REBETOL 200mg kapseln merkblatt medikamente

Rebetol 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Ribavirin.

Jede Hartkapsel enthält 40 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Weiß, undurchsichtig und bedruckt mit blauer Tinte.

Rebetol ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln bestimmt zur Behandlung der chronischen

Hepatitis C(CHC) bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Rebetol ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln bestimmt zur Behandlung der chronischen

Hepatitis C(CHC) bei Kindern und Jugendlichen (Kinder ab dem Alter von 3 Jahren und Jugendliche), dienicht vorbehandelt sind und keine Leberdekompensation zeigen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von chronischer Hepatitis Ceingeleitet und überwacht werden.

Rebetol muss in einer Kombinationstherapie angewendet werden, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben.

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendetwerden, sind für zusätzliche Informationen zur Verschreibung dieser Arzneimittel und für weitere

Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Gabe mit Rebetol zu beachten.

Die Rebetol-Kapseln werden zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis aufgeteilt auf zwei Dosen, morgensund abends) oral mit Nahrung eingenommen.

Die empfohlene Dosierung und Dauer der Gabe von Rebetol ist abhängig vom Gewicht des Patienten undvon dem Arzneimittel, das in Kombination angewendet wird. Die entsprechenden Fachinformationen der

Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind zu beachten.

Falls es keine spezifische Dosierungsempfehlung gibt, sollte die folgende Dosierung angewendet werden:

Patientengewicht: < 75 kg = 1.000 mg und > 75 kg = 1.200 mg.

Es liegen keine Daten bei Kindern unter 3 Jahren vor.

Anmerkung: Für Patienten, die < 47 kg wiegen oder keine Kapseln schlucken können, beachten Siebitte die Fachinformation von Rebetol 40 mg/ml Lösung zum Einnehmen.

Die Dosierung von Rebetol bei Kindern und Jugendlichen wird anhand des Körpergewichts des

Patienten bestimmt. Beispielsweise ist die Dosierung gemäß Körpergewicht in Kombination mit

Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b in Tabelle 1 dargestellt. Die entsprechenden

Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind zubeachten, da einige Kombinationsregime nicht der Dosierungsempfehlung von Rebetol in Tabelle 1entsprechen.

Tabelle 1 Rebetol-Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Kombinationstherapie mit

Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen

Gewicht des Patienten (kg) Tägliche Rebetol-Dosis Anzahl der 200 mg Kapseln47 - 49 600 mg 3 Kapseln a50 - 65 800 mg 4 Kapseln b> 65 Siehe Dosierungsempfehlung für Erwachsenea1 morgens, 2 abendsb2 morgens, 2 abends

Dosisanpassung bei Erwachsenen

Die Dosisreduktion von Rebetol hängt von der initialen Dosierung von Rebetol ab, die sich nach dem

Arzneimittel richtet, das in Kombination mit Rebetol angewendet wird.

Falls bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise mit Rebetol in

Zusammenhang steht, sollte die Rebetol-Dosis gegebenenfalls angepasst oder das Arzneimittel abgesetztwerden, bis die Nebenwirkung abklingt oder im Schweregrad nachlässt.

Tabelle 2 enthält Richtlinien zu Dosisänderungen und Absetzen des Arzneimittels, basierend auf d er

Hämoglobinkonzentration, dem kardialen Zustand und der Konzentration des indirekten Bilirubins des

Patienten.

Tabelle 2 Behandlung von Nebenwirkungen

Laborwerte Reduktion der Rebetol-Dosis*, Absetzen von Rebetol, falls:

falls:

Hämoglobin bei Patienten ohne < 10 g/dl < 8,5 g/dl

Herzerkrankung

Hämoglobin: Patienten mit  2 g/dl Abnahme des < 12 g/dl trotz 4 Wochen mitstabiler Herzerkrankung in der Hämoglobins über einen reduzierter Dosis

Anamnese beliebigen 4-wöchigen Zeitraumwährend der Behandlung(permanente Dosisreduktion)

Indirektes Bilirubin > 5 mg/dl > 4 mg/dl (Erwachsene)

* Bei Patienten mit einer Dosis von 1.000 mg (< 75 kg) oder 1.200 mg (> 75 kg), sollte die Rebetol-

Dosis auf 600 mg/Tag reduziert werden (gegeben als eine 200 mg Kapsel morgens und zwei 200 mg

Kapseln abends). Sobald sich der Wert normalisiert hat, kann nach Ermessen des behandelnden Arztesdie Therapie mit Rebetol mit einer Tagesdosis von 600 mg wiederaufgenommen und die Dosis auf800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren Dosen wird jedoch nicht empfohlen.

Bei Patienten mit einer Dosis von 800 mg (< 65 kg), 1.000 mg (65-80 kg), 1.200 mg (81-105 kg) oder1.400 mg (> 105 kg) soll die erste Rebetol-Dosisreduktion 200 mg/Tag betragen (außer bei Patienten,die 1.400 mg erhalten, hier sollte die Dosis um 4 00 mg/Tag reduziert werden). Falls notwendig ist einezweite Rebetol-Dosisreduktion um weitere 200 mg/Tag vorzunehmen. Patienten, deren Rebetol-Dosisauf 600 mg/Tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-Kapsel am Morgen und zwei 200-mg-Kapselnam Abend.

Sollte eine schwerwiegende Nebenwirkung auftreten, die möglicherweise im Zusammenhang mit den

Arzneimitteln steht, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind die entsprechenden

Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten, da einige Kombinationsregime nicht den Richtlinienzur Dosisänderung von Rebetol und/oder dem Absetzen von Rebetol, wie in Tabelle 2 beschrieben,entsprechen.

Dosisanpassungen für Kinder und Jugendliche

Die Dosisreduktion bei Kindern und Jugendlichen ohne Herzerkrankungen folgt den gleichen

Empfehlungen wie für Erwachsene ohne Herzerkrankungen und ist abhängig von den

Hämoglobinspiegeln des Patienten (Tabelle 2).

Es liegen keine Daten für Kinder und Jugendliche mit Herzerkrankungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 3 enthält Empfehlungen für ein Absetzen basierend auf der Konzentration des indirekten

Bilirubins des Patienten.

Table 3 Behandlung von Nebenwirkungen

Laborwerte Absetzen von Rebetol, falls:

Indirektes Bilirubin > 5 mg/dl (über > 4 Wochen)(Kinder und Jugendliche, die mit Interferon alfa-2b behandelt werden),oder> 4 mg/dl (über > 4 Wochen)(Kinder und Jugendliche, die mit Peginterferon alfa-2b behandelt werden)

Besondere Behandlungsgruppen

Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)

Anscheinend gibt es keine signifikante, altersbedingte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rebetol.

Trotzdem muss, wie auch bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit

Rebetol bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche)

Rebetol kann in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4). Die Wahl der Rebetol-Darreichungsform richtet sich nach individuellen

Merkmalen des Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ribavirin mit direktwirkenden Virustatika sind bei diesen Patienten bislang nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendetwerden, sind für weitere Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Gabe zu beachten.

Die Pharmakokinetik von Rebetol ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung aufgrund einerverminderten Kreatinin-Clearance bei diesen Patienten verändert (siehe Abschnitt 5.2). Daher wirdempfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Rebetol zu bestimmen.

Erwachsene mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) solltenalternierende Tagesdosen von 200 mg und 400 mg erhalten.

Erwachsene mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Patienten mit

Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD) oder Dialysepatienten sollten eine

Tagesdosis von 200 mg Rebetol erhalten. Tabelle 4 enthält Richtlinien zur Dosisanpassung bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten noch engmaschigerim Hinblick auf die Entwicklung einer Anämie kontrolliert werden. Es liegen keine Daten zur

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung vor.

Tabelle 4 Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung bei erwachsenen Patienten

Kreatinin-Clearance Rebetol-Tagesdosis30 bis 50 ml/min Alternierende Dosen, 200 mg und 400 mg jeden zweiten Tag

Unter 30 ml/min 200 mg pro Tag

Hämodialyse (ESRD) 200 mg pro Tag

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Rebetol und der Leberfunktion bestehen nicht(siehe Abschnitt 5.2). Zur Anwendung bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose beachten Sie dieentsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendetwerden.

Rebetol ist oral zusammen mit Nahrung einzunehmen.

 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

 Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.6 und 5.3). Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf mit

Rebetol solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor dem

Beginn der Therapie vorliegt.

 Stillzeit. Anamnestisch vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabile oder nichtbeherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4). Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie, Sichelzellenanämie).

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendetwerden, sind für Kontraindikationen, die speziell auf diese Arzneimittel zutreffen, zu beachten.

Rebetol darf nur in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Fachinformationen von (Peg)Interferon alfa sind bezüglich zusätzlicher Informationen zur

Überwachung und Behandlung der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen zu beachten, bevor die

Therapie begonnen wird, sowie im H inblick auf andere Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf(Peg)Interferon alfa.

Mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von

Rebetol mit (Peg)Interferon alfa. Dazu gehören:

- Schwerwiegende psychiatrische und zentralnervöse Erscheinungen (wie Depressionen,

Suizidgedanken, Suizidversuche und aggressives Verhalten usw.)

- Wachstumshemmung bei Kindern und Jugendlichen, die bei einigen Patienten irreversibel seinkann

- TSH-Erhöhung bei Kindern und Jugendlichen

- Schwerwiegende Augenerkrankungen

- Zahn- und Zahnfleischerkrankungen.

Bei der Entscheidung, mit einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2bnicht bis zum Erwachsenenalter zu warten, ist es wichtig in Betracht zu ziehen, dass diese

Kombinationstherapie zu einer Wachstumshemmung führte, welche bei einigen Patienten irreversibel seinkann. Die Entscheidung über eine Behandlung ist individuell zu treffen.

Bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten und bis zu 7 % der Kinder und Jugendlichen, die im Rahmenklinischer Studien mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandeltwurden, kam es zu einer Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Obwohl Rebetol keine direktekardiovaskuläre Wirkung aufweist, kann eine Anämie in Verbindung mit Rebetol zu einer

Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oderbeidem führen. Daher muss Rebetol bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungenmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Der kardiale Zustand muss vor Therapiebeginnbestimmt werden und während der Therapie klinisch überwacht werden. Tritt eine Verschlechterung ein,muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiovaskuläres System

Erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine dekompensierte Herzinsuffizienz oder ein

Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankungaufweisen, müssen eng überwacht werden. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen sollteman vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertigen.

Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle

Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen. Bei

Kindern und Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sind keine Daten verfügbar.

Teratogenes Risiko

Vor Therapiebeginn mit Rebetol muss der behandelnde Arzt sowohl männliche als auch weibliche

Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Rebetol informieren, über die Notwendigkeit einerwirksamen und ununterbrochenen Empfängnisverhütung, über die Möglichkeit eines Versagens der

Kontrazeption und die möglichen Konsequenzen für eine Schwangerschaft, während oder nach der

Behandlung mit Rebetol (siehe Abschnitt 4.6). Weitere Informationen zur Kontrolle einer

Schwangerschaft durch Laboruntersuchungen, siehe unter 'Labortests“.

Akute Überempfindlichkeitsreaktion

Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,

Anaphylaxie) auf, muss Rebetol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlungeingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechungder Therapie.

Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktionsstörungen entwickelt, muss engmaschigkontrolliert werden. Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit

Rebetol angewendet werden, zu Empfehlungen zum Absetzen der Therapie oder zu Dosisänderungensind zu beachten.

Die Pharmakokinetik von Rebetol ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung aufgrund einerverminderten Clearance bei diesen Patienten verändert. Daher wird empfohlen, vor Therapiebeginnmit Rebetol die Nierenfunktion bei allen Patienten zu untersuchen. Aufgrund starker Anstiege der

Plasmakonzentrationen von Ribavirin bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörungwerden Dosisanpassungen von Rebetol bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance< 50 ml/min empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Datenzu einer Dosisanpassung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Hämoglobinkonzentrationen solltenwährend der Behandlung engmaschig überwacht werden und falls notwendig sollten entsprechendekorrektive Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Mögliche Verstärkung einer Immunsuppression

Das Auftreten von Panzytopenie und Knochenmarksuppression innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach

Verabreichung eines Peginterferons und Rebetol zusammen mit Azathioprin ist in der Literaturberichtet worden. Diese Myelotoxizität war nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und

Azathioprin innerhalb von 4 bis 6 Wochen reversibel und trat nach Wiederaufnahme einer der beiden

Behandlungen nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5).

HCV/HIV-Co-Infektion

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose:

Vorsicht ist angebracht bei HIV-positiven und gleichzeitig mit HCV-infizierten Patienten, die eine

Behandlung mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) (insbesondere ddI und d4T) sowieeine Interferon alfa/Ribavirin-Behandlung erhalten. In einer HIV-positiven Behandlungsgruppe, die ein

NRTI-Regime erhält, sollten die Ärzte sorgfältig auf Hinweise für mitochondriale Toxizität und

Laktatazidose achten, wenn Rebetol mit angewendet wird (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.5).

Leberdekompensation bei HCV/HIV-c o-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose

Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie(cART) erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für Leberdekompensation und Todausgesetzt. Weitere bei co-infizierten Patienten vorliegende Faktoren, die mit einem erhöhten Risikofür eine Leberdekompensation verbunden sein könnten, sind eine Therapie mit Didanosin und erhöhte

Bilirubin-Serum-Konzentrationen.

Co-infizierte Patienten, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch eine Therapiegegen Hepatitis erhalten, sollten mittels Bestimmung des Child-Pugh-Scores während der Behandlungengmaschig überwacht werden. Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in

Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind bezüglich Empfehlungen zum Absetzen der

Therapie oder Dosisänderungen zu beachten. Bei Patienten, die eine Leberdekompensationentwickeln, sollte die Therapie gegen Hepatitis umgehend abgesetzt und die antiretrovirale Therapieneu bewertet werden.

Hämatologische Auffälligkeiten bei HCV/HIV-c o-infizierten Patienten

HCV/HIV-co-infizierte Patienten unter Peginterferon alfa-2b/Ribavirin-Therapie und cART könnenein höheres Risiko für die Entwicklung hämatologischer Auffälligkeiten (wie Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie) haben, als HCV-monoinfizierte Patienten. Auch wenn die Mehrheitdieser Patienten durch eine Dosisreduktion behandelbar war, sollte eine engmaschige Überwachungder hämatologischen Laborwerte bei dieser Patientenpopulation durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.2 und unter 'Labortests“ sowie Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Rebetol und Zidovudin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, eine Anämiezu entwickeln. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rebetol und Zidovudin nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit niedrigen CD4-Werten

Bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, die CD4-Werte von weniger als 200 Zellen/µl haben, liegennur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit (N = 25) vor. Vorsicht ist daher bei der

Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die zusammen mit einer

HCV-Behandlung angewendet werden, sind zu beachten, um die für jedes Produkt spezifischen

Toxizitätsreaktionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreaktionen mit denen von

Rebetol und Peginterferon alfa-2b erkennen und behandeln zu können.

Vor Einleitung der Therapie müssen bei allen Patienten die standardmäßigen Blutuntersuchungendurchgeführt werden, die klinischen Laborwerte (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild,

Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) bestimmt und ein

Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Einleitungder Therapie mit Rebetol als akzeptabel erachtet werden:

- Hämoglobin Erwachsene:  12 g/dl (weiblich);  13 g/dl (männlich)

Kinder und Jugendliche:  11 g/dl (weiblich);  12 g/dl (männlich)

Die Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Therapie und danach in regelmäßigen

Abständen durchzuführen, wenn klinisch indiziert. Während der Behandlung ist regelmäßig die

HCV-RNA zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Harnsäure-Werte können unter Rebetol aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen

Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

Jede Rebetol Kapsel enthält 40 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem L actase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Ergebnisse von in vitro-Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Menschverwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Rebetol. Rebetolhemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass Rebetol

Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzym vermittelte Wechselwirkungensehr gering.

Rebetol, welches einen inhibitorischen Effekt auf die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase hat, kannmit dem Metabolismus von Azathioprin interferieren und möglicherweise zu einer Akkumulation von6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen, die mit der Myelotoxizität bei Patienten, diemit Azathioprin behandelt worden waren, in Zusammenhang gebracht wurde. Die Anwendung vonpegylierten alfa-Interferonen und Rebetol zusammen mit Azathioprin sollte vermieden werden. In

Einzelfällen, bei denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Rebetol und Azathioprin daspotentielle Risiko rechtfertigt, wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Azathioprin eine engehämatologische Überwachung empfohlen, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen. Im Falledes Auftretens einer Myelotoxizität sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln sofort beendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Außer mit Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b und Antazida wurden keine

Wechselwirkungsstudien zwischen Rebetol und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rebetol und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

Die Bioverfügbarkeit von 600 mg Rebetol wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-,

Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um 14 % ab. Möglicherweisewar die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Rebetol oder einenveränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird als klinisch nicht relevant angesehen.

Nukleosid-Analoga

Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, allein oder in Kombination mit anderen Nukleosiden, führtezu Laktatazidose. In vitro erhöht Rebetol pharmakologisch die phosphorylierten Metaboliten von

Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität könnte das Risiko einer Purin-Nukleosid-Analoga (z. B. Didanosinoder Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rebetol und

Didanosin wird nicht empfohlen. Es gab Berichte über Fälle mitochondrialer Toxizität, insbesondere

Laktatazidose und Pankreatitis, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

Über die Verschlechterung einer Anämie aufgrund von Rebetol wurde berichtet, wenn Zidovudin

Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Diegleichzeitige Anwendung von Rebetol und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikosnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte in Betracht gezogen werden, Zidovudin, falls es

Bestandteil des antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) ist, auszutauschen, sofern dieses bereitsaufgenommen wurde. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit einer anamnestisch vorbekannten

Zidovudin-induzierten Anämie von Bedeutung.

Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu zwei Monate (fünf H albwertszeiten von Rebetol) nach

Absetzen der Therapie mit Rebetol aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Rebetol Wechselwirkungen mit nicht-nukleosidalen Reverse

Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren eingeht.

In der Literatur finden sich widersprüchliche Aussagen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von

Abacavir und Rebetol. Einige Daten weisen darauf h in, dass HIV/HCV-co-infizierte Patienten, dieeine ART mit Abacavir erhalten, möglicherweise eine geringere Ansprechrate auf eine Therapie mitpegyliertem Interferon/Rebetol haben. Eine gleichzeitige Therapie mit beiden Arzneimitteln sollteunter besonderer Vorsicht erfolgen.

Weibliche Patienten

Rebetol darf nicht von schwangeren Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Esmuss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zuvermeiden (siehe Abschnitt 5.3). Mit der Rebetol-Therapie darf nicht begonnen werden, bevor nicht einnegativer Schwangerschaftstest unmittelbar vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen

Alter müssen wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung während der Behandlung sowieeinschließlich neun Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; während dieser Zeit müssenregelmäßig monatliche Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Sollte trotzdem eine

Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von neun Monaten nach Therapieendeauftreten, muss die Patientin über das besonders hohe teratogene Risiko von Rebetol für den Fetusaufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Männliche Patienten und deren Partnerinnen

Besondere Vorsorge ist nötig, um bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, eine

Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.3). Rebetol kumuliert intrazellulär undwird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes

Rebetol seine potentiellen teratogenen oder genotoxischen Wirkungen auch am menschlichen

Embryo/Fetus entfaltet. Obwohl Daten aus annähernd 300 prospektiv verfolgten Schwangerschaften, miteiner Belastung mit Rebetol väterlicherseits, weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen im Vergleichzur Allgemeinbevölkerung, noch irgendein spezifisches Missbildungsmuster zeigten, muss entweder denmännlichen Patienten oder deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter dringend zu einer wirksamen

Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rebetol sowie einschließlich sechs Monate nach

Beendigung der Therapie geraten werden. In dieser Zeit müssen Schwangerschaftstests routinemäßig inmonatlichen Abständen durchgeführt werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssenangehalten werden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Rebetol auf die Partnerin sogering wie möglich zu halten.

Die Anwendung von Rebetol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. In präklinischen

Studien wurde gezeigt, dass Rebetol teratogen und genotoxisch wirkt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Rebetol in die Muttermilch übertritt. Wegen des Nebenwirkungspotentials fürgestillte Säuglinge muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Präklinische Daten:

- Fertilität: Rebetol zeigte in tierexperimentellen Studien reversible Auswirkungen auf die

Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).

- Teratogenität: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte

Rebetol ein deutliches teratogenes und/oder embryotoxisches Potential bereits bei Dosen, die einem

Zwanzigstel der für den Menschen empfohlenen Dosis entsprachen (siehe Abschnitt 5.3).

- Genotoxizität: Rebetol induziert Genotoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Rebetol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aber die anderen in Kombination gegebenen Arzneimittelkönnen eine Wirkung haben. Daher müssen Patienten, bei denen während der Behandlung Müdigkeit,

Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, vorsichtig sein und das Führen von Fahrzeugen oder Bedienenvon Maschinen unterlassen.

Der hervorstechende Sicherheitsaspekt von Rebetol ist das Auftreten einer hämolytischen Anämie, diewährend der ersten Therapiewochen auftritt. Die mit der Rebetol-Therapie assoziierte hämolytische

Anämie kann zu einer Verschlechterung der Herzfunktion und/oder einer Verschlechterung einervorbestehenden Herzerkrankung führen. Bei einigen Patienten wurden auch erhöhte Werte von

Harnsäure und indirektem Bilirubin in Verbindung mit der Hämolyse beobachtet.

Die Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt aufgeführt sind, stammen insbesondere aus klinischen

Studien und/oder aus Spontanberichten über Nebenwirkungen bei einer Anwendung von Rebetol in

Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b.

Anwendung von Ribavirin in Kombination mit direkt wirkenden Virustatika (Direct Antiviral Agent,

DAA)

Basierend auf einer Überprüfung von Sicherheitsdaten aus klinischen Studien mit Erwachsenen, die

DAA in Kombination mit Ribavirin erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen, die mit

Ribavirin assoziiert waren, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Asthenie, Ermüdung, Schlaflosigkeit,

Husten, Dyspnoe, Pruritus und Hautausschlag. Mit Ausnahme der Anämie waren die meisten dieser

Nebenwirkungen nicht schwerwiegend und klangen ohne Abbruch der Behandlung ab.

Die Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind fürzusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln gemeldet wurden, zubeachten.

Duale Therapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b

Die Sicherheit von Rebetol Kapseln wurde aus Daten von vier klinischen Studien an Patienten ohnevorherige Interferonbehandlung (Interferon-naive Patienten) ermittelt: Zwei Studien untersuchten Rebetolin Kombination mit Interferon alfa-2b, zwei Studien untersuchten Rebetol in Kombination mit

Peginterferon alfa-2b.

Patienten, die nach einem vorherigen Rückfall nach Interferon-Therapie oder über eine kürzere

Behandlungsdauer mit Interferon alfa-2b und Rebetol behandelt werden, scheinen ein verbessertes

Unbedenklichkeitsprofil zu haben, als das, was nachfolgend beschrieben wird.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen bei Erwachsenen

Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf den Erfahrungen aus klinischen Studienbei erwachsenen therapienaiven Patienten, die über ein Jahr behandelt wurden, und aus der

Anwendung nach Markteinführung. Eine gewisse Anzahl von Nebenwirkungen, die im Allgemeinender Interferontherapie zugeschrieben werden, von denen aber auch im Kontext der

Hepatitis C-Therapie (in Kombination mit Rebetol) berichtet wurde, sind als Referenz in Tabelle 5ebenfalls aufgeführt. Die einer Interferon Monotherapie möglicherweise zurechenbaren

Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen zu Peginterferon alfa-2b bzw. Interferonalfa-2b. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende

Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥ 1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis< 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5 In klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen bei

Verwendung von Rebetol mit pegyliertem Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b

Systemorganklasse Nebenwirkungen

Sehr häufig: Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig: Bakterielle Infektion einschließlich Sepsis, Pilzinfektion,

Influenza, Infektion der Atemwege, Bronchitis, Herpessimplex, Sinusitis, Otitis media, Rhinitis, Harnwegsinfektion

Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege

Selten: Pneumonie*

Gutartige, bösartige und unspezifische

Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie, Neutropenie

Häufig: Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie,

Lymphadenopathie, Lymphopenie

Sehr selten: Aplastische Anämie*

Nicht bekannt: Erythrozytenaplasie, idiopathische thrombozytopenische

Purpura, thrombotisch thrombozytopenische Purpura

Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit

Selten: Sarkoidose*, rheumatoide Arthritis (Neuauftreten oder

Verschlechterung)

Nicht bekannt: Vogt-Koyanagi-Harada Syndrom, systemischer Lupuserythematodes, Vaskulitis, akute

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria,angioneurotisches Ödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose

Sehr häufig: Anorexie

Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie,

Dehydratation, gesteigerter Appetit,

Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie*

Sehr häufig: Depression, Angst, emotionale Instabilität, Schlaflosigkeit

Häufig: Suizidgedanken, Psychose, aggressives Verhalten,

Verwirrtheit, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsveränderung,

Verhaltensstörung, Nervosität, Schlafstörungen, verminderte

Libido, Apathie, ungewöhnliche Träume, Weinen

Gelegentlich: Selbstmordversuche, Panikattacke, Halluzination

Selten: Bipolare Störung*

Sehr selten: Selbstmord*

Nicht bekannt: Mordgedanken*, Manie*, Veränderung des mentalen Status

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Mundtrockenheit,

Konzentrationsstörungen

Häufig: Amnesie, vermindertes Erinnerungsvermögen, Synkope,

Migräne, Ataxie, Parästhesie, Dysphonie,

Geschmacksverlust, Hypästhesie, Hyperästhesie,

Hypertonie, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor,

Dysgeusie

Gelegentlich: Neuropathie, periphere Neuropathie

Selten: Iktus (Krampfanfall)*

Sehr selten: Zerebrovaskuläre Hämorrhagie*, zerebrovaskuläre

Ischämie*, Enzephalopathie*, Polyneuropathie*

Nicht bekannt: Gesichtslähmung, Mononeuropathien

Häufig: Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis,

Reizung am Auge, Augenschmerzen, Veränderung des

Sehens, Störung der Tränendrüsen, trockenes Auge

Selten: Retinale Hämorrhagien*, Retinopathien (einschließlich

Makulaödeme)*, retinaler Arterienverschluss*, retinaler

Venenverschluss*, Optikusneuritis*, Papillenödem*,

Verminderung der Sehschärfe oder des Gesichtsfeldes*,

Retina-Exsudate

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Drehschwindel, Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus,

Schmerzen am Ohr

Häufig: Palpitation, Tachykardie

Gelegentlich: Myokardinfarkt

Selten: Kardiomyopathie, Arrhythmie*

Sehr selten: Kardiale Ischämie*

Nicht bekannt: Perikarderguss*, Perikarditis*

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Flushing

Selten: Vaskulitis

Sehr selten: Periphere Ischämie*

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe, Husten

Häufig: Nasenbluten, Atemstörung, Atemwegsblockade,

Verstopfung der Nasennebenhöhlen, verstopfte Nase,

Rhinorrhoe, vermehrte Sekretion in den oberen Atemwegen,pharyngolaryngeale Schmerzen, Reizhusten

Sehr selten: Lungeninfiltrate*, Pneumonitis*, interstitielle Pneumonitis*

Sehr häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen

Häufig: Ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Mundulzera, Colitis,

Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Dyspepsie,gastroösophagealer Reflux*, Glossitis, Cheilitis, Blähbauch,

Zahnfleischbluten, Gingivitis, dünner Stuhl, Störung an den

Zähnen, Obstipation, Flatulenz

Gelegentlich: Pankreatitis, Schmerzen im Mund

Selten: Ischämische Colitis

Sehr selten: Colitis ulcerosa*

Nicht bekannt: Erkrankungen des Zahnfleisches, Erkrankungen der Zähne,

Zungenpigmentierung

Häufig: Hepatomegalie, Ikterus, Hyperbilirubinämie*

Sehr selten: Hepatotoxizität (einschließlich Todesfälle)*

Erkankungen der Haut unddes Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie, Pruritus, Hauttrockenheit, Hautausschlag

Häufig: Psoriasis, Psoriasisverschlechterung, Ekzem,

Photosensitivitätsreaktionen, makulopapulöser

Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag,

Nachtschweiß, Hyperhidrose, Dermatitis, Akne, Furunkel,

Erythem, Urtikaria, Veränderungen der Haut, Bluterguss,vermehrtes Schwitzen, anormale Haarstruktur,

Nagelerkrankungen*

Selten: Kutane Sarkoidose

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxisch epidermale

Nekrolyse*, Erythema multiforme*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskel-/Skelettschmerzen

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen inden Extremitäten

Gelegentlich: Knochenschmerzen, Muskelschwäche

Selten: Rhabdomyolyse*, Myositis*

Häufig: Erhöhte Miktionsfrequenz, Polyurie, abnormaler Harn

Selten: Nierenversagen, Niereninsuffizienz*

Sehr selten: Nephrotisches Syndrom*

Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Häufig: Bei Frauen: Amenorrhoe, Menorrhagie,

Menstruationsstörung, Dysmenorrhoe, Schmerzen in der

Brustdrüse, ovariale Erkrankung, vaginale Erkrankung.

Bei Männern: Impotenz, Prostatitis, erektile Dysfunktion.

Sexuelle Dysfunktion (n. n. b.)*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige Symptome,

Asthenie, Reizbarkeit

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb,periphere Ödeme, Malaise, Unwohlsein, Durst

Gelegentlich: Gesichtsödem

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust

Häufig: Herzgeräusch

* Da Rebetol stets mit einem alfa Interferon enthaltenden Arzneimittel verschrieben wird und dieaufgeführten Nebenwirkungen die Erfahrung nach Markteinführung widerspiegeln, diese Erfahrungeine exakte Quantifizierung der Nebenwirkungen aber nicht erlaubt, entstammen obenstehende

Häufigkeitsangaben klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b (pegyliertoder unpegyliert).

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration von > 4 g/dl wurde bei 30 % der Patienten beobachtet,die mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37 % der Patienten, die mit

Rebetol und Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu14 % der erwachsenen Patienten und 7 % der Kinder und Jugendlichen, die mit Rebetol entweder in

Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden.

Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1 oder 2)ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit Rebetol in Kombinationmit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21 %] und WHO-Grad 4: 13 von186 [7 %]); es wurde auch von Leukopenie WHO Grad 3 bei 7 % dieser Behandlungsgruppe berichtet.

Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde beieinigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit Peginterferonalfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Werte gingen jedoch innerhalb von vier Wochennach Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück. Unter den Patienten mit erhöhten Harnsäurewertenentwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination behandelte Patienten eine klinische Gicht, von denenwiederum keiner eine Dosisanpassung benötigte oder aus den klinischen Studien ausgeschlossen werdenmusste.

HCV/HIV co-infizierte Patienten

Bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2berhielten, waren weitere Nebenwirkungen (über die bei mono-infizierten Patienten nicht berichtetwurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit von >5% berichtet wurde: orale Candidose(14%), erworbene Lipodystrophie (13%), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8%), verminderter

Appetit (8%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9%), Rückenschmerzen (5%), erhöhte

Blutamylase (6%), erhöhte Laktat-Werte im Blut (5%), zytolytische Hepatitis (6%), erhöhte

Lipasewerte (6%) und Gliederschmerzen (6%).

Mitochondriale Toxizität

Über mitochondriale Toxizität und Laktatazidose wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, dieeine Behandlung mit NRTIs zusammen mit Rebetol bei HCV-Co-Infektion erhielten (siehe

Abschnitt 4.4).

Laborwerte bei HCV/HIV-c o-infizierten Patienten

Obwohl die durch die hämatologische Toxizität verursachte Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie häufiger bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten auftrat, konnte sie mehrheitlich mittels einer

Dosisanpassung beherrscht werden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs(siehe Abschnitt 4.4). Über hämatologische Auffälligkeiten wurde häufiger bei Patienten berichtet, die

Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten als bei Patienten, die Rebetol in

Kombination mit Interferon alfa-2b erhielten. In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4% (8/194)der Patienten ein Abfall der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 beobachtet und bei 4%(8/194) der Patienten, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, wurde ein

Abfall der Thrombozyten unter 50.000/mm3 beobachtet. Über Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) wurdebei 12% (23/194) der Patienten berichtet, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2bbehandelt wurden.

Abnahme der CD4-Lymphozyten

Die Behandlung mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einer Abnahme derabsoluten CD4+-Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden ohne eine Reduktion des Anteilsan CD4+-Zellen. Die Abnahme der CD4+-Zellzahl war nach Dosisreduktion oder Absetzen der

Therapie reversibel. Die Anwendung von Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b hattekeinen erkennbaren negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oderder Nachbeobachtungszeit. Für co-infizierte Patienten mit CD4+-Zellzahl < 200/µl sind nureingeschränkte Daten zur Sicherheit (N=25) verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der

HCV-Behandlung verabreicht werden, sind zu beachten, um die für jedes Produkt spezifischen

Toxizitätsreaktionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreaktionen mit anderen

Arzneimitteln erkennen und behandeln zu können.

In Kombination mit Peginterferon alfa-2b

In einer klinischen Studie mit 107 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 bis 17 Jahren), die eine

Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b und Rebetol erhielten, waren bei 25 % der Patienten

Dosismodifikationen erforderlich, meistens aufgrund von Anämie, Neutropenie oder

Gewichtsabnahme. Generell war das Profil an unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen, allerdings bestehen spezifisch für Kinder und

Jugendliche Bedenken wegen der beobachteten Wachstumshemmung. Diese Wachstumshemmung,die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körpergröße führte, wurde während einer bis zu48-wöchigen Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2b und Rebetol beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4). Gewichtsabnahme und Wachstumshemmung traten während der Behandlung sehrhäufig auf (am Ende der Behandlung betrug die mittlere Abnahme 15 Körpergewichtsperzentilen bzw.8 Körpergrößenperzentilen vom Ausgangswert), und die Wachstumsrate war reduziert (< 3. Perzentilbei 70 % der Patienten).

Am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende betrug die mittlere Abnahme inder Körpergewichtsperzentilenkurve noch 3 Perzentilen bzw. in der Körpergrößenperzentilenkurvenoch 7 Perzentilen vom Ausgangswert, und 20 % der Kinder zeigten weiterhin eine

Wachstumshemmung (Wachstumsrate < 3. Perzentile). 94 von 107 Kindern wurden in die 5-jährige

Langzeitnachbeobachtungsstudie eingeschlossen. Die Auswirkungen auf die Größe waren bei den

Kindern, die über 24 Wochen behandelt wurden, weniger ausgeprägt als bei denen, die über48 Wochen behandelt wurden. Vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss der

Langzeitnachbeobachtung nahm bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt wurden, die

Körpergrößen-Alter-Perzentilenkurve um 1,3 bzw. 9,0 Perzentilen ab. Bei 24 % der Kinder (11/46),die über 24 Wochen behandelt wurden und bei 40 % der Kinder (19/48), die über 48 Wochenbehandelt wurden, betrug die Abnahme in der Körpergrößen-Alter-Perzentilenkurve > 15 Perzentilenvom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss der Langzeitnachbeobachtung nach 5 Jahren im

Vergleich zur Perzentilenkurve vor Behandlungsbeginn. Bei 11 % der Kinder (5/46), die über24 Wochen behandelt wurden und bei 13 % der Kinder (6/48), die über 48 Wochen behandelt wurden,wurde eine Abnahme in der Körpergrößen-Alter-Perzentilenkurve von > 30 Perzentilen zum

Abschluss der Langzeitnachbeobachtung nach 5 Jahren gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Bezüglich des Gewichts betrug die Abnahme in der Gewicht-Alter-Perzentilenkurve vom Zeitpunktvor der Behandlung bis zum Abschluss der Langzeitnachbeobachtung 1,3 bzw. 5,5 Perzentilen bei den

Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt worden waren. Bezüglich des BMI betrug die

Abnahme in der BMI-Alter-Perzentilenkurve vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschlussder Langzeitnachbeobachtung 1,8 bzw. 7,5 Perzentilen bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochenbehandelt worden waren.

Der Rückgang der mittleren Perzentile für die Körpergröße am Ende des ersten Jahres der

Langzeitnachbeobachtung war bei präpubertären Kindern besonders stark ausgeprägt. Die Abnahmeder Körpergröße, des Gewichts und des BMI Z-Wertes, die während der Behandlungsphase im

Vergleich zur Normalpopulation beobachtet wurde, wurde bei Kindern, die über 48 Wochen behandeltworden waren auch nach Abschluss der Langzeitnachbeobachtungszeit nicht aufgeholt (siehe

Abschnitt 4.4).

In der Behandlungsphase dieser Studie waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen beiallen Patienten Pyrexie (80 %), Kopfschmerzen (62 %), Neutropenie (33 %), Müdigkeit (30 %),

Anorexie (29 %) und Erytheme an der Injektionsstelle (29 %). Nur 1 Patient brach die Behandlung als

Folge einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) ab. Die meisten im Rahmen der Studie beschriebenen

Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107)aller Patienten beschrieben und umfassten Schmerzen an der Injektionsstelle (1 %), Gliederschmerzen(1 %), Kopfschmerzen (1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). Wichtige unter der Therapieaufgetretene Nebenwirkungen in diesem Kollektiv waren Nervosität (8 %), Aggression (3 %), Wut(2 %), Depression/depressive Verstimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %). 5 Patienten wurdenaufgrund einer Hypothyreose bzw. eines erhöhten TSH-Spiegels mit Levothyroxin behandelt.

In Kombination mit Interferon alfa-2b

In klinischen Studien mit 118 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, die mit einer

Kombinationstherapie aus Interferon alfa-2b und Rebetol behandelt wurden, brachen 6 % die Therapieaufgrund von Nebenwirkungen ab. Generell war das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten

Behandlungsgruppe untersuchter Kinder und Jugendlicher ähnlich dem der Erwachsenen, obwohl einespezifisch pädiatrische Beobachtung, die Wachstumshemmung, während der Behandlung auftrat, diesich in der Abnahme der Körpergrößenperzentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um9 Perzentilen) und der Körpergewichtsperzentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um13 Perzentilen) zeigte. In der 5-jährigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende wiesen die Kindereine mittlere Körpergröße auf der 44. Perzentile auf, was weniger als der mediane Normwert in der

Allgemeinbevölkerung und weniger als der Ausgangswert für die mittlere Körpergröße dieser Kinderwar (48. Perzentile). Am E nde der Langzeitnachbeobachtung (d. h. nach bis zu 5 Jahren) bestand beiinsgesamt 20 von 97 Kindern (21 %) eine um > 15 Perzentilen reduzierte Abnahme des

Größenwachstums, und bei 10 dieser 20 Kinder lag die Rate des Größenwachstums um> 30 Perzentilen niedriger als vor Behandlungsbeginn. Von 14 dieser Kinder war die endgültige

Körpergröße im Erwachsenenalter bekannt und zeigte, dass 12 Kinder 10 bis 12 Jahre nach

Therapieende weiterhin Größendefizite von > 15 Perzentilen aufwiesen. Während einer bis zu48-wöchigen Kombinationsbehandlung mit Interferon alfa-2b und Rebetol wurde eine

Wachstumshemmung beobachtet, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körperendgröße als

Erwachsene führte. Bei präpubertären Kindern war die Abnahme der mittleren Perzentile für die

Körpergröße vom Anfang bis zum Ende der Langzeitnachbeobachtung besonders stark ausgeprägt(siehe Abschnitt 4.4).

Des Weiteren wurde während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlunghäufiger von Suizidgedanken und Suizidversuchen im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten auch Kinder und Jugendliche andere psychiatrische

Nebenwirkungen (z. B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz) (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich traten Beschwerden an der Injektionsstelle, Pyrexie, Anorexie, Erbrechen und

Gefühlsschwankungen bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen auf.

Dosisänderungen waren bei 30 % der Patienten nötig, hauptsächlich wegen Anämie und Neutropenie.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Die in Tabelle 6 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf der Erfahrung aus den zweimultizentrischen klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen, in denen Rebetol in Kombinationmit Interferon alfa-2b bzw. Peginterferon alfa-2b angewendet wurde. Innerhalb der

Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6 Sehr häufig, häufig und gelegentlich gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studienbei Kindern und Jugendlichen mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b oder

Peginterferon alfa-2b

Systemorganklasse Nebenwirkungen

Sehr häufig: Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig: Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion,

Nasopharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media,

Sinusitis, Zahnabszess, Influenza, orale Herpesinfektion,

Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis,

Gastroenteritis

Gelegentlich: Pneumonie, Askariasis, Enterobiasis, Herpes zoster,

Entzündung des Unterhautzellgewebes

Gutartige, bösartige und unspezifische

Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie, Neutropenie

Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Sehr häufig: Hypothyreose

Häufig: Hyperthyreose, Virilismus

Sehr häufig: Anorexie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit

Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie

Sehr häufig: Depression, Schlaflosigkeit, emotionale Instabilität

Häufig: Suizidgedanken, Aggression, Verwirrtheit, Neigung zu

Affekthandlungen, Verhaltensstörung, Agitiertheit,

Somnambulismus, Angst, Stimmungsänderungen,

Ruhelosigkeit, Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche

Träume, Apathie

Gelegentlich: Ungewöhnliches Verhalten, depressive Verstimmung,emotionale Störung, Furcht, Alptraum

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig: Hyperkinese, Tremor, Dysphonie, Parästhesie, Hypästhesie,

Hyperästhesie, Konzentrationsstörungen, Somnolenz,

Aufmerksamkeitsstörung, schlechte Schlafqualität

Gelegentlich: Neuralgie, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität

Häufig: Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörungen, Störung der

Tränendrüsen

Gelegentlich: Bindehautblutung, Juckreiz im Auge, Keratitis,verschwommenes Sehen, Photophobie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo

Häufig: Tachykardie, Palpitationen

Häufig: Blässe, Flushing

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase,

Reizung der Nase, Rhinorrhoe, Niesen, Rachen- und

Kehlkopfschmerzen

Gelegentlich: Giemen, Nasenbeschwerden

Sehr häufig: Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch,

Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit

Häufig: Geschwüre im Mund, ulzerative Stomatitis, Stomatitis,aphthöse Stomatitis, Dyspepsie, Cheilitis, Glossitis,gastroösophagealer Reflux, rektale Erkrankung,gastrointestinale Erkrankung, Verstopfung, dünner Stuhl,

Zahnschmerzen, Beschwerden an den Zähnen,

Magenbeschwerden, Schmerzen im Mund

Gelegentlich: Gingivitis

Häufig: Abnormale Leberfunktion

Gelegentlich: Hepatomegalie

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie, Hautausschlag

Häufig: Pruritus, Photosensitivitätsreaktion, makulopapulöser

Hautausschlag, Ekzem, Hyperhidrose, Akne, Veränderungder Haut, Nagelerkrankung, Verfärbung der Haut,

Hauttrockenheit, Erythem, Bluterguss

Gelegentlich: Pigmentstörung, atopische Dermatitis, Abschälung der Haut

Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskel-/ Skelettschmerzen

Häufig: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkontraktur

Häufig: Enuresis, Miktionsstörung, Harninkontinenz, Proteinurie

Häufig: Bei Mädchen: Amenorrhoe, Menorrhagie,

Menstruationsstörung, vaginale Erkrankung. Bei Jungen:

Hodenschmerzen

Gelegentlich: Bei Mädchen: Dysmenorrhoe

Sehr häufig: Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige Erkrankung,

Asthenie, Malaise, Reizbarkeit

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Ödem, Schmerzen, Kältegefühl

Gelegentlich: Thorakale Beschwerden, Schmerzen im Gesicht

Untersuchungen

Sehr häufig: Verminderte Wachstumsrate (im Altersvergleich reduzierte

Körpergröße und/oder reduziertes Körpergewicht)

Häufig: Anstieg des Thyreotropinspiegels im Blut, Anstieg des

Thyreoglobulinspiegels

Gelegentlich: Positiver Befund auf Schilddrüsen-Antikörper

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Hautrisse

Gelegentlich : Kontusion

Die in der klinischen Studie mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b aufgetretenen Laborwert-veränderungen waren meist leicht- bis mäßiggradig. Ein Rückgang des Hämoglobinspiegels, der

Leukozytenzahl, der Thrombozytenzahl oder der Zahl der neutrophilen Granulozyten sowie ein

Anstieg des Bilirubinspiegels kann eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapieerforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2). Zwar wurden während der klinischen Studie bei einigen

Patienten, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, Veränderungen der

Laborwerte beschrieben, doch kehrten die Werte innerhalb weniger Wochen nach dem Therapieendewieder auf d ie Ausgangswerte zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V a ufgeführte nationale Meldesystem a nzuzeigen.

In klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b stelltedie höchste Überdosis 10 g Rebetol (50 x 200 mg-Kapseln) und 39 Mio I.E. Interferon alfa-2b(13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem

Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet,ohne dass eine Nebenwirkung infolge der Überdosis auftrat.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur

Behandlung von Hepatitis C Infektionen, ATC-Code: J05AP01.

Bei Ribavirin (Rebetol) handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das eine in-vitro-Aktivität gegenüber einigen RNA- und DNA-Viren zeigte. Der Mechanismus, durch den Rebetol in

Kombination mit anderen Arzneimitteln seine Wirkung gegenüber HCV entfaltet, ist nicht bekannt. Orale

Darreichungsformen einer Rebetol-Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur

Therapie der chronischen Hepatitis C überprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dassnach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6-monatiger Nachbeobachtung die Rebetol-Monotherapie zu keiner

Hepatitisvirus (HCV-RNA) eliminierenden Wirkung oder einer Verbesserung der Leberhistologie führte.

Rebetol in Kombination mit direkt wirkenden Virustatika (Direct Antiviral Agent, DAA):

Die Fachinformationen der entsprechenden DAAs sind bezüglich der ausführlichen Beschreibung derklinischen Daten in einer solchen Kombination zu beachten.

Nur die Beschreibung der Anwendung von Rebetol mit Peginterferon alfa-2b aus dem ursprünglichen

Entwicklungsprogramm ist in dieser Fachinformation detailliert dargestellt.

Duale Therapie mit Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b:

Die Anwendung von Rebetol als Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferonalfa-2b wurde in mehreren klinischen Studien bewertet. Die für diese Studien ausgewählten Patientenhatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-

Reaktion (PCR) (> 30 I.E./ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnoseeiner chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitisausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

Naive Patienten

Drei klinische Studien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit

Rebetol + Interferon alfa-2b (C95-132 and I95-143) und eine mit Rebetol + Peginterferon alfa-2b(C/I98-580). In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer Nachbeobachtungsphase vonsechs Monaten. Das anhaltende Ansprechen am Ende der Nachbeobachtungsphase war signifikanterhöht durch den Zusatz von Rebetol zu Interferon alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

In den klinischen Studien C95-132 und I95-143 erwies sich die Kombinationstherapie bestehend aus

Rebetol + Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie(Verdopplung des anhaltenden Ansprechens). Die Kombinationstherapie reduzierte auch die

Rückfallrate. Dies galt für alle HCV-Genotypen, insbesondere Genotyp 1, bei dem die Rückfallrateum 30 % reduziert wurde verglichen mit der Interferon alfa-2b-Monotherapie.

In der klinischen Studie C/I98-580 wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem derfolgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

- Rebetol (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) (n = 511).

- Rebetol (1.000/1.200 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche übereinen Monat, gefolgt von 0,5 Mikrogramm/kg/Woche über 11 Monate) (n = 514).

- Rebetol (1.000/1.200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) (n = 505).

In dieser Studie war die Kombination von Rebetol und Peginterferon alfa-2b(1,5 Mikrogramm/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Rebetol und Interferonalfa-2b, insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten. Das Langzeitansprechen wurdefestgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte

Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die

Ansprechrate auch von der verabreichten Rebetol-Dosis in Kombination mit Peginterferon alfa-2boder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast> 10,6 mg/kg Rebetol (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, warendie Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die  10,6 mg/kg Rebetol erhielten(Tabelle 7), während die Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Rebetol erhielten, sogar nochhöher waren.

Tabelle 7 Langzeitansprechen bei Rebetol + Peginterferon alfa-2b(abhängig von Rebetol-Dosis [mg/kg], Genotyp und Viruslast)

HCV-Genotyp Rebetol-Dosis P 1,5/R P 0,5/R I/R(mg/kg)

Alle Genotypen Alle 54 % 47 % 47 % 10,6 50 % 41 % 27 %> 10,6 61 % 48 % 47 %

Genotyp 1 Alle 42 % 34 % 33 % 10,6 38 % 25 % 20 %> 10,6 48 % 34 % 34 %

Genotyp 1 Alle 73 % 51 % 45 % 600.000 I.E./ml  10,6 74 % 25 % 33 %> 10,6 71 % 52 % 45 %

Genotyp 1 Alle 30 % 27 % 29 %> 600.000 I.E./ml  10,6 27 % 25 % 17 %> 10,6 37 % 27 % 29 %

Genotyp 2/3 Alle 82 % 80 % 79 % 10,6 79 % 73 % 50 %> 10,6 88 % 80 % 80 %

P1,5/R Rebetol (800 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg)

P0,5/R Rebetol (1.000/1.200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg)

I/R Rebetol (1.000/1.200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.)

In einer separaten Studie erhielten 224 Patienten mit Genotyp 2 oder 3 für 6 Monate Peginterferonalfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit Ribavirin 800 mg -1.400 mg peroral (körpergewichtsadaptiert, wobei nur 3 Patienten mit einem Gewicht von > 105 kgdie Dosis von 1.400 mg erhielten) (Tabelle 8). 24 % der Patienten wiesen Bindegewebsbrücken oder

Zirrhose auf (Knodell 3/4).

Tabelle 8. Virologisches Ansprechen am Ende der Behandlung, anhaltendes virologisches

Ansprechen und Rückfallquote nach HCV-Genotypen und Viruslast*

Peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg einmal wöchentlich und Rebetol 800-1.400 mg/Tag

Ansprechen am Anhaltendes virologisches Rückfall-

Behandlungsende Ansprechen quote[EOT] [SVR] [Relapse]

Alle 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 %

Studienpatienten (27/224)

HCV 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42) 600.000 I.E./ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)> 600.000 I.E./ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)

HCV 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 %(24/166) 600.000 I.E./ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)> 600.000 I.E./ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)

* Alle Studienpatienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Woche 12 der Nachbeobachtungsphaseund fehlenden Daten in Woche 24 der Nachbeobachtungsphase wurden als Patienten mit einem

Langzeitansprechen (Responder) betrachtet. Alle Studienpatienten mit fehlenden Daten während undnach Woche 12 der Nachbeobachtungsphase wurden als Patienten mit keinem dauerhaften

Therapieerfolg (Non-Responder) in Woche 24 betrachtet.

Bei der in dieser Studie angewendeten Therapiedauer von 6 Monaten war die Therapie besserverträglich als bei der einjährigen Therapiedauer in der Zulassungsstudie zur Kombinationstherapie;bzgl. Therapieabbrüche 5 % vs. 14 %, bzgl. Dosisanpassung 18 % vs. 49 %.

In einer nicht-vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen

Viruslast (< 600.000 I.E./ml) 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal wöchentlichin Kombination mit gewichtsadaptierter Rebetol-Dosierung. Insgesamt betrug die Rate desdauerhaften Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50 %. 41 % der Behandelten(97/235) hatten keinen nachweisbaren HCV-RNA-Plasmaspiegel in Behandlungswoche 4 und 24. Indieser Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von 92 % (89/97). Die hohedauerhafte Ansprechrate in dieser Patienten-Untergruppe wurde in einer Interimanalyse (n=49)ermittelt und in der Folge bestätigt (n=48).

Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen möglicherweisemit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren Rückfallrisikoverbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).

Eine große randomisierte Studie verglich die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung über48 Wochen mit zwei Peginterferon alfa-2b/Rebetol-Regimen [Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg und1 µg/kg einmal wöchentlich subkutan verabreicht, beide in Kombination mit 800 bis 1.400 mg Rebetolperoral täglich (in zwei geteilten Dosen)] und Peginterferon alfa-2a 180 µg einmal wöchentlichsubkutan verabreicht mit 1.000 bis 1.200 mg Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten Dosen) bei3.070 Behandlungs-naïven Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C mit HCV-Genotyp 1. Das

Ansprechen auf die Behandlung wurde als anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) gemessen,das als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach der Behandlung definiert ist (siehe

Tabelle 9).

Tabelle 9 Virologisches Ansprechen in Behandlungswoche 12, Ansprechen am Ende der

Behandlung, Relapse-Rate* und anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR)

Behandlungs-gruppe % (Anzahl) der Patienten

Peginterferon alfa-2b Peginterferon alfa-2b Peginterferon alfa-2a1,5 µg/kg + Rebetol 1 µg/kg + Rebetol 180 µg + Ribavirin

Nicht nachweisbare

HCV-RNA in40 (407/1.019) 36 (366/1.016) 45 (466/1.035)

Behandlungs-woche 12

Ansprechen am Ende53 (542/1.019) 49 (500/1.016) 64 (667/1.035)der Behandlung*

Relapse* 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)

SVR* 40 (406/1.,019) 38 (386/1.,016) 41 (423/1.,035)

SVR bei Patientenmit nichtnachweisbarer81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)

HCV-RNA in

Behandlungswoche 12

* (HCV-RNA PCR assay, mit einer unteren Nachweisgrenze von 27 I.E./ml)

Ausbleiben eines frühen virologischen Ansprechens zu Behandlungswoche 12 (nachweisbare

HCV-RNA mit einer < 2 log10 Reduktion vom Ausgangswert) war ein Kriterium für den

In allen drei Behandlungsgruppen waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten ähnlich. Bei

Patienten mit afro-amerikanischem Ursprung (der als schlechter prognostischer Faktor für die HCV-

Eliminierung bekannt ist), führte die Behandlung mit der Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol

Kombinationstherapie zu einer höheren anhaltenden virologischen Ansprechrate im Vergleich zur

Peginterferon alfa-2b 1 µg/kg-Dosis. Bei der Dosis von Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg und Rebetolwaren die anhaltenden virologischen Ansprechraten niedriger bei Patienten mit Zirrhose, bei Patientenmit normalen ALT-Spiegeln, bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 600.000 I.E./ml und bei

Patienten, die > 40 Jahre alt waren. Kaukasische Patienten hatten eine höhere Rate an anhaltendemvirologischem Ansprechen im Vergleich zu Afro-Amerikanern. Unter den Patienten mit nichtnachweisbarer HCV-RNA am Ende der Behandlung betrug die Relapse-Rate 24 %.

Vorhersagbarkeit von anhaltendem virologischem Ansprechen bei naiven Patienten

Virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 2 log-

Stufen oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel. Virologisches Ansprechen in Woche 4,definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 1 log-Stufe oder nicht mehr nachweisbare HCV-

RNA-Spiegel. Diese Zeitpunkte (Behandlungswoche 4 und Behandlungswoche 12) haben sich alsprädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen (Tabelle 10).

Tabelle 10 Vorhersagewert des virologischen Ansprechens während der Behandlung mit

Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/800-1.400 mg Rebetol Kombinationstherapie

Negativ Positiv

Kein

Ansprechen Kein Ansprechen Anhalten-in der anhaltendes Negativer in der des Positiver

Behandlungs- Anspre- Vorhersage- Behandlungs- Anspre- Vorhersage-woche chen wert woche chen wert

Genotyp 1*

In

Woche 4***(n=950)

HCV-RNA- 834 539 65 % 116 107 92 %negativ (539/834) (107/116)

HCV-RNA- 220 210 95 % 730 392 54 %negativ (210/220) (392/730)oder≥ 1 log-

Abnahmeder

Viruslast

In

Woche 12***(n=915)

HCV-RNA- 508 433 85 % 407 328 81 %negativ (433/508) (328/407)

HCV-RNA- 206 205 N/A† 709 402 57 %negativ (402/709)oder≥ 2 log-

Abnahmeder

Viruslast

Genotyp 2, 3**

In Woche 12(n= 215)

HCV-RNA- 2 1 50 % 213 177 83 %negativ (1/2) (177/213)oder≥ 2 log-

Abnahmeder

Viruslast

*Genotyp 1 erhält 48 Wochen Behandlung

**Genotyp 2, 3 erhält 24 Wochen Behandlung

***Dargestellte Ergebnisse sind von einem einzelnen Zeitpunkt. Ein Patient kann fehlen oder einunterschiedliches Ergebnis für Woche 4 oder Woche 12 gehabt haben.† Diese Kriterien wurden im Prüfplan verwendet: Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist unddie Abnahme vom Ausgangswert < 2 log10 beträgt, sollten die Patienten die Therapie abbrechen.

Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom Ausgangswert ≥ 2 log10beträgt, ist die HCV-RNA in Woche 24 erneut zu testen und, falls positiv, sollten die Patienten die

Therapie abbrechen.

HCV/HIV-c o-infizierte Patienten

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV-co-infiziert waren. Das

Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 11 dargestellt. Studie 1 (RIBAVIC;

P01017) war eine randomisierte Multizenter-Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwachsene Patientenmit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurdenrandomisiert, entweder Rebetol (800 mg/Tag) und Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche) oder

Rebetol (800 mg/Tag) und Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) über 48 Wochen zuerhalten mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte,monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis Ceinschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder Rebetol(800-1.200 mg/Tag gewichtsbezogen) und Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 µg/Wochegewichtsbezogen) oder Rebetol (800-1.200 mg/Tag gewichtsbezogen) und Interferon alfa-2b (3 Mio

I.E. dreimal in der Woche) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer

Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert warenund eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen therapiert und6 Monate nachbeobachtet wurden.

Tabelle 11 Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf dem Genotyp nach Rebetol in

Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

Studie 11 Studie 22

Rebetol Rebetol p- Rebetol (800- Rebetol (800- p-(800 mg/Tag) (800 mg/Tag) + Werta 1.200 mg/Tag 1.200 mg/Tag Wertb+ interferon )d + )d +

Peginterferon alfa-2b (3 Mio Peginterferon interferonalfa-2b I.E. TIW) alfa-2b (100 alfa-2b(1,5 µg/kg/Wo oder 150c (3 Mio I.E.

che) µg/Woche) TIW)

Alle 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

Genotyp 1, 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007

Genotyp 2, 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

Mio I.E. = Millionen internationale Einheiten; TIW = dreimal in der Woche.a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat-Test.b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.c: Patienten < 75 kg erhielten 100 µg/Woche Peginterferon alfa-2b und Patienten ≥ 75 kg erhielten 150 µg/Woche

Peginterferon alfa-2b.d: Die Rebetol-Dosis betrug 800 mg bei Patienten < 60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60-75 kg und 1.200 mg bei Patienten> 75 kg.

1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisches Ansprechen

Leberbiopsien wurden vor und nach der Behandlung in Studie 1 durchgeführt und waren für 210 von412 Patienten (51 %) verfügbar. Sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad verminderte sich beiden Patienten, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt worden waren. Diese

Abnahme war signifikant bei den Respondern (-0,3 bei Metavir und -1,2 bei Ishak) und stabil (-0,1 bei

Metavir und -0,2 bei Ishak) bei den Non-Respondern. Ca. ein Drittel der Patienten mit anhaltendem

Ansprechen zeigte in Bezug auf die Aktivität eine Verbesserung - kein Patient zeigte eine

Verschlechterung. Hinsichtlich der Fibrose wurde in dieser Studie keine Verbesserung beobachtet. Bei

Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, verbesserte sich die Steatose signifikant.

Vorbehandelte Patienten

Re-Therapie bei vorangehenden Therapie-Versagern (Relapser und Non-Responder) mit Peginterferonalfa-2b in Kombination mit Rebetol:

In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2.293 Patienten mit mäßiger bis schwerer Fibrose, die aufeine vorangegangene Kombinationstherapie mit alpha Interferon/Ribavirin nicht angesprochen hatten,mit 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal in der Woche und mitgewichtsadaptierten Dosen von Rebetol einer Re-Therapie unterzogen. Das Versagen auf einevorangegangene Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nichtansprechen (Non-Response)definiert (HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase).

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA-negativ waren, setzten die Therapie bis Woche 48fort und wurden für einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das

Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlungdefiniert. Anhaltendes virologisches Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) ist als nichtnachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 12).

Tabelle 12 Ansprechraten bei Re-Therapie nach vorangegangenem Therapieversagen

Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNAin Behandlungswoche 12 und SVR nach Re-Therapie

Gesamt-

Interferon alfa/Ribavirin Peginterferon alfa/Ribavirin population*

Ansprechen SVR % (n/N) Ansprechen SVR % SVR % (n/N)

Woche 12 % 99 % CI Woche 12 % (n/N) 99 % CI(n/N) (n/N) 99 % CI

Gesamt 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7(549/1.423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2.293)54,0; 64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9

Vorangegangenes

Ansprechen

Relapse 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 (243/645)(121/203) (200/344) (105/200) 32,8; 42,650,7; 68,5 43,4; 61,6

Genotyp 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 28,6 (134/468)39,8; 62,5 (122/251) (54/122) 23,3; 34,032,7; 55,8

Genotyp 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173)60,2; 87,0 50,9; 78,9 51,7; 70,8

Non-Response 28,6 (258/903) 57,0 12,4 44,1 (26/59) 13,6(147/258) (59/476) 27,4; 60,7 (188/1.385)49,0; 64,9 11,2; 15,9

Genotyp 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,942,1; 61,2 19,7; 57,5 (123/1.242)7,7; 12,1

Genotyp 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137)56,6; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0

Genotyp1 30,2 51,3 23,0 42,6 14,6(343/1.135) (176/343) (162/704) (69/162) (270/1.846)44,4; 58,3 32,6; 52,6 12,5; 16,72/3 77,1 (185/240) 73,0 75,6 63,5 (61/96) 55,3 (203/367)(135/185) (96/127) 50,9; 76,2 48,6; 62,064,6; 81,44 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67)42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5

METAVIR

Fibrose-Score

F2 46,0 (193/420) 66,8 33,6 57,7 (45/78) 29,2 (191/653)(129/193) (78/232) 43,3; 72,1 24,7; 33,858,1; 75,6

F3 38,0 (163/429) 62,6 32,4 51,3 (40/78) 21,9 (147/672)(102/163) (78/241) 36,7; 65,9 17,8; 26,052,8; 72,3

F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 16,5 (159/966)40,2; 58,8 (116/390) (52/116) 13,4; 19,532,9; 56,7

Baseline

Viruslast

HVL 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 16,6(>600.000I.E./ml) (157/280) (152/573) (63/152) (239/1.441)48,4; 63,7 31,2; 51,7 14,1; 19,1

LVL (≤600.000 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 30,2 (256/848)

I.E./ml) (169/269) (118/288) (72/118) 26,1; 34,255,2; 70,4 49,5; 72,6

NR: Non-Responder sind definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12-wöchigen

Therapiephase.

Plasma HCV-RNA wird mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten quantitativen Polymerase Kettenreaktion(PCR) Assays in einem Zentrallabor bestimmt.

*Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12-wöchige, vorangegangene Therapie nichtbestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36 % (821/2.286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-

Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 I.E./ml). In dieser

Untergruppe gab es eine 56 %ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei

Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oderpegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ waren,betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59 % bzw. 50 %. Von 480 Patienten mit einem Abfallder Viruslast von mehr als 2 log-Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen Patienten betrug die SVR 12 %.

Bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin wares weniger wahrscheinlich, in Woche 12 ein Ansprechen auf eine Re-Therapie zu erreichen als bei

Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin(12,4 % vs. 28,6 %). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur eingeringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangenen Therapie odervorangegangenem Ansprechen.

- Re-Therapie von Relapsern mit Rebetol und Interferon alfa-2b Kombinationsbehandlung

Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbehandlung bestehend aus

Rebetol + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95-144 and I95-145); 345 Patienten mitchronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurdenüber sechs Monate behandelt, mit einer 6monatigen Nachbeobachtungsphase. Die

Kombinationstherapie mit Rebetol + Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen

Ansprechen, das 10mal höher war wie das mit Interferon alfa-2b alleine (49 % vs 5 %, p < 0,0001).

Dieser Nutzen wurde aufrecht erhalten unabhängig von Standardindikatoren für ein Ansprechen auf

Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologisches Stadium.

Langfristige Wirksamkeitsdaten - Erwachsene

Zwei große Langzeit-Follow-Up-Studien schlossen 1.071 Patienten bzw. 567 Patienten ein, die invorhergehenden Studien mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) bzw. mitpegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) behandelt worden waren. Der Zweck der

Studien war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen unddie klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 462 Patienten bzw.327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Während dieser

Studien erlitten zwölf von 492 Patienten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen einen

Rückfall.

Die Kaplan-Meier-Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97 % (95 %

CI: 95-99 %) bei Patienten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) erhielten,und 99 % (95 % CI: 98-100 %) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne

Rebetol) erhielten.

Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit

Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert, mit oder ohne Rebetol) führt zu einer anhaltenden

Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer 'Heilung“ derchronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen(einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C undnachweisbarer HCV-RNA wurden in eine multizentrische Studie rekrutiert und - je nach HCV-

Genotyp und Viruslast bei Studienbeginn - über 24 oder 48 Wochen mit Rebetol 15 mg/kg pro Tagund pegyliertem Interferon alfa-2b 60 µg/m2 einmal wöchentlich behandelt. Alle Patienten wurdennach Behandlungsende über 24 Wochen nachbeobachtet. Insgesamt wurden 107 Patienten behandelt,davon 52 % Mädchen, 89 % Kaukasier, 67 % mit dem HCV-Genotyp 1 und 63 % im Alter von< 12 Jahren. Das Patientenkollektiv umfasste hauptsächlich Kinder mit leichter bis mittelschwerer

Hepatitis C. Aufgrund fehlender Daten zu Kindern mit schwer fortgeschrittener Erkrankung undaufgrund des Nebenwirkungspotentials muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Kombinationstherapiemit Rebetol und pegyliertem Interferon alfa-2b bei diesem Patientenkollektiv sorgfältig abgewogenwerden (siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 13zusammengefasst.

Tabelle 13 Rate des virologischen Langzeitansprechens (na,b [%]) bei zuvor unbehandelten Kindernund Jugendlichen, sortiert nach Genotyp und Therapiedauer - Alle Patientenn = 10724 Wochen 48 Wochen

Alle Genotypen 26/27 (96 %) 44/80 (55 %)

Genotyp 1 - 38/72 (53 %)

Genotyp 2 14/15 (93 %) -

Genotyp 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %)

Genotyp 4 - 4/5 (80 %)a: Als Responder galten Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungsende. Untere

Nachweisgrenze: 125 I.E./ml.

b: n = Anzahl der Responder/Anzahl der Patienten mit einem bestimmten Genotyp und der entsprechend zugewiesenen

c: Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml) lag die geplante Behandlungsdauerbei 24 Wochen. Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer hohen Viruslast (≥ 600.000 I.E./ml) lag die geplante

Behandlungsdauer bei 48 Wochen.

Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C undnachgewiesener HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten

RT-PCR Assays) waren in zwei multizentrische Studien eingebunden und erhielten täglich 15 mg/kg

Rebetol zuzüglich 3 Mio I.E./m2 Interferon alfa-2b dreimal in der Woche für 1 Jahr, gefolgt von6 Monaten Nachbeobachtung nach Therapieende. Insgesamt waren 118 Patienten eingebunden: 57 %männlich, 80 % kaukasisch und 78 % Genotyp 1, 64 %  12 Jahren. Die Studienpopulation bestandhauptsächlich aus Kindern mit leicht- bis mittelgradiger Hepatitis C. In den zwei multizentrischen

Studien waren die dauerhaften virologischen Ansprechenraten bei Kindern und Jugendlichen denenbei Erwachsenen ähnlich. Aufgrund fehlender Daten in diesen zwei multizentrischen Studien bei

Kindern mit schwerem Krankheitsverlauf und aufgrund des Nebenwirkungspotentials, muss das

Nutzen-/Risikoverhältnis der Kombination von Rebetol und Interferon alfa-2b bei dieser Populationsorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in

Tabelle 14 zusammengefasst.

Tabelle 14 Virologisches Langzeitansprechen bei zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen

Rebetol 15 mg/kg/Tag+

Interferon alfa-2b 3 Mio I.E./m2 dreimal in der Woche

Gesamtes Ansprechena (n = 118) 54 (46 %)*

Genotyp 1 (n = 92) 33 (36 %)*

Genotyp 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*

* Anzahl (%) der Patienten

a. Definiert als HCV-RNA unter der Nachweisgrenze unter Verwendung eines zu Forschungszweckenbestimmten RT-PCR-Assays am Ende der Behandlung und während der Beobachtungsperiode

Langfristige Wirksamkeitsdaten

Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b94 Kinder und Jugendliche mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen einer multizentrischen

Studie behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige empirische Langzeit-

Nachbeobachtungsstudie rekrutiert. Hiervon zeigten 63 ein Langzeitansprechen. Das Ziel der Studiewar die jährliche Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR)sowie die Beurteilung der Auswirkungen einer fortwährenden viralen Negativität auf den klinischen

Verlauf bei Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit

Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten.

Nach 5 Jahren schlossen 85 % (80/94) aller rekrutierten Patienten und 86 % (54/63) aller Patienten mit

Langzeitansprechen die Studie ab. Keine Kinder und Jugendlichen mit SVR erlitten einen Rückfallinnerhalb der 5-jährigen Nachbeobachtung.

Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b

Insgesamt 97 Kinder und Jugendliche mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen von zweioben erwähnten multizentrischen Studien behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige Langzeit-

Nachbeobachtungsstudie rekrutiert. Diese Studie schlossen siebzig Prozent (68/97) der rekrutierten

Patienten ab, davon 75 % (42/56) mit Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war die jährliche

Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die Beurteilungder Auswirkungen einer fortwährenden viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei Patienten,die 24 Wochen nach Beendigung einer 48-wöchigen Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirinein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten. Alle bis auf einen pädiatrischen Patienten konnten dasvirologische Langzeitansprechen während der Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung nach Beendigungder Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin aufrechterhalten. Die Kaplan-Meier-Schätzungfür ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt bei Kindern und Jugendlichen, die mit

Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, 98 % (95 % CI: 95-100 %). Zudem zeigten 98 %(51/52) der Patienten, die in der Nachbeobachtungswoche 24 normale ALT-Werte aufgewiesen hatten,auch beim letzten Besuch weiterhin normale ALT-Werte.

Die SVR nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2bund Rebetol bedingt eine anhaltende Virusclearance mit einem daraus resultierenden Abklingen der

Leberinfektion und einer klinischen 'Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nichtdas Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzinomen) bei Patienten mit

Zirrhose aus.

In einer Einmaldosis-Cross-over-Studie mit Ribavirin an gesunden, freiwilligen Erwachsenen erwiesensich die Darreichungsformen Kapsel und Lösung zum Einnehmen als bioäquivalent.

Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere Tmax = 1,5 Stunden),gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminierungsphase (die Halbwertszeitenfür die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die

Eliminierung 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei ca. 10 % einer radioaktivmarkierten Dosis mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca.45-65 %. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältniszwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200-1.200 mg Ribavirin ist linear. Das

Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5.000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartimente wurde sehr ausgiebig an Erythrozytenuntersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nukleosid-Transporter deses-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe

Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis zwischen Vollblut- und Plasma-

Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd 60:1; der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im

Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor.

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung;2) durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure-

Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werdenebenfalls über die Niere ausgeschieden.

Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Größen von Ribavirin eine hohe inter- undintraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30 % bei AUC und Cmax) auf, die ihre

Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und außerhalb des

Blutkompartimentes haben könnten.

Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei die AUC12h der Mehrfachdosisdas 6fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2 x 600 mg/Tag wurde der Steady Statenach ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen im Steady State ungefähr2.200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298 Stunden, waswahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Übergang in die Samenflüssigkeit

Der Übergang von Ribavirin in den Samen wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der

Samenflüssigkeit im Vergleich zum Serum ist etwa doppelt so hoch. Allerdings ist die systemische

Exposition von Ribavirin bei einer Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach

Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von

Ribavirin extrem begrenzt.

Wechselwirkungen mit Nahrung

Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch einegleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um 7 0 % zu). Die erhöhte

Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einenveränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie istnicht bekannt. In der klinischen Pivotal-Studie zur Verträglichkeit wurden die Patienten angehalten,

Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Ribavirin zuerreichen.

Nierenfunktion

Basierend auf veröffentlichten Daten war die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten(Kreatinin-Clearance > 90 ml/Minute). Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance von 10-30 ml/min wardie mittlere AUCtf dreifach größer als bei Kontrollpersonen Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearancevon 30-50 ml/min war die AUCtf zweifach größerals bei Kontrollpersonen. Dies scheint auf die

Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein. Die Konzentrationvon Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum verändert.

Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik beigesunden Probanden.

Geriatrische Patienten ( 65 Jahre)

Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an geriatrischen Patienten erhoben. Ineiner pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter jedoch kein

Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion.

Eine pharmakokinetische Auswertung bezogen auf verschiedene Populationen wurde anhand vonwenigen erhobenen Serumkonzentrationswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien durchgeführt.

Das entwickelte Clearance-Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Serumkreatinin diewichtigsten Kovariablen waren. Bei Männern lag die Clearance um 20 % höher als bei Frauen. Die

Clearance nahm mit dem Körpergewicht zu und ging bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die

Auswirkungen dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheint aufgrund der erheblichen

Restvariabilität, die bei diesem Modell außer Acht gelassen wurde, von begrenzter klinischer Bedeutungzu sein.

Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rebetol und Peginterferon alfa-2b nach Mehrfachdosierungbei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C wurden im Rahmen einer klinischen Studiegeprüft. Bei Kindern und Jugendlichen, die Peginterferon alfa-2b in einer an die Körperoberflächeangepassten Dosierung von 60 µg/m2/Woche erhalten, liegt das geschätzte log-transformierte

Expositionsverhältnis während des Applikationsintervalls um 58 % (90 % CI: 141-177 %) höher alsbei Erwachsenen, die eine Dosierung von 1,5 µg/kg/Woche erhalten. Die Pharmakokinetik von

Rebetol (nach Dosis normalisiert) entsprach in dieser Studie den Ergebnissen zur Pharmakokinetik auseiner früheren Studie zu Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichenund bei erwachsenen Patienten.

Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Mehrfachdosierung für Rebetol Kapseln und Interferon alfa-2b für Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 16 Jahren mit chronischer Hepatitis C sind in Tabelle 15zusammengefasst. Die Pharmakokinetik von Rebetol und Interferon alfa-2b (Dosis-normalisiert) ist bei

Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

Tabelle 15 Durchschnittliche (% CV) pharmakokinetische Parameter der Mehrfachdosierung für

Interferon alfa-2b und Rebetol Kapseln bei Verabreichung an pädiatrische Patienten mitchronischer Hepatitis C

Parameter Rebetol Interferon alfa-2b15 mg/kg/Tag verteilt auf 3 Mio I.E./m2 dreimal in der2 Dosen Woche(n = 17) (n = 54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3.275 (25) 51 (48)

AUC* 29.774 (26) 622 (48)

Scheinbare Clearance l/h/kg 0,27 (27) nicht durchgeführt

*AUC12 (ngh/ml) für Rebetol; AUC0-24 (I.E.h/ml) für Interferon alfa-2b

Ribavirin

Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, mit denen Studien durchgeführt wurden und bei Dosierungen, dieweit unter der für den Menschen empfohlenen Dosis liegen, als embryotoxisch oder teratogen oder beideserwiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und

Gastrointestinaltrakt wurden beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte nahmenmit ansteigender Dosis zu. Die Überlebensfähigkeit der Feten und Nachkommen war vermindert.

In einer Studie mit juvenilen Ratten, die von Tag 7 bis Tag 63 (postnatal) mit 10, 25 und 50 mg/kg

Ribavirin behandelt wurden, zeigte sich eine dosisabhängige Abnahme des Gesamtwachstums, was sichin einer leichten Reduktion des Körpergewichts, der Scheitel-Steiß-Länge und der Knochenlängemanifestierte. Am Ende der Erholungsphase waren die Veränderungen an Schienbein und

Oberschenkel gering, aber dennoch statistisch signifikant bei den männlichen Tieren in allen

Dosierungen und bei den weiblichen Tieren in den beiden höchsten Dosierungen verglichen mit denjeweiligen Kontrollgruppen. An den Knochen wurden keine histopathologischen Veränderungenbeobachtet. Bezüglich der Entwicklung des neurologischen Verhaltens und der Geschlechtsorganewurden keine Auswirkungen durch Ribavirin beobachtet. Die bei den juvenilen Ratten erreichten

Plasmakonzentrationen lagen unter den Plasmakonzentrationen, die beim Menschen bei therapeutischen

Dosen erreicht werden.

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. Eine Anämietritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch reversibel.

Im Rahmen von 3- und 6-monatigen Untersuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin aufdie Hoden und Spermien geprüft werden sollte, traten Veränderungen der Spermien bei einer Dosierungvon 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen führen bei Tieren zu systemischen Expositionen, die weitunter denen beim Menschen bei therapeutischen Dosen liegen. Nach Absetzen der Therapie trat innerhalbvon ein oder zwei Spermatogenesezyklen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induziertentestikulären Toxizität ein (siehe Abschnitt 4.6).

Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Ribavirin eine genotoxische Aktivität ausübt. Im Balb/3T3-in-vitro-Transformationstest war Ribavirin positiv. Eine genotoxische Aktivität wurde im Maus-

Lymphom-Test und bei Dosierungen von 20-200 mg/kg im Maus-Mikrokern-Test beobachtet. Ein

Dominant-Letal-Test bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass bei Ratten etwaig aufgetretene

Mutationen nicht durch männliche Gameten weitergegeben wurden.

Herkömmliche Kanzerogenitätsstudien an Nagetieren mit niedriger Exposition im Vergleich zur

Exposition beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten und 1 bei

Mäusen) ließen keine tumorerzeugende Aktivität von Ribavirin erkennen. Darüber hinaus erzeugte

Ribavirin keine Tumoren in einer 26-wöchigen Kanzerogenitätsstudie am heterozygoten p53(+/-)

Mausmodell bei der maximal tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Exposition im Plasma annähernd2,5-fach im Vergleich zum Menschen). Diese Studien deuten darauf hin, dass ein kanzerogenes

Potential von Ribavirin bei Menschen unwahrscheinlich ist.

Ribavirin und Interferon

Wurde Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angewendet, soverursachte es keine Nebenwirkungen, die nicht schon vorher bei jedem d er arzneilich wirksamen

Bestandteile allein aufgetreten sind. Die größte behandlungsbedingte Veränderung war eine reversibleschwache bis mäßige Anämie, deren Schweregrad größer war als der durch die einzelnen Wirkstoffealleine verursachte Schaden.

Kapsel-Inhalt

Mikrokristalline Cellulose,

Lactose-Monohydrat,

Croscarmellose-Natrium,

Magnesiumstearat.

Gelatine,

Titandioxid (E 171).

Kapselprägung

Schellack,

Propylenglycol (E 1520),

Ammoniumhydroxid,

Farbstoff (E 132).

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30°C lagern

Rebetol Kapseln sind in Blistern, bestehend aus Polyvinylchlorid (PVC)/Polyethylen(PE)/Polyvinylidenchlorid (PVdC), abgepackt.

Packungen mit 84, 112, 140 und 168 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/99/107/001 84 Hartkapseln

EU/1/99/107/005 112 Hartkapseln

EU/1/99/107/002 140 Hartkapseln

EU/1/99/107/003 168 Hartkapseln

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Mai 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. April 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.