REBETOL 200mg capsule prospect medicament

Rebetol 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine ribavirină 200 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă opacă, de culoare albă şi inscripţionată cu cerneală albastră.

Rebetol este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) laadulți (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, și 5.1).

Rebetol este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) lacopii și adolescenți (copii cu vârsta de minimum 3 ani și adolescenți) netratați anterior și care nuprezintă decompensare hepatică (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatiteicronice C.

Rebetol trebuie utilizat în terapie asociată așa cum este descris la pct. 4.1.

Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) corespunzătoaremedicamentelor utilizate în asociere cu Rebetol pentru a obţine informaţii suplimentare despreprescriere specifice medicamentelor respective și pentru recomandări suplimentare de dozaj privindadministrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rebetol.

Capsulele de Rebetol se administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cualimente.

Doza recomandată și durata tratamentului cu Rebetol depind de greutatea corporală a pacientului și demedicamentul administrat concomitent. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilorprodusului (RCP) corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Rebetol.

În cazurile în care nu se face nicio recomandare specifică privind doza, trebuie să fie administratăurmătoarea doză: greutatea corporală a pacientului: < 75 kg = 1000 mg și> 75 kg = 1200 mg.

Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 3 ani.

Notă: pentru pacienţi cu greutate < 47 kg sau care nu pot înghiţi capsule, consultaţi RCP-ul pentru

Rebetol soluţie orală 40 mg/ml.

Doza de Rebetol pentru copii şi adolescenţi se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului. Deexemplu, doza în funcție de greutatea corporală utilizată în asociere cu interferon alfa-2b saupeginterferon alfa-2b este prezentată în Tabelul 1. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoaremedicamentelor administrate în asociere cu Rebetol deoarece unele regimuri combinate nu respectărecomandările de dozare prezentat în Tabelul 1 pentru Rebetol.

Tabelul 1 Doza de Rebetol în funcţie de greutatea corporală în cazul utilizării în asociere cuinterferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b la copii şi adolescenţi

Greutatea corporală a Doza zilnică de Rebetol Număr de capsule a 200 mg pacientului (kg)47 - 49 600 mg 3 capsule a50 - 65 800 mg 4 capsule b> 65 Vezi tabelul de doze recomandate pentru adulţi a1 dimineaţa, 2 searab2 dimineaţa, 2 seara

Modificări ale dozelor pentru reacții adverse

Modificări ale dozelor la adulți

Reducerea dozei de Rebetol depinde de doza inițială de Rebetol care depinde de medicamentul careeste utilizat în asociere cu Rebetol

Dacă un pacient manifestă o reacţie adversă severă potențial legată de Rebetol, doza de Rebetoltrebuie ajustată sau dacă este cazul, tratamentul întrerupt, până la remiterea sau scăderea în severitatea reacţiei adverse.

Tabelul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului pe bazaconcentrației hemoglobinei, a statusului cardiac și a concentrației bilirubinei indirecte.

Tabelul 2 Managementul reacțiilor adverse

Valori ale testelor de laborator Se reduce doza* de Rebetol Se întrerupe administrareadacă: Rebetol dacă

Hemoglobina la pacienți fără < 10 g/dl < 8.5 g/dlcardiopatie

Hemoglobina: pacienţi cu scădere a hemoglobinei  2 g/dl, < 12 g/dl după 4 săptămâni deantecedente de cardiopatie în timpul oricărei perioade de la reducerea dozeistabilă 4 săptămâni de tratament (reducere permanentă a dozei)

Bilirubină indirectă > 5 mg/dl > 4 mg/dl (adulți)

*Pentru pacientii care au primit doza de 1000 mg (< 75 kg) sau 1200 mg (> 75 kg), doza de Rebetoltrebuie redusă la 600 mg pe zi (administrată sub forma unei capsule de 200 mg dimineața și douăcapsule de 200 mg seara). Dacă reacția adversă este reversată, administrarea de Rebetol poate fireluată începând cu 600 mg pe zi, și crescută ulterior la 800 mg pe zi, la latitudinea medicului curant.

Cu toate acestea, o revenire la doze mai mari nu este recomandată.

Pentru pacientii care au primit o doză de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg (65-80 kg)-1200 mg (81-105 kg)sau 1400 mg (> 105 kg), prima reducere a dozei de Rebetol este cu 200 mg pe zi (cu excepţiapacienţilor trataţi cu 1400 mg pe zi, la care reducerea dozei trebuie să se efectueze cu 400 mg pe zi).

Dacă este necesar, o a doua reducere a dozei de Rebetol se va face cu încă 200 mg pe zi. La pacienţiila care doza de Rebetol este redusă la 600 mg zilnic, se va administra o capsulă de 200 mg dimineaţaşi două capsule de 200 mg seara.

În cazul reacțiilor adverse grave potențial legate de medicamentele administrate în asociere cu

Rebetol, vă rugăm să consultați RCP-urile medicamentelor respective, deoarece unele regimuricombinate nu respectă recomandările de modificare a dozei și/sau întrerupere a tratamentului cu

Rebetol așa cum este descris în Tabelul 2.

Modificarea dozelor la copii și adolescenti

Reducerea dozelor la copii și adolescenți care nu prezintă cardiopatie urmează aceleași recomandăriprivind valorile hemoglobinei ca pacienții adulți fără cardiopatie (Tabelul 2).

Nu sunt disponibile date privind copiii și adolescenții cu afecțiuni cardiace (vezi pct 4.4).

Tabelul 3 oferă recomandări privind întreruperea tratamentului pe baza concentrației de bilirubinăindirectă a pacientului.

Tabelul 3 Managementul reacțiilor adverse

Valori ale testelor de Se întrerupe administrarea Rebetol dacălaborator

Bilirubină indirectă > 5 mg/dl (pentru > 4 săptămâni)(copii și adolescenți tratați cu interferon alfa-2b),sau> 4 mg/dl (pentru > 4 săptămâni)(copii și adolescenți tratați cu peginterferon alfa-2b)

Vârstnici (cu vârsta  65 ani)

Nu pare să existe un efect determinat de vârstă asupra farmacocineticii Rebetol. Cu toate acestea,similar pacienţilor mai tineri, funcţia renală trebuie controlată înaintea administrării Rebetol (vezipct. 5.2).

Copii și adolescenți (copii cu vârsta de 3 ani și peste și adolescenți)

Rebetol poate fi utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b (vezi pct. 4.4).

Alegerea formei farmaceutice de Rebetol se face în funcţie de caracteristicile individuale alepacientului.

La aceşti pacienţi nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea ribavirinei în asociere cu antiviralele cuacțiune directă. Nu sunt disponibile date.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Rebetolpentru recomandări suplimentare privind administrarea concomitentă.

Farmacocinetica Rebetol este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reduceriiclearance-ului aparent al creatininei la acești pacienți (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandăevaluarea funcţiei renale la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu Rebetol. La pacienţiiadulți cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30- 50 ml/minut) trebuie administratedoze zilnice alternative de 200 mg și 400 mg. La pacienții adulți cu insuficiență renală severă(clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) și la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sauhemodializați trebuie administrat Rebetol 200 mg pe zi. Tabelul 4 prezintă recomandări privindmodificarea dozelor la pacienții cu disfuncție renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuiemonitorizaţi cu mai multă atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei anemiei. Nu sunt disponibiledate cu privire la modificarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Tabelul 4 Modificarea dozajului la pacienții adulți cu insuficiență renală

Clearance-ul creatininei Doza de Rebetol (zilnică)30 până la 50 ml/min Doze alternative, 200 mg și 400 mg o dată la 2 zile

Mai puțin de 30 ml/min 200 mg zilnic

Hemodializă (BRST) 200 mg zilnic

Nu există o interacțiune farmacocinetică între Rebetol și funcția hepatică (vezi pct. 5.2). Pentruutilizarea la pacienții cu ciroză decompensată, consultați RCP-urile corespunzătoare medicamenteloradministrate în asociere cu Rebetol.

Rebetol trebuie să fie administrat oral, cu alimente.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Sarcină (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și pct. 5.3). La femeile cu potențial fertil, tratamentul cu Rebetol nutrebuie iniţiat până nu există un test de sarcină negativ, efectuat imediat înaintea începeriitratamentului.

- Alăptare.

- Afecţiuni cardiace severe în antecedente, incluzând cardiopatie instabilă sau necontrolată, înultimele 6 luni (vezi pct. 4.4).

- Hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu

Rebetol pentru contraindicații specifice acestor medicamente.

Rebetol trebuie administrat în asociere cu alte medicamente (vezi pct. 5.1).

Vă rugăm să consultați RCP-ul de (peg)interferon alfa pentru detalii cu privire la recomandările demonitorizare și de management privind reacțiile adverse enumerate mai jos înainte de inițiereatratamentului și pentru alte măsuri de precauție legate de (peg)interferon alfa.

Există mai multe reacții adverse grave asociate cu tratamentul combinat de Rebetol cu (peg)interferonalfa. Acestea includ:

- Efecte psihice și ale sistemului nervos central grave (cum sunt depresie, ideație suicidară, tentativăde suicid și comportament agresiv, etc.)

- Inhibiție a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți

- Creșterea concentrației hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la copii și adolescenți

- Tulburări oculare severe

- Tulburările dentare și periodontale.

Dacă se decide să nu se întârzie tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pânăla vârsta adultă, este important să se ia în considerare faptul că acest tratament asociat induce o inhibarea creșterii, care poate fi ireversibilă la unii pacienți. Decizia de începe tratamentul trebuie evaluată de lacaz la caz.

Hemoliză

În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de pânăla 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol în asociere cupeginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Deşi Rebetol nu are efecte cardiovasculare directe,anemia asociată cu utilizarea de Rebetol poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbareasimptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, Rebetol trebuie administrat cu prudenţă lapacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainteaînceperii tratamentului şi supravegheată clinic pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentultrebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmiiîn antecedente sau manifeste, trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburăricardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiilecardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impuneîntreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la copii sau adolescenţi cu antecedente de boalăcardiacă.

Risc teratogen

Înainte începerii tratamentului cu Rebetol, medicul trebuie să informeze detaliat atât pacienții de sexmasculin cât și feminin asupra riscului teratogen al Rebetol, despre necesitatea utilizării măsurilorcontraceptive eficace și continue, despre posibilitatea eșuării metodelor contraceptive și posibileleconsecințe ale sarcinii apărute în timpul sau în urma tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 4.6). Pentrumonitorizarea testelor de laborator în timpul sarcinii, vă rugăm să consultați 'Teste de laborator”.

Hipersensibilitate acută

În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu urticarie, edem angioneurotic,bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Rebetol trebuie întrerupt imediat şi trebuie să seinstituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întrerupereatratamentului.

Funcţie hepatică

Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuiemonitorizat cu atenţie. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamenteloradministrate în asociere cu Rebetol pentru recomandări privind întreruperea tratamentului saumodificarea dozelor.

Farmacocinetica Rebetol este modificată la pacienții cu insuficiență renală din cauza reduceriiclearance-ului aparent la acești pacienți. De aceea, se recomandă ca funcția renală să fie evaluată latoți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu Rebetol. Din cauza creșterilor mari aleconcentrațiilor plasmatice de ribavirină la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, ajustareadozei de Rebetol este recomandată la pacienții adulți cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut. Nusunt disponibile date cu privire la modificarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezipct. 4.2 și 5.2).

Concentrațiile de hemoglobină trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului și dacă estenecesar, inițiate măsuri corective (vezi pct 4.2).

Potenţial de exacerbare a imunosupresiei

În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, îndecurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a Rebetol concomitent cuazatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni dupăîntreruperea tratamentului antiviral al VHC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu arevenit după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Infecţie concomitentă cu VHC/HIV:

Toxicitate mitocondrială şi acidoză lactică:

Trebuie luate precauţii în cazul pacienţilor HIV-pozitivi infectaţi concomitent cu VHC trataţi cuinhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) în asociere cu interferonalfa/ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitivi care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie sămonitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când esteadministrat şi Rebetol. Pentru detalii suplimentare vezi pct 4.5.

Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu VHC/HIV și ciroză avansată

Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi prin terapie combinată antiretrovirală(TARC), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Alţi factori iniţiali, care se potasocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă,sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cărora li se administrează atât tratament antiretroviral (ARV), cât şitratament împotriva hepatitei trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe duratatratamentului. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor administrate înasociere cu Rebetol pentru recomandări privind întreruperea tratamentului sau modificarea dozelor.Lapacienţii cu progresie către decompensare hepatică, tratamentul împotriva hepatitei trebuie întreruptimediat, iar tratamentul ARV trebuie reevaluat.

Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferonalfa-2b/ribavirină şi TARC pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (precumneutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu VHC. Deşimajoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţitrebuie urmat un protocol de urmărire a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos'Teste de laborator” şi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu Rebetol şi zidovudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta anemie; de aceea, nuse recomandă utilizarea concomitentă a Rebetol cu zidovudină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu număr mic de celule CD4

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) înceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/μl. Se recomandăastfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4.

Vă rugăm să citiţi RCP-urile corespunzătoare medicamentelor antiretrovirale care vor fi administrateîn asociere cu terapia VHC, pentru conştientizarea şi controlul toxicităţilor specifice pentru fiecareprodus şi a potenţialului de suprapunere ale efectelor toxice ale Rebetol.

Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste hematologice,examene biochimice standard ale sângelui (hemoleucogramă completă [HLG] şi diferenţială,determinarea numărului de trombocite, electroliţi, creatinină serică, teste sanguine ale funcţieihepatice, acid uric) și teste de sarcină. Înaintea începerii tratamentului cu Rebetol pot fi considerate cavalori iniţiale acceptabile de referinţă:

- Hemoglobină Adulţi:  12 g/dl (femei);  13 g/dl (bărbaţi)

Copii şi adolescenţi:  11 g/dl (femei);  12 g/dl (bărbaţi)

Testele de laborator trebuie efectuate în săptămânile a 2-a şi a 4-a de tratament, apoi periodic, înfuncţie de rezultatele clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului(vezi pct. 4.2).

Datorită hemolizei, Rebetol poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, potenţialul de a dezvoltagută trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cu predispoziţie la această afecţiune.

Fiecare capsulă de Rebetol conţine 40 mg de lactoză. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare deintoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nutrebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conţinesodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan auindicat că metabolizarea Rebetol nu este mediată de citocromul P450. Rebetol nu inhibă enzimelecitocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice decătre Rebetol. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim.

Rebetol, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cumetabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP),care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrareaconcomitentă a interferonilor alfa pegilaţi şi a Rebetol cu azatioprina. În cazurile individuale în carebeneficiul administrării Rebetol concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandăsă se efectueze o monitorizare hematologică atentă în timpul administrării concomitente deazatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu acestemedicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Rebetol cu alte medicamente, exceptând peginterferonulalfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele.

Într-un studiu farmacocinetic în care s-au administrat doze multiple, nu s-au observat interacţiunifarmacocinetice între Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b.

Biodisponibilitatea Rebetol 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui antiacidconţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCt f a scăzut la 14 %. Este posibil cabiodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al

Rebetol sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic.

Analogi nucleozidici

Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidozălactică. Farmacologic, Rebetol determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai nucleozidelor purinicein vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici(de exemplu didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şididanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şipancreatită, uneori letale (vezi pct. 4.4).

A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de Rebetol, atunci când zidovudina face parte dinregimul terapeutic al HIV, deşi mecanismul exact rămâne încă neelucidat. Utilizarea concomitentă a

Rebetol cu zidovudina nu este recomandată din cauza unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR),dacă acesta a fost stabilit deja. Acest fapt este important, în special în cazul pacienţilor cu antecedentecunoscute de anemie indusă de zidovudină.

Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, posibilitatea interacţiunilor medicamentoasepoate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru Rebetol) dupăoprirea tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 5.2).

Nu există dovezi că Rebetol interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici saucu inhibitorii de protează.

În literatura de specialitate sunt prezentate date discordante în ceea ce priveşte administrareaconcomitentă de abacavir şi Rebetol. Unele date sugerează că pacienţii cu infecţii concomitente

HIV/HCV, cărora li se administrează TAR care cuprinde abacavir, pot prezenta riscul unei rate maiscăzute de răspuns la terapia cu interferon pegilat/Rebetol. Se impune precauţie atunci când cele douămedicamente se administrează în asociere.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Paciente

Rebetol nu trebuie utilizat de femeile gravide (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3). Se recomandă grijă extremă pentrua evita sarcina la paciente (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu Rebetol nu trebuie început până nu se obţineun test de sarcină negativ imediat înaintea inițierii tratamentului. În timpul tratamentului şi nouă lunidupă terminarea acestuia, femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace;în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină. Dacă sarcina apare totuşi întimpul tratamentului sau al celor nouă luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asuprariscului teratogen semnificativ al Rebetol asupra fătului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi bărbaţi şi partenerele lor

Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu Rebetol pentru a evita sarcina lapartenere (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.3). Rebetol se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent dinorganism. Nu se ştie dacă Rebetol care este prezent în spermă îşi exercită efectele teratogene saugenotoxice potenţiale asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteriurmărite prospectiv, care prezentau expunere paternă la Rebetol, nu au demonstrat un risc crescut demalformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi niciun tip specific de malformaţiecongenitală, pacienţii sau partenerele lor aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze uncontraceptiv eficace pe durata tratamentului cu Rebetol şi timp de şase luni după tratament. În aceastăperioadă trebuie să fie efectuate lunar teste de sarcina de rutină. Bărbaţii ale căror partenere suntgravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a reduce la minimum pătrunderea de

Rebetol la partenere.

Rebetol este contraindicat în timpul sarcinii. În studiile preclinice s-a demonstrat că Rebetol esteteratogen și genotoxic (vezi pct 4.4 și 5.3).

Nu se ştie dacă Rebetol se excretă în laptele uman. Din cauza riscului de reacţii adverse la sugariialăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului.

Date preclinice

- Fertilitatea: În studiile la animale, Rebetol a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei(vezi pct. 5.3).

- Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-ademonstrat că Rebetol are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze dedouăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).

- Genotoxicitatea: Rebetol induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Rebetol nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule saude a folosi utilaje; cu toate acestea, alte medicamente utilizate în asociere cu Rebetol pot avea un efect.

De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentuluitrebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Cea mai importantă reacție adversă în timpul tratamentului cu Rebetol este anemia hemolitică, care apareîn primele săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu Rebetol poate determinadeteriorarea funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți a fostobservată o creștere a valorilor acidului uric și a bilirubinei indirecte asociate hemolizei.

Reacțiile adverse enumerate în această secțiune sunt în principal rezultate din studiile clinice și/saureacții adverse din raportările spontane, atunci când Rebetol a fost utilizat în asociere cu interferonalfa-2b sau peginterferon alfa-2b.

Administrarea concomitentă a ribavirinei cu medicamente antivirale cu acțiune directă (AAD)

Pe baza analizei datelor privind siguranța rezultate din studiile clinice efectuate la adulți cu AADadministrate concomitent cu ribavirină, cele mai frecvente reacții adverse identificate ca fiind asociate curibavirina au fost anemie, greață, vărsaturi, astenie, oboseală, insomnie, tuse, dispnee, prurit și erupțiecutanată tranzitorie. Cu excepția anemiei, majoritatea acestor reacții adverse nu au fost grave și s-auremis fără întreruperea tratamentului.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Rebetolpentru efecte adverse suplimentare raportate pentru aceste medicamente.

Terapie dublă cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b

Siguranţa administrării Rebetol capsule este evaluată din datele furnizate de patru studii cliniceefectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat interferon): în două studii s-a evaluat Rebetol administrat în asociere cu interferon alfa-2b, iar în altedouă studii s-a analizat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b.

În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi Rebetol după o recădere anterioară înurma administrării unei terapii cu interferon sau a celor cărora li se administrează tratament pe operioadă mai scurtă de timp, există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă maibun decât cel descris mai jos.

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru adulti

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 5 se bazează pe experienţa din studiile clinice la pacienţiadulţi, cărora nu li s-a administrat anterior tratament, trataţi timp de un an şi pe utilizarea dupăpunerea pe piaţă. O parte din reacţiile adverse, atribuite, în general, terapiei cu interferon, dar care aufost raportate în contextul tratamentului hepatitei C (în asociere cu Rebetol) sunt, de asemenea,enumerate pentru referinţă în Tabelul 5. Pentru reacţiile adverse atribuibile monoterapiei cuinterferoni vă rugăm să consultaţi RCP-urile peginterferon alfa-2b şi interferon alfa-2b. În cadrulclasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarelecategorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare agravităţii.

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverseorgane

Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită

Frecvente: Infecţie bacteriană (incluzând septicemie), infecţiefungică, gripă, infecţia tractului respirator, bronşită,herpes simplex, sinuzită, otită medie, rinită, infecţie detract urinar

Mai puţin frecvente: Infecţia tractului respirator inferior

Rare: Pneumonie*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente: Neoplasm nespecificat

Foarte frecvente: Anemie, neutropenie

Frecvente: Anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie,limfadenopatie, limfopenie

Foarte rare: Anemie aplastică*

Cu frecvenţă necunoscută: Aplazie exclusivă a liniei eritrocitare, purpurătrombocitopenică idiopatică, purpură tromboticătrombocitopenică

Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate la medicament

Rare: Sarcoidoză*, poliartrită reumatoidă (nouă sau agravată)

Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematossistemic, vasculită, reacţii acute de hipersensibilitateincluzând urticarie, edem angioneurotic,bronhoconstricţie, anafilaxie

Frecvente: Hipotiroidism, hipertiroidism

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie, deshidratare,creşterea apetitului alimentar

Mai puţin frecvente: Diabet zaharat, hipertrigliceridemie*

Foarte frecvente: Depresie, anxietate, labilitate emoţională, insomnie

Frecvente: Ideaţie suicidară, psihoză, comportament agresiv,confuzie, agitaţie, furie, tulburări ale dispoziţiei,comportament anormal, nervozitate, tulburări de somn,libidou scăzut, apatie, vise anormale, plâns

Mai puţin frecvente: Tentative de suicid, atacuri de panică, halucinaţii

Rare: Boală bipolară*

Foarte rare: Sinucidere*

Cu frecvenţă necunoscută: Ideaţie de omucidere*, manie*, tulburări ale statusuluimental

Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli, uscăciunea mucoasei bucale, tulburări deconcentrare

Frecvente: Amnezie, afectarea memoriei, sincopă, migrenă, ataxie,parestezii, disfonie, pierderea gustului, hipoestezii,hiperestezii, hipertonie, somnolenţă, afectarea atenţiei,tremor, disgeuzie

Mai puţin frecvente: Neuropatie, neuropatie periferică

Rare: Convulsii*

Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculară*, ischemiecerebrovasculară*, encefalopatie*, polineuropatie*

Cu frecvenţă necunoscută: Pareză facială, mononeuropatii

Frecvente: Tulburări de vedere, vedere înceţoşată, conjunctivită,iritaţie oculară, durere oculară, tulburări de vedere,tulburări ale glandei lacrimale, uscăciune oculară

Rare: Hemoragii retiniene*, retinopatii (incluzând edemmacular)*, ocluzia arterei retiniene*, ocluzia veneiretiniene*, nevrită optică*, edem papilar*, pierdereaacuităţii vizuale sau diminuarea câmpului vizual*,exsudate retiniene

Frecvente: Vertij, afectarea/pierderea auzului, tinitus, otalgii

Frecvente: Palpitaţii, tahicardie

Mai puţin frecvente: Infarct miocardic

Rare: Cardiomiopatie, aritmii*

Foarte rare: Ischemie cardiacă*

Cu frecvenţă necunoscută: Revărsat pericardic*, pericardită*

Frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, eritemfacial

Rare: Vasculită

Foarte rare: Ischemie periferică*

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Foarte frecvente: Dispnee, tuse

Frecvente: Epistaxis, tulburări respiratorii, congestia tractuluirespirator, congestie sinuzală, congestie nazală, rinoree,secreţii abundente în căile aeriene superioare, durerefaringo-laringiană, tuse neproductivă

Foarte rare: Infiltrate pulmonare*, pneumonie*, pneumonieinterstiţială*

Foarte frecvente: Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Frecvente: Stomatită ulcerativă, stomatită, ulceraţii bucale, colită,durere la nivelul cadranului superior drept, dispepsie,reflux gastroesofagian*, glosită, cheilită, distensieabdominală, sângerări gingivale, gingivită, scaune moi,afecţiuni ale dinţilor, constipaţie, meteorism

Mai puţin frecvente: Pancreatită, dureri bucale

Rare: Colită ischemică

Foarte rare: Colită ulcerativă*

Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări parodontale, afecţiuni dentare, pigmentarealimbii

Frecvente: Hepatomegalie, icter, hiperbilirubinemie*

Foarte rare: Hepatotoxicitate (incluzând fatală)*

Foarte frecvente: Alopecie, prurit, uscăciunea pielii, erupţie cutanatătranzitorie

Frecvente: Psoriazis, agravarea psoriazisului, eczeme, reacţii defotosensibilitate, erupţie maculopapulară, erupţieeritematoasă, transpiraţii nocturne, hiperhidroză,dermatită, acnee, furuncule, eritem, urticarie, afecţiuni alepielii, echimoze, hipersudoraţie, textură anormală apărului, afecţiuni ale unghiilor*

Rare: Sarcoidoză cutanată

Foarte rare: Sindrom Stevens Johnson*, necroliză epidermică toxică*,eritem polimorf*

Foarte frecvente: Artralgii, mialgii, durere musculo-scheletică

Frecvente: Artrită, durere de spate, spasme musculare, dureri aleextremităţilor

Mai puţin frecvente: Durere osoasă, slăbiciune musculară

Rare: Rabdomioliză*, miozită*

Frecvente: Micţiuni frecvente, poliuria, anomalii ale urinei

Rare: Disfuncţie renală, insuficienţă renală*

Foarte rare: Sindrom nefrotic*

Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale,dismenoree, mastodinie, tulburări ovariene, tulburărivaginale. Bărbaţi: impotenţă, prostatită, disfuncţie erectilă.

Disfuncţie sexuală (neprecizată)*1 3

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,privind Rebetol cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Foarte frecvente: Oboseală, frisoane, febră, afecţiuni pseudo-gripale,astenie, iritabilitate

Frecvente: Durere toracică, disconfort toracic, edeme periferice, staregenerală de rău, senzaţie de anormalitate, sete

Mai puţin frecvente: Edem facial

Foarte frecvente: Scădere în greutate

Frecvente: Murmur cardiac

* Deoarece Rebetol a fost prescris întotdeauna cu un interferon alfa şi reacţiile adverse medicamentoase enumerate incluzândcele din experienţa după punerea pe piaţă nu permit cuantificarea exactă a frecvenţei, frecvenţa raportată mai sus provine dinstudiile clinice care au utilizat Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b (pegilat sau non-pegilat).

La 30 % dintre pacienţii trataţi cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % dintre cei trataţi cu

Rebetol şi interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiilor de hemoglobină cu > 4 g/dl.

Nivelurile hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi7 % dintre copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol asociat fie cu peginterferon alfa-2b, fie cuinterferon alfa-2b.

Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMSgradele 1 sau 2). Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu Rebetolasociat cu peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMSgradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintrepacienţii din acest grup de tratament.

La unii pacienţi trataţi cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b înstudiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cuhemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului.

Printre aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, foarte puţini dintre pacienţii care au primittratamentul combinat au dezvoltat gută, fără ca vreun pacient să necesite modificarea tratamentuluisau retragerea din studiile clinice.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrulgrupului de pacienţi cu o singură infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost:candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %),inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei(6 %), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %)şi dureri la nivelul membrelor (6 %).

Toxicitate mitocondrială

Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a administrat regim INRT în asociere cu Rebetol pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4).

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut maifrecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlateprin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol1 4 în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cuinterferon alfa-2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub500 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) dintre pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub50000 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) dintre pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol înasociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194)dintre pacienţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b.

Scăderea numărului limfocitelor CD4

Tratamentul cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea numărului absolutde celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de celule CD4+.

Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau întreruperiitratamentului. Utilizarea Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact negativobservabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a urmăririi după tratament.

Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu infecţieconcomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/μl (vezi pct. 4.4).

Vă rugăm să citiţi şi RCP-ul corespunzătoare medicamentelor antiretrovirale care vor fi administrateîn asociere cu terapia pentru VHC, pentru conştientizarea şi controlul toxicităţii specifice fiecăruiprodus, precum şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale Rebetol în asociere cu altemedicamente.

În asociere cu peginterferon alfa-2b

Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) cărora lis-a administrat tratament în asociere cu peginterferon alfa-2b şi Rebetol, au fost necesare modificăriale dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şineutropeniei. În general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observatla adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpultratamentului în asociere cu Rebetol şi interferon pegilat alfa-2b pentru o perioadă de până la 48 desăptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți(vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au fost observate foarte frecvent în timpultratamentului (la terminarea tratamentului, scădere medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şiînălţimii a fost de 15 percentile, respectiv de 8 percentile), iar viteza de creştere a fost inhibată (< a 3-a percentilă la 70% dintre pacienţi).

La terminarea perioadei de urmărire de 24 de săptămâni după tratament, scăderea medie faţă de debuta percentilelor greutăţii şi înălţimii a continuat să existe, cu 3 percentile, respectiv 7 percentile, iar la20% dintre copii creşterea era în continuare inhibată (viteza de creştere < 3 percentile). Nouăzeci șipatru din cei 107 copii au fost înrolați în studiul de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani.

Efectele asupra creșterii au fost mai scăzute în cazul copiilor tratați timp de 24 săptămâni față de ceitratați timp de 48 săptămâni. Începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire petermen lung, în rândul copiilor tratați timp de 24 sau 48 săptămâni, percentila înălțimiicorespunzătoare vârstei a scăzut cu 1,3, respectiv 9,0 percentile. Douăzeci și patru la sută (11/46)dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și 40% (19/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni auprezentat o scădere a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei > 15 percentile începând de lapre-tratament, până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung comparativ cupercentilele inițiale din perioada pre-tratament. La unsprezece la sută (5/46) dintre copiii tratați timpde 24 săptămâni și la 13% (6/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni s-a observat o scădere fațăde valorile inițiale pre-tratament > 30 a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei până la sfârșitulperioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung. Referitor la greutate, începând de la pre-tratament,până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele greutății corespunzătoare vârsteiau scăzut cu 1,3 și 5,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv48 săptămâni. Referitor la IMC, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărirepe termen lung, percentilele IMC-ului corespunzător vârstei au scăzut cu 1,8 și 7,5 percentile înrândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni. Scăderea valorii medii a1 5 percentilei creşterii în înălţime la 1 an din perioada de urmărire pe termen lung a fost mai evidentă lacopiii de vârstă prepubertară. Scăderile scorului Z pentru înălțime, greutate și IMC observate întimpul fazei de tratament în comparație cu populația standard nu au revenit în întregime la valorilenormale la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung în cazul copiilor tratați timp de 48 săptămâni(vezi pct. 4.4).

În faza de tratament a acestui studiu, cele mai frecvente reacţii adverse la toţi subiecţii au fost febra(80%), cefaleea (62%), neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la loculinjectării (29%). Numai 1 pacient a întrerupt tratamentul ca urmare a unei reacţii adverse(trombocitopenie). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoarăsau moderată. Reacţiile adverse severe au fost raportate la 7% (8/107) dintre toţi pacienţii şi au inclusdurere la locul injectării (1%), durere în extremităţi (1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră(4%). Reacţiile adverse importante ca urmare a tratamentului care au apărut la această populaţie depacienţi au fost nervozitatea (8%), agresivitatea (3%), mânia (2%), depresia/starea depresivă (4%) şihipotiroidismul (3%) şi 5 pacienţi au fost trataţi cu levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescuteale TSH.

În asociere cu interferon alfa-2b

În studiile clinice, din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani cărora li s-aadministrat tratament în asociere cu interferon alfa-2b şi Rebetol, 6 % au întrerupt tratamentul dincauza reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţia limitată studiată de copii şiadolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoarela inhibarea creşterii, cum sunt scăderea percentilei corespunzătoare înălţimii(scădere medie de de9 percentile) şi a percentilei greutăţii (scădere medie a percentilei de 13 percentile) care au fostobservate pe durata tratamentului. În perioada de urmărire de 5 ani după tratament, copiii au avut oînălţimie medie corespunzătoare celei de-a 44-a percentilă, care este sub media populaţiei standard şimai puţin decât creşterea iniţială medie (a 48-a percentilă). Douăzeci (21%) din 97 copii au avut oscădere a percentilei corespunzătoare înălțimii > 15 percentile, dintre care, 10 din 20 de copii au avuto scădere a percentilei corespunzătoare înălțimii > 30 percentile de la debutul tratamentului până laterminarea perioadei de urmărire (până la 5 ani). Înălțimea finală la adult a fost disponibilă la 14 dintreacei copii și s-a demonstrat că 12 au continuat să aibă deficit de înălțime > 15 percentile, la 10 până la 12ani după terminarea tratamentului. Pe durata tratamentului de asociere cu interferon alfa-2b şi Rebetolpentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut carezultat o înălțime redusă la unii pacienți. În special, scăderea valorii medii a percentileicorespunzătoare înălţimii de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de urmărire a fost maievidentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).

În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent, comparativ cu pacienţiiadulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Ca şila pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte reacţii adverse psihice (de exempludepresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare,febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţicomparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % dintre pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel maifrecvent pentru anemie şi neutropenie.

Lista tabelară a reacțiilor adverse la copii și adolescenți

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 6 se bazează pe experienţa dobândită din două studii clinicemulticentrice la copii şi adolescenţi care au utilizat Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b saupeginterferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse suntenumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiileadverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

1 6

Tabelul 6 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursulstudiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferonalfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverseorgane

Foarte frecvente: Infecţie virală, faringită

Frecvente: Infecţie fungică, infecţie bacteriană, infecţie pulmonară,nazofaringită, faringită streptococică, otită medie,sinuzită, abcese dentare, gripă, herpes oral, herpessimplex, infecţie a tractului urinar, vaginită, gastroenterită

Mai puţin frecvente: Pneumonie, ascaridioză, enterobiază, herpes zoster,celulită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente: Neoplasm nespecificat

Foarte frecvente: Anemie, neutropenie

Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie

Foarte frecvente: Hipotiroidism

Frecvente: Hipertiroidism, virilism

Foarte frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar, scădereaapetitului alimentar

Frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperuricemie

Foarte frecvente: Depresie, insomnie, labilitate emoţională

Frecvente: Ideaţie suicidară, agresivitate, confuzie, tulburări de afect,tulburări de comportament, agitaţie, somnambulism,anxietate, alterarea dispoziţiei, nelinişte, nervozitate,tulburări de somn, vise anormale, apatie

Mai puţin frecvente: Comportament anormal, stare depresivă, tulburăriemoţionale, frică, coşmaruri

Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli

Frecvente: Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezii, hipoestezii,hiperestezii, tulburări de concentrare, somnolenţă,tulburări ale atenţiei, calitate slabă a somnului

Mai puţin frecvente: Nevralgia, letargie, hiperactivitate psihomotorie

Frecvente: Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere,tulburări ale glandei lacrimale

Mai puţin frecvente: Hemoragie conjunctivală, prurit ocular, keratită,înceţoşarea vederii, fotofobie

Tulburări ale auzului şi de echilibru

Frecvente: Vertij

Frecvente: Tahicardie, palpitaţii

Frecvente: Paloare, eritem facial

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială1 7

Tabelul 6 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursulstudiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferonalfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Frecvente: Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, iritaţienazală, rinoree, strănut, durere faringolaringiană

Mai puţin frecvente: Wheezing, disconfort nazal

Foarte frecvente: Dureri abdominale, dureri abdominale superioare,vărsături, diaree, greaţă

Frecvente: Ulceraţii bucale, stomatită ulcerativă, stomatită, stomatităaftoasă, dispepsie, cheiloză, glosită, refluxgastroesofagian, tulburări rectale, tulburări gastro-intestinale, constipaţie, scaune moi, durere de dinţi,afecţiuni dentare, disconfort gastric, durere orală.

Mai puţin frecvente: Gingivită

Frecvente: Anomalii ale funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente: Hepatomegalie

Foarte frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente: Prurit, reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară,eczeme, hiperhidroză, acnee, afecţiuni ale pielii, afecţiuniale unghiilor, modificări de culoare ale pielii, xerodermie,eritem, echimoze

Mai puţin frecvente: Tulburări de pigmentare, dermatită atopică, exfoliereategumentului

Foarte frecvente: Artralgii, mialgii, durere musculoscheletică

Frecvente: Dureri la extremităţi, dureri de spate, contracturămusculară

Frecvente: Enurezis, tulburări micţionale, incontinenţă urinară,proteinurie

Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale,tulburări vaginale. Bărbaţi: durere testiculară

Mai puţin frecvente: Femei: dismenoree

Foarte frecvente: Oboseală, frisoane, febră, boală pseudo-gripală, astenie,stare generală de rău, iritabilitate

Frecvente: Durere toracică, edeme, durere, senzaţie de frig

Mai puţin frecvente: Disconfort toracic, durere facială1 8

Tabelul 6 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursulstudiilor clinice la copii şi adolescenţi privind Rebetol în asociere cu interferonalfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Foarte frecvente: Scăderea vitezei de creştere (înălţime şi/sau greutatescăzută pentru vârstă)

Frecvente: Creşterea nivelului sanguin al hormonului stimulanttiroidian, creşterea tiroglobulinei

Mai puţin frecvente: Valori pozitive ale anticorpilor antitiroidieni

Frecvente: Laceraţii cutanate

Mai puţin frecvente: Contuzii

Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu Rebetol/peginterferonalfa-2b au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a leucocitelor, trombocitelor,neutrofilelor şi creşterea bilirubinei poate necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă atratamentului (vezi pct. 4.2). În timp ce modificări ale valorilor de laborator au fost observate laanumiţi pacienţi trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b în studiile clinice, acestea aurevenit la valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice efectuate cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferonalfa-2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g Rebetol (50 capsule a câte 200 mg) şi 39 milioane

UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-osingură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp dedouă zile în secţia de urgenţă, timp în care nu a fost semnalată nicio reacţie adversă determinată desupradoză.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu VHC,codul ATC: J05AP01.

Ribavirina (Rebetol) este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitroîmpotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care Rebetol în asociere cualte medicamente îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparateleorale de Rebetol administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C.

Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu Rebetol nu a avut efect asupra eliminăriivirusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după 6 până la12 luni de tratament şi 6 luni de analize de urmărire.

1 9

Rebetol în asociere cu medicamente antivirale cu acțiune directă (AAD):

Vă rugăm să consultați RCP-ul AAD-ului corespunzător pentru o descriere completă a datelor clinicecu privire la o astfel de combinație.

În actualul RCP este detaliată doar descrierea modului de utilizare al Rebetol în asociere cu(peg)interferon alfa-2b de la studierea inițială:

Terapie dublă cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b:

Utilizarea asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b a fost evaluatăîntr-un număr de studii clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatităcronică C confirmată printr-o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR)(> 30 UI/ml), o biopsie hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, înabsenţa unei alte cauze pentru hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT.

Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, douădintre acestea efectuându-se cu Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 şi I95-143), iar cel de-al treileacu Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an,urmat de o perioadă de urmărire a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei deurmărire a fost semnificativ mai mare prin asocierea Rebetol la tratamentul cu interferon alfa-2b(41 % faţă de 16 %, p < 0,001).

În studiile clinice C95-132 şi I95-143, asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b s-a doveditsemnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut).

Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturorgenotipurilor VHC, îndeosebi pentru Genotipul 1, la care rata recăderii a fost diminuată cu 30 %, încomparaţie cu cea produsă de interferonul alfa-2b administrat în monoterapie.

În studiul clinic C/I98-580 au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior, timp de un an, după una dinurmătoarele scheme terapeutice combinate:

- Rebetol (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511).

- Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timpde o lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514).

- Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână)(n = 505).

În acest studiu, asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şisăptămână) a fost mai eficace decât asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b, în special încazul pacienţilor infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns laşase luni după terminarea tratamentului.

Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori de prognostic cunoscuţi că afectează ratele derăspuns. Totuşi, ratele de răspuns din acest studiu au depins şi de doza de Rebetol asociată cupeginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. La acei pacienţi care au fost trataţi cu > 10,6 mg/kg de

Rebetol (800 mg pentru un pacient tipic de 75 kg), indiferent de genotip sau de încărcătura virală,ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât la pacienţii trataţi cu ≤ 10,6 mg/kg de Rebetol(Tabel 7), în timp ce ratele de răspuns la pacienţii care au fost trataţi cu > 13,2 mg/kg de Rebetol aufost chiar mai mari.

2 0

Tabel 7 Ratele de răspuns susţinut cu Rebetol + peginterferon alfa-2b (în funcţie de doza de Rebetol [mg/kg], genotipul şi încărcătura virală)

Genotip VHC Doza de P 1,5/R P 0,5/R I/R Rebetol (mg/kg)

Toate genotipurile Toate 54 % 47 % 47 % 10,6 50 % 41 % 27 %> 10,6 61 % 48 % 47 %

Genotip 1 Toate 42 % 34 % 33 % 10,6 38 % 25 % 20 %> 10,6 48 % 34 % 34 % Genotip 1 Toate 73 % 51 % 45 %  600000 UI/ml  10,6 74 % 25 % 33 %> 10,6 71 % 52 % 45 % Genotip 1 Toate 30 % 27 % 29 % > 600000 UI/ml  10,6 27 % 25 % 17 %> 10,6 37 % 27 % 29 %

Genotip 2/3 Toate 82 % 80 % 79 % 10,6 79 % 73 % 50 %> 10,6 88 % 80 % 80 %

P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg)

P0,5/R Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 la 0,5 micrograme/kg)

I/R Rebetol (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 milioane UI)

Într-un studiu clinic separat, 224 pacienţi cu genotip 2 sau 3 au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină 800 mg - 1400 mg p.o.timp de 6 luni (în funcţie de greutatea corporală, numai 3 pacienţi care cântăreau > 105 kg au fosttrataţi cu doza de 1400 mg) (Tabelul 8). Douăzeci şi patru la sută au avut fibroză în punţi sau ciroză(Knodell 3/4).

Tabelul 8. Răspuns virologic la sfârşitul tratamentului, răspunsul virologic susţinut şi recăderea înfuncţie de genotipul VHC şi încărcătura virală* Rebetol 800-1400 mg pe zi plus peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg o dată pesăptămână Răspunsul la sfârşitul Răspunsul virologic susţinut Recădereatratamentului

Toţi pacienţii 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)

VHC 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42) 600000 UI/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)> 600000 UI/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)

VHC 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166) 600000 UI/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)> 600000 UI/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)

* Orice subiect cu valori nedetectabile de ARN-VHC, în săptămâna a 12-a de urmărire şi fără date în săptămâna a24-a de urmărire, a fost considerat ca având un răspuns susţinut. Orice subiect fără date înainte şi după săptămâna a12-a de urmărire a fost considerat ca neavând răspuns în săptămâna a 24-a de urmărire.

Tratamentul pe perioada de 6 luni a acestui studiu a fost mai bine tolerat decât tratamentul pe un andin studiul pivot cu asocierea terapeutică; pentru întrerupere 5 % faţă de 14 %, pentru modificareadozei 18 % faţă de 49 %.

Într-un studiu non-comparativ, 235 pacienţi cu genotip 1 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml)au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b, 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, înasociere cu Rebetol administrat în funcţie de greutatea corporală. Rata globală de răspuns virologic2 1 susţinut (RVS) după 24 săptămâni de tratament a fost de 50 %. Patruzeci şi unu la sută dintre subiecţi(97/235) au prezentat valori plasmatice nedetectabile de ARN-VHC în săptămâna a 4-a şi însăptămâna a 24-a de tratament. În acest subgrup, rata de răspuns virologic susţinut a fost 92 %(89/97). Rata crescută de răspuns virologic susţinut din acest subgrup de pacienţi a fost identificatăîntr-o analiza interimară (n=49) şi confirmată prospectiv (n=48).

Date istorice limitate indică faptul că tratamentul de 48 săptămâni poate fi asociat cu o rată mai marede răspuns susţinut (11/11) şi cu un risc mai mic de recădere (0/11 comparativ cu 7/96 după24 săptămâni de tratament).

Un studiu randomizat de mari dimensiuni a comparat siguranţa şi eficacitatea tratamentului pentru 48de săptămâni cu două regimuri peginterferon alfa-2b/Rebetol [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg şi1 μg/kg subcutanat o dată pe săptămână, ambele în asociere cu Rebetol în doză zilnică de 800 până la1400 mg p.o. (divizată în două prize)] şi peginterferon alfa-2a 180 μg subcutanat o dată pe săptămânăcu ribavirină în doză zilnică de 1000 până la 1200 mg p.o. (divizată în două prize), la 3070 de pacienţiadulţi netrataţi anterior, cu hepatită cronică de tip C genotipul 1. Răspunsul la tratament a fost măsuratprin Răspunsul Virologic Susţinut (RVS) definit ca ARN-VHC nedetectabil la 24 săptămâni dupătratament (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9. Răspunsul virologic în săptămâna a 12-a de tratament, răspunsul la terminareatratamentului, rata de recidivă* şi Răspunsul Virologic Susţinut (RVS).

Grupul de tratament % (numărul) pacienţilor peginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2a1,5 µg/kg + Rebetol 1 µg/kg + Rebetol 180 µg + ribavirină

ARN-VHCnedetectabil în 40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/1035)săptămâna a 12-a

Răspunsul la sfârşitul53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035)tratamentului*

Recidivă* 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)

RVS* 40 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035)

RVS* la pacienţii cu

ARN-VHCnedetectabil în 81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)săptămâna a 12-a detratament

* Test PCR ARN-VHC, cu o limită cantitativă inferioară de 27 UI/ml

Lipsa răspunsului virologic precoce în săptămâna a 12-a de tratament (ARN-VHC detectabil cu o reducere < 2 log10 faţă dedebut) a reprezentat un criteriu de întrerupere a tratamentului.

Ratele de răspunsul virologic susţinut au fost similare în toate cele trei grupuri de tratament. Lapacienţii de origine afro-americană (cunoscuţi a avea un factor de prognostic rezervat pentrueradicarea VHC), tratamentul cu asocierea terapeutică peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)/Rebetol arezultat într-o rată a răspunsului virologic susţinut mai mare comparativ cu doza de peginterferonalfa-2b de 1 μg/kg. Pentru doza de peginterferon alfa-2b de 1,5 μg/kg plus Rebetol, ratele răspunsuluivirologic susţinut au fost mai mici la pacienţii cu ciroză, la cei cu niveluri normale ale ALT, lapacienţii cu o încărcătură virală la debut > 600000 UI/ml şi la pacienţii > 40 de ani. Pacienţiicaucazieni au avut o rată a răspunsului virologic susţinut mai mare comparativ cu afro-americanii.

Rata de recidivă pentru pacienţii cu ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului a fost de 24%.

Predictibilitatea răspunsului virologic susţinut la pacienţii netrataţi anterior

Răspunsul virologic în săptămâna a 12-a este definit printr-o scădere de cel puţin 2-log a încărcăturiivirale sau niveluri nedetectabile de ARN-VHC. Răspunsul virologic în săptămâna a 4-a este definitprintr-o scădere de cel puţin 1-log a încărcăturii virale sau niveluri nedetectabile de ARN-VHC.

Aceste repere temporale (săptămânile de tratament 4 şi 12) s-au dovedit a avea valoare predictivăpentru răspunsul susţinut (Tabelul 10).

2 2

Tabelul 10 Valoarea predictivă a răspunsului virologic din timpul tratamentului cu asociereaterapeutică peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/Rebetol 800-1400 mg Negativ Pozitiv

Fără Fărărăspuns la răspuns lasăptămâna Fără săptămâna Fărăde răspuns Valoare de răspuns Valoaretratament susţinut predictivă tratament susţinut predictivă

Genotip 1*

Săptămâna 4*** (n= 950)

ARN-VHC negativ 834 539 65 % 116 107 92 %(539/834) (107/116)

ARN-VHC negativ 220 210 95 % 730 392 54 %sau (210/220) (392/730)scădere ≥ 1 log aîncărcăturii virale

Săptămâna 12*** (n= 915)

ARN-VHC negativ 508 433 85 % 407 328 81 %(433/508) (328/407)

ARN-VHC negativ 206 205 N/A† 709 402 57 %sau (402/709)scădere ≥ 2 log aîncărcăturiivirale

Genotip 2, 3**

Săptămâna 12 (n=215)

ARN-VHC negativ 2 1 50 % 213 177 83 %sau (1/2) (177/213)scădere ≥ 2 log aîncărcăturiivirale

*Genotipul 1 a primit 48 de săptămâni de tratament.

** Genotipurile 2 şi 3 au primit 24 de săptămâni de tratament.

*** Rezultatele prezentate corespund unui singur moment de timp. Un pacient ar fi putut să lipsească sau să aibărezultate diferite în săptămâna a 4-a sau a 12-a.†Aceste criterii au fost folosite în protocol: dacă ARN-VHC în săptămâna a 12-a este pozitiv şi scade < 2 log10faţă de debut, pacienţii opresc tratamentul. Dacă ARN-VHC în săptămâna a 12-a este pozitiv şi scade  2 log10faţă de debut, atunci retestaţi ARN-VHC în săptămâna a 24-a şi, dacă este pozitiv, pacienţii opresc tratamentul.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Au fost efectuate două studii la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV. Răspunsul latratament în ambele studii este prezentat în Tabelul 11. Studiul 1 (RIBAVIC; P01017) a fost unstudiu randomizat, multicentric, în care au fost înrolaţi 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cuhepatită cronică C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleatoriu, uniifiind trataţi cu Rebetol (800 mg pe zi) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg şi săptămână), iar ceilalţicu Rebetol (800 mg pe zi) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) timp de48 săptămâni, cu o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiurandomizat, monocentric, în care au fost înrolaţi 95 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatităcronică C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleatoriu, unii fiindtrataţi cu Rebetol (800-1200 mg pe zi în funcţie de greutate) plus peginterferon alfa-2b(100 sau 150 μg pe săptămână în funcţie de greutate), iar ceilalţi cu Rebetol (800-1200 mg pe zi, în2 3 funcţie de greutate) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână). Tratamentul adurat 48 săptămâni, iar perioada de urmărire după tratament a fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilorinfectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000 UI/ml (Amplicor) cărora li s-aadministrat tratament timp de 24 săptămâni şi au avut o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni.

Tabelul 11 Răspunsul virologic susţinut, în funcţie de genotip, după administrarea Rebetol înasociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV Studiul 11 Studiul 22 Rebetol Rebetol Valoarea Rebetol Valoarea(800 mg pe (800 mg pe zi) pa (800- pbzi) + + Rebetol 1200 mg pepeginterferon interferon (800- zi)d alfa-2b alfa-2b 1200 mg pe +(1,5 µg/kg şi (3 milioane UI zi)d + interferonsăptămână) de trei ori pe peginterferon alfa-2b săptămână) alfa-2b (100 (3 milioanesau 150cµg UI de trei oripe pesăptămână) săptămână)

Toate 27 % 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017genotipurile (56/205)

Genotip 1, 4 17 % 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007(21/125)

Genotip 2, 3 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

Milioane UI = milioane unităţi internaţionale.a: valoarea p calculată pe baza testului Chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel.b: valoarea p calculată pe baza testului chi-pătrat.c: pacienţii < 75 kg au fost trataţi cu 100 µg pe săptămână de peginterferon alfa-2b şi pacienţii ≥ 75 kg au fost trataţi cu150 µg pe săptămână de peginterferon alfa-2b.d: doza de Rebetol a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg şi 1200 mg pentrupacienţii > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Răspunsul histologic

Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru210 din cei 412 subiecţi (51 %). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţiicărora li s-a administrat tratament cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Această scădere afost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi -1,2 pentru Ishak) şistabilă (-0,1 pentru Metavir şi -0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. Întermeni de activitate, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat oîmbunătăţire şi niciunul dintre pacienţi nu a arătat un regres al bolii. Nu s-a observat o ameliorare afibrozei în acest studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ în cazul pacienţilor infectaţi cu VHCgenotipul 3.

- Retratarea eşecurilor terapeutice anterioare (pacienţi cu recădere sau care nu au răspuns la tratament)cu peginterferon alfa-2b în asociere cu Rebetol:

Într-un studiu non-comparativ, 2293 pacienţi cu fibroză moderată până la severă, care nu au răspuns latratamentul anterior cu interferon alfa în asociere cu ribavirină, au fost retrataţi cu peginterferonalfa-2b, 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu Rebetol în doză ajustată înfuncţie de greutatea corporală. Eşecul la terapia anterioară a fost definit ca recădere sau lipsarăspunsului (ARN-VHC pozitiv la sfârşitul perioadei minime de tratament de 12 săptămâni).

2 4

Pacienţii care au prezentat ARN-VHC negativ în săptămâna a12-a de tratament, au continuattratamentul timp de 48 săptămâni şi au fost urmăriţi 24 săptămâni de la terminarea tratamentului.

Răspunsul în săptămâna a12-a a fost definit ca ARN-VHC nedetectabil după 12 săptămâni detratament. Răspunsul virusologic susţinut (RVS) a fost definit ca ARN-VHC nedetectabil la 24săptămâni după tratament (Tabelul 12).

Tabelul 12 Ratele de răspuns la reluarea tratamentului în cazul eşecului tratamentului anterior Pacienţi cu ARN-VHC nedetectabil în săptămâna a 12-a de tratament şi RVS, în cazul reluării tratamentului Populaţiainterferon alfa/ribavirină peginterferon alfa/ribavirină globală* Răspunsul în RVS % (n/N) Răspunsul în RVS % (n/N) RVS % (n/N)săptămâna a IÎ 99 % săptămâna a IÎ 99 % IÎ 99 %12-a % (n/N) 12-a % (n/N)

Răspuns global 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7(549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2293)54,0; 64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9

Răspuns anterior Recădere 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 (243/645)(121/203) (200/344) (105/200) 32,8, 42,650,7; 68,5 43,4; 61,6 Genotip 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/122) 28,6 (134/468)39,8; 62,5 (122/251) 32,7; 55,8 23,3; 34,0 Genotip 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173)60,2; 87,0 50,9; 78,9 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 13,6(147/258) 27,4; 60,7 (188/1385)49,0; 64,9 11,2; 15,9 Genotip 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242)42,1, 61,2 19,7; 57,5 7,7; 12,1 Genotip 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137)56,6; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0

Genotip 1 30,2 51,3 23,0 42,6 (69/162) 14,6(343/1.135) (176/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846)44,4; 58,3 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367)(135/185) 50,9; 76,2 48,6; 62,064,6; 81,4 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67)42,1; 99,2,8; 87,2 14,2; 42,5

Scor de fibroză

METAVIR F2 46,0 (193/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653)(129/193) 43,3; 72,4,7; 33,858,1; 75,6 F3 38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672)(102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,052,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44.8 (52/116) 16,5 (159/966)40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,52 5

Tabelul 12 Ratele de răspuns la reluarea tratamentului în cazul eşecului tratamentului anterior

Încărcătură virală iniţială

ÎV mare 32,4 (280/864) 56,6,5 41,4 (63/152) 16,6(>600000 (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441)

UI/ml) 48,4; 63,7 14,1; 19,1

ÎV mică 48,3 (269/557) 62.8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848)(≤600000 (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2

UI/ml) 55,2; 70,4

NR: Lipsa răspunsului definită ca ARN-VHC seric/plasmatic pozitiv la sfârşitul perioadei minime de tratament de12 săptămâni. Concentraţia plasmatică a ARN-VHC este măsurată cu ajutorul unui test cantitativ bazat pe cercetare, a reacţieide polimerizare în lanţ (PCR), într-un laborator central.

*Populaţia în intenţie de tratament a inclus 7 pacienţi la care nu au putut fi confirmate cel puţin 12 săptămâni de tratamentanterior.

Per total, aproximativ 36% (821/2286) dintre pacienţi au avut concentraţii plasmatice de ARN-VHCnedetectabile în săptămâna a 12-a de tratament, măsurate cu ajutorul unui test bazat pe cercetare(limita de detecţie fiind de 125 UI/ml). În cadrul acestui subgrup, a existat o rată de răspunsvirusologic susţinut de aproximativ 56 % (463/823). În cazul pacienţilor care au suferit un eşecanterior al terapiei cu interferon non-pegilat sau cu interferon pegilat şi care au prezentat ARN-VHCnegativ în săptămâna a 12-a, ratele de răspuns susţinut au fost de 59 %, respectiv de 50 %. Dintre cei480 de pacienţi cu reducerea încărcăturii virale > 2 log, dar cu virus detectabil în săptămâna a 12-a,188 de pacienţi au continuat tratamentul. La aceşti pacienţi, RVS a fost 12 %.

Pacienţii care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon pegilat alfa/ribavirină au avut şansemai mici de a obţine un răspuns în săptămâna a 12-a la reluarea tratamentului, comparativ cu cei carenu au răspuns la tratamentul cu interferon non-pegilat alfa/ribavirină (12,4 % comparativ cu 28,6 %).

Totuşi, dacă s-a obţinut un răspuns în săptămâna a 12-a, a existat o diferenţă mică în ceea ce priveşte

RVS, indiferent de tratamentul anterior sau răspunsul anterior la tratament.

- Reluarea tratamentului pacienţilor cu recădere, cu Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice Rebetol + interferon alfa-2b la pacienţiicu recăderi (C95-144 şi 195-145); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere dupătratamentul anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase luni.

Terapia asociată Rebetol + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, dezece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de5 %, p < 0,0001). Acest beneficiu terapeutic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie arăspunsului la interferon alfa-2b, cum ar fi valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializareahistologică.

Date privind eficacitatea pe termen lung - Adulţi

În două studii mari pe termen lung, de urmărire, au fost înrolaţi 1071 pacienţi şi 567 pacienţi după untratament în studii anterioare cu interferon alfa-2b non-pegilat (cu sau fără Rebetol), respectivinterferon alfa-2b pegilat (cu sau fără Rebetol). Scopul acestor studii a fost de a evalua durabilitatearăspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a evalua impactul persistenţei negativării viremiei asupraevoluţiilor clinice. Au fost completaţi cel puţin 5 ani de urmărire pe termen lung după tratamentul a462 pacienţi, respectiv a 327 pacienţi. În cadrul studiilor, doisprezece din 492 răspunsuri susţinute,respectiv doar 3 din 366 răspunsuri susţinute au prezentat recăderi.

Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe o perioadă de 5 ani este de 97 % (IÎ95 %: 95-99 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b non-pegilat (cu sau fără

Rebetol) şi de 99% (IÎ 95%: 98-100%) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2bpegilat (cu sau fără Rebetol).

RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat, cu sau fără Rebetol)are ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o2 6 vindecare clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cuciroză (incluzând carcinom hepatocelular).

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Pe baza genotipului VHC şi a încărcării virale iniţiale, într-un studiu multicentric au fost înrolaţi copiişi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani cu hepatită cronică C compensată şi ARN-VHCdetectabil şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi plus interferon alfa-2b pegilat 60 µg/m2 o dată pesăptămână pentru o perioadă de 24 săptămâni sau 48 săptămâni. Toţi pacienţii au fost urmăriţi pentruo perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Tratamentul a fost administrat la un număr total de 107pacienţi dintre care 52% au fost femei, 89% caucazieni, 67% au avut VHC Genotipul 1 şi 63% auavut o vârstă mai mică de 12 ani. Populaţia înrolată a inclus în principal copii cu hepatită C deintensitate uşoară sau moderată. Din cauza lipsei datelor la copii cu progresie severă a bolii şi ariscului potenţial de reacţii adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii terapeutice dintre Rebetol şiinterferonul pegilat alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 şi 4.8).

Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13 Ratele de răspuns virologic susţinut (na,b (%)) la copii şi adolescenţi netrataţi anterior, înfuncţie de genotip şi durata tratamentului - Toţi subiecţii n = 107 24 săptămâni 48 săptămâni

Toate genotipurile 26/27 (96 %) 44/80 (55 %)

Genotipul 1 - 38/72 (53 %)

Genotipul 2 14/15 (93 %) -

Genotipul 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %)

Genotipul 4 - 4/5 (80 %)a: Răspunsul la tratament a fost definit ca valoare nedetectabilă a ARN-VHC la 24 săptămâni după tratament, limitainferioară de detecţie = 125 UI/ml.

b: n = numărul de respondenţi/numărul de subiecţi cu un anumit genotip şi durata de tratament alocată.

c: Pacienţilor cu genotip 3 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) li s-a administrat tratament pentru o perioadă de 24săptămâni în timp ce acelor pacienţi cu genotipul 3 şi încărcătură virală mare (≥ 600000 UI/ml) li s-a administrat tratamentpentru o perioadă de 48 săptămâni.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şivalori detectabile ARN-VHC (evaluate în laboratorul central utilizând un test de cercetare TC-PCR),au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi şi interferonalfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de urmărire. Un total de118 pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1, 64 % cuvârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spremoderată. În cele două studii clinice multicentrice, ratele de răspuns virologic susţinut la copii şiadolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor din aceste două studii clinicemulticentrice la copii cu progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportulbeneficiu/risc al asocierii de Rebetol şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la aceastăpopulaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 şi 4.8). Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 14.

2 7

Tabelul 14 Răspunsul virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior Rebetol 15 mg/kg şi zi +interferon alfa2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână

Răspuns Globala (n = 118) 54 (46 %)*

Genotip 1 (n = 92) 33 (36 %)*

Genotip 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*

* Număr (%) de pacienţi

a. Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC-PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioadade urmărire

Date privind eficacitatea pe termen lung

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 94 pacienţi copii şiadolescenţi cu hepatită cronică C după tratament într-un studiu multicentric. Dintre aceștia, șaizeci șitrei au prezentat răspuns susținut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatearăspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asuprarezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de24 sau 48 săptămâni cu asocierea peginterferon alfa-2b şi ribavirină. La sfârșitul celor 5 ani, 85%(80/94) dintre pacienții înrolați și 86% (54/63) dintre pacienții cu răspuns susținut au încheiat studiul.

Niciunul dintre pacienții copii și adolescenți cu RVS nu a recidivat pe parcursul perioadei de urmărirede 5 ani.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Un studiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 97 de pacienţi copii şiadolescenţi cu hepatită cronică C după tratament în două studii multicentrice menţionate anterior.

Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) auavut răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsuluivirologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelorclinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 48 desăptămâni cu asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi, cu excepţia unui pacient pediatric, aurămas în categoria cu răspuns virologic susţinut în timpul perioadei de urmărire pe termen lung dupăterminarea tratamentului cu interferon alfa-2b plus ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentrurăspunsul virologic susţinut pe o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], pentru pacienţiicopii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, 98% dintre pacienţi (51/52) cuniveluri ALT normale în săptămâna a 24-a de urmărire s-au menţinut la niveluri ALT normale laultima vizită.

RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu Rebetoldetermină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezolvarea infecţiei hepatice şi“vindecarea” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelorhepatice la pacienţi cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).

Într-un studiu încrucișat, cu ribavirină în doză unică, efectuat la subiecți adulți sănătoși, soluția oralăși capsulelele s-au dovedit a fi bioechivalente.

Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a

Tmax = 1,5 ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire încazul unei singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73şi, respectiv, 79 ore). Absorbţia este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactivse excretă prin scaun. Totuşi, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45 %-65 %, probabil2 8 datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASCtf după dozeunice de 200-1200 mg de ribavirină. Volumul de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nuse leagă de proteinele plasmatice.

Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilorşi a fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic deechilibrare de tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şipoate fi responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile deribavirină din sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces însângele integral sub formă de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite.

Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale dedegradare, implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazolcarboxiacid. Ribavirina, cât şi metaboliţii săi, triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, suntexcretaţi, de asemenea, renal.

Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrareaunor doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30%, atât în ceea cepriveşte ASC, cât şi Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şitransferului în interiorul şi în afara compartimentului intravascular.

La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru dozemultiple de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a600 mg de două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativpatru săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întrerupereaadministrării, timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil,eliminarea lentă din compartimentele non-plasmatice.

Transfer în lichidul seminal

A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de ribavirină în lichidul seminal estede aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate acestea, a fost estimată expunereasistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act sexual penetrant, şi s-a dovedit a fiextrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost crescută prinadministrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au crescut cu70 %.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat tranzituluiîntârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor acestuistudiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi săîşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă deribavirină.

Funcţie renală

Conform datelor publicate, parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirinăau fost modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei dingrupul martor (clearance al creatininei > 90 ml/minut). Valoarea medie ASCtf a fost de trei ori maimare la subiecții cu clearance al creatininei între 10 și 30 ml/min, comparativ cu grupul martor. Lasubiecții cu clearance-ul creatininei între 30 și 50 ml /min, ASCtf a fost de două ori mai mare2 9 comparativ cu grupul martor. Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului aparent laaceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă.

Funcţie hepatică

Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu disfuncţiehepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei de lagrupul martor.

Pacienţi vârstnici (cu vârsta  65 ani)

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, într-un studiufarmacocinetic populaţional, vârsta nu a constituit factorul cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renalăeste factorul determinant.

Analiza farmacocinetică populaţională a fost efectuată utilizând valori ale concentraţiilor serice alesealeatoriu din patru studii clinice controlate. Modelul de clearance rezultat a arătat că greutateacorporală, sexul, vârsta şi valoarea creatininei serice au fost principalele covariate. La bărbaţi,clearance-ul a fost cu aproximativ 20 % mai mare decât la femei. Clearance-ul a crescut în funcţie degreutatea corporală şi a fost mai mic pentru vârste peste 40 ani. Efectele acestor covariate asupraclearance-lui ribavirinei par să aibă o semnificaţie clinică limitată datorită variabilităţii rezidualesubstanţiale pe care modelul nu le include.

Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b

Proprietăţile farmacocinetice ale Rebetol şi peginterferon alfa-2b după administrarea în doze repetate lacopii şi adolescenţi cu hepatită cronică C au fost evaluate în timpul unui studiu clinic. La copii şiadolescenţi cărora li s-a administrat o doză de 60 µg/m2 şi săptămână de peginterferon alfa-2b ajustată pebaza suprafeţei corporale, raportul estimat al expunerii în timpul intervalului de administrare,transformat logaritmic, se preconizează a fi cu 58% (IÎ 90%: 144-177%) mai mare decât cel observat laadulţi cărora li se administrează 1,5 µg/kg şi săptămână. Datele farmacocinetice ale Rebetol (standardizatconform schemei de dozare) în acest studiu au fost similare cu cele raportate într-un studiu anterior cu

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi.

Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b

Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de Rebetol capsule şi interferonalfa-2b la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt prezentatepe scurt în Tabelul 15. Farmacocinetica Rebetol şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt similarela adulţi şi copii sau adolescenţi.

Tabelul 15. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC%) pentruinterferon alfa-2b şi Rebetol capsule când sunt administrate la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică

C

Parametru Rebetol Interferon alfa-2b15 mg/kg şi zi fracţionat în 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe2 doze săptămână(n = 17) (n = 54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

ASC* 29774 (26) 622 (48)

Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27) Nu s-a efectuat

*ASC12 (ng.h/ml) pentru Rebetol; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru interferon alfa-2b3 0

Ribavirină

La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxicăşi/sau teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii alecraniului, palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal.

Incidenţa şi severitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuireafătului şi puilor a fost scăzută.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolani, s-a demonstrat că puii la care s-auadministrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, între ziua a 7-a până la a63-a, au dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţăprintr-o scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex-coccis şi a lungimii osului. La sfârşitulperioadei de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansambluau fost semnificative statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză,iar la femele la cele două doze superioare, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observateefecte histopatologice asupra osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltareaneuro-comportamentală sau reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fostmai mici decât concentraţiile plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice.

În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemiaapare la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa.

În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoareci, în scopul investigării efectelor induse deribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii ale spermei în cazul administrării unordoze de 15 mg/kg şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub celeobţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperareapractic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1-2 cicluri despermatogeneză (vezi pct. 4.6).

Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică.

Ribavirina s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fostobservată în testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleelor laşoarece. Testarea letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se producmutaţii, acestea nu se transmit prin gameţii masculini.

Studiile convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici - comparativ cu expunereaumană în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolani şi 1 la şoareci), nu au arătat un potenţialcarcinogen al ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folositmodelul de şoarece heterozigot p53 (+/-), ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de300 mg/kg (factorul de expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană).

Aceste studii sugerează că este puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni.

Ribavirină plus interferon

Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b nu a produs niciomanifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte. Modificarea majorăprodusă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei severitate a fost maimare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în monoterapie.

3 1

Conţinutul capsulelor

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneala pentru inscripţionarea capsulelor

Shellac

Propilenglicol (E 1520)

Hidroxid de amoniu

Agent colorant (E 132)

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30 C.

Capsulele de Rebetol sunt ambalate în blistere din clorură de polivinil (PVC)/polietilenă (PE)/clorură depoliviniliden (PVdC).

Cutie a 84, 112, 140 şi 168 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda3 2

EU/1/99/107/001 84 capsule

EU/1/99/107/005 112 capsule

EU/1/99/107/002 140 capsule

EU/1/99/107/003 168 capsule

Data primei autorizări: 07 mai 1999

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 aprilie 2009

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

3 3