REBIF 44mcg / 0.5ml soluție injectabilă în cartuș prospect medicament

Rebif 44 micrograme/0,5 ml soluție injectabilă în cartuș

Fiecare cartuș preumplut conține interferon beta-1a** 132 micrograme (36 MUI*) în 1,5 ml soluție, echivalentul a 88 micrograme/ml.

* Milioane de Unități Internaționale măsurate prin biotestul efectului citopatic (ECP) comparabil cu standardul companiei interferon beta-1a, standard care este calibrat comparabil cu standardul curent internațional NIH (GB-23-902-531).

** produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH-K1) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut: conține alcool benzilic 2,5 mg per fiecare doză de 0,5 ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă în cartuș.

Soluție limpede până la opalescentă, cu pH între 3,7 și 4,1 și osmolaritate de la 250 până la 450 mOsm/l.

Rebif este indicat în tratamentul

* pacienților cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă au fost excluse diagnosticele alternative și dacă se apreciază că aceștia prezintă un risc crescut de apariție a sclerozei multiple definite clinic (vezi pct. 5.1)

* pacienților cu scleroză multiplă recidivantă. În studiile clinice, aceasta se caracterizează prin două sau mai multe exacerbări acute în ultimii doi ani (vezi pct. 5.1).

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacienții cu scleroză multiplă progresivă secundară, fără recurență (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul acestei afecțiuni.

Pentru pacienții care încep tratamentul cu Rebif, Rebif 8,8 micrograme și Rebif 22 micrograme sunt disponibile într-un ambalaj care corespunde necesităților de tratament ale pacienților pentru prima lună de tratament.

La inițierea tratamentului cu Rebif, pentru a permite dezvoltarea tahifilaxiei reducându-se astfel reacțiile adverse, se recomandă ca pacientului să i se administreze subcutanat o doză inițială de 8,8 micrograme, iar doza va fi crescută pe o perioadă de 4 săptămâni până la doza țintă, conform programului următor:

Ajustarea Ajustarea dozei pentru recomandată a dozei Rebif 44 micrograme de (% din doza finală) trei ori pe săptămână

Săptămânile 1-2 20% 8,8 micrograme de trei ori pe săptămână

Săptămânile 3-4 50% 22 micrograme de trei ori pe săptămână

Săptămânile 5+ 100% 44 micrograme de trei ori pe săptămână

Primul eveniment demielinizant

Doza de Rebif pentru pacienții care au prezentat primul eveniment demielinizant este de 44 micrograme de trei ori pe săptămână, prin injecție subcutanată.

Scleroza multiplă recidivantă

Doza recomandată pentru Rebif este de 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată. O doză mai redusă, de 22 micrograme, administrată, de asemenea, de trei ori pe săptămână prin injectare subcutanată, este recomandată la pacienții care nu pot tolera o doză mai mare, în opinia medicului specialist curant.

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenți. Totuși, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat la copii și adolescenți, a colectat date privind siguranța Rebif din fișele medicale la copii (n=52) și adolescenți (n=255). Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că profilul de siguranță la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani) și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme subcutanat de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulți.

Siguranța și eficacitatea Rebif la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Rebif nu trebuie administrat la această grupă de vârstă.

Cartușul cu soluție injectabilă Rebif este destinat administrării subcutanate de doze multiple cu dispozitivul injector electronic RebiSmart după instruirea adecvată a pacientului și/sau a îngrijitorului.

Pentru administrare, trebuie urmate instrucțiunile din prospect și din manualele cu instrucțiuni (Instrucțiuni de folosire), care sunt puse la dispoziție împreună cu RebiSmart.

Înainte de administrare și timp de 24 ore după administrare, este recomandat un analgezic antipiretic pentru reducerea simptomelor pseudogripale asociate administrării de Rebif.

În prezent nu se cunoaște cât timp trebuie tratați pacienții. Siguranța și eficacitatea Rebif nu au fost demonstrate pentru mai mult de 4 ani de tratament. Se recomandă ca pacienții să fie evaluați cel puțin din 2 în 2 ani în primii patru ani de la inițierea tratamentului cu Rebif, iar decizia pentru un tratament de lungă durată trebuie luată pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant.

* Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Depresie severă curentă și/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții trebuie informați despre cele mai frecvente reacții adverse asociate administrării de interferon beta, inclusiv despre simptomele sindromului pseudogripal (vezi pct. 4.8). Aceste simptome tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului și scad ca frecvență și severitate o dată cu continuarea acestuia.

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câțiva ani după inițierea tratamentului cu interferon-beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariția de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) și afectarea funcției renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creșterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei și creșterea schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a nivelurilor trombocitelor, LDH serică, frotiurilor de sânge și funcției renale. Dacă se stabilește diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare folosirea schimbului de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Rebif.

Depresie și idei suicidare

Rebif trebuie administrat cu prudență la pacienții cu depresii anterioare sau curente în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia și ideile suicidare apar cu frecvență crescută la populația cu scleroză multiplă și în asociere cu administrarea interferonului. Pacienții tratați cu Rebif trebuie sfătuiți să raporteze imediat medicului lor orice simptom de depresie și/sau idei suicidare.

Pacienții cu depresie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu Rebif și tratați corespunzător. La acești pacienți trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Tulburări convulsive

Rebif trebuie administrat cu prudență la pacienții cu istoric de convulsii, la acei pacienți care au primit tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este controlată adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Pacienții cu afecțiuni cardiace cum sunt angină pectorală, insuficiență cardiacă congestivă sau aritmii, trebuie monitorizați cu atenție pentru a observa agravarea stării lor clinice în timpul inițierii tratamentului cu interferon beta-1a. Simptomele sindromului pseudogripal asociate tratamentului cu interferon beta-1a pot deveni sursă de stres pentru pacienții cu afecțiuni cardiace.

Necroză la locul injectării

Necroza la locul injectării (ISN) s-a raportat la pacienții tratați cu Rebif (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce riscul necrozei la locul injectării, pacienții trebuie sfătuiți să:

* utilizeze o tehnică aseptică de injectare

* schimbe locurile de injectare la fiecare doză.

Procedura auto-administrării de către pacienți trebuie revăzută periodic, în special dacă apar reacții la locul injectării.

Dacă apare orice soluție de continuitate la nivelul tegumentului, care poate fi asociată cu tumefierea sau scurgerea lichidului de la locul injectării, pacientul trebuie sfătuit să anunțe medicul înainte de a continua tratamentul cu Rebif. Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, tratamentul cu Rebif trebuie întrerupt până la vindecarea acestora. Pacienții cu leziuni unice pot continua administrarea dacă necroza nu este prea întinsă.

În studiile clinice cu Rebif, creșterile asimptomatice ale transaminazelor hepatice (în special ale alanin aminotransferazei (ALT)) au fost frecvente și 1-3% dintre pacienți au prezentat creșteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN). În absența simptomelor clinice, concentrațiile plasmatice ale ALT trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului, după 1, 3 și 6 luni de tratament și periodic după. Dacă valorile ALT cresc de peste 5 ori

LSN, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Rebif și apoi creșterea treptată când valorile enzimelor au revenit la normal. Tratamentul cu Rebif trebuie inițiat cu precauție la pacienții cu antecedente de boală hepatică severă, cu boală hepatică activă evidentă clinic, cu abuz de etanol sau creșteri ale concentrației plasmatice a ALT (>2,5 ori LSN). Tratamentul cu Rebif trebuie oprit dacă apar icter sau alte simptome clinice ale unei disfuncții hepatice.

Rebif, ca și alți interferoni beta, are potențial de a determina afectarea gravă a ficatului, inclusiv insuficiență hepatică acută (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor de afectare severă a ficatului au apărut în decursul primelor șase luni de tratament. Mecanismul disfuncției hepatice simptomatice rare nu este cunoscut. Nu s-au identificat factori de risc specifici.

În timpul tratamentului cu medicamente conținând interferon-beta s-au raportat cazuri de sindrom nefrotic cu nefropatii subiacente diferite, inclusiv glomerulo-scleroză focală și segmentală (GSFS), sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime (SNLGM), glomerulonefrită membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GPM). Evenimentele au fost raportate la momente de timp diferite în timpul tratamentului și pot apărea după câțiva ani de la tratamentul cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelorprecoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de boală renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Rebif.

Rezultatele anormale ale analizelor de laborator se asociază cu tratamentul cu interferoni. Incidența totală a acestora este ușor crescută în cazul administrării de Rebif 44 micrograme comparativ cu Rebif 22 micrograme. De aceea, pe lângă aceste teste de laborator, necesare de obicei pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, monitorizarea enzimelor hepatice și efectuarea hemoleucogramei complete cu formulă leucocitară și numărătoarea trombocitelor se recomandă la intervale regulate (1,3 și 6 luni) după începerea tratamentului cu Rebif și apoi periodic în absența simptomelor clinice.

Frecvența acestora trebuie să fie mai mare la inițierea tratamentului cu Rebif 44 micrograme.

Pacienții tratați cu Rebif pot, ocazional, să prezinte agravarea unei afecțiuni tiroidiene sau să dezvolte o afecțiune tiroidiană nouă. Se recomandă efectuarea testelor funcționale tiroidiene la începutul tratamentului și, dacă sunt anormale, repetarea la fiecare 6-12 luni după inițierea tratamentului. Dacă testele sunt normale inițial, nu este necesară efectuarea de rutină a testelor, dar acestea trebuie efectuate în cazul apariției semnelor clinice de disfuncție tiroidiană (vezi pct. 4.8).

Insuficiență renală sau hepatică severă și mielosupresie severă

Administrarea de interferon beta-1a la pacienții cu insuficiență renală și hepatică severe și la cei cu mielosupresie severă trebuie efectuată cu prudență și sub monitorizare atentă.

Anticorpi neutralizanți

Pot să apară anticorpi serici neutralizanți împotriva interferonului beta-1a. Incidența exactă a apariției anticorpilor nu este cunoscută în prezent. Datele clinice sugerează că după 24-48 luni de tratament cu

Rebif 44 micrograme, la aproximativ 13-14% dintre pacienți apar anticorpi serici persistenți împotriva interferonului beta-1a. S-a dovedit că prezența anticorpilor atenuează răspunsul farmacodinamic la interferon beta-1a (beta-2 microglobulină și neopterină). Deși semnificația clinică a inducerii de anticorpi nu a fost elucidată complet, apariția anticorpilor neutralizanți este asociată cu reducerea eficacității asupra variabilelor clinice și RMN. Dacă răspunsul unui pacient la tratamentul cu Rebif este slab și anticorpii neutralizanți sunt prezenți, medicul curant trebuie să reevalueze raportul beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului cu Rebif.

Utilizarea unor metode diferite de detectare a anticorpilor serici și diferitele definiții ale prezenței anticorpilor limitează posibilitatea comparării antigenității diferitelor produse.

Alte forme de scleroză multiplă

De la pacienții cu scleroză multiplă internați sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea. Utilizarea Rebif nu a fost investigată încă la pacienții cu scleroză multiplă progresivă primară și medicamentul nu trebuie utilizat la acești pacienți.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Acest medicament conține alcool benzilic. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice.

Pacienții cu vârsta sub 3 ani trebuie monitorizați pentru simptome respiratorii.

Pacientele gravide sau care alăptează trebuie avertizate cu privire la riscul potențial al excipientului alcool benzilic, care se poate acumula în timp și poate determina acidoză metabolică.

Trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică sau insuficiență renală, din cauza riscului potențial al excipientului alcool benzilic care se poate acumula în timp și poate determina acidoză metabolică.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase cu interferon beta-1a la om.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la om și animale. Este necesară prudență atunci când Rebif se administrează în asociere cu medicamente care au indice terapeutic mic și al căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic

P450, de exemplu antiepilepticele și unele clase de antidepresive.

Interacțiunea Rebif cu glucocorticoizi sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu a fost studiată sistematic. Studiile clinice indică faptul că pacienții cu scleroză multiplă pot fi tratați cu Rebif și glucocorticoizi sau ACTH în timpul recăderilor.

Un număr mare de date (peste 1000 de rezultate colectate din sarcini) din registre și din experiența ulterioară punerii pe piață nu a evidenţiat un risc crescut de malformații congenitale majore după expunerea la interferon beta anterior concepției sau în timpul primului trimestru de sarcină. Cu toate acestea, durata expunerii în timpul primului trimestru este incertă, deoarece datele au fost colectate atunci când utilizarea interferonului beta era contraindicată în timpul sarcinii, iar tratamentul era, probabil, întrerupt la momentul depistării și/sau al confirmării sarcinii. Experiența în ceea ce privește expunerea în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru este foarte limitată.

Pe baza datelor provenite de la animale (vezi pct. 5.3), există un risc posibil crescut de avort spontan.

Riscul de avorturi spontane la femeile gravide expuse la interferon beta nu poate fi evaluat în mod adecvat pe baza datelor disponibile în prezent, însă datele nu sugerează un risc crescut, până în prezent.

Utilizarea Rebif poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Informațiile limitate disponibile cu privire la trecerea interferonului beta-1a în laptele matern, și caracteristicile chimice/fiziologice ale interferonului beta sugerează că nivelurile de interferon beta-1a, excretat în laptele uman, sunt neglijabile. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.

Rebif poate fi utilizat în timpul alăptării.

Efectele Rebif asupra fertilității nu au fost investigate.

S-au raportat evenimente adverse asupra sistemului nervos central, asociate cu administrarea de interferon beta (cum ar fi amețeală), care pot influența capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Cea mai mare incidență a reacțiilor adverse asociate tratamentului cu Rebif este legată de sindromul pseudogripal. Simptomele sindromulul pseudogripal tind să fie mai accentuate la începutul tratamentului și scad ca frecvență odată cu continuarea acestuia. Aproximativ 70% dintre pacienții tratați cu Rebif pot prezenta sindrom pseudogripal specific interferonului în primele 6 luni de la inițierea tratamentului. Aproximativ 30% dintre pacienți prezintă, de asemenea, reacții la locul injectării, în special inflamație ușoară sau eritem. Creșterile asimptomatice ale parametrilor de laborator ai funcției hepatice și scăderea numărului leucocitelor sunt, de asemenea, frecvente.

Majoritatea reacțiilor adverse observate la interferon beta-1a sunt de obicei ușoare și reversibile și răspund bine la reducerea dozelor. În cazul în care apar reacții adverse severe sau persistente, doza de

Rebif poate fi temporar redusă sau se întrerupe tratamentul, în funcție de decizia medicului curant.

Reacțiile adverse prezentate au fost identificate din studiile clinice și din raportările după punerea medicamentului pe piață (un asterisc [*] indică reacțiile adverse identificate în timpul supravegherii după punerea medicamentului pe piață). Următoarele definiții sunt valabile pentru terminologia privind frecvența, utilizată în continuare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente: Neutropenie, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie

Rare: Microangiopatie trombotică incluzând purpură trombotică trombocitopenică/sindrom hemolitic- uremic* (efect de clasă pentru medicamentele conținând interferon beta, vezi pct. 4.4), pancitopenie*

Mai puțin frecvente: Disfuncția tiroidei, cel mai des hipotiroidism sau hipertiroidism

Rare: Reacții anafilactice*

Tuburări hepatobiliare

Foarte frecvente: Creșteri asimptomatice ale valorilor transaminazelor

Frecvente: Creșteri severe ale transaminazelor

Mai puțin frecvente: Hepatită cu sau fără icter*

Rare: Insuficiență hepatică* (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună*

Frecvente: Depresie, insomnie

Rare: Tentativă de suicid*

Foarte frecvente: Cefalee

Mai puțin frecvente: Convulsii*

Cu frecvență necunoscută: Simptome neurologice tranzitorii (ex. hipoestezie, spasme musculare, parestezie, dificultate la mers, rigiditate osteo-musculară) care pot imita exacerbările din scleroza multiplă*

Mai puțin frecvente: Tulburări vasculare retiniene (ex. retinopatie, pete albe și obstrucția arterei sau venei retiniene)*

Mai puțin frecvente: Evenimente tromboembolice*

Mai puțin frecvente: Dispnee*

Cu frecvență necunoscută: Hipertensiune arterială pulmonară* (efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară)

Frecvente: Diaree, vărsături, greață

Frecvente: Prurit, erupții cutanate, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate maculopapulare, alopecie*

Mai puțin frecvente: Urticarie*

Rare: Edem Quincke (angioedem)*, eritem polimorf*, reacții cutanate de tipul eritemului polimorf*, sindrom Stevens-Johnson*

Foarte frecvente: Mialgii, artralgii

Rare: Lupus eritematos indus medicamentos*

Rare: Sindrom nefrotic*, glomerulo-scleroză* (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: Inflamație la locul injectării, reacție la locul injectării, simptome pseudogripale

Frecvente: Durere la locul injectării, fatigabilitate, rigiditate, febră

Mai puțin frecvente: Necroză la locul injectării, indurare la locul injectării, abces la locul injectării, infecții la locul injectării*, transpirație abundentă *

Rare: Celulită la locul injectării*

Cu frecvență necunoscută: Paniculită (apărută la locul de administrare a injecției)

Nu au fost realizate studii clinice sau farmacocinetice oficiale la copii sau adolescenți. Datele limitate privind siguranța sugerează faptul că profilul de siguranță la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani), la care s-a administrat Rebif 22 micrograme sau 44 micrograme de trei ori pe săptămână, este similar cu cel observat la adulți.

Reacții specifice clasei de medicamente

Administrarea de interferoni s-a asociat cu apariția următoarelor manifestări: anorexie, amețeală, anxietate, aritmii, vasodilatație și palpitații, menoragie și metroragie.

În timpul tratamentului cu interferon beta se poate observa o tendință crescută de formare a auto-anticorpilor.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie spitalizați pentru a fi ținuți sub observație și pentru a se institui tratament de susținere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Interferoni, codul ATC: L03AB07

Interferonii sunt un grup de glicoproteine endogene cu proprietăți imunomodulatoare, antivirale și antiproliferative.

Rebif (interferon beta-1a) are aceeași secvență de aminoacizi ca interferonul beta uman endogen. Este produs pe celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) și, de aceea, este glicozilat ca o proteină naturală.

Indiferent de calea de administrare, modificări farmacodinamice accentuate sunt asociate cu administrarea de Rebif. După o doză unică, activitatea serică și intracelulară a 2-5A sintetazei și concentrațiile plasmatice ale beta-2 microglobulinei și neopterinei cresc în 24 ore și încep să scadă după 2 zile. Administrările subcutanată și intramusculară produc răspunsuri care pot fi în totalitate superpozabile. După administrări subcutanate repetate a 4 doze la intervale de 48 ore, aceste răspunsuri biologice rămân ridicate, fără semne de dezvoltare a toleranței.

În urma administrării de doze subcutanate de interferon beta-1a la subiecți voluntari sănătoși sunt produși markeri de răspuns biologic (de exemplu activitatea 2’,5’-oligoadenilatsintetazei (OAS), neopterina și beta 2-microglobulina). Timpul până la atingerea concentrațiilor maxime în urma administrării unei singure injecții subcutanate a fost de 24 până la 48 ore pentru neopterină, beta-2-microglobulină și 2’5’OAS, 12 ore pentru MX1și 24 ore pentru expresia genelor OAS1 și OAS2.

Valori maxime similare ale concentrațiilor și timpului au fost observate pentru majoritatea acestor markeri după prima și a șasea administrare.

Se fac încă investigații asupra mecanismului exact de acțiune al Rebif în scleroza multiplă.

Eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Rebif, cu durata de 2 ani, la pacienți cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru demielinizare datorată sclerozei multiple. Pacienții înrolați în studiu prezentau cel puțin două leziuni silențioase din punct de vedere clinic la investigarea RMN cu semnal în T2, cu dimensiuni de cel puțin 3 mm, dintre care cel puțin una este ovală sau periventriculară sau infratentorială. A fost obligatorie excluderea oricărei alte afecțiuni, în afara sclerozei multiple, care ar fi putut să explice mai bine semnele și simptomele pacientului.

Pacienții au fost randomizați în regim dublu orb pentru tratamentul cu Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână, sau cu Rebif 44 micrograme administrat o dată pe săptămână, sau cu placebo. Dacă s-a produs un al doilea eveniment demielinizant sugestiv clinic, confirmând diagnosticul de scleroză multiplă, pacienților li s-a administrat doza de Rebif recomandată, de 44 micrograme administrată de trei ori pe săptămână în regim deschis, în timp ce s-a menținut regimul orb conform randomizării inițiale.

Rezultatele acestui studiu privind eficacitatea Rebif 44 micrograme administrat de trei ori pe săptămână comparativ cu placebo sunt următoarele:

Parametrii Tratament Tratament comparativ statistici Rebif 44 mcg de trei ori pe săptămână față de placebo

Placebo Rebif Reducerea Risc relativ Valoarea (n=171) 44 mcg de riscului proporțional p la testul trei ori pe Cox [IÎ 95%] log-rank săptămână (n=171)

Conversia McDonald (2005)

Numărul de 144 106 evenimente

Estimarea Kaplan- 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38;0,64] <0,001

Meier (KM)

Conversia sclerozei multiple definite clinic (SMCD)

Numărul de 60 33 evenimente 52% 0,48 [0,31;0,73] <0,001

Estimarea Kaplan- 37,5% 20,6%

Meier

Numărul mediu de leziuni active, unice, combinate (AUC) per subiect și per examinare în timpul perioadei dublu orb

Mediile celor mai mici pătrate (ES) 2,59 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14;0,26]* <0,001

IÎ: interval de încredere

* Raportul mediilor celor mai mici pătrate [IÎ 95%]

În momentul actual nu există o definiție bine stabilită a pacientului cu risc crescut, cu toate că o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puțin nouă leziuni hiperintense în semnal T2 la investigația inițială și cel puțin o nouă leziune în semnal T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o investigație de urmărire, efectuată la cel puțin 1 lună de la investigația inițială. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienții clasificați ca prezentând risc crescut.

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Siguranța și eficacitatea Rebif s-a evaluat la pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pentru doze cuprinse între 11 și 44 micrograme (3-12 milioane UI), administrate subcutanat de trei ori pe săptămână. Pentru dozajul aprobat, s-a demonstrat că Rebif 44 micrograme scade incidența (cu aproximativ 30% pentru o perioadă de 2 ani) și severitatea recăderilor clinice la pacienții cu cel puțin 2 exacerbări în ultimii 2 ani și cu un scor EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0-5,0 la inițierea tratamentului. Procentul de pacienți cu invaliditate progresivă, definită prin creșterea cu cel puțin 1 punct pe EDSS, confirmată după trei luni, s-a redus de la 39% (placebo) la 27% (Rebif 44 micrograme). După 4 ani, reducerea ratei medii de exacerbare a fost de 22% la pacienții tratați cu

Rebif 22 micrograme și de 29% la pacienții tratați cu Rebif 44 micrograme, în comparație cu un grup de pacienți tratați cu placebo timp de 2 ani și apoi cu Rebif 22 micrograme sau Rebif 44 micrograme timp de 2 ani.

Scleroză multiplă progresivă secundară

Într-un studiu efectuat timp de 3 ani la pacienți cu scleroză multiplă progresivă secundară (EDSS 3-6,5) cu evidențierea progresiei clinice în ultimii doi ani și care nu au prezentat recăderi în ultimele 8 săptămâni, Rebif nu a avut niciun efect asupra evoluției invalidității, însă rata recăderilor s-a redus cu aproximativ 30%. Pacienții au fost grupați în două subgrupuri (cei cu și cei fără recurență pe o perioadă de 2 ani înainte de începerea studiului) și nu s-a observat niciun efect asupra invalidității la pacienții fără recurență, dar la pacienții cu recăderi, procentul de progresie a invalidității, la sfârșitul studiului, a scăzut de la 70% (placebo) la 57% (asociere de Rebif 22 micrograme și 44 micrograme).

Aceste rezultate obținute de la un subgrup de pacienți, ulterior, trebuie interpretate cu precauție.

Scleroză multiplă progresivă primară

Rebif nu a fost încă investigat la pacienți cu scleroză multiplă progresivă primară și nu trebuie utilizat la acești pacienți.

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoși, interferon beta-1a prezintă o scădere multi-exponențială bruscă a concentrațiilor plasmatice, proporțională cu doza. Administrarea subcutanată și intramusculară de Rebif determină expuneri echivalente la interferon beta.

În urma injectărilor subcutanate repetate de doze de 22 micrograme și 44 micrograme de Rebif, concentrațiile maxime au fost observate de obicei după 8 ore, dar acest lucru a fost foarte variabil.

După administrarea repetată de doze subcutanate la voluntari sănătoși, parametrii FC principali (ASCtau și Cmax) au crescut proporțional cu creșterea dozei, de la 22 micrograme la 44 micrograme.

Timpul de înjumătățire plasmatică aparent estimat este cuprins între 50 și 60 ore, ceea ce confirmă acumularea observată după administrarea de doze repetate.

Interferonul beta-1a este metabolizat și eliminat în principal prin ficat și rinichi.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

Nu s-a studiat efectul carcinogen al Rebif.

Un studiu de toxicitate embriofetală la maimuță nu a evidențiat tulburări la nivelul funcției de reproducere. A fost raportat un risc crescut de avort în studiile la animale efectuate cu alți interferoni alfa și beta. Nu sunt disponibile informații privind efectul interferonului beta-1a asupra fertilității la bărbați.

Manitol

Poloxamer 188

L-metionină

Acetat de sodiu

Acid acetic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

18 luni.

După administrarea primei injecții: a se utiliza în termen de 28 zile.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C), la distanță de compartimentul congelatorului. A nu se congela. A se păstra cartușul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Dispozitivul (RebiSmart), conținând un cartuș preumplut cu Rebif, trebuie păstrat în ambalajul pentru păstrare a dispozitivului, la frigider (2°C - 8°C).

În cazul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Rebif din frigider și îl poate păstra la temperaturi sub 25°C pentru o singură perioadă de până la 14 zile. Rebif trebuie apoi reintrodus în frigider și utilizat înaintea datei de expirare.

Cartușe (din sticlă de tip 1), cu dop cu piston (din cauciuc) și un capac fără filet (din aluminiu și cauciuc halobutilic) conținând 1,5 ml soluție injectabilă.

Dimensiunea cutiei: 4 sau 12 cartușe.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluția injectabilă în cartuș preumplut este gata de administrare folosind dispozitivul injector electronic RebiSmart. Pentru păstrarea dispozitivului cu cartușul, vezi pct. 6.4.

Pentru administrare de doze multiple. Se administrează doar soluția limpede sau opalescentă și care nu conține semne vizibile de deteriorare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam

Olanda

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

Data primei autorizări: 4 mai 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 4 mai 2008

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.