RECARBRIO 500mg / 500mg / 250mg pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Imipenem-Monohydrat entsprechend 500 mg Imipenem, Cilastatin-

Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin und Relebactam-Monohydrat entsprechend 250 mg

Relebactam.

Jede Durchstechflasche enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mmol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis hellgelbes Pulver.

Recarbrio ist angezeigt zur:

* Behandlung der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie (hospital-acquired pneumonia,

HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator-associated pneumonia,

VAP) bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

* Behandlung der Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP bei Erwachsenenbesteht oder vermutet wird.

* Behandlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Erregern bei Erwachsenen mitbegrenzten Therapieoptionen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Recarbrio sollte zur Behandlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Organismen beierwachsenen Patienten mit begrenzten Therapieoptionen nur nach Beratung durch einen auf dem

Gebiet der Infektiologie erfahrenen Facharzt angewendet werden.

Tabelle 1 stellt die empfohlene intravenöse Dosierung für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance(CrCl) ≥ 90 ml/min dar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosierung für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance(CrCl) ≥ 90 ml/min1,2

Dosis von Recarbrio Anwendungs- Infusions- Behandlungs-

Art der Infektion (Imipenem/Cilastatin/ häufigkeit dauer dauer

Relebactam)

Im Krankenhauserworbene Pneumonie

Alle(HAP), einschließlich 500 mg/500 mg/250 mg 30 min 7 bis 14 Tage6 Stundenbeatmungsassoziierter

Pneumonie (VAP)2,3

Infektionen mitaeroben Gram- Dauernegativen Erregern bei Alle entsprechend500 mg/500 mg/250 mg 30 min

Patienten mit 6 Stunden desbegrenzten Infektionsortes4

Therapieoptionen21 Gemäß Cockcroft-Gault-Formel.2 Für HAP- oder VAP-Patienten mit einer CrCl > 250 ml/min, und für Patienten mit kompliziertenintraabdominellen Infektionen (complicated intra-abdominal infections [cIAI]) oder komplizierten

Harnwegsinfektionen (complicated urinary tract infections,[cUTI]), einschließlich Pyelonephritis, miteiner CrCl > 150 ml/min ist die empfohlene Dosierung von Recarbrio möglicherweise nichtausreichend (siehe Abschnitt 4.4).3 Einschließlich der Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP, besteht odervermutet wird.4 z. B. beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bei cIAI und cUTI 5 bis 10 Tage; die Behandlungkann bis zu 14 Tage andauern.

Bei Patienten mit einer CrCl < 90 ml/min ist eine Dosisreduktion von Recarbrio erforderlich,angegeben in Tabelle 2. Bei Patienten mit schwankender Nierenfunktion ist die CrCl zu überwachen.

Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosierung für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance(CrCl) < 90 ml/min

Empfohlene Dosierung von Recarbrio

Geschätzte Kreatinin-Clearance (ml/min)*(Imipenem/Cilastatin/Relebactam) (mg)†< 90 bis ≥ 60 400/400/200< 60 bis ≥ 30 300/300/150< 30 bis ≥ 15 200/200/100

Terminale Niereninsuffizienz (end stage renal 200/200/100disease, ESRD) mit Hämodialysepflicht‡

* CrCl berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel.† Intravenöse Anwendung über 30 Minuten alle 6 Stunden.‡ Gabe im Anschluss an die Hämodialyse. Während der Hämodialyse werden Imipenem, Cilastatinund Relebactam aus dem Blutkreislauf entfernt.

Recarbrio ist als Kombinationspräparat in einer Einzeldosis-Durchstechflasche erhältlich; die

Dosierung der einzelnen Wirkstoffe wird bei der Zubereitung gleichermaßen angepasst (siehe

Abschnitt 6.6).

Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min sollten Recarbrio nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stundeneine Hämodialyse durchgeführt wird. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die

Anwendung von Recarbrio bei peritonealdialysepflichtigen Patienten zu empfehlen.

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imipenem/Cilastatin/Relebactam bei Kindern und Jugendlichenunter 18 Jahren sind bis jetzt noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Intravenöse Anwendung.

Recarbrio wird intravenös als Infusion über eine Dauer von 30 Minuten angewendet.

Recarbrio muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert werden (siehe Abschnitte 6.2, 6.3und 6.6).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen andere Carbapenem-Antibiotika.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jeglicheandere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Monobaktame) (siehe

Abschnitt 4.4).

Schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende (anaphylaktische) Überempfindlichkeitsreaktionensind bei Patienten unter Therapie mit Beta-Laktam-Antibiotika beschrieben worden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.8).

Diese Reaktionen treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Menschen mit bekannter

Überempfindlichkeit gegenüber anamnestisch bekannten multiplen Allergenen auf. Vor

Therapiebeginn mit Recarbrio sind frühere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbapeneme,

Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika und andere Allergene sorgfältigabzufragen.

Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Recarbrio muss die Behandlung mit Recarbrio sofortabgebrochen werden. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen müssen sofort geeignete

Notfallmaßnahmen ergriffen werden.

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Recarbrio aufgrund des Risikos einer

Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis)engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankungsollte während der Behandlung mit Recarbrio die Leberfunktion überwacht werden. Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Zentralnervensystem (ZNS)

Über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände und myoklonische

Aktivität wurde unter der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin (Bestandteile von Recarbrio) berichtet,insbesondere wenn die empfohlenen Dosierungen von Imipenem überschritten wurden. Diese

Nebenwirkungen wurden am häufigsten bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen (z. B. mit Hirnläsionenoder anamnestisch bekannten Krampfanfällen) und/oder mit einer eingeschränkten Nierenfunktionbeschrieben.

Erhöhtes Krampfanfall-Potenzial aufgrund der Wechselwirkungen mit Valproinsäure

Die gleichzeitige Anwendung von Recarbrio und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird nichtempfohlen. Bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex-Natrium gutkontrolliert sind, sollten andere Antibiotika als Carbapeneme für die Therapie von Infektionenerwogen werden. Wenn die Anwendung von Recarbrio erforderlich ist, sollte eine zusätzliche

Behandlung mit Antikonvulsiva in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD)

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde unter Recarbrio berichtet. Der Schweregradder CDAD kann von einer leichten Diarrhö bis zu einer tödlich verlaufenden Kolitis reichen. Eine

CDAD ist bei allen Patienten in Betracht zu ziehen, wenn bei ihnen Diarrhö während oder nach der

Anwendung von Recarbrio auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich,da ein Auftreten der CDAD mehr als zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika berichtetwurde.

Bei einer vermuteten oder bestätigten CDAD ist das Absetzen der Behandlung mit Recarbrio und die

Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen C. difficile in Betracht zu ziehen. Arzneimittel zur

Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden.

Patienten mit CrCl ≥ 150 ml/min

Basierend auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen ist die empfohlene Dosis von

Recarbrio für Patienten mit einer CrCl von ≥ 90 ml/min möglicherweise nicht ausreichend für die

Behandlung der Patienten mit HAP oder VAP und einer CrCL > 250 ml/min, oder Patienten mit cIAIoder cUTI und einer CrCl > 150 ml/min. Für diese Patienten sollte eine Anwendung alternativer

Behandlungsstrategien in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2). Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Recarbrio beiperitonealdialyse-pflichtigen Patienten zu empfehlen.

Einschränkungen der klinischen Daten

Immungeschwächte Patienten, einschließlich derer mit Neutropenie, waren von den klinischen Studienausgeschlossen.

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie

In einer Einzelstudie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie, einschließlichbeatmungsassoziierter Pneumonie, hatten 6,2 % (33/535) der Patienten zu Beginn eine Bakteriämie.

Patienten mit begrenzten Therapieoptionen

Die Anwendung von Recarbrio zur Behandlung von Patienten mit Infektionen mit aeroben Gram-negativen Erregern und begrenzten Therapieoptionen beruht auf der Erfahrung mit

Imipenem/Cilastatin, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen für

Imipenem/Cilastatin/Relebactam und den limitierten Daten aus einer randomisierten klinischen Studie,in der 21 auswertbare Patienten mit Recarbrio und 10 auswertbare Patienten mit Colistin und

Imipenem/Cilastatin, aufgrund von Infektionen durch Imipenem-unempfindlichen Erregern, behandeltwurden.

Einschränkungen des antibakteriellen Wirkspektrums

Imipenem hat keine Wirksamkeit gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und

Staphylococcus epidermidis (MRSE) oder gegen Enterococcus faecium. Wenn diese Pathogenebekannt sind oder mutmaßlich zum Infektionsvorgang beitragen, sollten alternative oder zusätzliche

Antibiotika angewendet werden.

Das Inhibitionsspektrum von Relebactam umfasst die Klasse A-beta-Laktamasen (wie z. B. ESBLs,extended-spectrum-beta-lactamases, und KPC, Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase) und Klasse C-beta-Laktamasen, einschließlich PDC (Pseudomonas induzierte (derived) Cephalosporinase).

Relebactam hemmt nicht Klasse D-Carbapenemasen wie OXA-48 (Oxacillinase) oder Klasse B-

Metallo-beta-Laktamasen wie z. B. NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) und VIM (Veronaintegron encoded metallo-beta-lactamase) (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht-empfindliche Erreger

Die Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam führt möglicherweise zur Überwucherungnicht-empfindlicher Bakterien, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete

Maßnahmen erfordern kann.

Antiglobulintest (Coombs-Test)-Serokonversion

Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam kann ein direkter oder indirekter

Antiglobulintest (Coombs-Test) positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten unter natriumarmer Diät

Dieses Arzneimittel enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mmol) pro Durchstechflasche, entsprechend 1,9 %der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mitder Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter(natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Generalisierte Krampfanfälle sind bei Patienten berichtet worden, die Ganciclovir zeitgleich mit

Imipenem/Cilastatin, Bestandteile von Recarbrio, erhalten haben. Ganciclovir sollte nicht gleichzeitigmit Recarbrio angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die damitverbundenen Risiken.

Valproinsäure

Fallberichte aus der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemeneinschließlich Imipenem/Cilastatin (Bestandteile von Recarbrio), bei Patienten unter Valproinsäureoder Divalproex-Natrium zu einer Verminderung der Valproinsäurekonzentration führt. Die

Valproinsäurekonzentration kann infolge dieser Wechselwirkung unter den therapeutischen Bereichfallen, wodurch sich das Risiko für Krampfanfälle erhöht. Zwar ist der Mechanismus dieser

Wechselwirkung unbekannt, jedoch deuten Daten aus In-vitro-Studien und Tier-Studien darauf hin,dass Carbapeneme die Hydrolyse des Valproinsäure-Glukuronidmetaboliten (VPA-g) zurück zu

Valproinsäure hemmen und so die Valproinsäure-Serumkonzentration verringern. Die gleichzeitige

Anwendung von Recarbrio und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antibiotika mit Warfarin kann dessen blutgerinnungshemmende

Wirkung verstärkt werden. Es wird empfohlen, dass die International Normalised Ratio (INR)während und kurz nach der gemeinsamen Anwendung von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzienentsprechend überwacht werden soll.

Klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Eine klinische Studie zur Untersuchung der Arzneimittelwechselwirkungen zeigte, dass die

Expositionen von Imipenem und Relebactam bei zeitgleicher Anwendung von Recarbrio mit demprototypischen OAT-Inhibitor Probenecid nicht klinisch signifikant erhöht waren. Dies deutet daraufhin, dass es keine klinisch bedeutsamen OAT-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen gibt. Diegleichzeitige Anwendung von Imipenem/Cilastatin und Probenecid führte zu einer Erhöhung des

Plasmaspiegels und der Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch in keinem klinisch relevanten Ausmaß.

Somit kann Recarbrio gemeinsam mit OAT-Inhibitoren verabreicht werden.

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem, Cilastatinoder Relebactam bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien zu Imipenem/Cilastatin haben eine Reproduktionstoxizität bei Affengezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien zu Relebactam ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Recarbrio sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzendas potenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.

Imipenem und Cilastatin werden in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Es ist nicht bekannt, ob Relebactam in die Muttermilch bei Menschen übergeht. Verfügbare Daten in

Tierexperimenten haben gezeigt, dass Relebactam bei Ratten in die Milch ausgeschieden wird (für

Details siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit

Recarbrio zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es sind keine Daten bei Menschen zu den potenziellen Auswirkungen von Imipenem/Cilastatin oder

Relebactam Behandlungen auf die weibliche oder männliche Fertilität verfügbar. Tierexperimentelle

Studien zeigen keine gesundheitsschädlichen Wirkungen von Imipenem/Cilastatin oder Relebactamauf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Recarbrio hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Zentralnervöse Nebenwirkungen, wie z. B. Krämpfe, Verwirrtheitszustände undmyoklonische Aktivität, wurden während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin, Bestandteile von

Recarbrio, berichtet; besonders wenn die empfohlenen Dosierungen von Imipenem überschrittenwurden (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die am häufigsten auftretende Nebenwirkung (≥ 2 %) bei den Patienten, die Imipenem/Cilastatin plus

Relebactam in gepoolten Phase-II-Studien zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI) undkomplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis (N = 431) erhielten, war

Diarrhoe. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) bei Patienten unter einer

Behandlung mit Recarbrio in einer Phase-III-Studie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie(HAP) oder beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) (N = 266) waren Diarrhoe, erhöhte Alanin-

Aminotransferase-Werte und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte.

Die folgenden Nebenwirkungen sind in den klinischen Phase-II- (mit Imipenem/Cilastatin plus

Relebactam bei 431 Patienten) und Phase-III-Studien (Recarbrio bei 266 Patienten) und in klinischen

Studien mit Imipenem/Cilastatin oder aus der Praxiserfahrung nach Markteinführung mit

Imipenem/Cilastatin berichtet worden (siehe Tabelle 3).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die

Häufigkeitskategorien sind gemäß den folgenden Konventionen abgeleitet: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse

Pseudomembranöse

Infektionen und

Kolitis*parasitäre Gastroenteritis*

Erkrankungen

Candidiasis*

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse

Panzytopenie*

Neutropenie*

Hämolytische

Erkrankungen des Anämie*

Leukopenie*

Blutes und des Eosinophilie* Agranulo-zytose*

Lymphsystems Knochenmark-

Thrombozyto-depression*penie*

Thrombo-zytose*

Erkrankungen des Anaphylak-tische

Immunsystems Reaktionen*

Krampfanfälle*

Halluzi-nationen*

Enzephalo-pathie*

Verwirrtheits- Verschlech-terung

Parästhesie*zustände* von Myasthenia Agitiertheit*

Erkrankungen desgravis*

Nervensystems Fokaltremor*

Myoklonische Dyskinesie*

Aktivität* Kopf-schmerzen*

Geschmacks-perversion*

Schwindel*

Somnolenz*

Erkrankungen des Schwindel*

Ohrs und des Gehörverlust*

Labyrinths Tinnitus*

Zyanose*

Herzerkrankungen Tachykardie*

Palpitationen*

Gefäßerkrankungen Thrombophlebitis* Hypotonie* Flush*

Dyspnoe*

Erkrankungen der

Atemwege, des Hyper-ventilation*

Brustraums und

Mediastinums Pharyngeal-schmerz*

Hämorrhagische

Kolitis*

Abdominal-schmerz*

Diarrhö†*

Erkrankungen des Sodbrennen*

Flecken auf Zähnen

Gastrointesti- Übelkeit†*und/oder Zunge*naltrakts Glossitis*

Erbrechen†*

Hypertrophie der

Zungen-papillen*

Erhöhte Speichel-bildung*

Anstieg Alanin-

Amino-transferase†* Leberversagen*

Leber- und Gallen- Fulminante

Ikterus*erkrankungen Hepatitis*

Anstieg Aspartat- Hepatitis*

Amino-transferase†*

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse

Toxischeepidermale

Nekrolyse*

Angioödem* Hyperhidrose*

Erkrankungen der

Hautausschlag Urtikaria*

Haut und des Stevens-Johnson-(z. B.

Unterhaut- Syndrom*exanthematös)* Pruritus*zellgewebes Hautstruktur-

Erythema veränderungen*multiforme*

Exfoliative

Dermatitis*

Polyarthralgie*

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Schmerz in der

Knochenerkran- Thorakalwirbel-kungen säule*

Akutes Nieren-versagen*

Oligurie /Anurie*

Erkrankungen der Anstieg des

Polyurie*

Nieren und Kreatinins im

Harnwege Serum*

Urinverfärbung(harmlos und solltenicht mit Hämaturieverwechseltwerden)*

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane Pruritus vulvae*und der Brustdrüse

Fieber*

Brustkorb-

Allgemeinebeschwerden*

Erkrankungen und Lokaler Schmerz

Beschwerden am und Verhärtung an

Asthenie/

Verabreichungsort der

Schwäche*

Injektionsstelle*

Coombs-Testpositiv*

Prothrombinzeitverlängert*

Erhöhungen der Hämoglobin Laktatdehydrogenasealkalischen

Untersuchungen erniedrigt* im Blut erhöht*

Phosphatase im

Serum* Bilirubin im Serumerhöht*

Anstieg der

Harnstoff-

Stickstoff-Werte im

Blut*

* Unter Imipenem/Cilastatin in klinischen Studien oder aus Praxiserfahrung nach Markteinführung mit Imipenem/Cilastatinbeschrieben† Unter Imipenem/Cilastatin plus Relebactam in Phase-II-Studien (N = 431) und in Phase-III-Studien (N = 266) beschrieben

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist Recarbrio abzusetzen; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgenund allgemeine unterstützende Behandlungsmaßnahmen sollten eingeleitet werden. Imipenem,

Cilastatin und Relebactam können durch Hämodialyse entfernt werden. Es liegen keine klinischen

Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mittels Hämodialyse vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-

Code: J01DH56

Die bakterizide Aktivität von Imipenem beruht auf der Inhibition von Penicillin-bindenden Proteinen(PBP), was zur Hemmung der bakteriellen Peptidoglykan-Zellwandsynthese führt.

Cilastatin schränkt die renale Verstoffwechselung von Imipenem ein und hat keine antibakterielle

Aktivität.

Relebactam ist ein Nicht-beta-Laktam-Inhibitor der Ambler-Klassen A- und Klassen C-beta-

Laktamasen, inklusive der Klasse A-Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und der

Breitspektrum-beta-Laktamasen (extended-spectrum-beta-lactamases ESBLs), sowie Klasse C-(AmpC-Typ)-beta-Laktamasen, einschließlich von Pseudomonas induzierte Cephalosporinase(Pseudomonas derived Cephalosporinase, PDC). Relebactam hemmt nicht die Klasse B-Enzyme(Metallo-beta-Laktamasen) oder die Klasse D-Carbapenemasen. Relebactam hat keine antibakterielle

Aktivität.

Die Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien gegenüber Imipenem/Relebactam schließen die

Produktion von Metallo-beta-Laktamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemasen-Aktivität ein.

Die Expression von bestimmten Allelen der Klasse A-beta-Laktamasen (Guiana-Breitband-beta-

Laktamase, GES) und die Überexpression der Pseudomonas induzierten Cephalosporinase, gekoppeltmit dem Verlust des Eintrittsporins OprD für Imipenem, kann zu einer Resistenz gegenüber

Imipenem/Relebactam bei P. aeruginosa führen. Die Expression von Effluxpumpen bei P. aeruginosahat keinen Einfluss, weder auf die Aktivität von Imipenem noch auf die von Relebactam. Bakterielle

Resistenzmechanismen, welche die antibakterielle Wirkung von Imipenem/Relebactam auf

Enterobacterales-Stämme verringern, umfassen Porin-Mutationen mit Beeinträchtigung der

Permeabilität der äußeren Zellmembran.

Antibakterielle Aktivität in Kombination mit anderen Antibiotika

In In-vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Imipenem/Relebactam und Amikacin,

Azithromycin, Aztreonam, Colistin, Gentamicin, Levofloxacin, Linezolid, Tigecyclin, Tobramycinoder Vancomycin gezeigt.

Grenzwerte der Empfindlichkeitsprüfung

Die MHK-Interpretationskriterien (minimale Hemmkonzentration) für die Empfindlichkeitsprüfungwurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit(EUCAST) für Imipenem-Relebactam festgelegt und sind hier aufgeführt:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Die Zeitspanne, in der die Plasmakonzentration an ungebundenem Imipenem die MHK von

Imipenem/Relebactam übersteigt (%fT > MHK), korreliert nachweislich am besten mit der

Wirksamkeit. Der Quotient aus der 24 - Stunden-AUC der Plasmakonzentration an ungebundenem

Relebactam und der Imipenem/Relebactam-MHK (fAUC/MHK) hat sich als der Index gezeigt, derdie Aktivität von Relebactam am besten prognostiziert.

Klinische Wirksamkeit bei bestimmten Erregern

Die Wirksamkeit gegen die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in vitroempfindlich gegen Imipenem und Relebactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen:

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie

Gram-negative Mikroorganismen

* Escherichia coli

* Haemophilus influenzae

* Klebsiella pneumoniae

* Pseudomonas aeruginosa

* Serratia marcescens

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Pathogene empfindlich gegenüber Imipenemund Relebactam sind, sofern keine erworbenen Resistenzmechanismen vorliegen.

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

* Acinetobacter calcoaceticus-baumannii-Komplex

* Citrobacter spp. (einschließlich C. freundii und C. koseri)

* Enterobacter spp. (einschließlich E. asburiae und E. cloacae)

* Escherichia coli

* Klebsiella spp. (einschließlich K. aerogenes, K. oxytoca und K. pneumoniae)

* Pseudomonas aeruginosa

* Serratia marcescens

Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

* Bacteroides spp. (einschließlich B. fragilis)

* Fusobacterium spp. (einschließlich F. nucleatum und F. necrophorum)

* Prevotella spp. (einschließlich P. melaninogenica, P. bivia und P. buccae)

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

* Enterococcus faecalis

* Staphylococcus aureus (nur Methicillin-sensible Isolate)

* Streptokokken der Viridans-Gruppe (einschließlich S. anginosus und S. constellatus)

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Arten nicht empfindlich gegenüber Imipenemund Relebactam sind:

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

* Legionella spp.

* Stenotrophomonas maltophilia

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Recarbrio eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung Gram-negativer bakterieller Infektionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Allgemeine Einleitung

Die pharmakokinetischen Parameter von Imipenem, Cilastatin und Relebactam im Steady State beigesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min), nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactamalle 6 Stunden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter von Imipenem und

Relebactam im Steady State bei Patienten mit cIAI oder cUTI und HAP oder VAP mit normaler

Nierenfunktion (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min), nach mehreren 30-minütigen intravenösen

Infusionen von 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam alle 6 Stunden, sind inden Tabellen 5 und 6 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter der Einzel- und der

Mehrfachdosisanwendung waren aufgrund der geringen Kumulation vergleichbar.

Die C max und AUC von Imipenem, Cilastatin und Relebactam steigen dosisproportional an. Die

Eliminationshalbwertzeiten (t ½) von Imipenem, Cilastatin und Relebactam sind dosisunabhängig.

Tabelle 4: Geometrische Mittelwerte im Steady State (prozentuale geometrische

Variationskoeffizienten) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Imipenem, Cilastatinund Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin + 250 mg Relebactam alle 6 Stunden bei gesunden Erwachsenen

Imipenem (n = 6) Cilastatin (n = 6) Relebactam (n = 6)

AUC 0 - 6 h (μM-h) 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8)

C max (μM) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9)

Cl (l/h) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8)t½ (h)* 1,1 (± 0,1) 1,0 (± 0,1) 1,7 (± 0,2)

*Bei t½ Angaben als arithmetischer Mittelwert (Standardabweichung).

AUC0 -6 h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 6 Stunden; Cmax: Höchstkonzentration;

Cl: Plasma-Clearance; t½: Eliminationshalbwertzeit.

Tabelle 5: Geometrische Mittelwerte im Steady State auf Grundlage eines populations-pharmakokinetischen Models (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) derpharmakokinetischen Plasmaparameter von Imipenem und Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Recarbrio (500 mg Imipenem/ 500 mg Cilastatin/ 250 mg

Relebactam) alle 6 Stunden bei cIAI- oder cUTI-Patienten mit CrCl ≥ 90 ml/min

Imipenem Relebactam

AUC 0 - 24 h (μM-h) 500,0 (56,3) 390,5 (44,5)

C max (μM) 88,9 (62,1) 58,5 (44,9)

Cl (l/h) 13,4 (56,3) 7,4 (44,5)t½ (h)* 1,0 (± 0,5) 1,2 (± 0,7)

*Bei t½ Angaben als arithmetischer Mittelwert (Standardabweichung).

AUC0 - 24 h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden; Cmax: Höchstkonzentration;

Cl: Plasma-Clearance; t½: Eliminationshalbwertzeit.

Tabelle 6: Geometrische Mittelwerte im Steady-State auf Grundlage eines populations-pharmakokinetischen Models (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) derpharmakokinetischen Plasmaparameter von Imipenem und Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Recarbrio (500 mg Imipenem/ 500 mg Cilastatin plus250 mg Relebactam) alle 6 Stunden bei HAP- oder VAP-Patienten mit CrCl ≥ 90 ml/min

Imipenem Relebactam

AUC0 - 24 h (μM-h) 812,2 (59,4) 655,2 (47,9)

Cmax (μM) 159,1 (62,3) 87,6 (43,8)

Cl (l/h) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9)

AUC0 - 24 h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden; Cmax: Höchstkonzentration;

Cl: Plasma-Clearance

Die Bindung an humane Plasmaproteine beträgt bei Imipenem ca. 20 % und bei Cilastatin ca. 40 %.

Bei Relebactam beträgt die Bindung an humane Plasmaproteine ca. 22 % und istkonzentrationsunabhängig.

Das Verteilungsvolumen von Imipenem, Cilastatin bzw. Relebactam im Steady State bei

Prüfungsteilnehmern nach Mehrfachdosen, die alle 6 Stunden über 30 Minuten infundiert wurden,beträgt 24,3 l; 13,8 l bzw. 19,0 l.

Die Penetration in die pulmonale epitheliale Schleimhautflüssigkeit (epithelial lining fluid, ELF), dieals Expositionsrate des gesamten ELF-zu-ungebundenen Plasma ausgedrückt wird, betrug 55 % für

Imipenem bzw. 54 % für Relebactam.

Bei alleiniger Anwendung wird Imipenem in der Niere durch die Dehydropeptidase I verstoffwechselt,weshalb Imipenem nur in niedrigen Konzentrationen (durchschnittlich 15-20 % der Dosis) aus demhumanen Urin zurückgewonnen werden kann. Cilastatin, ein Hemmer dieses Enzyms, verhinderteffektiv die renale Verstoffwechselung, so dass bei zeitgleicher Anwendung von Imipenem und

Cilastatin ausreichende Imipenem-Spiegel im Urin (ca. 70 % der Dosis) erreicht werden, um eineantibakterielle Aktivität zu ermöglichen.

Cilastatin wird hauptsächlich als unveränderte Muttersubstanz (ca. 70-80 % der Dosis) über den Harneliminiert, wobei 10 % der Dosis als N-Acetyl-Metabolit, der eine mit der Muttersubstanzvergleichbare inhibitorische Aktivität gegen Dehydropeptidase I aufweist, zurückgewonnen werdenkönnen.

Relebactam wird hauptsächlich durch renale Exkretion als unveränderte Muttersubstanz eliminiert(> 90 % der Dosis) und minimal verstoffwechselt. Unverändertes Relebactam war der einzigewirkstoffbezogene Bestandteil, der in Humanplasma nachgewiesen wurde.

Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Nach der Mehrfachdosisanwendung von 500 mg Imipenem, 500 mg Cilastatin und 250 mg

Relebactam bei gesunden männlichen Probanden werden ca. 63 % der Imipenem-Dosis und 77 % der

Cilastatin-Dosis als unveränderte Muttersubstanz aus dem Harn zurückgewonnen. Die renale

Exkretion von Imipenem und Cilastatin umfasst sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre

Sekretion. Mehr als 90 % der verabreichten Relebactam-Dosis wurde beim Menschen unverändert inden Harn ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance von Relebactam beträgt 135 ml/min und liegtnahe an der Plasma-Clearance (148 ml/min), was darauf hindeutet, dass Relebactam nahezuvollständig renal eliminiert wird. Die ungebundene renale Clearance von Relebactam ist höher als dieglomeruläre Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass neben der glomerulären Filtration auch dieaktive tubuläre Sekretion an der renalen Elimination beteiligt ist und ca. 30 % der Gesamt-Clearanceausmacht.

Die Pharmakokinetik von Relebactam verhält sich linear im untersuchten Einzeldosisspektrum von25 mg bis 1150 mg i.v. und im untersuchten Mehrfachdosisspektrum von 50 mg bis 625 mg i.v. alle6 Stunden über bis zu 7 Tage. Es wurde eine minimale Kumulation von Imipenem, Cilastatin bzw.

Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Relebactam (50 - 625 mg)zusammen mit 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin alle 6 Stunden über bis zu 7 Tage bei gesundenerwachsenen Männern mit normaler Nierenfunktion beobachtet.

Wirkstoff-metabolisierende Enzyme

Studien hinsichtlich des Interaktionspotentials für Imipenem oder Cilastatin mit CYP450-Enzymen,wurden nicht durchgeführt.

Relebactam hemmt in vitro bei humanen Lebermikrosomen in klinisch relevanten Konzentrationennicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Relebactam zeigtein vitro bei humanen Hepatozyten kein Potential für die Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und

CYP3A4. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass Relebactam klinische Arzneimittelwechselwirkungenüber CYP-vermittelte Stoffwechselwege auslöst.

Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden primär unverändert über die renale Exkretionausgeschieden; die Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle bei der Elimination. Folglich istes unwahrscheinlich, dass Recarbrio Arzneimittelwechselwirkungen unterliegt, wenn es mit CYP-

Inhibitoren oder CYP-Induktoren gleichzeitig angewendet wird.

Membrantransporter

Relebactam hemmt in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen nicht die folgenden hepatischenund renalen Transporter: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1,

MATE2K oder BSEP.

Relebactam wird aktiv in den Urin sezerniert. Es ist kein Substrat von OAT1, OCT2, P-gp, BCRP,

MRP2 oder MRP4 Membrantransportern, jedoch ist es ein Substrat von OAT3, OAT4, MATE1 und

MATE2K Transportern. Die aktive tubuläre Sekretion trägt nur zu annähernd 30 % der Gesamt-

Clearance von Relebactam bei. Folglich wird erwartet, dass das Ausmaß der

Arzneimittelwechselwirkung durch die Hemmung der tubulären Transporter von minimaler klinischer

Bedeutung ist, was in einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Probenecid und

Recarbrio bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.5).

In einer klinischen Pharmakokinetik-Studie und einer Populationspharmakokinetik-Auswertungwurden auf dem Grad der Nierenfunktionsstörung beruhende, klinisch relevante Unterschiede bei der

Exposition (AUC) gegenüber Imipenem, Cilastatin und Relebactam beobachtet.

In der klinischen Studie waren die geometrischen Mittelwerte der AUC von Imipenem bei Patientenmit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden

Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,4-, 1,5- bzw. 2,5- Fache erhöht. Die entsprechendengeometrischen Mittelwerte der AUC von Cilastatin waren um das 1,6-, 1,9- bzw. 5,6- Fache erhöht.

Die geometrischen Mittelwerte der AUC von Relebactam bei Patienten mit leichter, mittelschwererbzw. schwerer Nierenfunktionsstörung waren im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler

Nierenfunktion um das 1,6-, 2,2- bzw. 4,9- Fache erhöht. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz wurden Imipenem, Cilastatin und Relebactam durch die Hämodialyseeffizient eliminiert.

Um vergleichbare systemische Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zuerhalten, wird für Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen.

Hämodialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten Recarbrio im Anschluss andie Hämodialyse erhalten (siehe Abschnitt 4.2.).

Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden hauptsächlich renal eliminiert; daher ist esunwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Leberfunktion Auswirkungen auf die Expositiongegenüber Recarbrio hat (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten/Geschlecht

In einer Studie zu geriatrischen Patienten/zum Geschlecht und einer Populationspharmakokinetik-

Studie wurden keine klinisch relevanten alters- oder geschlechtsabhängigen Unterschiede bei der

Imipenem-, Cilastatin- und Relebactam-Exposition (AUC), abgesehen von den Effekten der renalen

Funktion, beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Hautfarbe/ethnische Abstammung

In den klinischen Studien war nur eine geringe Anzahl nicht weißer Patienten eingeschlossen, aber eswerden keine größeren Auswirkungen aufgrund der Hautfarbe/ethnischen Abstammung auf die

Pharmakokinetik von Imipenem, Cilastatin und Relebactam erwartet.

Imipenem/Cilastatin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Tierstudien zeigten, dass die Toxizität durch Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere beschränktwar. Die Kombination von Imipenem mit Cilastatin im Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen

Wirkungen von Imipenem bei Kaninchen und Affen. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass

Cilastatin die Nephrotoxizität dadurch verhindert, indem es einen Eintritt von Imipenem in die

Tubuluszellen verhindert.

Eine Teratologiestudie an trächtigen Javaner-Affen, die Imipenem/Cilastatin-Natrium in Dosen von40 mg/40 mg/kg/Tag als intravenöse Bolusinjektion erhielten, führte zu maternaler Toxizitäteinschließlich Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Durchfall, Abort sowie einigen letalen

Fällen. Bei Dosierungen von Imipenem/Cilastatin-Natrium von ca. 100 mg/100 mg/kg/Tag oder ca.dem 3-Fachen der empfohlenen Humandosis pro Tag mit einer Infusionsrate, die der klinischen

Anwendung beim Menschen nachempfunden war, kam es nur zu geringer maternaler Intoleranz(gelegentliches Erbrechen), keinen maternalen Todesfällen, keinen Hinweisen auf Teratogenität, aberzu einem Anstieg der Verluste an Embryos im Vergleich zu den Kontrollgruppen (siehe

Abschnitt 4.6).

Es wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsstudien zu Imipenem/Cilastatin bei Tieren durchgeführt.

Relebactam

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Risiken für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zu Relebactam durchgeführt.

Intravenös an laktierende Ratten verabreichtes Relebactam in Dosen von 450 mg/kg/Tag(Gestationstag 6 bis Laktationstag 14) ging in einer Konzentration, die circa 5 % der des maternalen

Plasmas entspricht, in die Milch über.

Tierstudien zeigen, dass Relebactam, als Einzeldosis verabreicht, bei Affen zu einer renalen tubulären

Degeneration führte. Dabei entsprach deren AUC-Exposition dem 7-Fachen der humanen AUC-

Exposition bei der maximalen empfohlenen Humandosis (maximum recommended human dose,

MRHD). Die renale tubuläre Degeneration hat sich nach Abbruch der Gabe als reversibel erwiesen. Esgab kein Anzeichen für eine Nephrotoxizität bei einer AUC-Exposition, die kleiner als oder gleichgroß wie das 3-Fache der humanen AUC-Exposition mit der maximalen empfohlenen Humandosis(MRHD) ist.

Natriumhydrogencarbonat

Das Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

Trockenes Pulver30 Monate.

Verdünnte Lösungen sind unmittelbar zu verwenden. Die Zeitspanne zwischen dem Beginn der

Rekonstitution und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.

Für dieses Arzneimittel sind hinsichtlich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe

Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus Glas, mit 20-mm-Gummistopfen und Aluminiumbördelkappe.

Dieses Arzneimittel ist in Packungen mit 25 Durchstechflaschen erhältlich.

Recarbrio ist als trockenes Pulver in Durchstechflaschen als Einzeldosis erhältlich und muss vor derintravenösen Anwendung unter Einhaltung aseptischer Bedingungen, wie unten beschrieben,rekonstituiert und verdünnt werden:

* Zur Zubereitung der Infusionslösung ist der Inhalt der Durchstechflasche in 100 ml einesgeeigneten Lösungsmittels in einem Infusionsbeutel zu überführen (siehe Abschnitte 6.2 und6.3): 9 mg/ml (0,9 %-ige) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke. In Ausnahmefällen,wenn die 9 mg/ml (0,9 %-ige) Natriumchlorid-Lösung aus medizinischen Gründen nichtgeeignet ist, kann stattdessen 50 mg/ml (5 %-ige) Glucose-Lösung für Injektionszweckeangewendet werden.

* Es sind 20 ml (2 × 10 ml) Lösungsmittel aus dem geeigneten Infusionsbeutel zu entnehmen undder Inhalt der Durchstechflasche mit 10 ml des Lösungsmittels zu rekonstituieren. Dierekonstituierte Suspension darf nicht direkt als intravenöse Infusion angewendet werden.

* Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution gut schütteln und die hierdurch entstandene

Suspension zu den übrigen 80 ml im Infusionsbeutel hinzugeben.

* Weitere 10 ml des Lösungsmittels in die Durchstechflasche geben und diese gut schütteln, umsicherzustellen, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche überführt wird; die hierdurchentstandene Suspension erneut in die Infusionslösung im Infusionsbeutel überführen, bevordiese angewendet wird. Die entstandene Mischung ist so lange zu schütteln, bis die Lösung klarist.

* Rekonstituierte Lösungen von Recarbrio sind farblos bis gelb. Abweichungen innerhalb dieses

Farbspektrums haben keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit des Arzneimittels.

* Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist, wie in Tabelle 7 dargelegt, eine gemäß der

Kreatininclearance des Patienten verminderte Dosis von Recarbrio anzuwenden. Hierfür sind100 ml Infusionslösung, wie oben beschrieben, zuzubereiten. Es ist das erforderliche Volumen(ml) der vorbereiteten Infusionslösung für die jeweils geeignete Dosis von Recarbrio, wie in

Tabelle 7 beschrieben, auszuwählen.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen zu prüfen,sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Bei Verfärbungen oder sichtbaren Partikeln ist das

Arzneimittel zu verwerfen.

Tabelle 7: Zubereitung der Dosen von Recarbrio

Volumen (ml) der Volumen (ml) der

Dosierung von Recarbrio

Kreatinin-Clearance zubereiteten Lösung, Infusionslösung, das(Imipenem/Cilastatin/Relebactam)(ml/min) das zu entnehmen final für die Dosierung(mg)und zu verwerfen ist benötigt wird≥ 90 500/500/250 n. z. 100< 90 bis ≥ 60 400/400/200 20 80< 60 bis ≥ 30 300/300/150 40 60< 30 bis ≥ 15 oder beidialysepflichtigerterminaler 200/200/100 60 40

Niereninsuffizienz(ESRD)

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Kompatible Arzneimittel

Die physikalische Kompatibilität von Recarbrio mit ausgewählten injizierbaren Arzneimitteln wurdefür zwei häufig erhältliche Lösungsmittel bei einem Y-Infusionsbesteck untersucht. Die kompatiblen

Arzneimittel sind zusammen mit dem zugehörigen kompatiblen Lösungsmittel (d. h. 5 %-ige Glucose-

Lösung für Injektionszwecke oder 0,9 %-ige Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke) untenaufgelistet. Recarbrio ist nicht zusammen mit anderen als den unten aufgelisteten Arzneimitteln überdenselben Infusionsschlauch (oder dieselbe Kanüle) anzuwenden, da keine Kompatibilitätsdaten zur

Verfügung stehen. Zur Bestätigung der Kompatibilität der zeitgleichen gemeinsamen Anwendungbeachten Sie bitte die jeweilige Fachinformation des/der zusammen angewendeten Arzneimittel(s).

Dieses Arzneimittel darf nur mit den unten genannten Arzneimitteln kombiniert werden.

Liste der kompatiblen injizierbaren Arzneimittel zur Anwendung mit 5 %-iger Glucose-Lösung für

Injektionszwecke oder mit 0,9 %-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke als Lösungsmittel

* Dexmedetomidin

* Dopamin

* Adrenalin (Epinephrin)

* Fentanyl

* Heparin

* Midazolam

* Noradrenalin (Norepinephrin)

* Phenylephrin

Kompatible Infusionsbeutel und kompatible Infusionsbesteckmaterialien

Recarbrio ist kompatibel mit den folgenden Infusionsbeuteln und Infusionsbesteckmaterialien.

Infusionsbeutel oder Infusionsbesteckmaterialien, die nicht unten aufgelistet sind, sind nicht zuverwenden.

Infusionsbeutelmaterialien

Polyvinylchlorid (PVC) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)

Infusionsbesteckmaterialien (samt Schläuchen)

PVC + Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) und polyethylenbeschichtetes (PE-beschichtetes) PVC

Inkompatible Arzneimittel

Recarbrio Infusionslösung ist physikalisch nicht kompatibel mit Propofol in 5 %-iger Dextrose- bzw.

Glucose- oder 0,9 %-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/19/1420/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.