RECARBRIO 500mg / 500mg / 250mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat, echivalent cu imipenem 500 mg, cilastatină sodică,echivalent cu cilastatină 500 mg şi relebactam monohidrat, echivalent cu relebactam 250 mg.

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Cantitatea totală de sodiu din fiecare flacon este de 37,5 mg (1,6 mmol).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la galben pal.

Recarbrio este indicat pentru:

* Tratamentul pneumoniei dobândite în spital (HAP - hospital acquired pneumonia), inclusivpneumoniei asociate ventilației mecanice (VAP - ventilator associated pneumonia), la adulți(vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

* Tratamentul bacteriemiei care apare asociată cu, sau este suspectată a fi asociată cu HAP sau

VAP, la adulți.

* Tratamentul infecţiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ la adulţi cu opţiunilimitate de tratament (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Trebuie avute în vedere recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelorantibacteriene.

Se recomandă ca Recarbrio să fie utilizat pentru tratarea infecţiilor cauzate de microorganisme aerobe

Gram-negativ la pacienţi adulţi cu opţiuni limitate de tratament numai după recomandarea unui mediccu experienţă adecvată în tratamentul bolilor infecţioase.

Tabelul 1 prezintă doza intravenoasă recomandată la pacienţii cu un clearance al creatininei(ClCr) ≥ 90 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tabelul 1: Doza intravenoasă recomandată în cazul pacienţilor cu clearance alcreatininei (ClCr) ≥ 90 ml/min1,2

Doza de Recarbrio

Durata Durata

Tipul infecţiei (imipenem/ cilastatină/ Frecvenţăperfuziei tratamentuluirelebactam)

Pneumonie dobândită în

Laspital, inclusiv pneumonie500 mg/500 mg/250 mg interval 30 min 7 până la 14 zileasociată ventilațieide 6 oremecanice2,3

Infecţii cauzate de

Lamicroorganisme aerobe În funcţie de locul500 mg/500 mg/250 mg interval 30 min

Gram-negativ la pacienţi cu infecţiei42 de 6 oreopţiuni limitate de tratament1Calculat utilizând formula Cockcroft-Gault.2Este posibil ca pentru pacienții care prezintă HAP sau VAP cu ClCr ˃ 250 ml/min și pentru pacienții careprezintă infecţii intraabdominale complicate (IIAc) sau infecţii de tract urinar complicate (ITUc), inclusivpielonefrită, cu ClCr ˃ 150 ml/min, doza de Recarbrio recomandată să nu fie suficientă (vezi pct. 4.4).3Include bacteriemie, asociată cu, sau suspectată a fi asociată cu HAP sau VAP.4De exemplu, în cazul IIAc şi ITUc, se recomandă o durată a tratamentului de 5 până la 10 zile; tratamentul poatecontinua până la maximum 14 zile.

La pacienţii cu un ClCr mai mic de 90 ml/min, doza de Recarbrio trebuie redusă conform indicaţiilordin Tabelul 2. La pacienţii cu funcţie renală fluctuantă se vor monitoriza valorile ClCr.

Tabelul 2: Dozele intravenoase recomandate pentru pacienţi cu insuficiență renală cu un

ClCr < 90 ml/min

Dozele recomandate de Recarbrio

Clearance al creatininei estimat (ml/min)*(imipenem/cilastatină/relebactam) (mg)†

Sub 90 şi peste sau egal cu 60 400/400/200

Sub 60 şi peste sau egal cu 30 300/300/150

Sub 30 şi peste sau egal cu 15 200/200/100

Boală renală în stadiu terminal (BRST)‡ 200/200/100gestionată prin hemodializă

*ClCr calculat utilizând formula Cockcroft-Gault.†Administrare pe cale intravenoasă timp de 30 de minute la fiecare 6 ore.‡Administrarea trebuie programată astfel încât să fie ulterioară hemodializei. Imipenemul, cilastatina şirelebactamul sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei.

Recarbrio se prezintă ca o combinaţie în doză fixă de medicamente într-un flacon uni-doză; dozafiecărui component va fi ajustată în mod egal în timpul preparării (vezi pct. 6.6).

Pacienţilor cu valori ale ClCr sub 15 ml/min nu trebuie să li se administreze Recarbrio decât dacăhemodializa este instituită în mai puţin de 48 ore. Nu există informaţii adecvate care să recomandeutilizarea Recarbrio la pacienţi la care se efectuează dializă peritoneală.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi vârstnici (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei imipenem/cilastatină/relebactam la copii şi adolescenţi cu vârstasub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Recarbrio se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 minute.

Recarbrio trebuie reconstituit (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrarea în perfuzieintravenoasă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la orice alt antibiotic din clasa carbapenemelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip deantibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline, cefalosporine sau monobactame) (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate și ocazional letale (reacţii anafilactice) la pacienţiicărora li s-a administrat tratament cu antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Aceste reacţii sunt mai susceptibile să apară la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergenimultipli. Înainte de iniţierea tratamentului cu Recarbrio, trebuie efectuată o anamneză atentă privindreacţiile anterioare de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte antibioticebeta-lactamice şi la alţi alergeni.

Dacă apare o reacţie alergică la Recarbrio, tratamentul cu Recarbrio trebuie întrerupt imediat. Reacţiileanafilactice grave necesită tratament de urgenţă prompt.

Funcția hepatică trebuie monitorizată cu atenție pe durata tratamentului cu Recarbrio din cauzariscului de toxicitate hepatică (precum creșterea valorilor transaminazelor, insuficiență hepatică șihepatită fulminantă) (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienți cu boli hepatice: la pacienții cu tulburări hepatice preexistente, funcția hepaticătrebuie să fie monitorizată pe durata tratamentului cu Recarbrio. Nu este necesară ajustarea dozei (vezipct. 4.2).

Sistemul nervos central (SNC)

În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină, componente ale Recarbrio, au fost raportate reacţiiadverse la nivelul sistemului nervos central (SNC), cum sunt convulsii, stări confuzionale şi crizemioclonice, în special atunci când s-au depăşit dozele recomandate de imipenem. Aceste reacţii au fostraportate cel mai frecvent la pacienţi cu tulburări la nivelul SNC (cum sunt leziuni cerebrale sauconvulsii în antecedente) şi/sau cu funcţie renală compromisă.

Risc crescut de convulsii din cauza interacţiunii cu acidul valproic

Utilizarea Recarbrio concomitent cu acid valproic/divalproex sodic nu este recomandată. Trebuie luatăîn considerare utilizarea altor antibiotice decât carbapenemele pentru tratarea infecţiilor la pacienţi cuepisoade convulsive bine controlate prin tratament cu acid valproic sau divalproex sodic. Dacă estenecesar să se administreze Recarbrio, trebuie luat în considerare tratamentul suplimentar cuanti-convulsivante (vezi pct. 4.5).

Diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD)

Au fost raportate cazuri de diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) ca urmare aadministrării Recarbrio. DACD poate varia ca severitate de la forme uşoare de diaree până la colită curisc letal. DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care se prezintă cu diaree în timpul sauulterior administrării Recarbrio (vezi pct. 4.8). Este necesară realizarea unei anamneze atente,deoarece s-au raportat cazuri de DACD la peste două luni după administrarea de medicamenteantibacteriene.

Dacă se suspectează sau confirmă prezenţa DACD, trebuie luată în considerare întrerupereatratamentului cu Recarbrio şi administrarea de tratament specific pentru C. difficile. Nu trebuieadministrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.

Pacienți cu ClCr ≥ 150 ml/min

Pe baza analizelor de farmacocinetică-farmacodinamie, este posibil ca doza de Recarbrio recomandatăpentru pacienții cu ClCr de ≥ 90 ml/min să nu fie suficientă pentru a trata pacienți care prezintă HAPsau VAP și ClCr > 250 ml/min, sau pacienții care prezintă IIAc sau ITUc și ClCr ˃ 150 ml/min. Laacești pacienți, trebuie luată în considerare utilizarea tratamentelor alternative.

Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Nu există suficienteinformații pentru a recomanda utilizarea Recarbrio la pacienți care efectuează dializă peritoneală.

Pacienții care au fost imunocompromiși, inlcusiv cei cu neutropenie, au fost excluși din studiileclinice.

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice

Într-un singur studiu pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociatăventilației mecanice, 6,2 % (33/535) dintre pacienți au prezentat bacteriemie la momentul inițial.

Pacienţi cu opţiuni limitate de tratament

Utilizarea Recarbrio în tratamentul pacienţilor cu infecţii cauzate de microorganisme aerobe

Gram-negativ care au opţiuni limitate de tratament se bazează pe experienţa clinică cuimipenem/cilastatină, pe analiza farmacocinetic-farmacodinamică a asocieriiimipenem/cilastatină/relebactam şi pe datele limitate provenite dintr-un studiu clinic randomizat, încadrul căruia 21 pacienţi evaluabili au fost trataţi cu Recarbrio şi 10 pacienţi evaluabili au fost trataţicu colistină şi imipenem/cilastatină pentru infecţii cauzate de microorganisme rezistente la imipenem.

Limitările spectrului de activitate antibacteriană

Imipenem nu prezintă activitate antimicrobiană împotriva Staphylococcus aureus (SARM) şi

Staphylococcus epidermidis (SERM) rezistente la meticilină, sau împotriva Enterococcus faecium. Serecomandă utilizarea unor medicamente antibacteriene alternative sau suplimentare atunci când estesuspectată sau confirmată contribuţia acestor agenţi patogeni la procesul infecţios.

Spectrul acţiunii inhibitorii a relebactamului include beta-lactamazele din clasa A (cum sunt ESBL, şi

KBC) şi beta-lactamazele din clasa C, inclusiv PDC. Relebactamul nu inhibă carbapenemazele dinclasa D cum sunt OXA-48 sau metalo-beta-lactamazele din clasa B, cum sunt NDM şi VIM (vezipct. 5.1).

Administrarea imipenem/cilastatină/relebactam poate determina proliferarea microorganismelorrezistente, ceea ce poate impune întreruperea tratamentului sau aplicarea altor măsuri adecvate.

Seroconversia testului antiglobulinic (testul Coombs)

Pe durata tratamentului cu imipenem/cilastatină/relebactam p oate să apară un rezultat pozitiv la testul

Coombs direct sau indirect (vezi pct. 4.8).

Regimul hiposodat

Fiecare flacon conține 37,5 mg sodiu (1,6 mmol), echivalent cu 1,9% din doza maximă zilnicărecomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere când seadministrează Recarbrio la pacienţi care urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu.

La pacienţii cărora li s-a administrat ganciclovir concomitent cu imipenem/cilastatină, componente ale

Recarbrio, au fost raportate crize convulsive generalizate. Ganciclovir nu trebuie administratconcomitent cu Recarbrio decât în situaţiile în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.

Acid valproic

Cazurile clinice prezentate în literatura de specialitate au evidenţiat faptul că administrareaconcomitentă de carbapeneme, printre care şi imipenem/cilastatină (din compoziţia Recarbrio), lapacienţi trataţi cu acid valproic sau divalproex sodic determină scăderea concentraţiilor plasmatice deacid valproic. Concentraţiile plasmatice de acid valproic pot scădea sub intervalul terapeutic ca urmarea acestei interacţiuni, determinând creşterea riscului de apariţie a crizelor convulsive de rebound. Deşinu se cunoaşte mecanismul de la baza acestei interacţiuni, datele din studiile in vitro şi studiileefectuate pe animale indică un posibil efect inhibitor al carbapenemelor asupra hidrolizei metabolituluiglucuronoconjugat al acidului valproic (VPA-g) înapoi la acid valproic, ceea ce are ca rezultatscăderea concentraţiilor serice ale acestuia. Administrarea Recarbrio concomitent cu acidvalproic/divalproex sodic nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante cu administrare pe cale orală

Administrarea concomitentă de medicamente antibacteriene şi warfarină poate amplifica efecteleanticoagulante ale acesteia din urmă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a valorilor INR întimpul tratamentului şi imediat după administrarea antibioticelor în asociere cu medicamenteanticoagulante orale.

Studii clinice privind interacţiunile medicamentoase

Un studiu clinic privind interacţiunile medicament-medicament a demonstrat că expunerile sistemicela imipenem şi relebactam nu cresc într-o măsură semnificativă clinic atunci când Recarbrio esteadministrat concomitent cu prototipul de inhibitor OAT, probenecid, ceea ce indică absenţainteracţiunilor medicamentoase mediate de OAT cu relevanţă clinică. Administrarea concomitentă deimipenem/cilastatină și probenecid a determinat creșterea concentrației plasmatice și a timpului deînjumătățire plasmatică pentru cilastatină, însă fără semnificație clinică. Prin urmare, Recarbrio poatefi administrat concomitent cu inhibitori ai OAT.

Nu s-au efectuat studii clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem, cilastatină saurelebactam la gravide.

Studiile cu imipenem/cilastatină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei dereproducere la maimuțe (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Studiile curelebactam la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitateaasupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Recarbrio nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât în cazul în care beneficiul potenţial justifică risculpotențial pentru făt.

Imipenem şi cilastatina se excretă în cantităţi mici în laptele matern.

Nu se cunoaşte dacă relebactam se excretă în laptele uman. Datele disponibile obținute din studiile laanimale au demonstrat că relebactam se excretă în lapte la şobolani (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Luând în considerare beneficiilealăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie trebuie luată o decizie dacă este cazulsă fie întreruptă alăptarea sau tratamentul cu Recarbrio.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele posibile ale tratatamentului cu imipenem/cilastatină saurelebactam asupra fertilităţii la femei sau bărbați. Studiile la animale nu au evidenţiat efectedăunătoare ale asocierii imipenem/cilastatină sau ale relebactamului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Recarbrio are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Întimpul tratamentului cu imipenem/cilastatină, componente ale Recarbrio, au fost raportate reacțiiadverse la nivelul sistemului nervos central, cum sunt convulsii, stări confuzionale şi crize mioclonice,în special atunci când dozele recomandate de imipenem au fost depășite (vezi pct. 4.4). Prin urmare, serecomandă prudenţă la conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

Cea mai frecventă reacție adversă care a apărut (≥ 2%) la pacienţii tratați cu imipenem/cilastatină înasociere cu relebactam în studiile cumulate de fază 2 pentru indicațiile de infecții intraabdominalecomplicate (IIAc) și infecții de tract urinar complicate (ITUc), inclusiv pielonefrită (N = 431) a fost:diareea. Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut (≥ 2%) la pacienţii tratați cu Recarbrioîntr-un studiu de fază 3 pentru indicațiile de HAP sau VAP (N = 266) au fost diareea, valori sericecrescute ale alanin aminotransferazei și valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice de fază 2 (imipenem/cilastatină înasociere cu relebactam, incluzând 431 pacienți) și fază 3 (Recarbrio, incluzând 266 pacienți), și pentruasocierea imipenem/cilastatină, în cadrul studiilor clinice sau pe parcursul experienţei după punerea pepiaţă a imipenem/cilastatină (vezi Tabelul 3).

Reacţiile adverse sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme șiorgane şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă au fost stabilite pe baza următoarelorconvenţii: foarte frecvente ((≥ 1/10), frecvente ((≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi< 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nupoate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Frecvenţa reacţiilor adverse pe aparate, sisteme şi organe

Aparate,

Mai puţin Cu frecvenţăsisteme şi Frecvente Rare Foarte rarefrecvente necunoscutăorgane

Infecţii şi pseudomembranoasă* Gastroenterită* infestări

Candidoză*

Pancitopenie*

Neutropenie* Anemie

Tulburări hemolitică*hematologice şi Eozinofilie* Leucopenie* Agranulocitoză* limfatice Supresia

Trombocitopenie* măduvei osoase*

Trombocitoză*

Tulburări alesistemului Reacţii anafilactice* imunitar

Crize convulsive*

Halucinații*

Encepalopatie*

Agravarea

Stări confuzionale*

Tulburări ale Parestezie* miasteniei Agitație*sistemului gravis*

Activitatenervos Tremor focal* Dischinezie*mioclonică*

Cefalee*

Disgeuzie*

Amețeli*

Somnolență*

Tulburări Vertij*acustice şi Pierderea auzului* vestibulare Tinitus*

Cianoză*

Tulburări Tahicardie* cardiace

Palpitații*

Hiperemie

Tulburări Hipotensiune

Tromboflebită* facială vasculare arterială*tranzitorie*

Dispnee*

Tulburărirespiratorii, Hiperventilație* toracice şimediastinale Durerifaringiene*

Colităhemoragică*

Dureriabdominale*

Diaree†*

Tulburări Pirozis*

Colorare a dinţilor şi/saugastrointestinal Greață†* a limbii*e Glosită*

Vărsături†*

Hipertrofiapapilelorlinguale*

Hipersalivaţie*

Valori crescuteale alaninaminotransferazei†* Insuficiență hepatică*

Tulburări Hepatită Icter*hepatobiliare fulminantă*

Valori crescute Hepatită*ale aspartataminotransferazei†*

Necroliză epidermicătoxică*

Erupţie

Angioedem*

Afecţiuni cutanată Hiperhidroză*

Urticarie*cutanate şi ale tranzitorie (de

Sindrom Stevens-ţesutului exemplu, Modificări ale

Prurit* Johnson*subcutanat exantematoasă) texturii pielii*

*

Eritem multiform*

Dermatită exfoliativă*

Tulburări Poliartralgie*musculo-scheletice şi ale Dureri la nivelul ţesutului vertebrelorconjunctiv toracice*

Insuficiență renalăacută*

Oligurie/anurie*

Tulburări

Valori crescute ale Poliurie*renale şi ale creatininei serice*căilor urinare

Modificări de culoare aurinii (fără semnificațiepatologică și nu trebuieconfundată cuhematuria)*

Tulburări aleaparatului Prurit vulvar* genital şisânului

Febră*

Disconfort

Tulburăritoracic*generale şi la Durere locală și nivelul locului indurație la nivelul

Astenie/de administrare locului de injectare*slăbiciune*

Pozitivarea testului

Coombs*

Timp deprotrombinăprelungit*

Valori crescute

Valori crescute

Investigaţii ale lactatale fosfatazei Valori scăzute ale diagnostice dehidrogenazeialcaline serice* hemoglobinei*serice*

Valori crescute labilirubinei serice*

Valori crescute aleazotemiei*

*raportate pentru imipenem/cilastatină în cadrul studiilor clinice sau la expunerea la imipenem/cilastatină după punerea pepiaţă†raportate pentru imipenem/cilastatină în asociere cu relebactam în studiile clinice de fază 2 (N = 431) și de fază 3 (N = 266)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj, se întrerupe tratamentul cu Recarbrio, se administrează tratament adecvat înfuncţie de simptome şi se instituie un tratament general de susţinere a funcțiilor vitale. Imipenemul,cilastatina şi relebactamul pot fi eliminate prin hemodializă. Nu sunt disponibile informaţii clinice cuprivire la utilizarea hemodializei pentru tratarea cazurilor de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme,cod ATC: J01DH56

Acţiunea bactericidă a imipenemului este rezultatul inhibării proteinelor de legare a penicilinei (PLP),determinând inhibarea sintezei peretelui celular al peptidoglicanului.

Cilastatina limitează procesul de metabolizare renală a imipenemului, neavând acţiune antibacteriană.

Relebactamul este un inhibitor non-beta-lactamic al beta-lactamazelor din clasa Ambler A și dinclasa C, inclusiv carbapenemaza de clasă A produsă de Klebsiella pneumoniae (KPC) şibeta-lactamazele cu spectru extins (ESBL - extended-spectrum beta-lactamases), și beta-lactamazeledin clasa C (tipul AmpC) inclusiv cefalosporinaza produsă de Pseudomonas (PDC). Relebactamul nuinhibă enzimele din clasa B (metalo-beta-lactamazele) sau carbapenemazele din clasa D. Relebactamulnu are activitate antibacteriană.

Mecanismele de rezistență ale bacteriilor Gram-negativ despre care se cunoaște că influențează efectulimipenem/relebactam includ producția de metalo-beta-lactamaze sau oxacilinaze cu activitatecarbapenemazică.

Exprimarea anumitor alele ale beta-lactamazelor Guiana cu spectru extins (Guiana extended-spectrumβ-lactamase, GES) din clasa A şi supraexprimarea PDC, dublată de pierderea porinei OprD, canalul deintrare a imipenemului, pot conferi rezistenţa la imipenem/relebactam a tulpinilor de P. aeruginosa.

Exprimarea pompelor de eflux la nivelul bacteriilor P. aeruginosa nu influenţează activitateaimipenemului sau a relebactamului. Mecanismele de rezistenţă bacteriană care pot diminua activitateaantibacteriană a imipenemului/relebactamului la bacteriile din ordinul Enterobacterales includ mutaţiiale porinelor care afectează permeabilitatea membranei externe.

Activitatea antibacteriană la asocierea cu alte medicamente antibacteriene

Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun antagonism între imipenem/relebactam şi amikacină,azitromicină, aztreonam, colistină, gentamicină, levofloxacină, linezolid, tigeciclină, tobramicină sauvancomicină.

Valorile critice pentru testarea sensibilităţii

Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CMI (concentrație inhibitoare minimă) au foststabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilității la Antimicrobiene (EUCAST) pentruimipenem-relebactam și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Timpul în care concentraţiile plasmatice de imipenem nelegat depăşesc concentraţiile minimeinhibitorii de imipenem/relebactam (% fT > CMI) s-a dovedit a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.

S-a stabilit că raportul dintre ASC la 24 ore pentru relebactamul plasmatic nelegat şi CMI aleimipenem/relebactam (fASC/CMI) reprezintă indicele predictiv optim privind activitatearelebactamului.

Eficacitatea clinică împotriva microorganismelor patogene specifice

Eficacitatea a fost demonstrată în studiile clinice împotriva microorganismelor patogene listate subfiecare indicație, care au prezentat sensibilitate la imipenem și relebactam in vitro:

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice

Microorganisme Gram-negativ

* Escherichia coli

* Haemophilus influenzae

* Klebsiella pneumoniae

* Pseudomonas aeruginosa

* Serratia marcescens

Studiile in vitro sugerează faptul că următoarele microorganisme patogene pot prezenta sensibilitate laimipenem și relebactam în absența mecanismelor de rezistență dobândite.

* Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex

* Citrobacter spp. (inclusiv C. freundii și C. koseri)

* Enterobacter spp. (inclusiv E. asburiae și E. cloacae)

* Escherichia coli

* Klebsiella spp. (inclusiv K. aerogenes, K. oxytoca și K. pneumoniae)

* Pseudomonas aeruginosa

* Serratia marcescens

* Bacteroides spp. (inclusiv B. fragilis)

* Fusobacterium spp. (inclusiv F. nucleatum și F. necrophorum)

* Prevotella spp. (inclusiv P. melaninogenica, P. bivia și P. buccae)

* Enterococcus faecalis

* Staphylococcus aureus (numai izolatele sensibile la meticilină)

* Grupul de streptococi Viridans (inclusiv S. anginosus și S. constellatus)

Studiile in vitro indică faptul că speciile următoare nu sunt sensibile la imipenem și relebactam.

* Legionella spp.

* Stenotrophomonas maltophilia

Agenţia Europeană pentru Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Recarbrio la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentulinfecţiilor cauzate de bacterii Gram-negativ (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii șiadolescenți).

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam la adulţisănătoşi cu funcţie renală normală (ClCr 90 ml/min sau mai mare), după mai multe perfuziiintravenoase cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg pe parcursul a 30 minute,administrate la interval de 6 ore, sunt prezentați în Tabelul 4. Parametrii farmacocinetici la starea deechilibru pentru imipenem şi relebactam l a pacienții cu IIAc sau ITUc și HAP sau VAP cu funcțierenală normală (90 ml/min ≤ ClCr < 150 ml/min), după mai multe perfuzii intravenoase cu imipenem500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg pe parcursul a 30 minute, administrate la interval de6 ore sunt prezentați în Tabelele 5 și repectiv 6. Parametrii farmacocinetici au avut valori similare laadministrarea unei doze unice sau la administrarea de doze multiple, din cauza acumulării plasmaticeminime.

Valorile Cmax şi ASC pentru imipenem, cilastatină şi relebactam cresc proporţional cu dozaadministrată. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) pentru imipenem, cilastatină şirelebactam sunt independenţi de doze.

Tabelul 4: Media geometrică (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) aparametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şirelebactam după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cuimipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg, administrate la interval de 6 ore, laadulţi sănătoşi Imipenem (n=6) Cilastatină (n=6) Relebactam (n=6)

ASC 0 - 6 ore (μm-oră) 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8)

C max (μm) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9)

Cl (l/oră) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8)t 1/2 (oră)* 1,1 (±0,1) 1,0 (±0,1) 1,7 (±0,2)

*Media aritmetică (deviaţie standard) raportată pentru t 1/2

ASC 0 - 6 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-6 ore; C max = concentraţiaplasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic; t 1/2= timp de înjumătățire plasmatică prineliminare

Tabelul 5: Media geometrică pe baza modelului farmacocinetic populaţional (coeficient devariaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea deechilibru pentru imipenem şi relebactam, după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu

Recarbrio (imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg/relebactam 250 mg), administrate pacienţilorcare prezintă IIAc sau ITUc cu ClCr 90 ml/min sau mai mare, la interval de 6 ore Imipenem Relebactam

ASC 0 - 24 ore (μm-oră) 500,0 (56,3) 390,5 (44,5)

C max (μm) 88,9 (62,1) 58,5 (44,9)

Cl (l/oră) 13,4 (56,3) 7,4 (44,5)t 1/2 (oră)* 1,0 (±0,5) 1,2 (±0,7)

*Media aritmetică (deviaţie standard) raportată pentru t 1/2

ASC 0 - 24 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-24 ore; C max = concentraţiaplasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic; t 1/2= timp de înjumătățire plasmatică prineliminare

Tabelul 6: Media geometrică pe baza modelului farmacocinetic populaţional (coeficient devariaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea deechilibru pentru imipenem şi relebactam, după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu

Recarbrio (imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg), administrate pacienţilorcare prezintă HAP sau VAP cu ClCr 90 ml/min sau mai mare, la interval de 6 ore Imipenem Relebactam

ASC 0 - 24 ore (μm-oră) 812,2 (59,4) 655,2 (47,9)

C max (μm) 159,1 (62,3) 87,6 (43,8)

Cl (l/oră) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9)

ASC 0 - 24 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-24 ore; C max = concentraţiaplasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic

Procentul legării imipenemului şi cilastatinei de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20%şi, respectiv, de 40%. Procentul legării relebactamului de proteinele plasmatice umane este deaproximativ 22% şi este independentă de concentraţie.

Volumul de distribuţie la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam este de 24,3 l,13,8 l şi, respectiv, de 19,0 l, la subiecţii cărora li s-au administrat mai multe doze în perfuzie peparcursul a 30 minute, la interval de 6 ore.

Distribuția în lichidul epiteliului pulmonar (LEP) exprimată ca raportul dintre LEP total și expunereaplasmatică a fracției nelegate , a avut valori de 55% şi, respectiv, 54%, pentru imipenem și relebactam.

Atunci când este administrat în monoterapie, imipenem este metabolizat pe cale renală dedehidropeptidaza-1, ceea ce determină scăderea nivelurilor de imipenem (în medie, 15-20% din doză)recuperate din urina umană. Cilastatina, un inhibitor al acestei enzime, împiedică în mod eficientmetabolizarea renală, astfel încât, la administrarea concomitentă a imipenemului şi cilastatinei, seobţin niveluri adecvate de imipenem (aproximativ 70% din doză) în urină pentru a permite activitateaantibacteriană.

Cilastatina este preponderent eliminată în urină sub formă de medicament nemodificat (aproximativ70 - 80% din doză), 10 % din doză fiind recuperată sub forma unui metabolit N-acetilat, a căruiacţiune inhibitorie asupra dehidropeptidazei-I este comparabilă cu a medicamentului nemodificat.

Relebactam este eliminat în special prin excreţie renală, sub formă de medicament nemodificat (peste90% din doză) şi este metabolizat în proporţie minimă. Relebactamul nemodificat a fost singuracomponentă a medicamentului care a fost identificată în plasma umană.

Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate în principal pe cale renală.

După administrarea mai multor doze de imipenem 500 mg, cilastatină 500 mg şi relebactam 250 mg lasubiecţi de sex masculin sănătoşi, aproximativ 63% din doza de imipenem administrată şi 77% dindoza de cilastatină administrată sunt recuperate ca medicament nemodificat din urină. Excreţia renalăa imipenemului şi cilastatinei implică atât procesul de filtrare glomerulară, cât şi secreţia tubularăactivă. Peste 90% din doza de relebactam administrată a fost excretată în urină în formă nemodificată.

Valoarea medie a clearance-ului renal pentru relebactam este de 135 ml/min, fiind apropiată de cea aclearance-ului plasmatic (148 ml/min) şi indicând eliminarea aproape integrală a relebactamului pecale renală. Clearance-ul renal al relebactamului nelegat depăşeşte rata filtrării glomerulare, sugerândfaptul că în procesul de eliminare renală este implicată, pe lângă filtrarea glomerulară, şi secreţiatubulară activă, care asigură aproximativ 30% din clearance-ul total.

Farmacocinetica relebactamului este liniară pe intervalul dozelor studiate, de 25 mg până la 1150 mg,pentru administrarea intravenoasă unică şi de 50 mg până la 625 mg, pentru administrarea multiplă deperfuzii intravenoase la interval de 6 ore timp de până la 7 zile. S-a observat o acumulare minimă aimipenemului, cilastatinei sau relebactamului după administrarea de doze multiple de relebactam înperfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute (50 până la 625 mg) în asociere cuimipenem 500 mg/cilastatină 500 mg la interval de 6 ore, timp de până la 7 zile, la adulţi sănătoşi cufuncţie renală normală.

Enzimele de metabolizare a medicamentului

Nu au fost efectuate studii care să evalueze potenţialul de interacţiune a imipenemului sau cilastatineicu enzimele citocromului P450.

Relebactam în concentraţii relevante clinic nu a inhibat activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 în studiile in vitro cu microzomi hepatici umani. In vitro,relebactam nu a prezentat potenţial de inducere a enzimelor CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4 la nivelulhepatocitelor umane. Prin urmare, este puţin probabil ca relebactam să determine interacţiuni clinicemedicament-medicament prin intermediul căilor mediate de enzimele CYP.

Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate preponderent prin excreţie renală, sub formănemodificată, metabolizarea fiind o cale de eliminare minoră. Prin urmare, este puţin probabil ca

Recarbrio să fie implicat în interacţiuni medicamentoase atunci când este administrat în asociere cuinhibitori sau inductori ai CYP.

Transportori membranari

In vitro, la concentraţii relevante clinic, relebactam nu inhibă transportorii hepatici şi renali următori:

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K sau BSEP.

Relebactamul este secretat activ în urină. Acesta nu constituie un substrat pentru transportorii OAT1,

OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 sau MRP4, dar este substrat pentru transportorii OAT3, OAT4, MATE1 şi

MATE2K. Secreţia tubulară activă asigură doar aproximativ 30 % din clearance-ul total alrelebactamului, prin urmare nu se aşteaptă ca interacţiunile medicament-medicament cauzate deinhibarea transportorilor secreţiei tubulare renale să fie semnificative clinic, fapt confirmat printr-unstudiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre probenecid şi Recarbrio (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu de farmacocinetică clinică şi o analiza farmacocinetică populațională s-au evidenţiatdiferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte expunerea (ASC) pentru imipenem, cilastatină şirelebactam, pe baza gradului de afectare renală.

Într-un studiu clinic, mediile geometrice ale valorilor ASC pentru imipenem au fost de până la 1,4 ori,1,5 ori şi 2,5 ori mai mari la pacienții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă,comparativ cu subiecţii sănătoşi, care prezentau funcţie renală normală. Pentru cilastatină, mediilegeometrice ale valorilor ASC au fost de până la 1,6 ori, 1,9 ori şi, respectiv, 5,6 ori mai mari. Mediilegeometrice ale valorilor ASC pentru relebactam au fost de până la 1,6 ori, 2,2 ori şi 4,9 ori mai mari lapacienții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi,cu funcţie renală normală. La pacienții hemodializaţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST),imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate eficient prin hemodializă.

La pacienţii cu insuficiență renală se recomandă ajustarea dozelor pentru menţinerea unor expunerisistemice similare cu ale pacienţilor cu funcţie renală normală. Pacienţilor cu BRST care efectueazăhemodializă trebuie să li se administreze Recarbrio după şedinţa de hemodializă (vezi pct. 4.2).

Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate în principal pe cale renală; prin urmare, estepuțin probabil ca insuficienţa hepatică să aibă vreun efect asupra expunerilor la Recarbrio (vezipct. 4.2).

Vârstă/sex

Într-un studiu de evaluare a farmacocineticii în funcţie de vârstă/sex şi o analiză farmacocineticăpopulațională nu s-au identificat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte expunerea (ASC) pentruimipenem, cilastatină şi relebactam, care să fie determinate de vârstă sau sex, în afara efectuluimenţionat asupra funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Studiile clinice au inclus un număr limitat de pacienţi de alte rase decât cea caucaziană, dar nu seanticipează o influenţă majoră a rasei asupra farmacocineticii imipenemului, cilastatinei şirelebactamului.

Imipenem/cilastatină

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionalefarmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că toxicitatea asociată cu imipenem, ca medicament administratîn monoterapie, este limitată la nivel renal. Administrarea cilastatinei în asociere cu imipenem, înraport de 1:1, a prevenit efectele nefrotoxice ale imipenemului la iepuri şi maimuţe. Doveziledisponibile sugerează faptul că cilastatina previne instalarea nefrotoxicităţii prin împiedicareapenetrării imipenem la nivelul celulelor tubulare renale.

Un studiu care evaluează teratogenitatea la maimuţe cynomolgus gestante cărora li s-a administratimipenem/cilastatină sodică în doze de 40/40 mg/ kg şi zi (injectare intravenoasă în bolus) a evidențiattoxicitate maternă, inclusiv emeză, lipsa apetitului alimentar, scădere ponderală, diaree, avort şi, înunele cazuri, deces. Atunci când s-au administrat doze de imipenem/cilastatină sodică (de aproximativ100/100 mg/kg şi zi sau de aproximativ 3 ori mai mari decât doza intravenoasă recomandată zilnicpentru om) la maimuţe cynomolgus gestante, la o viteză de perfuzare similară cu cea utilizată înadministrarea clinică la om, intoleranţa maternală a fost minimă (cazuri ocazionale de emeză), nu aufost înregistrate decese materne sau dovezi de teratogenitate, dar s-a observat o creştere a pierderilorembrionare comparativ cu grupurile de control (vezi pct. 4.6).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carginogen alasocierii imipenem/cilastatină.

Relebactam

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționalefarmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcțieide reproducere şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu relebactam.

Relebactam administrat intravenos la femelele de şobolan aflate în perioada de alăptare într-o doză de450 mg/kg/zi (ZG 6 până la ZL 14 (GD - gestational day, LD- lactational day) a fost eliminat înlaptele matern în concentrații de aproximativ 5 % din concentrațiile plasmatice materne.

Studiile efectuate la animale au evidențiat faptul că relebactam administrat într-o doză unică a cauzatdegenerarea tubulară la nivel renal la maimuțe la expunerea ASC de 7 ori mai mare decât expunerea

ASC la doza maximă recomandată la om (DMRO - maximum recommended human dose). S-ademonstrat că degenerarea tubulară renală este reversibilă după întreruperea dozei. Nu a existat niciodovadă de nefrotoxicitate la expunerile ASC mai mici sau egale cu de 3 ori expunerea la ASC aomului la DMRO.

Hidrogen carbonat de sodiu

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.

Pulbere uscată30 luni.

După constituire şi diluare

Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul în care se începereconstituirea şi încheierea perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după constituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de 20 ml, cu dop de cauciuc de 20 mm şi capsă de sigilare din aluminiu.

Acest medicament este furnizat în ambalaje de 25 flacoane.

Recarbrio se prezintă sub formă de pulbere uscată în flacon uni-doză, care, anterior administrării înperfuzie intravenoasă, trebuie reconstituită şi apoi diluată folosind tehnici aseptice, după cum estespecificat mai jos:

* Pentru prepararea soluţiei perfuzabile, se transferă conţinutul flaconului în 100 ml de soluţieadecvată pentru perfuzii (vezi pct. 6.2 şi 6.3): soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Însituaţii excepţionale în care, din motive clinice, nu se poate utiliza soluţia de clorură de sodiu9 mg/ml (0,9%), în locul acesteia se poate utiliza soluţia de glucoză 5%.

* Se extrag 20 ml (10 ml x 2) de soluţie de diluare din punga de perfuzie corespunzătoare şi sereconstituie conţinutul flaconului cu 10 ml din soluţia respectivă. Suspensia constituită nutrebuie administrată prin perfuzie intravenoasă directă.

* După constituire, se agită bine flaconul şi se transferă suspensia rezultată în cantitatea rămasăde 80 ml din punga pentru perfuzie.

* Se mai adaugă 10 ml de soluţie pentru diluare în flacon şi se agită bine pentru a se asiguratransferul complet al conţinutului flaconului; se transferă din nou suspensia rezultată în soluţiaperfuzabilă înainte de administrare. Se agită amestecul obţinut până acesta devine limpede.

* Soluţiile reconstituite de Recarbrio variază ca aspect de la incolor la galben. Variaţiile deculoare în acest interval nu influenţează potenţa medicamentului.

* La pacienţii cu insuficienţă renală se va administra o doză mai mică de Recarbrio în funcţie devalorile ClCr ale pacientului, după cum se specifică în Tabelul 7. Se prepară 100 ml de soluţieperfuzabilă conform indicațiilor de mai sus. Se selectează volumul (ml) de soluţie finalănecesar pentru doza adecvată de Recarbrio, după cum este indicat în Tabelul 7.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie verificate vizual înainte de administrare pentrudetectarea eventualelor particule şi modificări de culoare, atunci când soluţia şi recipientul permitacest lucru. Dacă sunt observate particule sau modificări de culoare, soluţia trebuie aruncată.

Tabelul 7: Prepararea dozelor de Recarbrio

Volumul (ml) de soluţie

Clearance al Dozele de Recarbrio Volumul (ml) de soluţiecare trebuie extras şicreatininei (imipenem/cilastatină/relebactam perfuzabilă finală careeliminat din procesul de(ml/min) (mg)) trebuie administratpreparare

Mai mare sau500/500/250 N/A 100egal cu 90

Sub 90 şi peste400/400/200 20 80sau egal cu 60

Sub 60 şi peste300/300/150 40 60sau egal cu 30

Sub 30 şi pestesau egal cu 15sau BRST 200/200/100 60 40gestionată prinhemodializă

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Medicamente compatibile

Compatibilitatea fizică a Recarbrio cu anumite medicamente injectabile a fost evaluată în două soluţiide diluare utilizate în mod obişnuit, la un port de injectare în Y. Medicamentele compatibile şi soluţiade diluare compatibilă corespunzătoare (mai exact, soluţie injectabilă de dextroză 5% sau soluţie declorură de sodiu 0,9%) sunt enumerate mai jos. Recarbrio nu trebuie administrat concomitent, folosindaceeaşi linie intravenoasă (canulă), cu alte medicamente care nu sunt enumerate mai jos, deoarece nuexistă date de compatibilitate disponibile pentru aceste medicamente. Se vor consulta rezumatelecaracteristicilor medicamentelor administrate în asociere pentru a se confirma compatibilitateaacestora în caz de administrare concomitentă. Acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente în afara celor menţionate mai jos.

Lista medicamentelor injectabile compatibile pentru utilizare cu soluţii de diluare cu dextroză 5% şiclorură de sodiu 0,9%

* dexmedetomidină

* dopamină

* epinefrină

* fentanil

* heparină

* midazolam

* norepinefrină

* fenilefrină

Materiale din compoziția pungilor de perfuzie şi a setului de perfuzie compatibile cu medicamentul

Recarbrio este compatibil cu următoarele materiale ale pungilor de perfuzie şi ale setului de perfuzie.

Materialele pungilor de perfuzie şi ale setului de perfuzie care nu sunt enumerate mai jos nu trebuieutilizate.

Materialele din compoziţia pungii de perfuzie

Clorură de polivinil (PVC) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilenă)

Materialele din compoziţia setului de perfuzie (cu tubulatură)

PVC + Di-(2-etilhexil)ftalat (DEHP) şi PVC cu peliculă de polietilenă (PE)

Recarbrio pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil fizic cu propofolul în soluţie de dextroză 5%(numită și glucoză) sau în soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/19/1420/001

Data primei autorizări: 13 februarie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.