REKOVELLE 12mcg / 0.36ml soluție injectabilă prospect medicament

REKOVELLE 12 micrograme/0,36 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

REKOVELLE 36 micrograme/1,08 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

REKOVELLE 72 micrograme/2,16 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

REKOVELLE 12 micrograme/0,36 ml soluție injectabilă

Fiecare stilou injector preumplut, multidoză asigură administrarea de folitropină delta* 12 micrograme în 0,36 ml soluţie.

REKOVELLE 36 micrograme/1,08 ml soluție injectabilă

Fiecare stilou injector preumplut, multidoză asigură administrarea de folitropină delta* 36 micrograme în 1,08 ml soluţie.

REKOVELLE 72 micrograme/2,16 ml soluție injectabilă

Fiecare stilou injector preumplut, multidoză asigură administrarea de folitropină delta* 72 micrograme în 2,16 ml soluţie.

Fiecare ml de soluție conține 33,3 micrograme de folitropină delta*

*hormon uman foliculostimulant recombinant (FSH) produs pe o linie celulară umană (PER.C6) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă în stilou injector preumplut (injecție).

Soluție limpede și incoloră, cu un pH de 6,0-7,0.

Stimulare ovariană controlată pentru dezvoltarea de foliculi multipli la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistată (TRA), precum fertilizare in vitro (FIV) sau injectarea intracitoplasmatică de spermă (ICSI).

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul problemelor de fertilitate.

Doza de REKOVELLE este stabilită în mod individual pentru fiecare pacientă, pentru a obține un răspuns ovarian care să se asocieze cu un profil favorabil al siguranței/eficacității, astfel încât să se obțină un număr adecvat de ovocite recoltate și să se reducă numărul intervențiilor pentru a preveni sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO). Doza de REKOVELLE este exprimată în micrograme (vezi pct 5.1). Schema de administrare a dozei este specifică REKOVELLE, iar doza în micrograme nu se poate aplica altor gonadotropine.

Pentru primul ciclu de tratament, doza zilnică individuală se va stabili în funcție de concentrația serică a hormonului anti-Müllerian (AMH) și de greutatea corporală a pacientei. Doza trebuie să se bazeze pe o determinare recentă a AMH (adică din ultimele 12 luni), măsurată prin următoarele teste de diagnostic: testul imunologic ELECSYS AMH Plus de la Roche (i.e. testul utilizat în studiile clinice) sau, ca alternativă, ACCESS AMH Advanced de la Beckman Coulter sau LUMIPULSE G AMH de la

Fujirebio (vezi pct. 4.4). Doza zilnică individuală trebuie menținută pe toată perioada stimulării.

Pentru femeile cu AMH < 15 pmol/l, doza zilnică este de 12 micrograme, indiferent de greutatea corporală. Pentru femeile cu AMH ≥ 15 pmol/l, doza zilnică scade de la 0,19 la 0,10 micrograme/kg, datorită creșterii concentrației AMH (Tabelul 1). Doza trebuie rotunjită până la cel mai apropiat nivel de 0,33 micrograme pentru a corespunde cu scala de dozare a stiloului injector. Doza zilnică maximă pentru primul ciclu de tratament este de 12 micrograme.

Pentru calcularea dozei de REKOVELLE, greutatea corporală este măsurată fără pantofi și jachetă, chiar înainte de începerea stimulării.

Tabelul 1 Schema de administrare a dozei

AMH (pmol/l) <15 15-16 17 18 19-20 21-22 23-24 25-27 2832 33-39 ≥40

Doza zilnică fixă 12 0,19 0,18 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,1,10 de REKOVELLE mcg mcg/kg

Concentrația AMH se va exprima în pmol/l și se va rotunji până la cel mai apropiat număr întreg. În cazul în care concentrația AMH este exprimată în ng/ml, concentrația trebuie transformată în pmol/l prin înmulțire cu 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l) înainte de utilizare. mcg: micrograme

Potențialii pacienți cu răspuns ridicat (pacienți cu AMH >35 pmol/L) nu au fost studiați într-un protocol care să utilizeze reducerea răspunsului cu agonist al GnRH.

Momentul inițierii tratamentului cu REKOVELLE depinde de tipul de protocol.

- în cazul unui protocol bazat pe utilizarea unui antagonist al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH), tratamentul cu REKOVELLE trebuie inițiat în ziua 2 sau 3 după începerea menstruației; în cazul unui protocol bazat pe reducerea răspunsului cu un agonist al GnRH, tratamentul cu

REKOVELLE trebuie inițiat la aproximativ 2 săptămâni după începerea tratamentului cu agonist.

Tratamentul trebuie să continue până la obținerea unei dezvoltări foliculare adecvate (≥ 3 foliculi ≥ 17 mm), ceea ce în medie se întâmplă până în a noua sau a zecea zi de tratament (interval, între 5 și 20 zile). În cazul desensibilizării hipofizare cauzate de un agonist al GnRH, poate fi necesară o durată mai lungă de stimulare și, prin urmare, o doză totală mai mare de REKOVELLE pentru a obține un răspuns folicular adecvat. Se va administra o singură injecție cu gonadotropină corionică umană recombinantă (hCG) 250 micrograme sau hCG 5000 UI pentru a induce maturarea foliculară finală. La pacientele cu dezvoltare foliculară excesivă (≥ 25 foliculi ≥ 12 mm), tratamentul cu REKOVELLE trebuie oprit și nu trebuie efectuată declanșarea maturării finale cu hCG.

Pentru ciclurile ulterioare de tratament, doza zilnică de REKOVELLE trebuie menținută sau modificată în funcție de răspunsul ovarian al pacientei din ciclul anterior. Dacă pacienta a avut în ciclul anterior un răspuns ovarian adecvat fără a dezvolta SHSO, trebuie utilizată aceeași doză zilnică.

În cazul unui hipo-răspuns ovarian în ciclul anterior, doza zilnică în ciclul ulterior trebuie crescută cu 25% sau 50%, în funcție de amploarea răspunsului observat. În cazul unui hiper-răspuns ovarian în ciclul anterior, doza zilnică în ciclul ulterior trebuie scăzută cu 20% sau 33%, în funcție de amploarea răspunsului observat. La pacientele care au dezvoltat SHSO sau care au prezentat risc de SHSO în ciclul anterior, doza zilnică în ciclul ulterior trebuie să fie cu 33% mai mică decât doza utilizată în ciclul în care a apărut SHSO sau riscul de SHSO. Doza zilnică maximă este de 24 micrograme.

Utilizarea REKOVELLE nu este relevantă pentru populația vârstnică.

Paciente cu insuficiență renală și hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica REKOVELLE la pacientele cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost studiate în mod specific în studiile clinice. Deși limitate, datele nu au indicat necesitatea unui regim de dozare diferit al REKOVELLE la această populație de pacienți (vezi pct. 4.4).

Paciente cu sindrom de ovare polichistice cu tulburări anovulatorii

Pacientele cu cicluri anovulatorii cu sindrom de ovare polichistice nu au fost studiate. Pacientele cu cicluri ovulatorii cu ovare polichistice au fost incluse în studiile clinice (vezi pct 5.1).

Utilizarea REKOVELLE nu este relevantă pentru copii și adolescenți.

REKOVELLE este destinat administrării subcutanate, de preferință în peretele abdominal. Prima injecție trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă. Pacientele trebuie instruite în ceea ce privește modul de utilizare a stiloului injector REKOVELLE și efectuarea injecțiilor.

Autoadministrarea trebuie efectuată doar de către pacientele care sunt foarte motivate, instruite adecvat și care au acces la consiliere de specialitate.

Pentru instrucțiuni privind administrarea cu stiloul injector preumplut, consultați 'Instrucțiunile de utilizareˮ.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

* Tumori la nivelul hipotalamusului sau al glandei pituitare

* Mărirea volumului ovarelor sau chisturi ovariene care nu se datorează sidromului ovarelor polichistice

* Hemoragii ginecologice de etiologie necunoscută (vezi pct. 4.4)

* Cancer ovarian, uterin sau mamar (vezi pct. 4.4)

În următoarele situații, rezultatul tratamentului este puțin probabil să fie favorabil, și, prin urmare,

REKOVELLE nu trebuie administrat:

* insuficiență ovariană primară

* malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

* tumori fibroide uterine incompatibile cu sarcina

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

REKOVELLE conține o substanță gonadotropă puternică ce poate provoca reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizat doar de către medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și managementul acestora.

Terapia cu gonadotropine necesită un angajament de durată din partea medicilor și a cadrelor medicale de suport, precum și disponibilitatea unor mijloace adecvate pentru monitorizare. Utilizarea sigură și eficientă a REKOVELLE necesită monitorizarea regulată a răspunsului ovarian fie doar ecografic, fie însoţită de măsurarea concentrațiilor serice de estradiol. Doza de REKOVELLE este stabilită pentru fiecare pacientă în parte, astfel încât răspunsul ovarian să se obțină cu un profil favorabil al siguranței/eficacității. Poate exista un anumit grad de variabilitate interindividuală a răspunsului la administrarea de FSH, unele paciente obținând un răspuns slab la FSH, iar altele un răspuns exagerat.

Înainte de începerea tratamentului, infertilitatea cuplului trebuie evaluată în mod corespunzător și trebuie analizate contraindicațiile prezumtive pentru sarcină. În special, pacientele trebuie evaluate pentru hipotiroidism și hiperprolactinemie și trebuie instituit tratamentul specific adecvat.

Pentru stabilirea dozei de REKOVELLE nu este recomandată utilizarea rezultatelor obținute cu alte teste decât testul imunologic ELECSYS AMH Plus de la Roche, ACCESS AMH Advanced de la

Beckman Coulter și LUMIPULSE G AMH de la Fujirebio, deoarece în prezent nu există nicio standardizare a testelor AMH disponibile.

Pacientele care sunt supuse stimulării creșterii foliculare pot prezenta creșterea volumului ovarelor și pot fi expuse riscului de a dezvolta SHSO. Respectarea dozei de REKOVELLE și a regimului de administrare și monitorizarea atentă a terapiei vor reduce la minimum incidența unor astfel de evenimente.

Un anumit grad de hipertrofie a ovarelor este un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Este mai frecvent observat la pacientele cu sindrom al ovarelor polichistice și de obicei se rezolvă fără tratament. Spre deosebire de hipertrofia ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. Aceasta cuprinde hipertrofie ovariană marcată, concentrații serice crescute de steroizi sexuali, precum și o creștere a permeabilității vasculare care poate avea ca rezultat o acumulare de lichid la nivelul cavității peritoneale, a celei pleurale și, rareori, a celei pericardice.

Este important să se sublinieze importanța monitorizării atente și frecvente a dezvoltării foliculare, pentru a reduce riscul de SHSO. În cazurile severe de SHSO pot fi observate următoarele simptome:

durere, disconfort și distensie abdominală, creștere ovariană severă, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastrointestinale ce includ greață, vărsături și diaree. Evaluarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibre electrolitice, ascită, hemoperitoneu, efuziune pleurală, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune ovariană sau evenimente tromboembolice, cum ar fi embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Răspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotropine conduce rareori la SHSO cu excepția cazului în care se administrează hCG pentru a declanșa maturarea foliculară finală. Mai mult decât atât, acest sindrom poate fi mai sever și mai prelungit dacă se obține sarcina. Prin urmare, în cazurile de hiperstimulare ovariană, este prudent să se oprească administrarea hCG și să se recomande pacientei să recurgă la abstinență sau să utilizeze metode contraceptive de barieră timp de cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în decurs de 24 de ore) până la câteva zile pentru a deveni un eveniment medical grav. SHSO timpuriu poate să apară în termen de 9 zile după declanșarea maturării foliculare finale. SHSO cu debut tardiv poate apărea ca urmare a modificărilor hormonale din timpul sarcinii la 10 sau mai multe zile după declanșarea maturării foliculare finale. Din cauza riscului de dezvoltare a SHSO, pacientele trebuie monitorizate timp de cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

Femeile cu boală tromboembolică recentă sau curentă sau femeile cu factori de risc recunoscuți în general pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau familiale, obezitate severă (indicele de masă corporală > 30 kg/m2) sau trombofilie pot prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase sau arteriale, în timpul sau după tratamentul cu gonadotropine.

Tratamentul cu gonadotropine poate crește suplimentar riscul de agravare sau de apariție a unor astfel de evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie comparate cu riscurile. Trebuie remarcat, totuși, că sarcina în sine, precum și SHSO, comportă un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Torsiunea ovariană a fost raportată în cazul tehnicilor de reproducere asistată (TRA). Aceasta poate fi asociată cu alți factori de risc, cum ar fi: SHSO, sarcina, intervenții chirurgicale abdominale anterioare, torsiune ovariană în antecedente, chist ovarian și ovare polichistice anterioare sau actuale.

Deteriorarea ovarului din cauza aportului redus de sânge poate fi limitată prin diagnosticare precoce și detorsionare imediată.

Sarcina multiplă reprezintă un risc crescut de reacţii adverse materne și perinatale. La pacientele supuse unor TRA, riscul sarcinilor multiple este corelat în principal cu numărul de embrioni implantați, calitatea acestora și vârsta pacientei, deși, în cazuri rare, o sarcină gemelară se poate dezvolta din transfer embrionar unic. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului potențial de sarcină multiplă înainte de începerea tratamentului.

Incidența de pierdere a sarcinii prin avort spontan sau este mai mare la pacientele supuse stimulării ovariene controlate pentru TRA decât în urma concepției naturale.

Femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, prezintă un risc de sarcină ectopică, indiferent dacă sarcina este obținută prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate.

Prevalența sarcinii ectopice după TRA a fost raportată ca fiind mai mare decât la populația generală.

Tumori ale aparatului genital

La femeile care au urmat mai multe regimuri de tratament pentru infertilitate, au fost raportate cazuri de tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului genital, atât benigne cât și maligne. Nu s-a stabilit dacă tratamentul cu gonadotropine crește riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Prevalența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor mai mare decât după concepția spontană. Acest lucru este considerat a se datora diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Afecțiunile medicale care reprezintă o contraindicație pentru sarcină trebuie de asemenea evaluate înainte de inițierea tratamentului cu REKOVELLE.

Insuficiența renală și hepatică

REKOVELLE nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică moderată/severă.

REKOVELLE conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conține sodiuˮ.

Nu s-au efectuat studii cu REKOVELLE privind interacțiunile. Interacțiuni clinic semnificative cu alte medicamente nu au fost raportate în timpul tratamentului cu REKOVELLE și nici nu se anticipează.

REKOVELLE nu este indicat în timpul sarcinii. Nu a fost raportat niciun risc teratogen în urma stimulării ovariene controlate, în utilizarea clinică cu gonadotropine. Nu există date referitoare la expunerea accidentală la REKOVELLE la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere cu doze de REKOVELLE peste doza maximă recomandată la om (pct. 5.3).

REKOVELLE nu este indicat pe perioada alăptării.

REKOVELLE este indicat pentru utilizare în infertilitate (vezi pct. 4.1).

REKOVELLE nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu REKOVELLE sunt SHSO, cefalee, durere pelvină, greață și fatigabilitate. Frecvența acestor reacții adverse poate să scadă o dată cu repetarea ciclurilor de tratament, după cum s-a observat în studiile clinice.

Tabelul de mai jos (Tabelul 2) prezintă reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice de către pacientele tratate cu REKOVELLE utilizând regimul de dozare bazat pe algoritmi. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2 Reacțiile adverse din studiile clinice pivot

Frecvente Mai puțin frecvente

Aparate, sisteme, organe (≥1/100 și <1/10) (≥1/1000 și <1/100)

Tulburări psihice Modificări ale dispoziției

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Somnolență

Amețeli

Tulburări gastro-intestinale Greață Diaree

Disconfort abdominal

Tulburări ale aparatului genital SHSO Hemoragie vaginală şi sânului Durere pelvinăb Disconfort la nivelul sânului

Tulburări generale şi la nivelul Fatigabilitate locului de administrare a Disconfortul abdominal include durere/distensie abdominală.

b Durerea pelvină include disconfort pelvin și durere la nivelul anexelor uterine.

c Disconfortul la nivelul sânului include durere la nivelul sânului, umflarea sânului, sensibilitate la nivelul sânului și/sau durere la nivelul mamelonului.

SHSO este un risc intrinsec al stimulării ovariene. Simptomele gastro-intestinale cunoscute asociate

SHSO includ durere, disconfort și distensie abdominală, greață, vărsături și diaree. Torsiunea ovariană și evenimentele tromboembolice sunt cunoscute ca fiind complicații rare ale tratamentului de stimulare ovariană (vezi pct 4.4).

Imunogenitatea în ceea ce privește dezvoltarea de anticorpi anti-FSH este un risc potențial al terapiei cu gonadotropine (vezi pct 5.1).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu se cunoaște efectul supradozajului, cu toate acestea, există riscul de apariție a SHSO (vezi pct. 4.4)

Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA10

Cel mai important efect ce rezultă din administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea de foliculi maturi multipli.

Folitropina delta este un FSH uman recombinant. Secvențele de aminoacizi ale celor două subunități

FSH din folitropina delta sunt identice cu secvențele FSH-ului uman endogen. Deoarece folitropina delta este produsă pe linia de celule umane PER.C6, profilul de glicozilare este diferit de folitropina alfa şi folitropina beta.

În urma administrării de doze zilnice egale (UI) de REKOVELLE și folitropină alfa și a evaluării rezultatelor obținute la testele biologice (testul Steelman-Pohley) in vivo la șobolan, s-a observat la paciente un răspuns ovarian mai mare (adică estradiol, inhibină B și volum folicular) după administrarea de REKOVELLE comparativ cu folitropină alfa. Deoarece este posibil ca testele biologice efectuate la șobolan să nu reflecte pe deplin potența FSH-ului din REKOVELLE la om, doza de REKOVELLE este stabilită în micrograme și nu în UI. Datele clinice sugerează faptul că, în cazul majorității pacienților, o doză zilnică de 10,0 [95% IÎ 9,2; 10,8] micrograme de REKOVELLE oferă un răspuns ovarian apropiat de cel obținut în cazul unei doze de 150 UI/zi de folitropină alfa.

Numărul de ovocite recoltate crește în funcție de doza de REKOVELLE și concentrația serică a AMH.

Pe de altă parte, greutatea corporală crescută conduce la o scădere a numărului de ovocite recoltate (clinic relevant doar pentru dozele de REKOVELLE sub 12 micrograme). Schema de administrare a

REKOVELLE este prezentată la pct. 4.2.

Studiul ESTHER-1 a fost un studiu randomizat, controlat, cu caracter orb pentru evaluator, desfășurat la 1326 paciente supuse procedurilor FIV/ICSI. Studiul a evaluat schema individualizată de administrare a dozei de REKOVELLE în cadrul căreia doza zilnică s-a stabilit pentru fiecare pacientă în parte și a rămas fixă pe parcursul stimulării, fără nicio modificare (vezi pct 4.2) în comparație cu folitropină alfa măsurată în funcție de masă, la o doză inițială de 11 micrograme (150 UI) pentru primele cinci zile, urmată de modificări ale dozei după a 6-a zi de stimulare în funcție de dezvoltarea foliculară, ca parte a unui protocol cu antagoniști GnRH. Pacientele aveau vârsta de până la 40 de ani și aveau cicluri menstruale regulate presupuse a fi ovulatorii. A fost obligatorie efectuarea unui transfer unic de blastocist în ziua 5, cu excepția pacientelor cu vârste cuprinse între 38-40 ani la care s-a efectuat dublu transfer de blastocist în cazul în care nu au fost disponibili blastociști de bună calitate.

Cele două criterii finale de evaluare co-principale au fost rata sarcinilor curente și rata implantărilor curente în noul ciclu, definite ca cel puțin un făt intrauterin viabil la 10-11 săptămâni după transfer și respectiv numărul de fetuși intrauterini viabili la 10-11 săptămâni după transfer, împărțit la numărul de blastociști transferați.

Studiul a demonstrat că REKOVELLE a fost cel puțin la fel de eficient ca și folitropina alfa în ceea ce privește rata sarcinilor în evoluție și rata implantărilor, așa cum este prezentat în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rata sarcinilor în evoluție și rata implantărilor în studiul ESTHER-1 REKOVELLE în Folitropină alfa Diferența [IÎ 95%] schemă de administrare individualizată (N=661) (N=665)

Rata sarcinilor în evoluție 30,7% 31,6% -0,9% [-5,9%; 4,1%]

Rata implantărilor 35,2% 35,8% -0,6% [-6,1%; 4,8%]

Populația: toate pacientele randomizate și expuse

Impactul schemei de administrare a REKOVELLE pe baza AMH a fost de asemenea evaluat în cadrul criteriilor finale de evaluare secundare, cum ar fi răspunsul ovarian și managementul riscului de

SHSO.

Numărul mediu de ovocite recoltate de la toate pacientele din studiu a fost 10,0 ± 5,6 cu

REKOVELLE (N=636) în schemă de administrare individualizată şi 10,4 ± 6,5 cu folitropină alfa (N=643) administrată în doză iniţială de 150 UI, urmată de doze ajustate.

La pacientele având AMH  15 pmol/l, răspunsul ovarian la administrarea de REKOVELLE (N=355) şi, respectiv, folitropină alfa (N=353) a fost următorul: număr mediu de ovocite recoltate 11,6 ± 5,9 şi, respectiv, 13,3 ± 6,9, iar proporţia pacientelor cu ≥ 20 ovocite recoltate a fost 10,1% (36/355) şi, respectiv, 15,6% (55/353).

La pacientele cu cicluri ovulatorii cu ovare polichistice care urmează un ciclu cu un antagonist al

GnRH, frecvența SHSO precoce moderat/sever, și/sau a intervențiilor preventive pentru SHSO precoce a fost de 7,7% în cazul tratamentului cu REKOVELLE şi 26,7% cu folitropină alfa.

Într-un studiu controlat pentru evaluarea răspunsului ovarian în cazul administrării individualizate a

REKOVELLE la pacientele cu AMH ≤35 pmol/L, numărul mediu de ovocite a fost de 11,1 ± 5,9 într-un ciclu cu agonist GnRH (N=202), comparativ cu 9. 6 ± 5,5 într-un ciclu cu antagonist GnRH (N=204), iar durata medie a stimulării cu REKOVELLE a fost de 10,4 ± 1,9 zile într-un ciclu cu agonist GnRH, comparativ cu 8,8 ± 1,8 zile într-un ciclu cu antagonist GnRH.

Siguranță - imunogenitate

Anticorpii anti-FSH au fost măsurați înainte și după administrarea dozei la pacientele care au efectuat până la trei cicluri repetate de tratament cu REKOVELLE (665 paciente în ciclul 1 în cadrul studiului

ESTHER-1, precum și 252 paciente în ciclul 2 și 95 paciente în ciclul 3 din cadrul studiului ESTHER-2). Incidența apariţiei anticorpilor anti-FSH după tratamentul cu REKOVELLE a fost de 1,1% în ciclul 1, de 0,8% în ciclul 2 și 1,1% în ciclul 3. Aceste rate au fost similare cu frecvența anticorpilor anti-FSH pre-existenți înainte de expunerea la REKOVELLE în ciclul 1, care a fost de 1,4%, și comparabile cu frecvența anticorpilor anti-FSH după tratamentul cu folitropină alfa. La toate pacientele cu anticorpi anti-FSH, titrurile au fost nedetectabile sau foarte scăzute și fără capacitate de neutralizare. Tratamentul repetat cu REKOVELLE la pacientele cu anticorpi anti-FSH pre-existenți sau induși de tratament, nu a crescut titrul de anticorpi, nu a fost asociat cu scăderea răspunsului ovarian și nu a indus evenimente adverse asociate cu imunitatea.

Experiența în cadrul studiilor clinice privind utilizarea REKOVELLE în protocolul pe termen lung cu agonist GnRH este limitată.

Profilul farmacocinetic al folitropinei delta a fost investigat la subiecți sănătoși de sex feminin și la pacientele supuse procedurilor FIV/ICSI cu stimulare ovariană controlată (SOC). În urma administrării subcutanate zilnice repetate, REKOVELLE atinge starea de echilibru în decurs de 6 până la 7 zile, cu o concentrație de trei ori mai mare în comparație cu concentrația obținută după prima doză.

Concentrațiile plasmatice ale folitropinei delta sunt invers proporționale cu greutatea corporală, ceea ce susține stabilirea dozelor în mod individual, în funcție de greutatea corporală. Folitropina delta conduce la o expunere mai mare comparativ cu folitropina alfa.

După administrarea subcutanată zilnică de REKOVELLE, durata de timp până la obținerea concentrației plasmatice maxime este de 10 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 64%.

Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 25 l după administrare subcutanată, iar volumul de distribuție la starea de echilibru este de 9 l după administrare intravenoasă. În intervalul dozelor terapeutice, expunerea la folitropină delta crește proporțional cu doza.

În urma administrării subcutanate, clearance-ul aparent al folitropinei delta este de 0,6 l/h, iar clearance-ul după administrarea intravenoasă este de 0,3 l/h. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal după o singură administrare subcutanată este de 40 ore, iar după administrarea subcutanată multiplă este de 28 ore. Clearance-ul aparent al folitropinei delta este scăzut, adică 0,6 l/h după administrarea subcutanată multiplă, care a dus la expunere mare. Se preconizează că folitropina delta este eliminată în mod similar cu alte folitropine, adică în principal pe cale renală. Fracțiunea de folitropină delta eliminată sub formă nemodificată în urină a fost estimată la 9%.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și toleranța locală.

Supradozajul cu folitropină delta a avut ca rezultat efecte asociate acţiunii farmacologice sau acțiunii farmacologice exagerate. Folitropina delta a avut un efect negativ asupra fertilității și dezvoltării embrionare precoce la șobolan atunci când a fost administrată în doze ≥ 0,8 micrograme/kg şi zi, nivel superior dozei maxime recomandate la om. Relevanța acestor constatări pentru utilizarea clinică a

REKOVELLE este limitată.

Fenol

Polisorbat 20

L-metionină

Sulfat de sodiu decahidrat

Fosfat disodic dodecahidrat

Acid fosforic, concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

3 ani

În cursul utilizării: 28 zile păstrat la temperaturi de până la 25 °C.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

REKOVELLE poate fi scos din frigider, fără a fi ținut ulterior la frigider și se poate păstra la temperaturi de până la 25 °C timp de până la 3 luni, inclusiv perioada după prima utilizare. Ulterior, acesta trebuie aruncat.

Pentru condițiile de păstrare după prima utilizare a medicamentului, vezi pct. 6.3.

REKOVELLE 12 micrograme/0,36 ml soluție injectabilă

Cartuș multidoză de 3 ml (sticlă de tip I) cu piston (cauciuc halobutilic) și capac sertizat (aluminiu) având o inserție (cauciuc). Fiecare cartuș conține 0,36 ml soluție.

Mărimea ambalajului: 1 stilou injector preumplut și 3 ace pentru injecție (oțel inoxidabil).

REKOVELLE 36 micrograme/1,08 ml soluție injectabilă

Cartuș multidoză de 3 ml (sticlă de tip I) cu piston (cauciuc halobutilic) și capac sertizat (aluminiu) având o inserție (cauciuc). Fiecare cartuș conține 1,08 ml soluție.

Mărimea ambalajului: 1 stilou injector preumplut și 9 ace pentru injecție (oțel inoxidabil).

REKOVELLE 72 micrograme/2,16 ml soluție injectabilă

Cartuș multidoză de 3 ml (sticlă de tip I) cu piston (cauciuc halobutilic) și capac sertizat (aluminiu) având o inserție (cauciuc). Fiecare cartuș conține 2,16 ml soluție.

Mărimea ambalajului: 1 stilou injector preumplut și 15 ace pentru injecție (oțel inoxidabil) .

Soluția nu trebuie utilizată dacă aceasta conține particule sau este tulbure.

Trebuie respectate instrucțiunile privind utilizarea stiloului. Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405 2770 Kastrup

Danemarca

EU/1/16/1150/004

EU/1/16/1150/005

EU/1/16/1150/006

Data primei autorizări: 12 decembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 iulie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.