoriu au prezentat 1 sau mai multe reacţii la perfuzie. Nu au existat reacţii grave la perfuzie, iar 2 subiecţi din studiul REACH au prezentat reacţii anafilactice uşoare.

Anticorpii anti-infliximab au fost depistaţi în 3 cazuri (2,9%) la copii şi adolescenţi.

În studiul REACH, infecţiile au fost raportate la 56,3% dintre subiecţii care au primit tratament cu infliximab. Infecţiile au fost raportate mai frecvent în rândul subiecţilor care primeau tratamentul o dată la 8 săptămâni, comparativ cu cei care primeau tratamentul o dată la 12 săptămâni (73,6%, respectiv 38,0%), în timp ce infecţiile grave au fost raportate la 3 pacienţi care primeau tratamentul o dată la 8 săptămâni şi la 4 pacienţi care primeau tratamentul o dată la 12 săptămâni. Cele mai frecvente infecţii raportate au fost infecţiile căilor respiratorii superioare şi faringitele, în timp ce infecţia gravă raportată cel mai frecvent a fost abcesul. Au fost raportate trei cazuri de pneumonie (dintre care unul grav) şi două cazuri de herpes zoster (ambele uşoare).

La nivel global, reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la copiii şi adolescenţii cu colită ulcerativă (C0168T72) şi la adulţii cu colită ulcerativă (ACT 1 şi ACT 2) au fost în general în concordanţă. În C0168T72, reacţiile adverse cele mai frecvente au fost infecţia căilor respiratoriisuperioare, faringita, durearea abdominală, febra şi cefaleea. Cea mai frecventă reacţie adversă a fost agravarea colitei ulcerative, a cărei incidenţe a fost mai mare la pacienţii la care se administrează schema o dată la 12 săptămâni comparativ cu cei la care se administrează tratament o dată la 8 săptămâni.

La nivel global, 8 (13,3%) dintre cei 60 de pacienţi trataţi au prezentat una sau mai multe reacţii legate de perfuzie, cu 4 din 22 (18,2%) în grupul de tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 3 din 23 (13,0%) în grupul de tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni. Nu au fost raportate reacţii grave legate de perfuzie. Toate reacţiile legate de perfuzie au fost uşoare până la moderate în intensitate.

A fost detectată prezenţa anticorpilor la infliximab la 4 (7,7%) pacienţi până la săptămâna 54.

Infecţiile au fost raportate la 31 (51,7%) din 60 de pacienţi trataţi în C0168T72 şi 22 (36,7%) au necesitat tratament antibiotic oral sau parenteral. Procentul de pacienţi cu infecţii în studiul C0168T72 a fost similar cu cel din studiul efectuat la copii şi adolescenţi cu boală Crohn (REACH), dar mai mare decât procentul din studiile efectuate la adulţi cu colită ulcerativă (ACT 1 şi ACT 2). Incidenţa globalăa infecţiilor în C0168T72 a fost 13/22 (59%) în grupul cu tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 14/23 (60,9%) în grupul cu tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni. Infecţia căilor respiratorii superioare (7/60 [12%]) şi faringita (5/60 [8%]) au fost cele mai frecvente infecţii ale sistemului respirator raportate. Infecţii grave au fost raporate la 12% (7/60) din toţi pacienţii trataţi.

În acest studiu au fost mai mulţi pacienţi din grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani faţă de grupade vârstă cuprinsă între 6 şi 11 ani (45/60 [75,0%]) versus 15/60[25,0%]). În timp ce numărul de pacienţi din fiecare subgrup este prea mic pentru a obţine concluzii definitive privind efectul vârstei asupra evenimentelor legate de siguranţă, a existat un procent mai mare a pacienţilor cu reacţii adverse grave şi cu întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse la grupul de vârstă mai mic faţă de grupul de vârstă mai mare. În timp ce procentul de pacienţi cu infecţii a fost, de asemenea, mai mare în grupul de vârstă mai mic, pentru infecţiile grave, procentul a fost similar la cele două grupuri de vârstă. Procentele globale ale reacţiilor adverse şi ale reacţiilor legate de perfuzie sunt similare între grupele de vârstă cuprinse între 6 şi 11 ani şi 12 şi 17 ani.

Reacţiile adverse spontane grave apărute după punerea pe piaţă a infliximab la copii şi adolescenţi, au inclus afecţiuni maligne printre care limfoamele cu celule T hepatosplenice, anomalii tranzitorii ale enzimelor hepatice, sindroame asemănătoare lupusului şi autoanticorpi pozitivi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab asociat cu metotrexat şi care aveau vârstă mai mare sau egală cu 65 de ani (11,3%) comparativ cu toţi cei cu vârste sub 65 de ani (4,6%). În cazul pacienţilor trataţi cu metotrexat în monoterapie, incidenţa infecţiilor grave a fost de 5,2% la pacienţii cu vârstă egală sau mai mare de 65 de ani comparativ cu 2,7% la pacienţii cu vârstă sub 65 de ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. S-au administrat doze unice de până la 20 mg/kg, fără a se constata efecte toxice.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNFα), cod ATC: L04AB02.

Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leagă cu o afinitate mare de formele solubile şi de cele transmembranare ale TNFα, dar nu şi de limfotoxina α (TNFβ).

Infliximabul inhibă activitatea funcţională a TNFα într-o mare varietate de teste biologice in vitro.

Infliximab a prevenit boala la şoarecii transgenici care prezintă poliartrită, ca o consecinţă a exprimării

TNFα uman constituţional, iar când a fost administrat după debutul bolii, a permis vindecarea articulaţiilor erodate. In vivo, infliximab formează rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivităţii TNFα.

În articulaţiile pacienţilor cu poliartrită reumatoidă, s-au observat concentraţii mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescută a bolii. În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele inflamate ale articulaţiei, precum şi expresia moleculelor care mediază adeziunea celulară, chemotactismul şi degradarea tisulară. După tratamentul cu infliximab, pacienţii au prezentat niveluri plasmatice scăzute de interleukină 6 (IL-6) şi de proteină C reactivă (PCR), precum şi concentraţii crescute ale hemoglobinei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă având concentraţii plasmatice scăzute de hemoglobină, în comparaţie cu valorile iniţiale. Limfocitele din sângele periferic nu au prezentat o scădere numerică semnificativă sau a răspunsurilor proliferative la stimularea mitogenă in vitro, comparativ cu celulele pacienţilor netrataţi. La pacienţii cu psoriazis trataţi cu infliximab s-a obţinut scăderea inflamaţiei epidermale şi normalizarea diferenţierii keratinocitelor la nivelul plăcii psoriazice. În artrita psoriazică, tratamentul pe termen scurt cu

Remicade a redus numărul celulelor T şi a vaselor de sânge în sinovială şi pielea psoriazică.

Evaluarea histologică a biopsiilor de colon, obţinute înainte şi la 4 săptămâni de la administrarea de infliximab, a evidenţiat o diminuare substanţială a TNFα detectabil. Tratamentul cu infliximab administrat pacienţilor cu boală Crohn a fost, de asemenea, asociat cu o reducere substanţială a markerului seric de inflamaţie, PCR, care în mod obişnuit este crescut. Numărul total de leucocite a fost foarte puţin afectat la pacienţii trataţi cu infliximab, cu toate acestea, modificările de la nivelul limfocitelor, monocitelor şi neutrofilelor au reflectat treceri spre valorile normale. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale pacienţilor trataţi cu infliximab au evidenţiat un răspuns proliferativ la stimuli nediminuat, comparativ cu pacienţii netrataţi; după tratamentul cu infliximab nu s-a observat nicio modificare substanţială în sinteza de citokine de către PBMC stimulate. Analiza celulelor laminei propria din celulele mononucleare, obţinute prin biopsie de la nivelul mucoasei intestinale, a arătat că tratamentul cu infliximab a determinat o scădere a numărului de celule capabile să exprime TNFα şi interferon γ. Studii histologice suplimentare au demonstrat că tratamentul cu infliximab diminuează infiltrarea cu celule inflamatorii în zonele afectate ale intestinului, precum şi prezenţa markerilor inflamaţiei la acest nivel. Examinarea endoscopică amucoasei intestinale a evidenţiat vindecarea mucoasei la pacienţii trataţi cu infliximab.

Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii clinice pivotale, multicentrice, randomizate, dublu-orb: ATTRACT şi ASPIRE. În ambele studii a fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de acid folic, corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Obiectivele primare au fost reducerea semnelor şi a simptomelor, în conformitate cu criteriile

Colegiului American de Reumatologie (ACR20 pentru ATTRACT, landmark ACR-N pentru

ASPIRE), prevenirea leziunilor structurale articulare precum şi îmbunătăţirea funcţiei fizice. O reducere a semnelor şi a simptomelor a fost definită ca fiind cel puţin o ameliorare cu 20% (ACR20) atât a numărului articulaţiilor dureroase cât şi a numărului articulaţiilor tumefiate şi a cel puţin 3 dintreurmătoarele 5 criterii: (1) estimarea globală a evaluatorului, (2) evaluarea generală a pacientului, (3) evaluarea funcţionalităţii/invalidităţii, (4) scala vizuală analogă a durerii şi (5) valorile vitezei de sedimentare a hematiilor sau proteinei C reactivă. ACR-N utilizează aceleaşi criterii ca şi ACR20, calculate prin considerarea celui mai mic procent de îmbunătăţire în numărătoarea articulaţiilor tumefiate, a celor dureroase şi media celor 5 componente rămase ale răspunsului ACR. Leziunile structurale articulare (prezenţa eroziunilor şi a îngustării spaţiului articular) atât la nivelul mâinii cât şi al piciorului au fost măsurate prin evaluarea faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp modificat de van der Heijde (0-440). Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii (HAQ; scala 0-3) a fost utilizat pentru a măsura în timp modificarea medie faţă de valoarea iniţială a scorului funcţiei fizice.

Studiul ATTRACT a evaluat răspunsurile la 30, 54 şi 102 săptămâni, obţinute într-un studiu controlat cu placebo, la 428 pacienţi care prezentau poliartrită reumatoidă activă, deşi utilizaseră tratament cu metotrexat. Aproximativ 50% dintre pacienţi au aparţinut Clasei funcţionale III. Pacienţii au utilizat placebo, infliximab 3 mg/kg sau 10 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6, iar apoi la fiecare 4 sau 8 săptămâni. Tuturor pacienţilor li s-au administrat doze stabile de metotrexat (în medie 15 mg/săptămână), timp de 6 luni înainte de includerea în studiu, doze care s-au păstrat constante pe toată durata studiului.

Rezultatele din săptămâna 54 (ACR20, scorul total Sharp modificat de van der Heijde şi HAQ) sunt prezentate în Tabelul 3. Grade înalte de răspuns clinic (ACR50 şi ACR70) au fost observate la toate grupurile tratate cu infliximab la 30 şi 54 săptămâni, comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie.

Reducerea ratei de progresie a leziunilor structurale articulare (eroziuni şi îngustarea spaţiului articular) a fost observată în săptămâna 54 la toate grupurile de pacienţi trataţi cu infliximab (Tabelul 3).

Efectele observate în săptămâna 54 s-au menţinut pe perioada a 102 săptămâni. Datorită unui număr de retrageri din studiu, magnitudinea diferenţelor de efect între grupurile tratate cu infliximab şi monoterapie cu metotrexat, nu poate fi evaluată.

Tabel 3

Efecte asupra ACR20, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice la săptămâna 54,

ATTRACTinfliximabb Întreg

Controla 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg grupul cu q 8 săpt q 4 săpt q 8 săpt q 4 săpt infliximabb

Pacienţii cu răspuns ACR20/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/876/340

Pacienţii evaluaţi (%)c (17%) (42%) (48%) (59%) (59%) (52%)

Scor totald (scor Sharp-modificat de van der Heijde)

Modificare faţă de valoarea iniţială (Medie  DSc 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9)

Medianăc 4,0 0,5 0,,5 -0,5 0,0(Interval de intercuartilic) (0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)

Pacienţi fără 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285 deteriorare/pacienţi evaluaţi c (20%) (48%) (49%) (48%) (67%) (53%)(%)

Modificare HAQ faţă de valoarea iniţială în timpe 87 86 85 87 81 339(pacienţi evaluaţi)

Medie  DSc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4a control = Toţi pacienţii prezentau AR activă deşi se aflau în tratament cu doze stabile de metotrexat timp de 6 luniînainte de înrolare, doze care au rămas stabile pe întreaga perioadă a studiului. A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile de corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau AINS, precum şi suplimentarea cu acid folic.

b toate dozele de infliximab administrate în asociere cu metotrexat şi acid folic dintre care unele cu corticosteroizi şi/sau

AINSc p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de controld valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari.e HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de disabilitate mai scăzut.

Studiul ASPIRE a evaluat răspunsurile la 54 săptămâni la 1004 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat (durata bolii ≤ 3 ani, media 0,6 ani) cu poliartrită reumatoidă activă precoce (numărul mediu de articulaţii tumefiate şi dureroase de 19 şi respectiv, 31). Toţi pacienţii au utilizat metotrexat (optimizat la 20 mg/săptămână începând cu săptămâna 8) şi fie placebo sau fie infliximab 3 mg/kg sau 6 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 54 sunt prezentate în Tabelul 4.

După 54 săptămâni de tratament, dozele de infliximab + metotrexat au arătat o ameliorare semnificativ mai mare statistic a semnelor şi simptomelor comparativ cu metotrexatul în monoterapie, măsurate prin proporţia de pacienţi care prezintă răspuns ACR20, 50 şi 70.

În studiul ASPIRE, peste 90% din pacienţi au avut cel puţin două radiografii evaluabile. Scăderea ratei progresiei afectării structurale a fost observată în săptămânile 30 şi 54 la grupurile cu infliximab + metotrexat comparativ cu metotrexatul în monoterapie.

Tabel 4

Efecte asupra ACRn, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice în săptămâna 54,

ASPIRE

Infliximab + MTX

Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Combinat

Subiecţi randomizaţi 282 359 363 722

Procent de ameliorare

Media ± DSa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1

Modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharpb modificat de van der Heijde

Medie ± DSa 3,70 ± 9,6,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68

Mediană 0,43 0,00 0,00 0,00

Ameliorare faţă de valoarea iniţială a

HAQ medie din săptămâna 30 până în săptămâna 54c

Medie ± DSd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65a p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control.b valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari.c HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de disabilitate mai scăzut.d p = 0,030 şi < 0,001 pentru grupurile de tratament cu 3 mg/kg şi respectiv, 6 mg/kg comparativ cu placebo + MTX.

Datele care susţin creşterea treptată a dozei în poliartrita reumatoidă provin din studiile ATTRACT,

ASPIRE şi START. START a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cu 3 braţe, pe grupe paralele, pentru evaluarea siguranţei. Într-unul dintre braţele studiului (lotul 2, nr = 329), la pacienţii cu un răspuns inadecvat s-a permis creşterea treptată a dozei cu câte 1,5 mg/kg, de la 3 până la 9 mg/kg. Majoritatea acestor pacienţi (67%) nu au necesitat nicio creştere a dozei. Dintre pacienţii care au necesitat o creştere a dozei, la 80% s-a obţinut răspuns clinic şi majoritatea acestor pacienţi (64%) au necesitat doar o creştere de 1,5 mg/kg.

Eficacitatea tratamentului cu o singură doză de infliximab a fost evaluată la 108 pacienţi cu boală

Crohn activă, (Indicele de Activitate a Bolii Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) într-un studiu doză-răspuns, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Dintre aceşti 108 pacienţi, 27 au fost trataţi cu doza recomandată de 5 mg infliximab/kg. Toţi pacienţii au prezentat anterior un răspuns inadecvat la terapia convenţională. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor medicamente convenţionale în doze stabile, 92% dintre pacienţi continuând să utilizeze aceste terapii.

Obiectivul final primar a fost proporţia pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic, definit ca o scădere a CDAI cu ≥ 70 puncte faţă de valoarea iniţială, în cursul evaluării efectuate după 4 săptămâni, fără o creştere a utilizării medicamentelor sau a intervenţiilor chirurgicale pentru boala Crohn.

Pacienţii care au răspuns în săptămâna a 4-a au fost urmăriţi până în săptămâna a 12-a. Obiective finale secundare ale studiului au inclus proporţia de pacienţi în remisie clinică în săptămâna a 4-a (CDAI < 150) şi răspunsul clinic în timp.

În săptămâna a 4-a, după administrarea unei doze unice, 22/27 (81%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab 5 mg/kg au prezentat un răspuns clinic, faţă de 4/25 (16%) dintre pacienţii trataţi cu placebo (p < 0,001). De asemenea, în săptămâna a 4-a, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab au obţinut o remisie clinică (CDAI < 150) faţă de 1/25 (4%) dintre pacienţii trataţi cu placebo. Răspunsul a apărut în decurs de două săptămâni şi a fost maxim la 4 săptămâni. În cursul ultimei observaţii efectuate la 12 săptămâni, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab continuau să răspundă la tratament.

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab au fost studiate într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT I). Un număr de 573 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 400) au primit o singură perfuzie de 5 mg/kg în săptămâna 0. 178 dintre cei 580 de pacienţi incluşi în studiu (30,7%) au avut boală Crohn severă (scorul CDAI > 300 şi corticosteroid şi/sau imunosupresor concomitent) au corespuns populaţiei precizată în indicaţii (vezi pct. 4.1). În săptămâna 2, toţi pacienţii au fost evaluaţi în privinţa răspunsului clinic şi au fost repartizaţi aleatoriu într-unul din cele 3 grupuri de tratament; un grup de tratament de întreţinere cu placebo, un grup de tratament de întreţinere cu 5 mg/kg şi un grup de tratament de întreţinere cu 10 mg/kg. Toate cele 3 grupuri au primit perfuzii repetate în săptămânile 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

Dintre cei 573 de pacienţi randomizaţi, la 335 (58%) s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 2.

Aceşti pacienţi au fost clasificaţi ca pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2 şi au fost incluşi în analiza primară (vezi Tabel 5). Dintre pacienţii clasificaţi ca nerăspunzând la tratament până în săptămâna 2, la 32% (26/81) din grupul de întreţinere cu placebo şi la 42% (68/163) din grupul cu infliximab, s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 6. Nu a existat nicio diferenţă între grupuri, în ceea ce priveşte numărul de pacienţi care au răspuns tardiv la tratament după acest moment.

Obiectivele finale primare au fost procentul de pacienţi în remisie clinică (CDAI < 150) la săptămâna 30 şi intervalul de timp până la pierderea răspunsului la săptămâna 54. Scăderea treptată a dozei de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6.

Tabel 5

Efectele asupra ratei de răspuns şi remisie, datele din studiul ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2)

ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2)% de pacienţi

Întreţinere Întreţinere Întreţinere

Placebo Infliximab Infliximab5 mg/kg 10 mg/kg(nr = 110) (nr = 113) (nr = 112)(valoare p) (valoare p)

Durata de timp mediană până la 38 de săptămâni > 54 săptămânidispariţia răspunsului până la 19 săptămâni(0,002) (< 0,001)finalul săptămânii 54

Săptămâna 30

Răspuns clinica 51,3 59,127,3(< 0,001) (< 0,001)

Remisiune clinică 38,9 45,520,9(0,003) (< 0,001)

Remisiune fără steroizi 31,0 (18/58) 36,8 (21/57)10,7 (6/56)(0,008) (0,001)

Săptămâna 54

Răspuns clinica 38,1 47,715,5(< 0,001) (< 0,001)

Remisiune clinică 28,3 38,413,6(0,007) (< 0,001)

Remisiune susţinută fără 17,9 (10/56) 28,6 (16/56)b 5,7 (3/53)steroizi (0,075) (0,002)a Reducerea CDAI (Indicele de Activitate al Bolii Crohn) ≥ 25% şi ≥ 70 puncte.b CDAI < 150 atât în săptămâna 30 şi 54 şi care nu au primit corticosteroizi în ultimele 3 luni anterioare săptămânii 54 la pacienţii care primeau corticoterapie la momentul iniţial.

Începând cu săptămâna 14, pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care ulterior efectul benefic clinic a dispărut, li s-a permis să treacă la o doză de infliximab cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Optzeci şi nouă de procente (50/56) dintre pacienţii la care s-a înregistrat dispariţia răspunsului clinic cu terapia de întreţinere cu infliximab 5 mg/kg după săptămâna 14, au răspuns la tratamentul cu infliximab 10 mg/kg.

Ameliorări ale parametrilor calităţii vieţii, o reducere a internărilor legate de boală şi o reducere a utilizării de corticosteroizi, au fost observate în grupurile cu infliximab ca tratament de întreţinere comparativ cu grupul care a primit placebo ca întreţinere în săptămânile 30 şi 54.

Tratamentul cu infliximab în asociere sau nu cu AZA a fost evaluat într-un studiu (SONIC),dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la 508 pacienţi adulţi cu boală Crohn moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 450) care nu au urmat niciodată tratament cu imunosupresoare sau cumedicamente biologice şi care au avut o durată mediană a bolii de 2,3 ani. Iniţial la 27,4% dintre pacienţi s-au administrat corticosteroizi sistemici, la 14,2% s-a administrat budesonid, şi la 54,3% dintre pacienţi s-au administrat compuşi 5-ASA. Pacienţii au fost randomizaţi în grupuri la care s-a administrat AZA în monoterapie, infliximab în monoterapie, şi respectiv tratament cu infliximab în asociere cu AZA. Infliximab a fost administrat în doză de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. AZA a fost administrat în doză de 2,5 mg/kg zilnic.

Obiectivul principal al studiului a fost remisiunea clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, definit ca remisiunea clinică (CDAI < 150) la pacienţii care, pentru cel puţin 3 săptămâni, nu li s-a administrat corticosteroid sistemic oral (prednison sau echivalent) sau budesonid în doze > 6 mg/zi. Pentru rezultate vezi Tabelul 6. Proporţia de pacienţi care prezentau vindecare la nivelul mucoasei în săptămâna 26 a fost semnificativ mai mare la grupul la care s-a administrat tratamentul asociat cu infliximab şi AZA (43,9%, p < 0,001) şi la grupul cu infliximab în monoterapie (30,1%, p = 0,023) comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie (16,5%).

Tabel 6

Proporţia de pacienţi care prezentau remisiune clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, SONIC

AZA în monoterapie Infliximab în Tratament asociat monoterapie Infliximab + AZA

Săptămâna 26

Toţi pacienţii 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) 56,8% (96/169)randomizaţi (p = 0,006)* (p < 0,001)*

* valorile-p reprezintă fiecare grup de tratament cu infliximab versus grupul cu AZA în monoterapie.

Tendinţe similare în realizarea remisiunii clinice fără tratament cu corticosteroizi au fost observate la săptămâna 50. În plus, la tratamentul cu infliximab s-a observat îmbunătăţirea calităţii vieţii, măsurată cu IBDQ.

Eficacitatea a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un număr de 94 pacienţi cu boală Crohn fistulizată care prezentau fistule de cel puţin 3 luni.

Treizeci şi unu dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu infliximab 5 mg/kg. Aproximativ 93% dintre pacienţi primiseră anterior antibiotice sau tratament imunosupresor.

A fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de medicamente convenţionale şi 83% din pacienţi au continuat să primească cel puţin unul dintre aceste medicamente. Pacienţii au primit trei doze de placebo sau infliximab în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 26 săptămâni. Parametrul principal a fost proporţia de pacienţi care au răspuns clinic, definit careducerea cu ≥ 50% faţă de valoarea iniţială, a numărului de fistule care drenau la o compresiune uşoară, în decursul a cel puţin două vizite consecutive (la distanţă de 4 săptămâni), fără creşterea utilizării medicamentelor sau o intervenţie chirurgicală pentru boala Crohn.

Şaizeci şi opt la sută (21/31) dintre pacienţii trataţi cu 5 mg/kg infliximab au prezentat răspuns clinic, comparativ cu 26% (8/31) dintre pacienţii care au utilizat placebo (p = 0,002). În grupul de pacienţi trataţi cu infliximab, timpul median pentru apariţia răspunsului a fost de 2 săptămâni. Durata medianăa răspunsului a fost de 12 săptămâni. În plus, la 55% dintre pacienţii trataţi cu infliximab s-a produs închiderea tuturor fistulelor, în comparaţie cu 13% la cei care au utilizat placebo (p = 0,001).

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab la pacienţii cu boală Crohn fistulizată au fost studiate într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT II). Un total de 306 pacienţi au primit 3 doze de infliximab de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6. Iniţial, 87% dintre pacienţi au prezentat fistule perianale, 14% au prezentat fistule abdominale, iar 9% au prezentat fistule rectovaginale. Scorul CDAI median a fost 180. În săptămâna 14, 282 pacienţi au fost evaluaţi în ceea ce priveşte răspunsul clinic şi au fost randomizaţi pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46.

Pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14 (195/282) au fost analizaţi în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, care a fost reprezentat de durata de timp de la randomizare până la dispariţia răspunsului (vezi Tabelul 7). Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6.

Tabelul 7

Efectele asupra ratei de răspuns, datele din studiul ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14)

ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14)

Întreţinere Întreţinere Valoarea-pplacebo infliximab(nr = 99) (5 mg/kg)(nr = 96)

Durata de timp mediană până la dispariţia răspunsului până la finalul 14 săptămâni > 40 săptămâni < 0,001săptămânii 54

Săptămâna 54

Răspunsul privind fistula (%)a 23,5 46,2 0,001

Răspuns complet privind fistula (%)b 19,4 36,3 0,009a O reducere ≥ 50% faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte numărul de fistule care prezintă drenaj într-o perioadă ≥ 4 săptămâni.b Absenţa oricărei fistule care prezintă drenaj.

Începând cu săptămâna 22, pacienţii la care iniţial s-a înregistrat răspunsul la tratament, iar apoi nu au mai răspuns, au fost eligibili pentru trecerea la readministrarea tratamentului activ, o dată la 8 săptămâni, într-o doză cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Dintre pacienţii din grupul cu infliximab 5 mg/kg care au trecut pe noua doză din cauza dispariţiei răspunsului privind fistula după săptămâna 22, 57% (12/21) au răspuns la readministrarea tratamentului cu infliximab 10 mg/kg la fiecare 8 săptămâni.

Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă între placebo şi infliximab în ceea ce priveşte procentul pacienţilor la care s-au închis fistulele până la săptămâna 54 pentru simptome cum sunt proctalgia, abcese şi infecţii ale tractului urinar sau pentru numărul de fistule noi dezvoltate în timpul tratamentului.

Tratamentul de întreţinere cu infliximab la fiecare 8 săptămâni a redus numărul de spitalizări în legătură cu afecţiunea şi intervenţiile chirurgicale comparativ cu placebo. Mai mult, s-a observat o scădere a utilizării de corticosteroizi şi o îmbunătăţire a calităţii vieţii.

Siguranţa şi eficacitatea Remicade au fost stabilite în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (ACT 1 şi ACT 2) la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă moderată sau severă (scor Mayo 6 până la 12; subscor Endoscopic ≥ 2) cu răspuns inadecvat la terapia convenţională [corticosteroizi orali, aminosalicilaţi şi/sau imunomodulatoare (6-MP, AZA)]. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilaţi oral, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare. Pacienţii au fost randomizaţi în ambele studii pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg Remicade, fie 10 mg/kg Remicade la săptămâna 0, 2, 6, 14 şi 22, şi în ACT 1 la săptămâna 30, 38 şi 46. Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8.

Tabel 8

Efectul asupra răspunsului clinic, remisiei clinice şi vindecări ale mucoasei la săptămânile 8 şi 30.

Date combinate din ACT 1 & 2

Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Combinat

Subiecţi randomizaţi 244 242 242 484

Procentul subiecţilor în răspunsul clinic şi răspunsul clinic susţinut

Răspuns clinic la săptămâna 8a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1%

Răspuns clinic la a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5%săptămâna 30

Răspuns susţinut(răspuns clinic atât la19,3% 45,0% 49,6% 47,3%săptămâna 8 cât şi la săptămâna 30)a

Procentul subiecţilor în remisie clinică şi remisie susţinută

Remisie clinică la săptămâna 8a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1%

Remisie clinică la 13,1% 29,8% 36,4% 33,1%săptămâna 30a

Remisie susţinută(remisie atât la săptămâna 8 cât 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%şi la săptămâna 30)a

Procentul subiecţilor cu vindecarea mucoasei

Vindecarea mucoasei la săptămâna 8a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7%

Vindecarea mucoasei la 27,5% 48,3% 52,9% 50,6%săptămâna 30aa p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab vs. placebo.

Eficacitatea Remicade până la săptămâna 54 a fost stabilită în studiul ACT 1.

La săptămâna 54, 44,9% dintre pacienţii din grupul de tratament asociat cu infliximab au avut răspuns clinic, faţă de 19,8% în grupul de tratament placebo (p < 0,001). Remisia clinică şi vindecarea mucoasei au apărut la o proporţie mai mare de pacienţi în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament placebo la săptămâna 54 (34,6% vs. 16,5%, p < 0,001 şi, respectiv, 46,1% vs. 18,2%, p < 0,001). Proporţia de pacienţi cu răspuns susţinut şi remisie susţinută la săptămâna 54 afost mai mare în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament placebo (37,9% vs. 14,0%, p < 0,001 şi respectiv 20,2% vs. 6,6%, p < 0,001).

O proporţie mai mare de pacienţi din grupul de tratament asociat cu infliximab au putut să întrerupă tratamentul cu corticosteroizi şi să rămână în acelaşi timp în remisie clinică, faţă de grupul de tratament cu placebo atât la săptămâna 30 (22,3% vs. 7,2%, p < 0,001, date comasate din ACT 1 şi

ACT 2) cât şi la săptămâna 54 (21,0% vs. 8,9%, p = 0,022, date din ACT 1).

Analiza comasată a datelor din studiile ACT 1 şi ACT 2 şi a extensiilor lor, analizate de la iniţierea studiului timp de 54 săptămâni, a demonstrat o reducere a spitalizărilor şi a intervenţiilor chirurgicale datorate colitei ulcerative, pe perioada tratamentului cu infliximab. Numărul spitalizărilor datorate colitei ulcerative a fost semnificativ mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de spitalizări per 100 subiect-ani; 21 şi 19 vs 40 în cadrul grupului placebo; p = 0,019 şi, respectiv p = 0,007). Numărul de intervenţii chirurgicale datorate CU a fost, de asemenea, mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de intervenţii chirurgicale per 100 subiect-ani; 22 şi 19 vs. 34 în cadrul grupului placebo; p = 0,145 şi respectiv p = 0,022).

Proporţia subiecţilor care au suferit o colectomie în orice moment în intervalul de 54 săptămâni care au urmat primei perfuzii cu agentul din studiu, a fost colectată şi comasată pentru studiile ACT 1 şi

ACT 2 şi pentru extensiile lor. Mai puţini subiecţi au suferit o colectomie în cadrul grupurilor cu infliximab în doze de 5 mg/kg (28/242 sau 11,6% [N.S]) şi 10 mg/kg (18/242 sau 7,4% [ p = 0,011]), comparativ cu grupul care a primit placebo (36/244; 14,8%).

Reducerea incidenţei colectomiei a fost examinată, de asemenea, şi într-un alt studiu randomizat, dublu-orb ( C0168Y06) efectuat la pacienţi spitalizaţi (n = 45) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă care nu au răspuns la tratamentul intravenos cu corticosteroizi şi care aveau, prin urmare, un risc crescut de colectomie. Colectomiile au fost semnificativ mai puţine pe perioada celor 3 luni de administrare de perfuzii din studiu, în cazul pacienţilor care au primit o singură doză de 5 mg/kg infliximab, comparativ cu pacienţii care au primit placebo (29,2% vs. 66,7%, p = 0,017)

În studiile ACT 1 şi ACT 2, infliximab a ameliorat calitatea vieţii, confirmată prin ameliorarea semnificativ statistic atât a măsurii specifice a bolii, IBDQ, cât şi a ameliorării rezultatelor chestionarului scurt cu 36 puncte, SF-36.

Eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost evaluate în două studii multicentrice, dublu-orb, placebo-controlate, la pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (Indexul Bath de Activitate a

Spondilitei Anchilozante [BASDAI] scor ≥ 4 şi durere spinală ≥ 4 pe o scală de la 1-10).

În primul studiu (P01522), care a avut o fază de 3 luni, dublu-orb, 70 pacienţi au primit fiecare 5 mg/kg infliximab sau placebo în săptămânile 0, 2, 6 (35 pacienţi în fiecare grup). Din săptămâna 12, pacienţii din grupul placebo au fost trecuţi pe infliximab 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 54. După primul an de studiu, 53 pacienţi au continuat într-o extensie deschisă a studiului, până în săptămâna 102.

În al doilea studiu clinic (ASSERT), 279 pacienţi care au fost randomizaţi să primească fie placebo (grupul 1, nr. = 78) sau 5 mg/kg infliximab (grupul 2, nr. = 201) în săptămânile 0, 2 şi 6 şi la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 24. După aceea, toţi subiecţii au continuat cu infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. Grupul 1 a primit 5 mg/kg infliximab. În grupul 2, începând cu perfuzia din săptămâna 36, pacienţii care au avut BASDAI ≥ 3, la 2 vizite consecutive, au primit 7,5 mg/kg infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96.

În ASSERT, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând cu săptămâna 2. În săptămâna 24, numărul de pacienţi care au răspuns ASAS 20 a fost de 15/78 (19%) în grupul placebo şi 123/201 (61%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,001 ). Au existat 95 subiecţi din grupul 2 care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 80 subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 71 (89%) au avut răspuns

ASAS 20.

În P01522, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând din săptămâna 2. În săptămâna 12, numărul de pacienţi care au răspuns BASDAI 50 a fost de 3/35 (9%) în grupul placebo, şi de 20/35 (57%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,01). Au existat 53 subiecţi care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 49 subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 30 (61%) au avut răspuns BASDAI 50.

În ambele studii, funcţia fizică şi calitatea vieţii măsurate prin BASFI şi scorul de componentă fizică a

SF-36, s-au îmbunătăţit semnificativ.

Eficacitatea şi siguranţa au fost studiate în două studii multicentrice dublu-orb, placebo-controlate, la pacienţi cu artrită psoriazică activă.

În primul studiu clinic (IMPACT), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 104 pacienţi cu artrită psoriazică activă poliarticulară. În decursul celor 16 săptămâni ale fazei dublu-orb, pacienţii au utilizat fie 5 mg/kg infliximab sau placebo în săptămânile 0, 2, 6 şi 14 (52 pacienţi în fiecare grup).

Începând cu săptămâna 16, pacienţii din grupul placebo au fost trecuţi pe infliximab şi toţi pacienţii au utilizat deci 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. După primul an de studiu, 78 pacienţi au prelungit în mod deschis tratamentul până la săptămâna 98.

În al doilea studiu clinic (IMPACT 2), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 200 pacienţi cu artrită psoriazică activă (≥ 5 articulaţii tumefiate şi ≥ 5 articulaţii dureroase). Patruzeci şi şase de procente din pacienţi au continuat tratamentul cu o doză stabilă de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). Pe durata fazei dublu-orb de 24-săptămâni pacienţii au primit fie 5 mg/kg infliximab sau placebo la săptămânile 0, 2, 6, 14, şi 22 (100 pacienţi în fiecare grup). La săptămâna 16, 47 pacienţi la care s-a administrat placebo, cu ameliorare atât a articulaţiilor tumefiate cât şi a celor dureroase de < 10% faţă de start, au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab (evadare timpurie). La săptămâna 24, toţi pacienţii trataţi cu placebo au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab. Dozarea a continuat pentru toţi pacienţii până la săptămâna 46.

Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiile IMPACT şi IMPACT 2 sunt prezentate în tabelul 9 mai jos:

Tabel 9

Efecte pe ACR şi PASI în studiile IMPACT şi IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2*

Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab(săptămâna (săptămâna (săptămâna (săptămâna (săptămâna (săptămâna16) 16) 98) 24) 24) 54)

Pacienţi 52 52 N/Aa 100 100 100randomizaţi

Răspuns ACR(% pacienţi)

N 52 52 78 100 100 100

Răspuns*ACR 20 5(10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%)

Răspuns*ACR 50 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%)

Răspuns*ACR 70 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%)

Răspuns PASI(% pacienţi)b

N 87 83 82

Răspuns** 1 (1%) 50 (60%) 40 (48,8%)

PASI 75

* analiza ITT unde subiecţii cu date incomplete au fost incluşi ca non-respondenţi.a Săptămâna 98 pentru IMPACT include încrucişare combinată pentru pacienţii cu placebo şi infliximab care au avut prelungire a tratamentului în sistem deschis.b Bazat pe pacienţii cu PASI ≥ 2,5 la start pentru IMPACT, şi pacienţi cu ≥ 3% BSA implicare a tegumentelor psoriazice la start în IMPACT 2.

** Răspunsul PASI 75 pentru IMPACT nu a fost inclus datorită N scăzut; p < 0,001 pentru infliximab vs. placebo la săptămâna 24 pentru IMPACT 2.

În IMPACT şi IMPACT 2, răspunsurile clinice au fost observate precoce chiar în săptămâna 2 şi s-au menţinut până la săptămâna 98 şi, respectiv 54. Eficacitatea a fost demonstrată cu sau fără utilizarea concomitentă a metotrexatului. Scăderea parametrilor activităţii periferice caracteristice artritei psoriazice (cum sunt numărul de articulaţii tumefiate, numărul de articulaţii dureroase/sensibile, dactilită şi prezenţa entezopatiei) au fost observate la pacienţii trataţi cu infliximab.

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul IMPACT 2. Au fost colectate radiografii ale mâinilor şi picioarelor la momentul iniţial, la săptămâna 24 şi 54. Tratamentul cu infliximab a redus rata de progresie a afectării articulare periferice comparativ cu tratamentul cu placebo, obiectivul final primar la săptămâna 24, măsurat prin modificarea faţă de momentul iniţial a scorului vdH-S modificat total (scorul mediu ± DS a fost de 0,82 ± 2,62 în grupul cu placebo comparativ cu -0,70 ± 2,53 în grupul cu infliximab; p < 0,001). În grupul cu infliximab, modificarea medie a scorului vdH-S modificat total a rămas sub 0 la momentul săptămâna 54.

La pacienţii trataţi cu infliximab s-a demonstrat o îmbunătaţire semnificativă a stării fizice conform evaluării HAQ. În IMPACT 2 ameliorarea semnificativă a calităţii vieţii legată de sănătate a fost de asemenea demonstrată prin măsurători ale componentelor fizice şi mentale ale scorului SF-36.

Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii multicentrice randomizate dublu-orb: SPIRIT şi EXPRESS. În ambele studii pacienţii prezentau plăci psoriazice (Suprafaţa Corporală [BSA] ≥ 10% şi Arii de Psoriazis şi Indexul de Severitate (Scor [PASI] ≥ 12). Obiectivul final primar în ambele studii l-a reprezentat procentul de pacienţi care au obţinut o ameliorare a PASI ≥ 75% în săptămâna 10 faţă de momentul iniţial.

SPIRIT a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie cu infliximab la 249 pacienţi cu plăci psoriazice care au utilizat anterior PUVA sau tratament sistemic. La pacienţi s-au efectuat perfuzii cu 3 sau cu 5 mginfliximab/kg sau cu placebo în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii cu un scor PGA ≥ 3 au îndeplinit condiţiile pentru a li se administra o perfuzie suplimentară cu acelaşi tratament în săptămâna 26.

În SPIRIT, proporţia de pacienţi care au obţinut PASI 75 în săptămâna 10 a fost de 71,7% în grupul care a utilizat 3 mg infliximab/kg, 87,9% în grupul care a utilizat 5 mg infliximab/kg şi 5,9% în grupul care a utilizat placebo (p < 0,001). În săptămâna 26, la 20 săptămâni după ultima doză de inducţie, 30% dintre pacienţii din grupul tratat cu 5 mg/kg şi 13,8% din grupul tratat cu 3 mg/kg au obţinut

PASI 75. Între săptămânile 6 şi 26 simptomele de psoriazis au revenit treptat cu un interval mediu de recădere a bolii > 20 săptămâni. Nu s-au observat fenomene de rebound.

EXPRESS a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie şi de întreţinere cu infliximab la 378 pacienţi cu psoriazis în plăci. Pacienţilor li s-au administrat perfuzii cu 5 mg infliximab/kg sau placebo în săptămânile 0, 2 şi 6 urmate de terapie de întreţinere la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 22 în grupul tratat cu placebo şi până în săptămâna 46 în grupul tratat cu infliximab. În săptămâna 24, grupul tratat cu placebo a fost trecut pe terapie de inducţie cu infliximab (5 mg/kg), urmat de terapie de întreţinere cu infliximab (5 mg/kg). Leziunile psoriazice la nivelul unghiilor au fost evaluate folosind Scala de Severitate a Psoriazisului Unghiilor (NAPSI - Nail Psoriazis Severity Index). Cu toate că nu au prezentat rezistenţă, 71,4% dintre pacienţi utilizaseră anterior tratament cu PUVA, metotrexat, ciclosporină sau acitretină. Rezultatele principale sunt prezentate în Tabelul 10. La subiecţii trataţi cu infliximab răspunsuri semnificative PASI 50 au apărut la prima vizită medicală (săptămâna 2) şi răspunsuri PASI 75 la a doua vizită medicală (săptămâna 6). Eficacitatea a fost similară în subgrupul de pacienţi care au utilizat anterior terapii sistemice comparativ cu populaţia de studiu totală.

Tabel 10

Rezumatul răspunsului PASI, scorului PGA şi procentului de pacienţi la care au dispărut leziunile unghiilor, la săptămânile 10, 24 şi 50. EXPRESS.

Placebo →

Infliximab5 mg/kg Infliximab(la săptămâna 24) 5 mg/kg

Săptămâna 10

N 77 301ameliorare ≥ 90% 1 (1,3%) 172 (57,1%)aameliorare ≥ 75% 2 (2,6%) 242 (80,4%)aameliorare ≥ 50% 6 (7,8%) 274 (91,0%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%)ab

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni moderate (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)ab

Săptămâna 24

N 77 276ameliorare ≥ 90% 1 (1,3%) 161 (58,3%)aameliorare ≥ 75% 3 (3,9%) 227 (82,2%)aameliorare ≥ 50% 5 (6,5%) 248 (89,9%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%)a

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni moderate (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)a

Săptămâna 50

N 68 281ameliorare ≥ 90% 34 (50,0%) 127 (45,2%)ameliorare ≥ 75% 52 (76,5%) 170 (60,5%)ameliorare ≥ 50% 61 (89,7%) 193 (68,7%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%)

Scor PGA fără leziuni (0), sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni moderate (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%)

Toate unghiile curatec

Săptămâna 10 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%)

Săptămâna 24 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)

Săptămâna 50 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%)a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu grupul control.b n = 292.c Analiza a avut la bază subiecţii cu psoriazis al unghiilor la iniţierea studiului (81,8% din subiecţi). Scorurile medii

NAPSI la iniţierea studiului au fost de 4,6 în cadrul grupului cu infliximab, respectiv 4,3 în cadrul grupului cu placebo.

Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative faţă de momentul iniţierii în ceea ce priveşte scorurile

DLQI (p < 0,001) şi scorurile componentei fizice şi mentale ale SF 36 ( p < 0,001 pentru fiecare componentă în parte).

În studiul REACH, 112 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cu vârsta medie de 13 ani), cu boală Crohn moderată până la severă, activă (PCDAI mediu 40) şi cu răspuns inadecvat la terapia convenţională, au fost trataţi cu 5 mg/kg infliximab în săptămânile 0, 2 şi 6. Toţi pacienţii trebuiau să primească o doză stabilă de 6-MP, AZA sau MTX (35% dintre ei primeau de asemenea şi corticosteroizi la iniţierea studiului). Pacienţii care au fost evaluaţi de către investigator ca prezentând un răspuns clinic la tratament în săptămâna 10, au fost împărţiţi aleatoriu şi au fost trataţi cu 5 mg/kg infliximab fie la un interval de 8 săptămâni, fie la 12 săptămâni, ca tratament de întreţinere. Dacă răspunsul clinic dispărea pe parcursul tratamentului de întreţinere, era permisă trecerea pe o doză mai mare (10 mg/kg) şi/sau scurtarea intervalului de administrare (8 săptămâni). Treizeci şi doi (32) dintrecopii şi adolescenţi au trecut pe o doză mai mare (9 subiecţi din grupul cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni şi 23 subiecţi din grupul cu tratament de întreţinere o dată la 12 săptămâni).

Douăzeci şi patru dintre aceşti pacienţi (75%) au recuperat răspunsul clinic după trecerea pe doza mai mare.

Proporţia subiecţilor care prezentau răspuns clinic în săptămâna 10-a fost de 88,4% (99/112).

Proporţia subiecţilor care au intrat în remisiune clinică în săptămâna 10 a fost de 58,9% (66/112).

În săptămâna 30, proporţia subiecţilor în remisiune clinică a fost mai mare în grupul cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni (59,6%, 31/52), decât în cea cu tratament de întreţinere o dată la 12 săptămâni (35,3%, 18/51; p = 0,013). În săptămâna 54, valorile au fost de 55,8% (29/52) şi 23,5% (12/51) pentru grupul cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămâni, respectiv pentru cel cu tratament o dată la 12 săptămâni (p < 0,001).

Datele despre fistule au provenit din scorurile PCDAI. Din 22 subiecţi care aveau fistule la începerea studiului, 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) şi 68,2% (15/22) se aflau în remisiune completă a fistulei în săptămâna 10, 30, şi respectiv 54, în cadrul grupurilor cu tratament de întreţinere o dată la 8 săptămânişi la 12 săptămâni, combinate.

În plus, s-au observat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în ceea ce priveşte calitatea vieţii şi înălţimea, cât şi o reducere semnificativă a utilizării corticosteroizilor, faţă de momentul începerii studiului.

Siguranţa şi eficacitatea infliximab au fost evaluate într-un studiu clinic, multicentric, randomizat, de tip deschis, cu grup paralel de studiu (C0168T72) efectuat la 60 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (vârsta medie 14,5 ani) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12; subscore endoscopic ≥ 2) cu un răspuns inadecvat la tratamentul convenţional. Iniţial la 53% dintre pacienţi s-a administrat tratament imunomodulator (6-MP, AZA şi/sau MTX) şi la 62% dintre pacienţi s-a administrat corticosteroizi. Intreruperea tratamentului cu imunomodulatoare şi reducerea treptată a corticosteroizilor au fost permise după săptămâna 0.

Tuturor pacienţilor li s-a administrat o terapie de inducţie de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, şi 6.

Pacienţilor care nu au răspuns la infliximab în săptămâna 8 (n = 15), nu li s-a mai administrat niciun medicament şi au revenit la măsurile de urmărire de siguranţă. În săptămâna 8, 45 de pacienţi au fost randomizaţi şi li s-a administrat infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau 12 săptămâni ca şi schemă de tratament de întreţinere.

Procentul pacienţilor cu răspuns clinic în săptămâna 8 a fost 73,3% (44/60). Răspunsul clinic în săptămâna 8 a fost similar între cei cu sau fără tratament imunomodulator iniţial. Remisiunea clinică în săptămâna 8 a fost 33,3% (17/51) măsurată cu scorul indicelui de activitate a colitei ulcerative la copii şi adolescenţi (PUCAI).

În săptămâna 54, procentul de pacienţi în remisiune clinică măsurată cu scorul PUCAI a fost 38% (8/21) în grupul cu tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 18% (4/22) în grupul de tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni. Pentru pacienţii la care s-a administrat iniţial corticosteroizi, procentul pacienţilor în remisiune şi la care nu li se administrează corticosteroizi în săptămâna 54 a fost 38,5% (5/13) pentru grupul de tratament de întreţinere la fiecare 8 săptămâni şi 0% (0/13) pentru grupul de tratament de întreţinere la fiecare 12 săptămâni.

În acest studiu, au fost mai mulţi pacienţi în grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani faţă de grupa de vârstă cuprinsă între 6 şi 11 ani (45/60 vs 15/60). În timp ce numărul de pacienţi în fiecare subgrup este prea mic pentru a trage concluzii definitive privind efectul vârstei, a existat un număr mai mare în grupul de vârstă mai mică, care au crescut doza sau au întrerupt tratamentul datorită eficacităţii necorespunzătoare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelorstudiilor clinice cu Remicade efectuate la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în poliartrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis şi Boală

Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Administrarea unor perfuzii intravenoase unice de 1, 3, 5, 10 sau 20 mg/kg infliximab a produs creşteri ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) proporţionale cu doza. Volumul de distribuţie (Vd median de 3 - 4,1 litri) la starea de echilibru nu a fost dependent de doza administrată şi a indicat distribuţia infliximab cu preponderenţă în compartimentul vascular. Nu s-a observat o dependenţă de timp a farmacocineticii.

Căile de eliminare a infliximab nu au fost caracterizate. În urină nu s-a detectat infliximab nemodificat. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-au observat diferenţe majore în clearance-ulsau volumul de distribuţie dependente de vârstă sau greutate. Nu a fost studiată farmacocinetica infliximabului la pacienţii vârstnici. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu afecţiuni hepatice sau renale.

La doze unice de 3,5 sau 10 mg/kg, valorile mediane ale Cmax au fost de 77, 118 şi, respectiv 277 micrograme/ml. Timpii mediani de înjumătăţire prin eliminare la aceste doze au variat între 8 şi 9,5 zile. La majoritatea pacienţilor, infliximab a putut fi detectat în ser timp de cel puţin 8 săptămâni după administrarea dozei unice recomandate de 5 mg/kg pentru boala Crohn şi doza de întreţinere de 3 mg/kg, o dată la 8 săptămâni pentru poliartrita reumatoidă.

Administrarea repetată de infliximab (5 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6, în boala Crohn cu fistule, 3 sau 10 mg/kg, o dată la 4 sau 8 săptămâni, în poliartrita reumatoidă) a avut drept consecinţă o acumulare slabă a infliximabului în ser, după cea de-a doua doză. Nu s-au observat acumulări relevante din punct de vedere clinic. La majoritatea pacienţilor care prezentau boala Crohn cu fistule, infliximab a fost detectat în ser timp de 12 săptămâni (între 4 şi 28 săptămâni) după administrarea tratamentului.

Analizele farmacocinetice populaţionale bazate pe datele obţinute de la pacienţi cu colită ulcerativă (N = 60), boală Crohn (N = 112), artrită reumatoidă juvenilă (N = 117) şi boală Kawasaki (N = 16) cu un interval de vârstă global cuprins între 2 luni şi 17 ani, a indicat că expunerea la infliximab a fost dependentă de greutatea corporală într-un mod nelinear. După administrarea a 5 mg/kg Remicade la fiecare 8 săptămâni expunerea mediană, estimată la starea de echilibru la infliximab, (aria de sub curbă-curba timp la starea de echilibru, ASCSC) la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani a fost cu aproximativ 20% mai mică decât expunerea mediană, estimată la starea de echilibru la medicament la adulţi. ASCSE mediană la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi sub 6 ania fost estimată a fi cu aproximativ 40% mai mică decât cea la adulţi, cu toate că numărul de pacienţi care să susţină această estimare este limitat.

Infliximab nu reacţionează încrucişat cu TNFα aparţinând altor specii decât cea umană şi cea a cimpanzeilor. De aceea, datele preclinice de siguranţă convenţionale privind infliximab sunt limitate.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării, efectuate la şoareci, prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα de şoarece, nu au indicat efecte toxice la mamă, embriotoxicitate sau teratogenitate. Într-un studiu privind fertilitatea şi funcţia generală de reproducere, numărul de femele de şoarece gestante a fost redus după administrarea aceluiaşi anticorp analog. Nu se cunoaşte dacă această constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor şi/sau femelelor.

Într-un studiu de toxicitate după doze repetate la şoarece, cu durată de 6 luni, folosind acelaşi anticorp analog împotriva TNFα de şoarece, s-au observat depuneri pe capsula cristalinului la o parte a populaţiei masculine tratate. Nu s-au efectuat examene oftalmologice specifice pentru a investiga relevanţa acestui efect la om.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung de evaluare a potenţialului carcinogen al infliximabului.

Studiile efectuate la şoarece cu deficit de TNFα nu au demonstrat o creştere a tumorilor la stimularea cu iniţiatori şi/sau promotori tumorali cunoscuţi.

Polisorbat 80

Fosfat de sodiu monobazic

Fosfat de sodiu dibazic.

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Înainte de reconstituire:3 ani la 2°C-8°C.

Remicade poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o singură perioadă de până la 6 luni, dar fără a depăși data de expirare originală. Noua dată de expirare trebuie scrisă pe cutie.

După scoaterea din depozitarea frigorifică, Remicade nu trebuie reintrodus în frigider.

După reconstituire și diluare:

Stabilitatea fizico-chimică pentru soluţia diluată în uz, s-a demonstrat pentru până la 28 zile la 2°C-8°C și pentru încă 24 ore la 25°C, după ce este scos de la frigider. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie administrată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C-8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului de până la 25°C înainte de reconstituire, vezi pct. 6.3.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă tip 1 cu dop din cauciuc şi capsă de aluminiu, protejate cu capac din plastic.

Remicade este disponibil în cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 5 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

1. Se calculează doza şi numărul de flacoane de Remicade necesare. Fiecare flacon de Remicadeconţine 100 mg infliximab. Se calculează volumul total necesar de soluţie reconstituită de

Remicade.

2. În condiţii aseptice, se reconstituie în fiecare flacon de Remicade, 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând o seringă prevăzută cu un ac de calibrul 21 (0,8 mm) sau mai mic. Se îndepărtează sigiliul flaconului şi se şterge suprafaţa cu un tampon îmbibat cu alcool 70%. Se introduce acul seringii în flacon prin partea centrală a dopului de cauciuc şi se îndreaptă jetul de apă pentru preparate injectabile către peretele de sticlă al flaconului. Se agită uşor soluţia, cu o mişcare circulară, pentru dizolvarea liofilizatului. Se evită agitarea prelungită sau energică. A

NU SE SCUTURA FLACONUL. Spumarea soluţiei reconstituite nu este neobişnuită. Se lasă soluţia reconstituită în repaus timp de 5 minute. Se verifică dacă soluţia este incoloră până la galben deschis şi opalescentă. În soluţie pot apărea câteva particule fine translucide, deoarece infliximab este o proteină. Nu se utilizează soluţia dacă prezintă particule opace în suspensie, modificări de culoare sau alte particule străine.

3. Se diluează volumul total al dozei de soluţie reconstituită de Remicade până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu se diluează soluția reconstituită de

Remicade cu niciun alt solvent. Diluarea se poate realiza prin extragerea unui volum de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din flaconul sau punga pentru perfuzie de 250 ml egal cu volumul de soluţie reconstituită de Remicade. Se adaugă uşor întregul volum de soluţie reconstituită de Remicade la cei 250 ml soluţie perfuzabilă din flacon sau punga pentru perfuzie. Se agită uşor. Pentru volume mai mari de 250 ml, utilizați fie o pungă de perfuzie mai mare (cum ar fi de 500 ml, 1000 ml), fie mai multe pungi de perfuzie de 250 ml pentru a vă asigura că concentrația soluției perfuzabile nu depășește 4 mg/ml. Dacă este păstrată la frigiderdupă reconstituire și diluare, soluția perfuzabilă trebuie lăsată să se echilibreze la temperatura camerei la 25°C timp de 3ore înainte de Pasul 4 (perfuzie). Depozitarea pentru mai mult de24 ore la 2°C-8°C se aplică doar preparatului de Remicade din punga de perfuzie.

4. Se administrează soluţia perfuzabilă într-un interval de timp cel puţin egal cu durata recomandată (vezi pct. 4.2). Se utilizează un set de perfuzie cu filtru steril, apirogen, care leagă puţin proteinele (dimensiunea porilor de 1,2 micrometri sau mai puţin). Întrucât soluţia nu conţine conservanţi, se recomandă ca administrarea perfuziei să fie începută cât mai repede posibil, în decurs de 3 ore de la momentul reconstituirii şi al diluării. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C-8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate (vezi pct. 6.3 de mai sus). A nu se păstra niciun rest de soluţie perfuzabilă în vederea reutilizării.

5. Nu au fost efectuate studii de compatibilitate fizică şi biochimică pentru evaluarea posibilităţii administrării Remicade în asociere cu alte substanţe. Nu se administrează Remicade în asociere cu alte substanţe în aceeaşi linie intravenoasă.

6. Înaintea administrării, se inspectează vizual Remicade pentru a putea identifica prezenţa particulelor suspendate sau a modificărilor de culoare. Nu se utilizează soluţia dacă se observă particule opace, modificări de culoare sau particule străine.

7. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 1012333 CB Leiden

Olanda

EU/1/99/116/001

EU/1/99/116/002

EU/1/99/116/003

EU/1/99/116/004

EU/1/99/116/005

Data primei autorizări: 13 august 1999.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 2 iulie 2009.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului https://www.ema.europa.eu