REKOVELLE 12mcg / 0.36ml injektionslösung merkblatt medikamente

REKOVELLE 12 Mikrogramm/0,36 ml Injektionslösung in einem Fertigpen

REKOVELLE 36 Mikrogramm/1,08 ml Injektionslösung in einem Fertigpen

REKOVELLE 72 Mikrogramm/2,16 ml Injektionslösung in einem Fertigpen

REKOVELLE 12 Mikrogramm/0,36 ml Injektionslösung

Ein Fertigpen zur Mehrfachdosierung enthält 12 Mikrogramm Follitropin delta* in 0,36 ml Lösung.

REKOVELLE 36 Mikrogramm/1,08 ml Injektionslösung

Ein Fertigpen zur Mehrfachdosierung enthält 36 Mikrogramm Follitropin delta* in 1,08 ml Lösung.

REKOVELLE 72 Mikrogramm/2,16 ml Injektionslösung

Ein Fertigpen zur Mehrfachdosierung enthält 72 Mikrogramm Follitropin delta* in 2,16 ml Lösung.

1 ml Lösung enthält 33,3 Mikrogramm Follitropin delta*

* durch rekombinante DNA-Technologie in humanen Zelllinien (PER.C6) hergestelltes rekombinanteshumanes follikelstimulierendes Hormon (FSH).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einem Fertigpen (Injektion).

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Wert von 6,0-7,0.

Kontrollierte ovarielle Stimulation zur Entwicklung multipler Follikel bei Frauen, die sich einerassistierten Reproduktionstechnik (ART) wie der in vitro-Fertilisation (IVF) oder derintracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) unterziehen.

Die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrungen in der Behandlung von

Fertilitätsstörungen hat.

Die Dosierung von REKOVELLE erfolgt individuell für jede Patientin, um eine ovarielle Reaktion,die ein günstiges Sicherheits-/Wirksamkeitsprofil aufweist, zu erzielen. Ziel ist es, eine adäquate

Anzahl gewonnener Eizellen zu erhalten und die Maßnahmen zur Vermeidung eines ovariellen

Hyperstimulationssyndroms (OHSS) zu reduzieren. REKOVELLE wird in Mikrogramm dosiert (siehe

Abschnitt 5.1). Das Dosierungsschema gilt speziell für REKOVELLE. Die Dosis in Mikrogrammkann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden.

Für den ersten Behandlungszyklus wird die individuelle Tagesdosis auf Basis der Konzentration des

Anti-Müller-Hormons (AMH) im Serum der Frau und des Körpergewichts der Frau bestimmt. Die

Dosierung erfolgt auf Basis eines kürzlich bestimmten AMH-Spiegels (innerhalb der vergangenen12 Monate) mit einem der folgenden diagnostischen Tests: ELECSYS AMH Plus Immunoassay von

Roche (der in den klinischen Entwicklungsstudien verwendet wurde) oder als Alternative ACCESS

AMH Advanced von Beckham Coulter oder LUMIPULSE G AMH von Fujirebio (siehe

Abschnitt 4.4). Die individuelle Tagesdosis muss während der gesamten Stimulationsperiodebeibehalten werden. Für Frauen mit einem AMH-Spiegel von <15 pmol/l beträgt die Tagesdosisunabhängig vom Körpergewicht 12 Mikrogramm. Für Frauen mit einem AMH-Spiegel von≥15 pmol/l nimmt die Tagesdosis mit steigendem AMH-Spiegel von 0,19 bis 0,10 Mikrogramm/kg ab(Tabelle 1). Die Dosis muss auf die nächsten 0,33 Mikrogramm gerundet werden, die der

Dosierungsskala auf dem Injektionspen entsprechen. Die Tageshöchstdosis für den ersten

Behandlungszyklus beträgt 12 Mikrogramm.

Für die Berechnung der REKOVELLE-Dosis ist das Körpergewicht ohne Schuhe und Oberbekleidungunmittelbar vor Beginn der Stimulation zu bestimmen.

Tabelle 1 Dosierungsschema

AMH (pmol/l) <15 15-16 17 18 19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39 ≥40

Festgelegte 12 0,19 0,18 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10

Tagesdosis für

REKOVELLE µg µg/kg

Der AMH-Spiegel wird in pmol/l angegeben und auf die nächste ganze Zahl gerundet. Wenn der

AMH-Spiegel in ng/ml angegeben ist, muss er vor der weiteren Verwendung durch Multiplikationmit 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l) in pmol/l umgerechnet werden.µg: Mikrogramm

Potenzielle High-Responder (Patientinnen mit einem AMH-Wert von >35 pmol/l) wurden nicht im

Rahmen eines Protokolls untersucht, das eine Down-Regulierung durch einen GnRH-Agonistenvorsieht.

Der Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit REKOVELLE hängt von der Art des Protokolls ab

- bei einem Protokoll mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten, solltedie Behandlung mit REKOVELLE am 2. oder 3. Tag nach Einsetzen der Menstruationsblutungbegonnen werden;

- bei einem Protokoll, das eine Down-Regulierung durch einen GnRH-Agonisten vorsieht, solltedie Behandlung mit REKOVELLE etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonistenbehandlungbegonnen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine adäquate Follikelentwicklung (≥3 Follikel≥17 mm) erreicht wurde. Dies ist durchschnittlich bis zum neunten oder zehnten Behandlungstag der

Fall (innerhalb von 5 bis 20 Tagen). Bei einer Desensibilisierung der Hypophyse durch einen GnRH-

Agonisten kann eine längere Stimulationsdauer und damit eine höhere Gesamtdosis von

REKOVELLE erforderlich sein, um eine adäquate follikuläre Reaktion zu erreichen. Es wird eineeinmalige Injektion von 250 Mikrogramm rekombinantem humanen Choriongonadotropin (hCG) bzw.5.000 I.E. hCG gegeben, um die abschließende Follikelreifung auszulösen. Bei Patientinnen mitübermäßiger ovarieller Reaktion (≥25 Follikel ≥12 mm) muss die Behandlung mit REKOVELLEbeendet werden, und die Auslösung der abschließenden Follikelreifung mit hCG wird nichtdurchgeführt.

Bei nachfolgenden Behandlungszyklen ist die Tagesdosis von REKOVELLE beizubehalten oderentsprechend der ovariellen Reaktion der Patientin im vorangegangenen Zyklus anzupassen. Wenn dieovarielle Reaktion der Patientin im vorangegangenen Zyklus adäquat war, ohne dass sich ein OHSSentwickelte, ist die gleiche Tagesdosis von REKOVELLE zu verwenden. Im Falle einer nichtausreichenden ovariellen Reaktion im vorangegangenen Zyklus ist die Tagesdosis von REKOVELLEim nachfolgenden Zyklus um 25 % oder 50 %, je nach festgestellter Reaktion, zu erhöhen. Im Falleeiner zu starken ovariellen Reaktion im vorangegangenen Zyklus ist die Tagesdosis von

REKOVELLE im nachfolgenden Zyklus um 20 % oder 33 %, je nach festgestellter Reaktion, zureduzieren. Bei Patientinnen, bei denen es in einem früheren Zyklus zu einem OHSS gekommen istoder das Risiko eines OHSS bestand, ist die Tagesdosis von REKOVELLE im nachfolgenden Zyklus33 % niedriger als die Dosis, die im Zyklus verwendet wurde, in dem ein OHSS auftrat oder das

Risiko eines OHSS bestand. Die Tageshöchstdosis beträgt 24 Mikrogramm.

Bei älteren Patientinnen gibt es keine relevante Anwendung von REKOVELLE.

Patientinnen mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von REKOVELLE wurden bei Patientinnen mit

Nieren- oder Leberfunktionsstörung in klinischen Studien nicht gezielt untersucht. Die vorliegendenbegrenzten Daten zeigen keine Notwendigkeit für ein abweichendes Dosierungsschema für

REKOVELLE in dieser Patientengruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom und anovulatorischen Störungen

Anovulatorische Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wurden nicht untersucht.

Ovulatorische Patientinnen mit polyzystischen Ovarien wurden in die klinischen Studieneingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine relevante Anwendung von REKOVELLE.

REKOVELLE ist zur subkutanen Anwendung vorzugsweise in die Bauchdecke vorgesehen. Die erste

Injektion von REKOVELLE muss unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Patientinnen müssenin der Verwendung des REKOVELLE Fertigpens und der Durchführung der Injektionen geschultwerden. REKOVELLE darf nur von Patientinnen selbst injiziert werden, die hochmotiviert undentsprechend geschult sind und Zugang zu fachkundiger Beratung haben.

Anleitung zur Anwendung mit dem Fertigpen, siehe die 'Bedienungsanleitung“.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse

* Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzyste, die nicht mit dem polyzystischen Ovarialsyndromzusammenhängt

* gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache (siehe Abschnitt 4.4)

* Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom (siehe Abschnitt 4.4)

In den folgenden Situationen ist ein Behandlungserfolg unwahrscheinlich, daher darf REKOVELLEhier nicht angewendet werden:

* primäre Ovarialinsuffizienz

* Fehlbildungen der Sexualorgane, die mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar sind

* Uterus myomatosus, der mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar ist.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

REKOVELLE enthält eine potente gonadotrope Substanz, die leichte bis schwere Nebenwirkungenhervorrufen kann. Sie darf nur unter Aufsicht von Ärzten angewendet werden, die mit

Fertilitätsstörungen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.

Die Therapie mit Gonadotropinen erfordert einen gewissen Zeitaufwand von Ärzten undmedizinischem Personal. Darüber hinaus müssen geeignete Einrichtungen zur Überwachung verfügbarsein. Die sichere und wirksame Anwendung von REKOVELLE erfordert die regelmäßige Kontrolleder ovariellen Reaktion durch Ultraschall allein oder in Kombination mit der Bestimmung des

Estradiolspiegels im Serum. Die Dosierung von REKOVELLE erfolgt individuell für jede Patientin,um eine ovarielle Reaktion bei einem günstigen Sicherheits-/Wirksamkeitsprofil zu erzielen. Die

Reaktion auf die Gabe von FSH kann interindividuell unterschiedlich sein, wobei einige Patientinnengering und andere übermäßig stark auf FSH ansprechen.

Vor Beginn der Behandlung sollte die Infertilität des Paares angemessen festgestellt und mögliche

Kontraindikationen für eine Schwangerschaft beurteilt werden. Insbesondere sollten die Patientinnenauf Hypothyreose und Hyperprolaktinämie untersucht und entsprechend behandelt werden.

Die Bestimmung der REKOVELLE-Dosis basierend auf Ergebnissen, die nicht mit dem ELECSYS

AMH Plus Immunoassay, dem ACCESS AMH Advanced von Beckham Coulter und dem

LUMIPULSE G AMH von Fujirebio, sondern mit anderen Assays bestimmt wurden, wird nichtempfohlen, da die zurzeit erhältlichen AMH-Assays nicht standardisiert sind.

Bei Patientinnen, bei denen das Follikelwachstum stimuliert wird, kann es zu einer Vergrößerung der

Ovarien kommen, und es besteht das Risiko eines OHSS. Die Einhaltung des

REKOVELLE-Dosierungs- und Anwendungsschemas und die sorgfältige Kontrolle der Therapieminimiert die Wahrscheinlichkeit für derartige Ereignisse.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Eine gewisse Vergrößerung der Ovarien ist bei der kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten.

Sie ist häufiger bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zu beobachten und bildet sich inder Regel ohne Behandlung zurück. Im Gegensatz zur unkomplizierten Vergrößerung der Ovarienhandelt es sich beim OHSS um eine Erkrankung, die sich mit ansteigenden Schweregradenmanifestieren kann. Sie beinhaltet eine deutliche Vergrößerung der Ovarien, hohe Serumspiegel der

Sexualhormone und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, die zur Flüssigkeitsansammlung in der

Peritoneal-, Pleura- und (selten) Perikardhöhle führen kann.

Es ist wichtig, die Bedeutung der sorgfältigen und häufigen Kontrolle der Follikelentwicklung zubetonen, um das Risiko eines OHSS zu reduzieren. In schweren Fällen eines OHSS können folgende

Symptome beobachtet werden:

Abdominalschmerzen, Abdominalbeschwerden, aufgeblähtes Abdomen, starke Vergrößerung der

Ovarien, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome einschließlich

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Bei der klinischen Untersuchung können Hypovolämie,

Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüsse, Hydrothorax oderakute Atemnot festgestellt werden. Sehr selten kann ein schweres OHSS durch eine Ovarialtorsionoder Thromboembolien wie Lungenembolie, ischämischer Apoplex oder Myokardinfarkt kompliziertwerden.

Eine übermäßige ovarielle Reaktion auf die Behandlung mit Gonadotropin führt selten zum OHSS,sofern nicht hCG zur Auslösung der abschließenden Follikelreifung gegeben wird. Das Syndrom kannnach Eintreten einer Schwangerschaft schwerwiegender und langwieriger sein. Daher sollte bei einerovariellen Hyperstimulation hCG nicht gegeben werden. Der Patientin sollte außerdem geratenwerden, mindestens 4 Tage lang keinen Geschlechtsverkehr zu haben oder Barrieremethoden zur

Schwangerschaftsverhütung anzuwenden. Das OHSS kann schnell (innerhalb von 24 Stunden) bis zumehreren Tagen fortschreiten und sich zu einem medizinischen Notfall entwickeln. Ein frühes OHSSkann innerhalb von 9 Tagen nach Auslösung der endgültigen Follikelreifung auftreten. Ein spätes

OHSS kann sich infolge der Hormonumstellung während der Schwangerschaft 10 oder mehr Tagenach dem Auslösen der endgültigen Follikelreifung entwickeln. Aufgrund des Risikos einer OHSS-

Entwicklung, sollten mindestens für die Dauer von zwei Wochen nach der hCG-Gabe

Kontrolluntersuchungen bei den Patientinnen durchgeführt werden.

Thromboembolien

Frauen mit einer früheren oder aktuellen thromboembolischen Erkrankung oder Frauen mitallgemeinen Risikofaktoren für Thromboembolien wie z. B. persönliche oder familiäre Vorgeschichte,starke Adipositas (Body-Mass-Index >30 kg/m2) oder Thrombophilie können während oder nach der

Behandlung mit Gonadotropinen ein erhöhtes Risiko für venöse oder arterielle Thromboembolienhaben. Durch die Behandlung mit Gonadotropinen kann das Risiko für eine Verschlimmerung oderdas Auftreten derartiger Ereignisse zusätzlich steigen. Bei diesen Frauen muss der Nutzen der

Gonadotropin-Gabe gegen das Risiko abgewogen werden. Es ist jedoch zu beachten, dass eine

Schwangerschaft selbst sowie das OHSS auch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Thromboembolien darstellen.

Ovarialtorsion

Für ART-Zyklen wurden Ovarialtorsionen berichtet. Sie können mit anderen Risikofaktoren wie

OHSS, Schwangerschaft, einer vorangegangen abdominellen Operation, einer früheren Ovarialtorsion,früheren oder aktuellen Ovarialzysten und polyzystischen Ovarien einhergehen. Eine Schädigung des

Ovars aufgrund einer verminderten Durchblutung kann durch eine frühzeitige Diagnosestellung undsofortige Detorsion begrenzt werden.

Mehrlingsschwangerschaft

Bei einer Mehrlingsschwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko für maternale und perinatale

Komplikationen. Bei Patientinnen, die sich einer ART unterziehen, hängt das Risiko für

Mehrlingsschwangerschaften hauptsächlich mit der Anzahl und Qualität der übertragenen Embryonenund dem Alter der Patientin zusammen. Allerdings kann in seltenen Fällen auch nach Transfer eineseinzelnen Embryos eine Zwillingsschwangerschaft entstehen. Patientinnen müssen vor Beginn der

Behandlung über das potenzielle Risiko von Mehrlingsgeburten aufgeklärt werden.

Schwangerschaftsverlust

Die Inzidenz für Schwangerschaftsverlust durch Fehlgeburt oder Abort ist bei Patientinnen, die sicheiner kontrollierten ovariellen Stimulation im Rahmen von ART unterziehen, häufiger als bei dernatürlichen Konzeption.

Ektope Schwangerschaft

Bei Frauen mit Erkrankungen der Eileiter in der Vorgeschichte besteht ein erhöhtes Risiko ektoper

Schwangerschaften, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Empfängnis oderdurch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Es wurde berichtet, dass die Prävalenz der ektopen

Schwangerschaft nach ART höher ist als in der Allgemeinbevölkerung.

Neoplasien der Reproduktionsorgane

Bei Frauen, die sich mehrfachen Behandlungszyklen zur Fertilitätsbehandlung unterzogen haben,wurde von benignen und malignen Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorganeberichtet. Es ist nicht erwiesen, ob die Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumorenbei infertilen Frauen erhöht.

Angeborene Fehlbildungen

Die Prävalenz angeborener Fehlbildungen nach ART kann im Vergleich zu spontaner Empfängnisleicht erhöht sein. Dies ist vermutlich auf Unterschiede bei den Elternmerkmalen (z. B. Alter der

Mutter, Eigenschaften der Spermien) und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen.

Andere Erkrankungen

Erkrankungen, die einer Schwangerschaft entgegenstehen, müssen vor Beginn der Behandlung mit

REKOVELLE ebenfalls ausgeschlossen werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

REKOVELLE wurde nicht bei Patientinnen mit mittelschweren/schweren Nieren- und

Leberfunktionsstörungen untersucht.

REKOVELLE enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit REKOVELLE durchgeführt.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden während der

REKOVELLE-Behandlung nicht berichtet und sind auch nicht zu erwarten.

REKOVELLE ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Bei der klinischen Anwendung von

Gonadotropinen wurden nach einer kontrollierten ovariellen Stimulation keine teratogenen Risikenberichtet. Es gibt keine Daten zur unbeabsichtigten Exposition von Schwangeren mit REKOVELLE.

Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität bei REKOVELLE-Dosen, die über derempfohlenen Höchstdosis für Menschen lagen (siehe Abschnitt 5.3).

REKOVELLE ist in der Stillzeit nicht indiziert.

REKOVELLE ist zur Anwendung bei Infertilität indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

REKOVELLE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit REKOVELLE sind OHSS,

Kopfschmerzen, Unterleibsschmerzen, Übelkeit und Fatigue. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungenkönnte nach wiederholten Behandlungszyklen abnehmen, da dies während klinischer Studienbeobachtet wurde.

Die untenstehende Tabelle (Tabelle 2) enthält die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei

Patientinnen aufgetretenen sind, die mit REKOVELLE unter Verwendung des algorithmusbasierten

Dosierungsschemas behandelt wurden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen in klinischen Pivotalstudien

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich(≥1/100, <1/10) (≥1/1.000, <1/100)

Psychiatrische Erkrankungen Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Somnolenz

Nervensystems Schwindel

Erkrankungen des Nausea Diarrhoe

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Abdominalbeschwerdena

Erkrankungen der OHSS Vaginale Blutungen

Geschlechtsorgane und der Unterleibsschmerzenb Brustbeschwerdenc

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Fatigue

Beschwerden am

Verabreichungsorta Abdominalbeschwerden einschließlich Bauchschmerzen/Blähungen.b Unterleibsschmerzen einschließlich Unterleibsbeschwerden und Schmerzen der weiblichen

Adnexe.c Brustbeschwerden einschließlich Schmerzen der Brust, Brustschwellungen, Brustspannen und/oder

Brustwarzenschmerzen.

Das OHSS ist ein intrinsisches Risiko der ovariellen Stimulation. Zu den bekannten gastrointestinalen

Symptomen im Zusammenhang mit dem OHSS zählen Abdominalschmerzen,

Abdominalbeschwerden, aufgeblähtes Abdomen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Es ist bekannt,dass Ovarialtorsion und Thromboembolien seltene Komplikationen einer Stimulationsbehandlung der

Ovarien sind (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität im Sinne einer Entwicklung von anti-FSH-Antikörpern ist ein potenzielles Risiko der

Gonadotropintherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkung einer Überdosierung ist nicht bekannt. Es besteht jedoch das Risiko, dass es zu einem

OHSS kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03GA10

Wirkungsmechanismus

Die wichtigste Wirkung von parenteral angewendetem FSH ist die Entwicklung multipler reifer

Follikel.

Follitropin delta ist ein rekombinantes humanes FSH. Die Aminosäuresequenzen der beiden FSH-

Untereinheiten in Follitropin delta sind identisch mit den körpereigenen humanen FSH-Sequenzen. Da

Follitropin delta in der humanen Zelllinie PER.C6 hergestellt wird, unterscheidet sich das

Glykosylierungsprofil von Follitropin alfa und Follitropin beta.

Nach der Gabe gleicher Tagesdosen (I.E.) von REKOVELLE und Follitropin alfa wurde bei

Patientinnen nach der Gabe von REKOVELLE mit Hilfe eines Bioassays in vivo bei Ratten(Steelman-Pohley Assay) ein stärkeres Ansprechen der Ovarien (Estradiol, Inhibin B und

Follikelvolumen) als bei Follitropin alfa beobachtet. Da der Bioassay bei Ratten die Wirkstärke von

FSH in REKOVELLE beim Menschen möglicherweise nicht exakt wiedergibt, wird REKOVELLE in

Mikrogramm und nicht in I.E. dosiert. Klinische Daten weisen darauf hin, dass eine tägliche Dosis von10,0 [95% CI 9,2; 10,8] Mikrogramm REKOVELLE bei der Mehrheit der Patientinnen zu einem

Ansprechen der Ovarien führt, das nahe dem ist, das mit 150 I.E. Follitropin alfa pro Tag erreichtwird.

Mit zunehmender Dosis von REKOVELLE und der AMH-Konzentration im Serum steigt die Anzahlder gewonnenen Eizellen. Ein höheres Körpergewicht führte hingegen dazu, dass weniger Eizellengewonnen werden können (klinisch nur relevant für REKOVELLE-Dosen unter 12 Mikrogramm).

Das resultierende REKOVELLE-Dosierungsschema ist in Abschnitt 4.2 aufgeführt.

Die Studie ESTHER-1 war eine randomisierte, Prüfarzt-verblindete, kontrollierte Studie bei1.326 IVF/ICSI-Patientinnen. In der Studie wurden das individuell festgelegte Dosierungsschema von

REKOVELLE, bei dem die Tagesdosis für jede Patientin bestimmt, für die Dauer der Stimulationfestgelegt und nicht mehr angepasst wird (siehe Abschnitt 4.2), mit nach Masse abgefülltem

Follitropin alfa mit einer Anfangsdosis von 11 Mikrogramm (150 I.E.) für die ersten fünf Tage,gefolgt von Dosisanpassungen ab dem 6. Tag der Stimulation auf Basis der Follikelentwicklung ineinem GnRH-Antagonisten-Protokoll verglichen. Die Patientinnen waren bis zu 40 Jahre alt undhatten regelmäßige Menstruationszyklen mit einer angenommenen Ovulation. Der Transfer einer

Blastozyste an Tag 5 war obligatorisch mit Ausnahme von Patientinnen zwischen 38 und 40 Jahren,bei denen ein Transfer von zwei Blastozysten vorgenommen wurde, wenn keine qualitativhochwertigen Blastozysten verfügbar waren. Die beiden co-primären Endpunkte waren der Anteil derlaufenden Schwangerschaften und die aktuelle Implantationsrate im neuen Zyklus, definiert alsmindestens ein überlebensfähiger intrauteriner Fetus 10-11 Wochen nach dem Transfer bzw. die

Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten 10-11 Wochen nach dem Transfer, dividiert durchdie Anzahl der transferierten Blastozysten.

Die Studie hat gezeigt, dass REKOVELLE bezüglich der laufendenden Schwangerschaftsrate und deraktuellen Implantationsrate mindestens so wirksam war wie Follitropin alfa, wie Tabelle 3 zeigt.

Tabelle 3 laufende Schwangerschaftsrate und aktuelle Implantationsrate in der Studie

ESTHER-1

REKOVELLE mit Follitropin alfa Differenz [95% CI]individuellem

Dosierungsschema(n=665) (n=661)

Laufende 30,7 % 31,6 % -0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]

Schwangerschaftsrate

Aktuelle

Implantationsrate 35,2 % 35,8 % -0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]

Population: alle randomisierten und behandelten Patientinnen

Die Auswirkungen des AMH-basierten Dosierungsschemas von REKOVELLE wurden auch anhandvon sekundären Endpunkten wie der ovariellen Reaktion und OHSS-Risikomanagement beurteilt.

In der gesamten Studienpopulation betrug die durchschnittliche Anzahl gewonnener Eizellen10,0 ± 5,6 bei REKOVELLE (n=636) mit individuellem Dosierungsschema und 10,4 ± 6,5 bei

Follitropin alfa (n=643) mit einer Anfangsdosis von 150 I.E. und anschließenden Dosisanpassungen.

Bei Patientinnen mit AMH ≥15 pmol/l war die ovarielle Reaktion bei REKOVELLE (n=355) bzw.

Follitropin alfa (n=353) wie folgt: durchschnittliche Anzahl gewonnener Eizellen 11,6 ± 5,9 bzw.13,3 ± 6,9 und der Anteil mit ≥20 Eizellen 10,1 % (36/355) bzw. 15,6 % (55/353).

Bei ovulatorischen Patientinnen mit polyzystischen Ovarien, die sich einem Zyklus mit GnRH-

Antagonisten unterzogen haben, betrug die Häufigkeit für frühes mittelschweres/schweres OHSSund/oder präventive Maßnahmen für frühes OHSS bei REKOVELLE 7,7 % und bei Follitropin alfa26,7 %.

In einer kontrollierten Studie, in der das Ansprechen der Eierstöcke auf eine individuelle

REKOVELLE-Dosierung bei Patientinnen mit einem AMH-Wert von ≤35 pmol/l untersucht wurde,betrug die durchschnittliche Anzahl der Eizellen 11,1 ± 5,9 in einem Zyklus mit GnRH-Agonisten(N=202) im Vergleich zu 9,6 ± 5,5 in einem Zyklus mit GnRH-Antagonisten (N=204).

Die durchschnittliche Dauer der Stimulation mit REKOVELLE betrug 10,4 ± 1,9 Tage in einem

Zyklus mit GnRH-Agonisten im Vergleich zu 8,8 ± 1,8 Tagen in einem Zyklus mit GnRH-

Antagonisten.

Sicherheit - Immunogenität

Bei Patientinnen, die bis zu drei Behandlungszyklen mit REKOVELLE erhielten, wurden Anti-FSH-

Antikörper vor und nach der Gabe bestimmt (665 Patientinnen in Zyklus 1 der Studie ESTHER-1sowie 252 Patientinnen in Zyklus 2 und 95 Patientinnen in Zyklus 3 der Studie ESTHER-2). Die

Inzidenz von Anti-FSH-Antikörpern nach der Behandlung mit REKOVELLE betrug 1,1 % in Zyklus1, 0,8 % in Zyklus 2 und 1,1 % in Zyklus 3. Diese Raten waren ähnlich wie die Inzidenz von bereitsvorhandenen Anti-FSH-Antikörpern vor der Exposition mit REKOVELLE in Zyklus 1, die 1,4 %betrug, und waren mit den Inzidenzen von Anti-FSH-Antikörpern nach der Behandlung mit Follitropinalfa vergleichbar. Bei allen Patientinnen mit Anti-FSH-Antikörpern waren die Titer nicht nachweisbaroder sehr niedrig und ohne neutralisierende Wirkung. Die wiederholte Behandlung mit REKOVELLEvon Patientinnen mit bereits vorhandenen oder durch die Behandlung induzierten Anti-FSH-

Antikörpern hat zu keiner Erhöhung des Antikörpertiters geführt, ging nicht mit einer vermindertenovariellen Reaktion einher und hat keine immunbedingten Nebenwirkungen ausgelöst.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien mit REKOVELLE im Rahmen eines langen GnRH-

Agonisten-Protokolls sind begrenzt.

Das pharmakokinetische Profil von Follitropin delta wurde bei gesunden weiblichen Probanden sowiebei IVF/ICSI-Patientinnen untersucht, bei denen eine kontrollierte ovarielle Stimulation (COS)durchgeführt wurde. Nach wiederholter täglicher subkutaner Anwendung erreicht REKOVELLE den

Steady-State innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Dabei ist der Spiegel dreimal höher als nach der ersten

Gabe. Es besteht ein umgekehrter Zusammenhang zwischen dem REKOVELLE-Spiegel im Serumund dem Körpergewicht. Dies spricht für die individuelle Dosierung auf Grundlage des

Körpergewichts. Follitropin delta führt zu einer stärkeren Exposition als Follitropin alfa.

Nach täglicher subkutaner Anwendung von REKOVELLE wird der maximale Serumspiegel nach10 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 64 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt nach subkutaner Gabe etwa 25 l, und das

Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach intravenöser Gabe 9 l. Innerhalb des therapeutischen

Dosisbereichs steigt die Exposition gegenüber Follitropin delta proportional zur Dosis.

Nach subkutaner Gabe beträgt die scheinbare Clearance von Follitropin delta 0,6 l/h, und die

Clearance nach intravenöser Gabe 0,3 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt nach Gabeeiner einmaligen subkutanen Injektion 40 Stunden und nach mehreren subkutanen Injektionen28 Stunden. Die scheinbare Clearance bei Follitropin delta ist gering, d.h. 0,6 l/h nach mehrfachersubkutaner Gabe, und führt zu einer hohen Exposition. Follitropin delta wird wahrscheinlich ähnlichwie andere Follitropine eliminiert, d. h. vorwiegend über die Nieren. Der unverändert im Urinausgeschiedene Anteil von Follitropin delta wurde auf 9 % geschätzt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und zur lokalen Verträglichkeit, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen. Die Überdosierung von Follitropin delta hatte pharmakologische oderverstärkte pharmakologische Wirkungen zur Folge. Follitropin delta wirkte sich bei Ratten negativ aufdie Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung aus, wenn es in Dosen von≥0,8 Mikrogramm/kg/Tag verabreicht wurde. Dies ist mehr als die empfohlene Höchstdosis beim

Menschen. Diese Ergebnisse haben eingeschränkte Relevanz für die klinische Anwendung von

REKOVELLE.

Phenol

Methionin

Natriumsulfat-Decahydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat

Phosphorsäure 85 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Anbruch: 28 Tage, bei Lagerung nicht über 25 °C.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

REKOVELLE kann aus dem Kühlschrank genommen und ohne erneute Kühlung und nicht über 25 °Ceinschließlich des Zeitraumes nach Anbruch bis zu 3 Monate gelagert werden. Danach muss esentsorgt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach der ersten Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

REKOVELLE 12 Mikrogramm/0,36 ml Injektionslösung3 ml-Mehrdosen-Patrone (Glasart I) mit einem Kolben (Halobutyl-Gummi) und einer Bördelkappe(Aluminium) mit Einsatz (Gummi). Jede Patrone enthält 0,36 ml Lösung.

Packung mit 1 Fertigpen und 3 Injektionsnadeln (rostfreier Stahl).

REKOVELLE 36 Mikrogramm/1,08 ml Injektionslösung3 ml-Mehrdosen-Patrone (Glasart I) mit einem Kolben (Halobutyl-Gummi) und einer Bördelkappe(Aluminium) mit Einsatz (Gummi). Jede Patrone enthält 1,08 ml Lösung.

Packung mit 1 Fertigpen und 9 Injektionsnadeln (rostfreier Stahl).

REKOVELLE 72 Mikrogramm/2,16 ml Injektionslösung3 ml-Mehrdosen-Patrone (Glasart I) mit einem Kolben (Halobutyl-Gummi) und einer Bördelkappe(Aluminium) mit Einsatz (Gummi). Jede Patrone enthält 2,16 ml Lösung.

Packung mit 1 Fertigpen und 15 Injektionsnadeln (rostfreier Stahl).

Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.

Die Bedienungsanleitung für den Pen muss befolgt werden. Benutzte Nadeln sind direkt nach der

Injektion zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 4052770 Kastrup

Dänemark

EU/1/16/1150/004

EU/1/16/1150/005

EU/1/16/1150/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Dezember 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.