RASILEZ HCT 150mg / 25mg comprimate filmate prospect medicament

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Fiecare comprimat conţine 25 mg (sub formă de lactoză monohidrat) şi 24,5 mg amidon din grâu.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

Fiecare comprimat conţine 50 mg (sub formă de lactoză monohidrat) şi 49 mg amidon din grâu.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Fiecare comprimat conţine 25 mg (sub formă de lactoză monohidrat) şi 24,5 mg amidon din grâu.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

Fiecare comprimat conţine 50 mg (sub formă de lactoză monohidrat) şi 49 mg amidon din grâu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă, inscripţionat cu 'LCI” pe o faţă şi cu 'NVR” pe cealaltă.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben pal, inscripţionat cu 'CLL” pe o faţă şi cu 'NVR” pe cealaltă.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare alb-violet, inscripţionat cu 'CVI” pe o faţă şi cu 'NVR” pe cealaltă.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben pal, inscripţionat cu 'CVV” pe o faţă şi cu 'NVR” pe cealaltă.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la persoane adulte.

Rasilez HCT este indicat în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidă.

Rasilez HCT este indicat ca terapie de substituţie în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu aliskiren şi hidroclorotiazidă, administrate concomitent, la acelaşi nivel al dozei ca şi combinaţia.

Doza recomandată de Rasilez HCT este de un comprimat pe zi.

Efectul antihipertensiv se manifestă în mod substanţial în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni.

Doze în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidă

Poate fi recomandată stabilirea treptată a dozelor individuale cu fiecare din cele două componente înainte de trecerea la combinaţia fixă. Se poate trece direct de la monoterapie la combinaţia fixă când acest lucru este adecvat din punct de vedere clinic.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren 150 mg sau hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren 150 mg sau hidroclorotiazidă 25 mg sau cu Rasilez

HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren 300 mg sau hidroclorotiazidă 12,5 mg sau cu Rasilez

HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren 300 mg sau hidroclorotiazidă 25 mg sau cu Rasilez

HCT 300 mg/12,5 mg sau Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Dacă tensiunea arterială rămâne necontrolată după 2-4 săptămâni de terapie, doza poate fi crescută treptat până la maxim 300 mg/25 mg de Rasilez HCT zilnic. Dozajul trebuie individualizat şi ajustat în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

Doze în cazul utilizării ca terapie de substituţie

Din considerente practice, pacienţii cărora li se administrează aliskiren şi hidroclorotiazidă sub formă de comprimate separate pot trece la un comprimat cu o combinaţie fixă de Rasilez HCT conţinând aceleaşi doze ale componentelor.

Din cauza componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Rasilez HCT este contraindicată la pacienţii cu anurie şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/minut şi 1,73 m2). Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau boală hepatică progresivă.

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)

Doza iniţială recomandată de aliskiren la pacienţii vârstnici este de 150 mg. Nu se observă nicio scădere suplimentară, semnificativă din punct de vedere clinic, a tensiunii arteriale în urma măririi dozei la 300 mg la majoritatea pacienţilor vârstnici.

Siguranţa şi eficacitatea Rasilez HCT la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Rasilez HCT este contraindicat la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi sub 2 ani: Rasilez HCT nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi sub 6 ani, date fiind aspectele privind siguranţa determinate de posibila supraexpunere la aliskiren (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 5.2 și pct. 5.3). Siguranţa şi eficacitatea Rasilez HCT la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Utilizarea Rasilez HCT nu este recomandată la această grupă de pacienți.

Administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite cu puţină apă. Rasilez HCT trebuie administrat întotdeauna cu alimente sau întotdeauna fără alimente, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Pacienții trebuie să stabilească un program zilnic convenabil pentru administrarea medicamentului și să respecte un program de administrare al meselor constant. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu suc de fructe şi/sau cu băuturi conţinând extracte din plante (inclusiv ceaiuri din plante) (vezi pct. 4.5).

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanţe derivate din sulfonamidă.

- Antecedente de angioedem la administrarea de aliskiren.

- Angioedem ereditar sau idiopatic.

- Al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii (vezi pct. 4.6).

- Anurie.

- Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut şi 1,73 m2).

- Hiponatremie, hipercalcemie, hiperuricemie simptomatică şi hipokaliemie refractară la tratament.

- Insuficienţă hepatică severă.

- Este contraindicată utilizarea concomitentă de aliskiren cu ciclosporină şi itraconazol, doi foarte potenţi inhibitori ai glicoproteinei P (P-gp) şi cu alţi inhibitori potenţi ai glicoproteinei P (de exemplu chinidină) (vezi pct. 4.5).

- Administrarea concomitentă a Rasilez HCT cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/minut şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Copii cu vârsta între 0 şi sub 2 ani (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

În cazul apariţiei diareei severe şi persistente, tratamentul cu Rasilez HCT trebuie oprit (vezi pct. 4.8).

La persoanele susceptibile, au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral, hiperkaliemie şi diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), mai ales când au fost combinate medicamente care afectează acest sistem (vezi pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a aliskirenului cu un IECA sau un BRA.

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Aliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă gravă (clasa funcţională III-IV New York Heart Association (NYHA)) (vezi pct. 5.1). Datorită datelor de eficacitate şi siguranţă clinică limitate, Rasilez HCT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Aliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu furosemid sau torasemid (vezi pct. 4.5).

Risc de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice

Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea după iniţierea tratamentului cu Rasilez HCT în următoarele cazuri:

* Pacienţi cu depleţie lichidiană marcată sau pacienţi cu depleţie sodică (de exemplu, cei cărora li se administrează doze mari de diuretice) sau

* Utilizarea concomitentă a aliskiren cu alţi agenţi care acţionează asupra SRAA.

Depleţia lichidiană sau sodică trebuie corectată înainte de administrarea Rasilez HCT. sau tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală.

Dezechilibru electrolitic

Tratamentul cu Rasilez HCT trebuie început numai după corectarea hipokaliemiei şi a oricărei hipomagneziemii coexistente. Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hipokaliemiei sau pot agrava hipokaliemia existentă. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni care implică pierderi accentuate de potasiu, de exemplu nefropatii cu pierdere de săruri şi insuficienţă prerenală (cardiogenă) a funcţiei renale. Dacă apare hipokaliemia în timpul tratamentului cu hidroclorotiazidă, trebuie întreruptă administrarea Rasilez HCT până la stabilizarea echilibrului kaliemic. Cu toate că în cazul utilizării de diuretice tiazidice poate apărea hipokaliemie, terapia concomitentă cu aliskiren poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Riscul apariţiei hipokaliemiei este mai mare la pacienţi cu ciroză hepatică, pacienţi care manifestă diureză accentuată, pacienţi cu un aport oral inadecvat de electroliţi şi pacienţi care urmează o terapie concomitentă cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Dimpotrivă, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de potasiu la administrarea aliskiren, acestea putând fi agravate de utilizarea concomitentă a altor medicamente care acţionează asupra SRAA sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Conform cu practica medicală standard, se recomandă determinarea periodică a funcţiei renale, inclusiv a concentraţiilor electroliţilor serici dacă administrarea concomitentă este considerată necesară (vezi pct. .5 şi 4.8).

Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hiponatremiei şi alcalozei hipocloremice sau pot agrava hiponatremia preexistentă. A fost observată hiponatremia, însoţită de simptome neurologice (greaţă, dezorientare progresivă, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie început numai după corectarea hiponatremiei preexistente. În cazul în care apare hiponatremie severă sau rapidă în timpul tratamentului cu Rasilez HCT, tratamentul trebuie întrerupt până la normalizarea natremiei.

Nu există dovezi că Rasilez HCT ar reduce sau preveni hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de ion de clor se prezintă, în general, într-o formă uşoară şi de obicei nu necesită tratament.

Toţi pacienţii cărora li s-au administrat diuretice tiazidice trebuie monitorizaţi periodic pentru a li se depista dezechilibrele electrolitice, mai ales cele privind potasiul, sodiul şi magneziul.

Tiazidele reduc excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu hipercalcemie şi trebuie utilizat numai după corectarea oricărei hipercalcemii preexistente.

Administrarea Rasilez HCT trebuie întreruptă dacă apare hipercalcemie în timpul tratamentului.

Concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu tiazide.

Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.

Diureticele tiazidice pot accelera apariţia azotemiei la pacienţii cu boală renală cronică. Când se utilizează Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor serici, inclusiv kaliemia, creatinemia şi concentraţia plasmatică a acidului uric. Rasilez

HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau anurie (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi cărora li s-a efectuat recent un transplant renal. Rasilez HCT trebuie utilizat cu precauție la pacienții cărora li s-a efectuat recent un transplant renal, din cauza datelor limitate privind eficacitatea și siguranța clinică.

Este necesară prudenţă la administrarea de aliskiren în prezenţa afecţiunilor care predispun la disfuncţie renală, cum ar fi hipovolemie (de exemplu datorită pierderii de sânge, diareii severe sau prelungite, vărsăturilor prelungite etc.), boală cardiacă, boală hepatică, diabet zaharat sau boală renală.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat insuficienţă renală acută, reversibilă, în urma întreruperii tratamentului, la pacienţii aflaţi în situaţie de risc care sunt trataţi cu aliskiren. În cazul în care apar orice semne de insuficienţă renală, administrarea de aliskiren trebuie întreruptă imediat.

Nu există privind administrarea Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau boală hepatică progresivă. Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Stenoza valvei aortice şi valvei mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care suferă de stenoză aortică sau mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Stenoza arterei renale şi hipertensiune renovasculară

Nu sunt disponibile date clinice controlate privind utilizarea Rasilez HCT la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic. Cu toate acestea, există un risc crescut de afecţiuni renale, inclusiv insuficienţă renală acută, când pacienţii cu stenoză de arteră renală sunt trataţi cu aliskiren. Prin urmare, este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. Dacă apare insuficienţă renală, tratamentul trebuie întrerupt.

Reacţii anafilactice şi angioedem

Au fost observate reacţii anafilactice în timpul tratamentului cu aliskiren în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Angioedemul sau simptome care sugerează existenţa unui angioedem (umflarea feţei, buzelor, gâtului şi/sau limbii) au fost raportate la pacienţi trataţi cu aliskiren.

Unii dintre aceşti pacienţi au avut antecedente de angioedem sau simptome care sugerau existenţa angioedemului, care, în unele cazuri, au urmat utilizării altor medicamente care pot determina apariţia angioedemului, inclusiv blocanţi ai sistemului renină-angiotensină (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanţi ai receptorilor angiotensinei) (vezi pct. 4.8).

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate angioedem sau reacţii similare angioedemului la administrarea concomitentă de aliskiren cu IECA şi/sau BRA (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu observațional efectuat după punerea pe piaţă, administrarea concomitentă a aliskirenului cu IECA sau BRA a fost asociată cu riscul crescut de apariție a angioedemului. Mecanismul acestui efect nu a fost stabilit. În general, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin asocierea aliskirenului cu un IECA sau un BRA (vezi pct. 'Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)” de mai sus și pct. 4.5 și 4.8).

Este necesară o atenţie deosebită la pacienţii cu predispoziţie spre hipersensibilitate.

Pacienţii cu antecedente de angioedem pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu aliskiren (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Ca urmare, aliskiren trebuie prescris cu precauţie la pacienţi cu antecedente de angioedem, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8), în special la începutul tratamentului.

Dacă apar reacţii anafilactice sau angioedem, Rasilez HCT trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se asigure terapie şi monitorizare corespunzătoare până la dispariţia completă şi de durată a semnelor şi simptomelor. Pacienţilor trebuie să li se solicite să raporteze medicului orice semne care sugerează reacţii alergice, mai ales dificultate la respiraţie sau înghiţire, umflare a feţei, extremităţilor, ochilor, buzelor sau limbii. În cazul în care există o afectare a limbii, glotei sau laringelui, trebuie să se administreze adrenalină. În plus, trebuie luate măsurile necesare pentru a menţine permeabilitatea căilor respiratorii

Lupus eritematos sistemic

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, au fost raportate ca activând sau agravând lupusul eritematos sistemic. În cazul în existenței oricăror semne sau suspiciuni clinice de lupus eritematos sistemic (LES), administrarea Rasilez HCT trebuie oprită cu promptitudine și trebuie furnizate tratamentul și monitorizarea adecvate până la remiterea completă și susținută a semnelor și simptomelor.

Efecte metabolice şi endocrine

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot altera toleranţa la glucoză şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor şi acidului uric. La pacienţii diabetici poate fi necesară ajustarea dozei de insulină sau de medicamente antidiabetice orale.

Din cauza componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat în hiperuricemia simptomatică (vezi pct. 4.3). Hidroclorotiazida poate creşte concentraţiile plasmatice de acid uric, din cauza clearance-ului scăzut al acidului uric şi poate cauza sau agrava hiperuricemia şi, de asemenea, poate aceelera evoluţia gutei la pacienţii susceptibili.

Tiazidele scad excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu hipercalcemie şi trebuie utilizat numai după corectarea oricărei hipercalcemii preexistente.

Administrarea Rasilez HCT trebuie întreruptă dacă apare hipercalcemie în timpul tratamentului.

Concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu tiazide.

Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.

În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Rasilez HCT, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului. În cazul în care se consideră necesară readministrarea de diuretice, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele artificiale UVA.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi îngust

Sulfonamida sau medicamentele derivate din sulfonamidă pot cauza o reacţie idiosincratică care duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie şi glaucom acut cu unghi îngust. Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-un interval de câteva ore până la câteva săptămâni de la iniţierea administrării medicamentului. Glaucomul acut cu unghi îngust, netratat, poate duce la cecitate.

Tratamentul principal constă în oprirea administrării medicamentului cât mai repede posibil. Pot fi avute în vedere tratamente medicale sau chirurgicale prompte dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi îngust pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină.

Aspecte generale

Scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar apariţia acestora este mai probabilă la pacienţii cu alergii sau astm bronşic.

Rasilez HCT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rasilez HCT conţine amidon din grâu. Amidonul de grâu din acest medicament conține numai cantități foarte scăzute de gluten (mai puțin de 100 ppm) și este foarte puțin probabil să provoace probleme dacă aveți boală celiacă. O unitate dozată nu conține mai mult de 100 micrograme de gluten.

Dacă aveți alergie la grâu (diferită de boala celiacă), nu trebuie să luați acest medicament. Trebuie consultat medicul înainte de a lua acest medicament.

Aliskiren este un substrat al glicoproteinei P (P-gp). Există posibilitatea unei supraexpuneri la aliskiren la copiii care au un sistem imatur al transportorilor P-gp. Nu poate fi determinată vârsta la care sistemul de transportori este maturizat (vezi pct. 5.2 și pct. 5.3). Prin urmare, Rasilez HCT este contraindicat la copiii cu vârsta între 0 şi sub 2 ani şi nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta între 2 şi sub 6 ani (vezi pct. 4.2 și 4.3). Siguranţa şi eficacitatea Rasilez la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Informaţii privind interacţiunile altor medicamente cu Rasilez HCT

Efectul de depleţie potasică al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de favorizare a retenţiei de potasiu al aliskirenului. Totuşi, se preconizează că acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic poate fi potenţat de alte medicamente asociate cu pierderea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, corticostroizi, laxative, hormon adrenocorticotropic (ACTH), amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, derivaţi ai acidului salicilic). Dimpotrivă, administrarea concomitentă a altor medicamente care influenţează SRAA, AINS sau a altor substanţe care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, heparină) poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Dacă se consideră necesară administrarea concomitentă cu o substanţă care influenţează concentraţia plasmatică de potasiu, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente influenţate de tulburări de kaliemie

Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei în cazul administrării Rasilez HCT cu medicamente influenţate de tulburări de kaliemie (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (inhibitori ai COX-2), acid acetilsalicilic şi AINS neselective

AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. De asemenea, AINS pot reduce efectul antihipertensiv al hidroclorotiazidei.

La unii pacienţi cu disfuncţie renală (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskirenul şi hidroclorotiazida administrate concomitent cu AINS pot determina o deteriorare şi mai marcată a funcţiei renale, ducând inclusiv la o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă.

Prin urmare, în cazul utilizării concomitente de Rasilez HCT cu un AINS este necesară prudenţă, în special la pacienţi vârstnici.

Efectul antihipertensiv al Rasilez HCT poate fi intensificat prin utilizarea concomitentă de alte antihipertensive. Prin urmare, trebuie manifestată prudență în cazul administrării concomitente cu orice alte medicamente antihipertensive.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile aliskirenului

Administrarea concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3)

Inhibitori potenţi ai P-gp

Un studiu de interacţiune medicamentoasă cu doză unică realizat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că ciclosporina (200 şi 600 mg) creşte Cmax a aliskiren 75 mg de aproximativ 2,5 ori şi ASC de aproximativ 5 ori. Creşterea poate fi mai mare la doze mai mari de aliskiren. La subiecţii sănătoşi, itraconazol (100 mg) creşte ASC şi Cmax ale aliskirenului (150 mg) de 6,5, respectiv 5,8 ori. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a aliskiren şi a inhibitorilor potenţi ai P-gp (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.2)

Suc de fructe şi băuturi care conţin extracte din plante

Consumul de suc de fructe împreună cu aliskiren a determinat o scădere a ASC şi Cmax ale aliskirenului. Administrarea concomitentă a sucului de grepfrut cu aliskiren 150 mg a determinat o scădere cu 61% a ASC a aliskirenului, iar administrarea concomitentă cu aliskiren 300 mg a determinat o scădere cu 38% a ASC a aliskirenului. Administrarea concomitentă a sucului de portocale sau mere cu aliskiren 150 mg a dus la o scădere cu 62% a ASC a aliskiren, respectiv la o scădere cu 63% a ASC a aliskiren. Această scădere este probabil cauzată de o inhibare a captării aliskirenului mediată prin polipeptidul transportor al anionului organic de către componentele sucului de fructe la nivelul tractului gastro-intestinal. Ca urmare, din cauza riscului de eşec terapeutic, sucul de fructe nu trebuie consumat împreună cu Rasilez HCT. Efectul băuturilor care conţin extracte din plante (inclusiv ceaiuri din plante) asupra absorbţiei aliskirenului nu a fost investigat. Cu toate acestea, compuşii care pot inhiba captarea aliskirenului mediată prin polipeptidul transportor al anionului organic sunt frecvent prezenţi în fructe, legume şi multe alte produse din plante. Prin urmare, băuturile care conţin extracte din plante, inclusiv ceaiurile din plante nu trebuie administrate împreună cu

Rasilez HCT.

Blocarea dublă a SRAA la administrarea aliskiren, BRA sau IECA

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a IECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, accidentul vascular cerebral, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Este necesară precauţie la administrarea concomitentă

Interacţiuni cu glicoproteina P

În studiile preclinice s-a descoperit că MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ar fi sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinală şi excreţia biliară a aliskiren (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu clinic, rifampicina, care este un inductor al P-gp, a scăzut biodisponibilitatea aliskirenului cu aproximativ 50%. Alţi inductori de P-gp (sunătoare) ar putea să scadă biodisponibilitatea aliskirenului.

Cu toate că acest efect nu a fost studiat pentru aliskiren, se cunoaşte că P-gp controlează, de asemenea, şi preluarea tisulară a unei varietăţi de substraturi şi inhibitorii P-gp pot creşte valoarea raportului dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică. Prin urmare, inhibitorii P-gp pot creşte concentraţiile tisulare mai mult decât concentraţiile plasmatice. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase la nivelul sit-ului P-gp va depinde de gradul de inhibare a acestui transportor.

Inhibitori moderaţi ai P-gp

Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg) sau verapamil (240 mg) cu aliskiren (300 mg) a determinat o creştere cu 76%, respectiv 97% a ASC a aliskiren. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale aliskiren în prezenţa ketoconazolului sau verapamilului se estimează a se încadra în intervalul care ar fi obţinut dacă doza de aliskiren ar fi dublată; dozele de aliskiren de până la 600 mg, sau de două ori doza terapeutică maximă recomandată, s-au dovedit a fi bine tolerate în studii clinice controlate.

Studiile preclinice indică faptul că administrarea concomitentă de aliskiren şi ketoconazol creste absorbţia gastro-intestinală a aliskiren şi scade excreţia biliară. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu ketoconazol, verapamil sau cu alţi inhibitori moderaţi ai P-gp (claritromicină, telitromicină, eritromicină, amiodaronă).

Administrarea concomitentă a altor medicamente care influenţează SRAA, AINS sau a altor substanţe care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, heparină) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Dacă este considerată necesară administrarea concomitentă cu o substanţă care influenţează concentraţia plasmatică de potasiu, se recomandă monitorizarea de rutină a concentrațiilor de potasiu.

AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskiren administrat concomitent cu AINS poate determina o deteriorare suplimentară a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, este necesară prudenţă la asocierea aliskirenului cu un

AINS, în special la pacienţi vârstnici.

Furosemid şi torasemid

Administrarea orală concomitentă de aliskiren şi furosemid nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii aliskirenului, dar a scăzut expunerea la furosemid cu 20-30% (efectul aliskirenului asupra furosemidului administrat intramuscular sau intravenous nu a fost investigat). După administrarea mai multor doze de furosemid (60 mg/zi) administrat concomitent cu aliskiren (300 mg/zi) la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, eliminarea sodiului prin urină şi volumul de urină au fost scăzute în primele 4 ore cu 31%, respectiv 24%, comparativ cu furosemid administrat în monoterapie. Masa corporală medie a pacienţilor trataţi concomitent cu furosemid şi aliskiren 300 mg (84,6 kg) a fost mai mare decât masa corporală a pacienţilor trataţi cu furosemid în monoterapie (83,4 kg). Au fost observate mici modificări ale farmacocineticii furosemidului la administrarea concomitentă cu aliskiren 150 mg/zi.

Datele clinice disponibile nu au evidenţiat faptul că au fost administrate doze mai mari de torasemid după administrarea concomitentă cu aliskiren. Se cunoaşte că eliminarea torasemidului pe cale renală este mediată de transportori ai anionilor organici (OAT). Aliskiren este eliminat într-o măsură minimă pe cale renală şi numai 0,6% din doza de aliskiren este recuperată în urină după administrarea orală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că aliskirenul este un substrat al polipeptidei 1A2 (OATP1A2) transportoare de anioni organici (vezi pct. 'Inhibitorii polipeptidei (OATP) transportoare de anioni organici” de mai jos), aliskirenul are potenţialul de a reduce expunerea plasmatică la torasemid printr-o interferenţă cu procesul de absorbţie.

Prin urmare, la pacienţii trataţi concomitent cu aliskiren şi furosemid sau torasemid cu administrare orală, se recomandă monitorizarea efectelor furosemidului sau torasemidului la iniţierea şi ajustarea tratamentului cu furosemid, torasemid sau aliskiren pentru a evita modificări ale volumului lichidului extracelular şi eventuale situaţii de supraîncărcare lichidiană (vezi pct. 4.4).

Nu au fost evaluate efectele aliskirenului asupra farmacocineticii warfarinei.

Cu toate că s-a demonstrat că mesele (cu un conţinut scăzut sau crescut de lipide) scad considerabil absorbţia aliskirenului, eficacitatea aliskirenului s-a dovedit similară când a fost administrat cu o masă ușoară sau fără alimente (vezi pct. 4.2). Datele clinice disponibile nu sugerează niciun efect aditiv al diverselor tipuri de alimente şi/sau băuturi, cu toate acestea potenţialul unei biodisponibilităţi scăzute a aliskirenului din cauza acestui effect aditiv nu a fost studiat şi, prin urmare, nu poate fi exclus. Trebuie evitată administrarea concomitentă a aliskiren cu suc de fructe sau băuturi care conţin extracte din plante, inclusiv ceaiuri din plante.

Interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente

Între compuşii care s-au investigat în studiile farmacocinetice clinice se numără acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazonă, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat şi hidroclorotiazidă. Nu s-au identificat interacţiuni.

Administrarea concomitentă de aliskiren cu metformin (↓28%), amlodipină (↑29%) sau cimetidină (↑19%) a determinat modificări ale Cmax sau ASC ale aliskirenului între 20% şi 30%. În cazul administrării concomitente cu atorvastatină, la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskirenului au crescut cu 50%. Administrarea concomitentă de aliskirenului nu a avut niciun impact semnificativ asupra farmacocineticii atorvastatinei, metforminului sau amlodipinei. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de aliskirenului sau a acestor medicamente administrate concomitent.

Biodisponibilitatea digoxinei şi verapamilului poate fi uşor scăzută de către aliskiren.

Interacţiuni cu CYP450

Aliskiren nu inhibă izoenzimele CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A). Aliskiren nu induce CYP3A4. Prin urmare, nu se anticipează ca aliskiren să afecteze expunerea sistemică a substanţelor care inhibă, induc sau sunt metabolizate de aceste enzime. Aliskiren este metabolizat în proporţie minimă de enzimele citocromului P450. Prin urmare, nu se anticipează interacţiuni determinate de efectul inhibitor sau inductor asupra activităţii izoenzimelor CYP450. Cu toate acestea, inhibitorii CYP3A4 afectează adesea şi P-gp. Prin urmare, poate fi anticipată creşterea expunerii la aliskiren în timpul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 care inhibă şi P-gp (vezi şi alte referinţe privind P-gp la pct. 4.5).

Substraturi ale P-gp sau inhibitori slabi

Nu s-au observat interacţiuni relevante cu atenolol, digoxină, amlodipină sau cimetidină. În cazul administrării împreună cu atorvastatină (80 mg), la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskiren (300 mg) au crescut cu 50%. În experimentele la animale, s-a demonstrat că P-gp este un factor determinant principal al biodisponibilităţii aliskiren. Astfel, inductorii P-gp (sunătoare, rifampicină) pot scădea biodisponibilitatea aliskirenului.

Inhibitori ai polipeptidei anionice organice transportoare (OATP)

Studiile preclinice indică faptul că aliskirenul ar putea fi un substrat al polipeptidelor anionice organice transportoare. Prin urmare, există un potenţial de interacţiuni între inhibitorii OATP şi aliskiren când sunt administraţi concomitent (vezi pct. 'Suc de fructe şi băuturi care conţin extracte din plante” de mai sus).

Informaţii suplimentare privind interacţiunile hidroclorotiazidei

În cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazide:

Clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, prin urmare hidroclorotiazida poate spori riscul de toxicitate a litiului. Administrarea concomitentă de litiu şi hidroclorotiazidă nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi absolut necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei pe durata utilizării concomitente.

Medicamente care pot induce torsada vârfurilor

Din cauza riscului de apariţie a hipokaliemiei, hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie când este asociată cu medicamente care ar putea induce torsada vârfurilor, mai ales antiaritmice clasa Ia şi clasa III şi unele antipsihotice.

Medicamente care influenţează concentraţia plasmatică de sodiu

Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi intensificat de administrarea concomitentă a medicamentelor, cum sunt antidepresivele, antipsihoticele, antiepilepticele etc. Este necesară precauţie în administrarea pe termen lung a acestor medicamente.

Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalina, adrenalina)

Hidroclorotiazida poate scădea răspunsul la aminele presoare, cum este noradrenalina. Semnificaţia clinică a acestui efect este incertă şi nu este suficientă pentru a opri utilizarea acestora.

Digoxina şi alte gligozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice pot să apară ca reacţii adverse, favorizând declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.

Sărurile de calciu şi vitamina D

Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, concomitent cu vitamina D sau cu săruri de calciu, pot accentua creşterea concentraţiei plasmatice de calciu. Utilizarea concomitentă a diureticelor de tip tiazidic poate conduce la hipercalcemie la pacienţii cu predispoziţie pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism, neoplazie sau afecţiuni mediate de vitamina D), crescând reabsorbţia calciului tubular.

Medicamente antidiabetice (de exemplu insulină şi medicamente antidiabetice cu administrare orală)

Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4). Metformina trebuie utilizată cu prudenţă din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.

Blocante beta-adrenergice şi diazoxid

Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, concomitent cu blocante beta-adrenergice, pot creşte riscul de hiperglicemie. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte efectul hiperglicemiant al diazoxidului.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei

Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau de sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Medicamente anticolinergice şi alte medicamente care influenţează motilitatea gastrică

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, aparent din cauza unei scăderi a motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului. În schimb, se anticipează că substanţele prokinetice, cum este cisaprida, pot scădea biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.

Amantadina

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.

Răşini schimbătoare de ioni

Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, este scăzută de colestiramină sau colestipol. Aceasta reducere a absorbţiei poate duce la efecte subterapeutice ale diureticelor tiazidice.

Cu toate acestea, modificarea schemei de administrare a dozelor de hidroclorotiazidă şi răşină, astfel încât hidroclorotiazida să fie administrată cu minim 4 ore înainte de sau la 4-6 ore după administrarea răşinilor, ar putea scădea la minim interacţiunea.

Medicamente citotoxice

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot scădea eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosamidă, metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale acestora.

Miorelaxante antidepolarizante

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua acţiunea miorelaxantelor antidepolarizante, cum sunt curarizantele.

Alcool etilic, barbiturice sau narcotice

Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice cu substanţe care au şi un efect de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu reducere a activităţii sistemului nervos central simpatic sau vasodilatare directă) poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică.

Metildopa

La pacienţii care au urmat tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au fost rapoarte cazuri izolate de anemie hemolitică.

În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării de doze mari de substanţe iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.

Nu există date privind utilizarea aliskirenului la femeile gravide. Aliskiren nu s-a dovedit a fi teratogen la şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Alte substanţe care acţionează direct asupra SRAA au fost asociate cu malformaţii fetale grave şi deces neonatal în cazul utilizării în timpul celui de-al doilea şi celui de-al treilea trimestru de sarcină. Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate afecta perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratarea edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale gestaţionale sau preeclampsiei, din cauza riscului de apariţie a hipovolemiei şi hipoperfuziei placentare, fără a avea un efect benefic în cursul bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratarea hiperensiunii arteriale esenţiale la femeile gravide, cu excepţia rarelor situaţii în care nu poate fi utilizat un alt tratament.

Nu s-au realizat studii clinice specifice cu această combinaţie, prin urmare Rasilez HCT nu trebuie utilizat în timpul primului trimestru de sarcină sau de către femeile care intenţionează să rămână gravide şi este contraindicat în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Trebuie să se treacă la un tratament alternativ adecvat înainte de o sarcină planificată. Dacă se detectează sarcina în timpul tratamentului, administrarea Rasilez HCT trebuie întreruptă cât mai curând posibil.

Nu se cunoaşte dacă aliskiren se excretă în laptele uman. Aliskiren a fost secretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau.

Hidroclorotiazida se elimină în laptele matern uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari, care determină o diureză intensă, pot inhiba producerea laptelui.

Utilizarea de Rasilez HCT în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Rasilez HCT este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.

Nu există date clinice privind fertilitatea.

Rasilez HCT are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul oricărui tratament cu Rasilez HCT, ocazional poate apărea ameţeală sau somnolenţă.

Siguranţa Rasilez HCT a fost evaluată la peste 3900 de pacienţi, incluzând peste 700 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 6 luni şi 190 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 1 an. Incidenţa reacţiilor adverse nu a prezentat nici o asociere cu sexul, vârsta, indicele masei corporale, rasa sau etnia. Tratamentul cu Rasilez HCT a avut o incidenţă globală a reacţiilor adverse la doze de până la 300 mg/25 mg similară cu placebo. Cea mai frecventă reacţie adversă observată la administrarea

Rasilez HCT este diareea. Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu componentele individuale ale Rasilez HCT (aliskiren şi hidroclorotiazidă) şi incluse în lista reacţiilor adverse sub formă de tabel pot apărea la administrarea Rasilez HCT.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse observate la administrarea Rasilez HCT sau la administrarea în monoterapie a uneia sau ambelor dintre cele două componente sunt incluse în tabelul de mai jos. În tabelul de mai jos este prezentată frecvenţa cea mai mare a reacţiilor adverse observate la administrarea a mai mult de o componentă din combinaţia în doză fixă.

Cu frecvenţă necunoscută Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase)

Rare Trombocitopenie, uneori cu purpurăh

Foarte rare Agranulocitozăh, supresie a măduvei osoaseh, anemie hemoliticăh, leucopenieh

Cu frecvenţă necunoscută Anemie aplasticăh

Rare Reacţie anafilacticăa, reacţii de hipersensibilitatea,h

Foarte frecvente Hipokaliemieh

Frecvente Hiperuricemieh, hipomagneziemieh

Rare Hipercalcemieh, hiperglicemieh, agravare a statusului metabolic al diabetului zaharath

Very rare Alcaloză hipocloremicăh

Rare Depresieh, tulburări de somnh

Rare Cefaleeh, parestezieh

Rare Tulburari de vedereh

Cu frecvenţă necunoscută Glaucom acut cu unghi îngusth, efuziune coroidianăh

Cu frecvenţă necunoscută Vertija

Frecvente Ameţelia,h

Mai puţin frecvente Palpitaţiia, edem periferica

Rare Aritmii cardiaceh

Frecvente Hipotensiune arterială ortostaticăh

Mai puţin frecvente Hipotensiune arterialăc,a

Mai puţin frecvente Tusea

Foarte rare Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi edem pulmonar) h

Cu frecvenţă necunoscută Dispneea

Frecvente Diareec,a,h, scădere a apetitului alimentarh, greaţă şi vărsăturia, h

Rare Disconfort abdominalh, constipaţieh

Foarte rare Pancreatităh

Rare Colestază intrahepaticăh, ictera,h

Cu frecvenţă necunoscută Tulburare hepaticăa,*, hepatităa, insuficienţă hepaticăa,**

Frecvente Urticarie şi alte forme de erupţii cutanate tranzitoriia,h

Mai puţin frecvente Reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom

Stevens Johnsona, necroliză epidermică toxică (NET)a, reacţii la nivelul mucoasei bucalea, prurita

Rare Angioedema, eritema, reacţie de fotosensibilitate h

Foarte rare Reacţii cutanate similare cu cele ale lupusului eritematosh, reactivarea afecţiunii cutanate din cadrul lupusului eritematosh, vasculită necrotizantă şi necroză epidermică toxicăh

Cu frecvenţă necunoscută Eritem polimorfh

Frecvente Artralgiea

Cu frecvenţă necunoscută Spasme musculareh

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acutăa, h, insuficienţă renalăa

Cu frecvenţă necunoscută Disfuncţie renalăh

Frecvente Impotenţăh

Cu frecvenţă necunoscută Astenieh, febrăh

Foarte frecvente Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de colesterol şi triglicerideh

Frecvente Hiperkaliemiea, hiponatremie c, a, h

Mai puţin frecvente Valori crescute ale enzimelor hepaticea

Rare Concentraţie scăzută a hemoglobineia, valoare scăzută a hematocrituluia, valori crescute ale creatininei sanguinea, glicozuriah c Reacţie adversă observată la administrarea Rasilez HCT a Reacţie adversă observată la administrarea aliskiren în monterapie h Reacţie adversă observată la administrarea hidroclorotiazidei în monoterapie

*Cazuri izolate de tulburare hepatică, cu simptome clinice şi dovezi de laborator ale unei disfuncţii hepatice mai marcate.

**Inclusiv un caz de 'insuficienţă hepatică fulminantă” raportată în experienţa de după punerea pe piaţă, pentru care relaţia cauzală cu aliskirenul nu poate fi exclusă.

Diareea

Diareea este o reacţie adversă la aliskiren dependentă de doză. În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa diareii la pacienţii trataţi cu Rasilez HCT a fost de 1,3% în comparaţie cu 1,4% pentru pacienţii trataţi cu aliskiren sau 1,9% pentru pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă.

Kaliemia

În cadrul unui studiu clinic pe scară largă controlat cu placebo, efectele contrare ale aliskirenului (150 mg sau 300 mg) şi hidroclorotiazidei (12,5 mg sau 25 mg) asupra kaliemiei s-au compensat aproape reciproc, la numeroşi pacienţi. La alţi pacienţi, un efect sau celălalt poate fi dominant.

Determinările periodice ale kaliemiei în vederea detectării unui posibil dezechilibru electrolitic trebuie efectuate la intervale adecvate la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Informaţii suplimentare privind componentele individuale

Reacţii adverse raportate anterior în cazul administrării uneia din componentele individuale pot apărea în timpul administrării Rasilez HCT, chiar dacă nu au fost observate pe durata studiilor clinice.

În timpul tratamentului cu aliskiren au apărut reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice şi angioedemul.

În studiile clinice controlate, angioedemul şi reacţii de hipersensibilitate au apărut rar în timpul tratamentului cu aliskiren, în procente comparabile cu tratamentul cu placebo sau comparatori.

Au fost, de asemenea, raportate cazuri de angioedem sau simptome care sugerează existenţa unui angioedem (umflarea feţei, buzelor, gâtului şi/sau limbii) în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă. Unii dintre aceşti pacienţi au avut antecedente de angioedem sau simptome care sugerau existenţa angioedemului, care, în unele cazuri, au fost asociate cu utilizarea altor medicamente despre care se cunoaşte că pot determina apariţia angioedemului, inclusiv blocanţi SRAA (IECA sau BRA).

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de angioedem sau reacţii similare angioedemului la administrarea concomitentă de aliskiren cu IECA şi/sau BRA.

Reacţiile de hipersensibilitate, inclusiv reacţiile anafilactice, au fost, de asemenea, raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei oricărui semn atribuit unei reacţii de hipersensibilitate/angioedem (în special dificultăţi ale respiraţiei sau deglutiţiei, erupţie cutanată tranzitorie, mâncărimi, urticarie sau umflarea feţei, extremităţilor, ochilor, buzelor şi/sau limbii, ameţeli), pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul şi să informeze medicul (vezi pct. 4.4).

Artralgia a fost raportată în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă. În unele cazuri, aceasta a apărut ca parte a unei reacţii de hipersensibilitate.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat disfuncţie renală şi cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4).

Hemoglobina şi hematocritul

S-au observat mici scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului (scăderi medii de aproximativ 0,05 mmol/l, respectiv, 0,16 procente de volum). Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită anemiei. Acest efect se observă, de asemenea, la alte substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, cum sunt IECA şi BRA.

Kaliemia

Creşterile kaliemiei au fost observate la administrarea de aliskiren, iar acestea pot fi agravate prin utilizarea concomitentă a altor medicamente care acţionează asupra SRAA sau AINS. Conform cu practica medicală standard, se recomandă determinarea periodică a funcţiei renale, inclusiv concentraţiile electroliţilor serici dacă administrarea concomitentă este considerată necesară.

Siguranța aliskiren a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, la 267 pacienți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, majoritatea supraponderali/obezi, urmat de o extensie a studiului care a inclus 208 pacienți, tratați timp de 52 săptămâni. S-a efectuat un studiu suplimentar de extensie, observațional, neintervențional cu durata de 52 până la 104 săptămâni, la 106 pacienți (nu s-a administrat niciun tratament de studiu), cu obiectivul de a evalua siguranța pe termen lung din punct de vedere al creșterii și dezvoltării la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipertensiune arterială (primară sau secundară) la momentul inițial în studiul principal, tratați anterior cu aliskiren.

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii au fost, în general, similare celor observate la adulții hipertensivi. Nu a fost observat niciun impact advers relevant din punct de vedere clinic la pacienții copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, după administrarea de tratament cu aliskiren timp de până la un an pe baza dezvoltării fizice, evaluate la pacienții cu hipertensiune arterială primară sau secundară, iar dezvoltarea neurocognitivă evaluată numai la pacienții cu hipertensiune arterială secundară (19 pacienți: 9 tratați anterior cu aliskiren și 10 tratați anterior cu enalapril) . Vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și 5.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida a fost administrată extensiv timp de mulţi ani, deseori în doze mai mari decât cele conţinute de Rasilez HCT. Au fost raportate reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai sus, marcate cu litera 'h”, la pacienţii trataţi numai cu tiazide diuretice, inclusiv hidroclorotiazida.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Cea mai probabilă manifestare a supradozajului este hipotensiunea arterială, asociată efectului antihipertensiv al aliskirenului.

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratarea datorată diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate cauza spasme musculare şi/sau aritmii cardiace accentuate asociate utilizării concomitente de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice.

În cazul în care se produce hipotensiune arterială simptomatică, trebuie iniţiat un tratament de susţinere.

În cadrul unui studiu desfăşurat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, clearance-ul aliskirenului prin dializă a fost scăzut (< 2% din clearance-ul oral). Prin urmare, dializa nu este întotdeauna adecvată pentru a aborda terapeutic supradozajul cu aliskiren.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină; inhibitori ai reninei, codul ATC: C09XA52

Rasilez HCT asociază două substanțe active antihipertensive pentru a controla tensiunea arterială la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială: aliskirenul aparţine clasei de inhibitori direcţi ai reninei, iar hidroclorotiazida clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe cu mecanisme de acţiune complementare asigură un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o mai mare măsură decât oricare din componente în monoterapie.

Aliskiren este un inhibitor direct potent şi selectiv al reninei umane, non-peptidic, activ în administrare orală.

Prin inhibarea enzimei renină, aliskirenul inhibă SRAA în momentul activării, blocând conversia angiotensinogenului în angiotensina I şi reducând valorile angiotensinei I şi angiotensinei II. În timp ce alte substanţe care inhibă SRAA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II (BRA)) determină o creştere compensatorie a activităţii reninei plasmatice (ARP), tratamentul cu aliskiren reduce ARP la pacienţii hipertensivi cu aproximativ 50 până la 80%. Reduceri similare s-au constatat când aliskiren a fost asociat cu alte medicamente antihipertensive. În prezent, nu se cunosc implicaţiile clinice ale efectelor asupra ARP.

La pacienţii hipertensivi, administrarea de aliskiren o dată pe zi în doze de 150 mg şi 300 mg a asigurat reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi ale celei diastolice, care s-au menţinut în întregul interval de dozare de 24 de ore (menţinând beneficiul în primele ore ale dimineţii), cu un raport mediu valoare maximă - valoare minimă pentru răspunsul diastolic de până la 98% la doza de 300 mg. 85 până la 90% din efectul maxim de reducere a tensiunii arteriale s-a observat după 2 săptămâni. Efectul de scădere a tensiunii arteriale a fost susţinut în cursul tratamentului pe termen lung (12 luni) şi a fost independent de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie.

Sunt disponibile studii privind terapia combinată pentru aliskiren asociat cu diureticul hidroclorotiazidă, cu blocantul canalelor de calciu amlodipină şi cu beta-blocantul atenolol. Aceste combinaţii au fost eficace şi bine tolerate.

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu aliskiren au fost comparate cu tratamentul cu ramipril în cadrul unui studiu de non-inferioritate, cu durata de 9 luni, la 901 de pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) cu hipertensiune arterială sistolică esenţială. Aliskiren 150 mg sau 300 mg pe zi sau ramipril 5 mg sau 10 mg pe zi au fost administrate timp de 36 de săptămâni împreună cu terapie suplimentară, opţională, cu hidroclorotiazidă (12,5 mg sau 25 mg) în săptămâna 12 şi cu amlodipină (5 mg sau 10 mg) în săptămâna 22. În perioada de 12 săptămâni, monoterapia cu aliskiren a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 14,0/5,1 mmHg în comparaţie cu 11,6/3,6 mmHg pentru ramipril, conform cu faptul că aliskiren este non-inferior ramipril la dozele alese, iar diferenţele dintre tensiunea arterială sistolică şi diastolică au fost statistic semnificative. Tolerabilitatea a fost comparabilă la ambele grupe de tratament, cu toate acestea, tusea a fost mai frecvent raportată la administrarea regimului de tratament cu ramipril decât la administrarea regimului de tratament cu aliskiren (14,2% faţă de 4,4%), în timp ce diareea a fost mai frecventă la administrarea regimului de tratament cu aliskiren decât la administrarea regimului de tratament cu ramipril (6,6% faţă de 5,0%).

În cadrul unui studiu cu durata de 8 săptămâni la 754 de pacienţi hipertensivi vârstnici (≥ 65 ani) şi foarte vârstnici (30% ≥ 75 ani), aliskiren administrat în doze de 75 mg, 150 mg şi 300 mg a condus la o reducere superioară a tensiunii arteriale, semnificativă din punct de vedere statistic (atât sistolică, cât şi diastolică) când este comparat cu placebo. Nu s-a detectat niciun efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale la adminstrarea de 300 mg aliskiren comparativ cu 150 mg aliskiren. Toate cele trei doze au fost bine tolerate atât la pacienţii vârstnici, cât şi la pacienţii foarte vârstnici. În cadrul unei analize centralizate a datelor privind eficacitatea și siguranța provenite din studii clinice cu durata de până la 12 luni, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic privind scăderea tensiunii arteriale între aliskiren 300 mg și aliskiren 150 mg la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).

Nu au existat manifestări de hipotensiune arterială în urma primei doze şi niciun efect asupra pulsului, la pacienţii trataţi în studii clinice controlate. La încetarea tratamentului, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile iniţiale într-o perioadă de câteva săptămâni, fără semne ale unui efect de rebound asupra tensiunii arteriale sau ARP.

În cadrul unui studiu cu durata de 36 de săptămâni, la 820 de pacienţi cu disfuncţie ischemică ventriculară stângă, nu au fost detectate modificări privind remodelarea ventriculară, evaluată, în principal, după volumul ventricular stâng, la administrarea aliskiren comparativ cu placebo suplimentar tratamentului de fond.

Ratele combinate de deces de cauză cardiovasculară, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recurent, accident vascular cerebral şi moarte subită resuscitată au fost similare la grupul căruia i s-a administrat aliskiren comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Cu toate acestea, la pacienţii cărora li s-a administrat aliskiren, a existat o rată semnificativ mai mare de hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Aliskiren a fost evaluat cu privire la beneficiile cardiovasculare şi/sau renale în cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat, care a inclus 8606 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi boală renală cronică (evidenţiate prin proteinurie şi/sau RFG < 60 ml/minut şi 1,73 m2) cu sau fără boală cardiovasculară. La majoritatea pacienţilor, tensiunea arterială a fost iniţial bine controlată. Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus din prezenţa complicaţiilor cardiovasculare şi renale.

În cadrul acestui studiu, aliskiren 300 mg a fost comparat cu placebo când a fost adăugat la tratamentul standard care a inclus fie un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, fie un blocant al receptorilor angiotensinei. Studiul a fost oprit prematur din cauza improbabilităţii ca pacienţii să beneficieze în urma administrării de aliskiren. Rezultatele finale ale studiului au indicat un raport de risc pentru criteriul final principal de 1,097 în favoarea placebo (95,4% interval de încredere: 0,987, 1,218, bilateral p=0,0787). În plus, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la administrarea de aliskiren comparativ cu placebo (38,2% comparativ cu 30,3%). Mai ales, s-a observat o creştere a incidenţei disfuncţiei renale (14,5% comparativ cu 12,4%), hiperkaliemie (39,1% comparativ cu 29,0%), reacţii asociate hipotensiunii arteriale (19,9% comparativ cu 16,3%) şi accidentelor vasculare cerebrale care reprezintă criterii finale (3,4% comparativ cu 2,7%). Incidenţa crescută a accidentului vascular cerebral a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală.

Aliskiren 150 mg (doza fiind crescută la 300 mg dacă a fost tolerată) adăugat tratamentului convenţional a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, la 1639 pacienţi cu fracţie redusă de ejecţie, spitalizaţi pentru un episod de insuficienţă cardiacă acută (clasa NYHA III-IV), stabili hemodinamic la momentul iniţial. Criteriul de evaluare final principal a fost decesul din cauze cardiovasculare sau respitalizare din cauza insuficienţei cardiace în termen de 6 luni; criteriile de evaluare finale secundare au fost evaluate în termen de 12 luni.

Studiul nu a evidenţiat niciun beneficiu al aliskirenului când a fost administrat suplimentar tratamentului standard pentru insuficienţă cardiacă acută şi niciun risc crescut de evenimente cardiovasculare la pacienţii cu diabet zaharat. Rezultatele studiului indică un efect non-semnificativ al aliskirenului, cu un raport de risc de 0,92 (95% interval de încredere: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren comparativ cu placebo). Au fost raportate efecte diferite ale tratamentului cu aliskiren pentru mortalitatea totală în interval de 12 luni în funcţie de stadiul diabetului zaharat. În cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, raportul de risc a fost de 1,64 în favoarea placebo (95% interval de încredere: 1,15-2,33), în condiţiile în care raportul de risc din cadrul subgrupului de pacienţi fără diabet zaharat a fost de 0,69 în favoarea aliskirenului (95% interval de încredere: 0,50-0,94); valoare p a interacţiunii = 0,0003. S-au observat o incidenţă crescută a hiperkalemiei (20,9% comparativ cu 17,5%), insuficienţei renale (16,6% comparativ cu 12,1%) şi hipotensiunii arteriale (17,1% comparativ cu 12,6%) în cadrul grupului cu aliskiren comparativ cu placebo, incidenţă care a fost mai mare la pacienţii cu diabet zaharat.

Aliskiren a fost evaluat în funcție de beneficiul obținut prin prisma mortalității și morbidității cardiovasculare într-un studiu activ, randomizat, controlat, dublu-orb, efectuat la 7064 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică și fracție de ejecție ventriculară stângă redusă, dintre care 62% au avut antecedente de hipertensiune arterială. Criteriul final principal a fost un criteriu compus între decesul cardiovascular și prima spitalizare din cauza insuficienței cardiace.

În acest studiu, aliskiren, administrat în doza-țintă de 300 mg, a fost comparat cu enalapril, administrat în doza-țintă de 20 mg, când a fost adăugat la tratamentul standard care a inclus un beta blocant (și un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi la 37% dintre pacienți) și un diuretic, după cum a fost necesar. De asemenea, studiul a evaluat asocierea dintre aliskiren și enalapril. Durata medie a monitorizării a fost de 3,5 ani. Rezultatele finale ale studiului nu au demonstrat statistic faptul că aliskiren a fost non-inferior față de enalapril în ceea ce privește criteriul final principal. Totuși, nu a existat, în esență, nicio diferență în privința incidenței observate între aliskiren și enalapril (risc relativ de 0,99, cu IÎ 95%: 0,90-1,10). Nu a existat niciun beneficiu semnificativ legat de asocierea aliskiren și enalapril (criteriu final principal: risc relativ de 0,93, cu interval de încredere 95%: 0,85-1,03; p=0,1724, asociere de medicamente comparativ cu enalapril). Efectele tratamentului au fost similare la pacienții cu diabet zaharat și insuficiență renală. Incidența accidentului vascular cerebral nu a fost semnificativ diferită între grupa în care s-a administrat aliskiren și cea în care s-a administrat enalapril (4,4% comparativ cu 4,0%; RR 1,12, IÎ 95% 0,848, 1,485) sau între grupa în care s-a administrat asocierea de medicamente și cea în care s-a administrat enalapril (3,7% comparativ cu 4,0%; RR 0,93,

IÎ 95% 0,697, 1,251). Incidența reacțiilor adverse a prezentat tendința de a fi mai mare la pacienții cu diabet zaharat, cu RFG < 60 ml/minut și 1,73 m² sau vârsta ≥ 65 ani; totuși, nu a existat nicio diferență între pacienții tratați cu aliskiren și cei tratați cu enalapril.

Incidența anumitor reacții adverse a fost similară între grupa în care s-a administrat aliskiren și cea în care s-a administrat enalapril în timp ce a existat o incidență crescută a reacțiilor adverse la administrarea asocierii aliskiren și enalapril: hiperkaliemie (21,4%, 13,2% și 15.9% pentru asocierea de medicamente, respectiv aliskiren și enalapril); afectare renală/insuficiență renală (23,2%, 17,4% și 18,7%) și evenimente associate hipotensiunii arteriale (27,0%, 22,3% și 22,4%).

A existat o incidență crescută semnificativă din punct de vedere statistic a sincopei la administrarea asocierii aliskiren și enalapril comparativ cu enalapril la populația generală (4,2% comparativ cu 2,8%; RR 1,51, IÎ 95% 1,11-2,05) și per total în subgrupele NYHA I/II (4,8% comparativ cu 3,0%; RR 1,62, IÎ 95% 1,14-2,29).

Incidența fibrilațiilor atriale a fost de 11,1%, 13,3% și 11,0% în cazul grupelor în care s-au administrat asocierea de medicamente, aliskiren, respectiv enalapril.

Incidențe mai mari semnificative din punct de vedere statistic privind insuficiența cardiacă și accidentul vascular ischemic au fost, de asemenea, identificate pentru aliskiren comparativ cu enalapril la pacienții cu NYHA I/II cu hipertensiune arterială, și privind insuficiența cardiacă cronică și extasistolele ventriculare la pacienții cu NYHA III/IV cu hipertensiune arterială. Pentru combinația cu aliskiren și enalapril au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește incidența anginei instabile comparativ cu enalapril.

Nu au fost observate diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește rezultatele eficacității sau siguranței la subpopulația de pacienți vârstnici, cu antecedente de hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă cronică clasele I-II comparativ cu populația generală de studiu.

Hidroclorotiazidă

Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este în principal tubul contort distal renal. S-a demonstrat că există un receptor cu mare afinitate în cortexul renal ca situs principal de legare pentru acţiunea diuretică a tiazidei şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Tiazidele acţionează prin inhibarea sistemului simport al Na+Cl- prin competiţie pentru situsul Cl-, afectând astfel mecanismele de reabsorbţie electrolitică: crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clorură în proporţii aproximativ egale şi, în mod indirect, prin această acţiune diuretică, reducând volumul plasmatic, având drept consecinţă creşterea activităţii reninei plasmatice, a secreţiei de aldosteron şi a pierderii de potasiu prin urină şi o scădere a kaliemiei.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru

BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Aliskiren/hidroclorotiazidă

Peste 3900 de pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu Rasilez HCT o dată pe zi în cadrul studiilor clinice.

La pacienţii hipertensivi, administrarea o dată pe zi de Rasilez HCT a dus la reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice, care au fost menţinute pe parcursul întregului interval de dozare de 24 de ore. Efectul antihipertensiv se manifestă cu precădere în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni. Efectul de scădere al tensiunii arteriale s-a menţinut pe parcursul tratamentului de lungă durată şi nu a depins de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie. Efectul antihipertensiv al unei singure doze din asociere s-a menţinut timp de 24 de ore. După întreruperea tratamentului cu aliskiren (aliskiren cu sau fără tratament adjuvant cu hidroclorotiazidă), revenirea la tensiunea arterială de la momentul iniţial a fost treptată (3-4 săptămâni) fără semne ale vreunui efect de rebound.

Rasilez HCT a fost cercetat în cadrul unui studiu controlat cu placebo la care au participat 2762 de pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică ≥ 95 mmHg şi < 110 mmHg (tensiunea arterială medie de la momentul iniţial fiind de 153,6/99,2 mmHg). În cadrul acestui studiu, Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg a avut ca efect reduceri ale tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) dependente de doză cuprinse între 17,6/11,9 mmHg, respectiv, 21,2/14,3 mmHg, faţă de 7,5/6,9 mmHg cu placebo. Reducerile mai mari ale tensiunii arteriale în cazul acestor doze ale asocierii au fost, de asemenea, semnificativ mai mari decât în cazul dozelor respective de aliskiren şi hidroclorotiazidă în monoterapie. Asocierea de aliskiren şi hidroclorotiazidă a neutralizat creşterea reactivă a ARP cauzată de hidroclorotiazidă.

Atunci când a fost administrat la pacienţii hipertensivi cu hipertensiune arterială marcată (tensiune arterială sistolică ≥ 160 mmHg şi/sau tensiune arterială diastolică ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg administrat fără creştere treptată faţă de monoterapie a demonstrat rate de control a tensiunii arteriale sistolice/diastolice semnificativ mai mari (< 140/90 mmHg) faţă de monoterapiile respective. În rândul acestei populaţii, Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg - 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice dependente de doză cuprinse între 20,6/12,4 mmHg şi 24,8/14,5 mmHg, care au fost semnificativ superioare monoterapiilor respective. Siguranţa terapiei asociate a fost similară monoterapiilor respective indiferent de severitatea hipertensiunii arteriale sau de prezenţa sau absenţa riscului cardiovascular suplimentar. Hipotensiunea arterială şi evenimentele adverse asociate au fost mai puţin frecvente în cazul tratamentului asociat, fără o incidenţă crescută la pacienţii în vârstă.

În cadrul unui studiu la care au participat 880 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu aliskiren 300 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/11,0 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu aliskiren 300 mg. În cadrul unui studiu la care au participat 722 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu hidroclorotiazidă 25 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 16,78/10,7 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu hidroclorotiazidă 25 mg.

În cadrul unui alt studiu clinic, eficacitatea şi siguranţa Rasilez HCT au fost, de asemenea, evaluate în rândul a 489 de pacienţi hipertensivi obezi care nu au răspuns la tratamentul cu hidroclorotiazidă 25 mg (tensiunea arterială sistolică/diastolică de la momentul iniţial fiind 149,4/96,8 mmHg). În rândul acestei populaţii greu tratabile, Rasilez HCT a dus la o reducere a tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) de 15,8/11,9 mmHg în comparaţie cu 15,4/11,3 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazidă, 13,6/10,3 mmHg pentru amlodipină/hidroclorotiazidă şi 8,6/7,9 mmHg pentru monoterapia cu hidroclorotiazidă, prezentând o siguranţă similară cu cea a monoterapiei cu hidroclorotiazidă.

În cadrul unui studiu la care au participat 183 de pacienţi randomizaţi, cu hipertensiune arterială severă (tensiunea arterială diastolică medie în poziţie aşezat ≥ 105 şi < 120 mmHg), s-a demonstrat că schema de tratament cu aliskiren, cu adăugarea opţională de hidroclorotiazidă 25 mg, este sigură şi eficace în reducerea tensiunii arteriale.

În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, efectuat cu aliskiren administrat în monoterapie (3 grupuri de doză în funcție de categoria de greutate [≥20 kg până la <50 kg; ≥50 kg până la <80 kg; ≥80 kg până la ≤150 kg]: doză scăzută 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; medie 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg] și crescută 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], cu un raport amplu al dozelor între grupurile cu doză scăzută, medie și crescută [1:6:24]), efectuat la 267 pacienți copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, majoritatea supraponderali/obezi, aliskiren a redus tensiunea arterială determinată la cabinet și ambulatoriu într-o proporție dependentă de doză în timpul fazei inițiale de stabilire a dozei, cu durata de 4 săptămâni (faza 1) a studiului. Cu toate acestea, în faza ulterioară cu retragere randomizată, cu durata de 4 săptămâni, a studiului (faza 2), efectul aliskirenului s-a suprapus cu efectele observate la pacienții care au trecut la administrarea placebo în toate grupurile de doză (scăzută, p=0,8894; medie, p=0,9511; crescută, p=0,0563). Diferențele medii dintre aliskiren și placebo pentru grupurile cu doză scăzută și medie au fost <0,2 mmHg. Tratamentul cu aliskiren a fost bine tolerat în acest studiu.

Acest studiu a fost prelungit cu un studiu în regim dublu-orb, randomizat, cu durata de 52 săptămâni, de evaluare a siguranței, tolerabilității și eficacității aliskirenului comparativ cu enalaprilul la 208 pacienți copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (la momentul inițial în studiul anterior). Doza inițială în fiecare grup a fost alocată în funcție de greutate, cu trei grupuri: ≥20 kg până la <50 kg, ≥50 kg până la <80 kg și ≥80 kg până la ≤150 kg. Dozele inițiale de aliskiren au fost de 37,5/75/150 mg în grupurile cu greutate scăzută, medie și respectiv crescută. Dozele inițiale de enalapril au fost de 2,5/5/10 mg în grupurile cu greutate scăzută, medie și respectiv crescută. A fost posibilă creșterea treptată opțională a dozelor respective de medicament de studiu la următorul nivel de doză pe bază de greutate, prin dublarea dozei la fiecare dintre cele două creșteri treptate permise ale dozei, până la 600 mg (cea mai crescută doză studiată la adulți) pentru aliskiren și 40 mg pentru enalapril în grupul cu greutate cuprinsă între ≥80 kg și ≤150 kg, dacă a fost necesar din punct de vedere medical pentru ținerea sub control a tensiunii arteriale sistolice medii în poziția șezut (TASms trebuind să fie mai mică decât percentila 90 pentru vârstă, sex și greutate). În general, vârsta medie a pacienților a fost de 11,8 ani, 48,6% dintre pacienți încadrându-se în grupa de vârstă 6-11 ani, iar 51,4% dintre pacienți în grupa de vârstă 12-17 ani. Greutatea medie a fost de 68,0 kg, 57,7% dintre pacienți având un IMC mai mare sau egal cu percentila 95 pentru vârstă și sex. La sfârșitul acestui studiu de extensie, modificările TASms față de momentul inițial au fost similare la administrarea de aliskiren în comparație cu administrarea de enalapril (-7,63 mmHg față de -7,94 mmHg) în cadrul setului complet de analiză. Cu toate acestea, semnificația testării de noninferioritate nu s-a menținut atunci când analiza a fost efectuată asupra setului per protocol, la care modificarea mediei celor mai mici pătrate pentru TASms față de momentul inițial a fost de -7,84 mmHg la administrarea de aliskiren și de -9,04 mmHg la administrarea de enalapril. În plus, din cauza posibilității creșterii treptate a dozelor în caz de necesitate medicală, pentru ținerea sub control a TASms, nu se poate deriva nicio concluzie cu privire la dozele adecvate de aliskiren la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani.

După primul studiu de extensie cu durata de 52 de săptămâni, pacienții copii și adolescenți de sex masculin și feminin eligibili, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipertensiune arterială primară sau secundară au fost înrolați într-un studiu de extensie observațional, neintervențional, fără tratament, cu durata de 52 până la 104 săptămâni, cu scopul de a evalua creșterea și dezvoltarea LT, prin determinarea înălțimii și greutății, cu evaluări suplimentare privind funcția neurocognitivă și renală, ca determinări de urmărire, efectuate numai la pacienții cu hipertensiune arterială secundară (19 pacientți: 9 tratați anterior cu aliskiren și 10 tratați anterior cu enalapril).

Nu a existat nicio diferență semnificativă statistică între modificările medii ale greutății, înălțimii sau

IMC între grupurile de tratament de la momentul inițial la Vizita LT 18 (Săptămâna 104) (analiza primară).

La pacienții după 104 săptămâni (la Vizita 19 LT [Săptămâna 156] au existat scăderi medii ale CMP față de momentul inițial, ale greutății și IMC în ambele grupuri de tratament, cu o scădere puțin mai mare în grupul de tratament cu aliskiren în comparație cu grupul de tratament cu enalapril.

A existat o creștere mai mare a mediei CMP față de intrarea în studiu a înălțimii după 104 săptămâni (la Vizita 19 LT [Săptămâna 156], pacienții cu hipertensiune arterială secundară) în comparație cu creșterea observată după 52 săptămâni (la Vizita 18 LT [Săptămâna 104], pacienții cu hipertensiune arterială primară), care este de așteptat la acești pacienți copii și adolescenți în creștere.

Rezultatele evaluărilor neurocognitive au evidențiat unele îmbunătățiri la majoritatea scorurilor testelor, fără vreo diferență semnificativă între grupurile de tratament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rasilez HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea arterială esenţială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După absorbţia orală, concentraţiile plasmatice maxime ale aliskirenului sunt atinse după 1-3 ore.

Biodisponibilitatea absolută a aliskirenului este de aproximativ 2-3%. Mesele cu un conţinut mare de lipide reduc Cmax cu 85% şi ASC cu 70%. La starea de echilibru, mesele cu conţinut scăzut de lipide scad Cmax cu 76% şi ASC0-tau cu 67% la pacienţii hipertensivi. Cu toate acestea, eficacitatea aliskirenului a fost similară când acesta a fost administrat cu o masă ușoară sau fără alimente.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5-7 zile după administrarea o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât după doza iniţială.

S-au identificat MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ca fiind sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinală şi excreţia biliară în studiile preclinice privind aliskiren.

După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 135 litri, indicând faptul că aliskirenul se distribuie în mare măsură în spaţiul extravascular. Proporţia de legare de proteinele plasmatice a aliskirenului este moderată (47-51%) şi independentă de concentraţie.

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este de aproximativ 40 ore (interval de 34-41 ore).

Aliskirenul se elimină în principal sub formă de compus nemetabolizat prin fecale (recuperarea dozei radioactive orale = 91%). Aproximativ 1,4% din doza orală totală se metabolizează. Enzima responsabilă pentru această metabolizare este CYP3A4. După administrarea orală, aproximativ 0,6% din doză se regăseşte în urină. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 9 l/h.

Expunerea la aliskiren a crescut puţin mai mult decât proporţional o dată cu creşterea dozei. După administrarea unei singure doze cuprinse în intervalul de la 75 la 600 mg, o creştere de 2 ori a dozei a condus la o creştere de ~2,3 şi 2,6 ori a ASC, respectiv, a Cmax. Nu au fost identificate mecanismele responsabile pentru devierea de la proporţionalitatea dozei. Un mecanism posibil este saturarea transportorilor la nivelul locului de absorbţie sau la nivelul căii de eliminare hepatobiliare.

În cadrul unui studiu privind farmacocinetica tratamentului cu aliskiren la 39 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cărora li s-au administrat doze de 2 mg/kg sau 6 mg/kg aliskiren sub formă de granule (3,125 mg/comprimat), parametrii farmacocinetici au fost similari parametrilor caracteristici adulţilor. Rezultatele acestui studiu nu au sugerat faptul că vârsta, masa corporală sau sexul au efecte semnificative asupra expunerii sistemice la aliskiren (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, cu aliskiren administrat în monoterapie la 267 pacienți hipertensivi copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, majoritatea supraponderali/obezi, concentrațiile de aliskiren à jeun în ziua 28 au fost comparabile cu cele observate în alte studii atât la adulți, cât și la copii, în care s-au administrat doze similare de aliskiren.

Rezultele dintr-un studiu in vitro MDR1 pe ţesut uman au sugerat un model al maturizării transportorului MDR1 (P-gp) dependent de vârstă şi tipul de ţesut. S-a observat o variabilitate individuală mare a nivelurilor de exprimare mRNA (până la 600 ori). Exprimarea hepatică MDR1 mRNA a fost semnificat mai mică din punct de vedere statistic în mostre prelevate de la fetuşi, nou-născuţi şi copii cu vârsta până la 23 luni.

Nu poate fi determinată vârsta la care sistemul de transportori este maturizat. Există posibilitatea unei supraexpuneri la aliskiren la copiii care au un sistem imatur al sistemului MDR1 (P-gp) (vezi pct. 'Transportori” de mai sus şi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.3).

Hidroclorotiazidă

Absorbţia hidroclorotiazidei, după administrarea unei doze orale, este rapidă (Tmax aproximativ 2 h).

Creşterea ASC medie este liniară şi proporţională cu doza, în intervalul terapeutic.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroclorotiazidei, dacă există, este mic şi are o semnificaţie clinică minimă. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70%, după administrarea orală.

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele serice (40-70%), în special de albumina serică. Hidroclorotiazida se acumulează, de asemenea, în eritrocite, atingând o concentraţie de aproximativ 3 ori mai mare decât cea plasmatică.

Hidroclorotiazida este eliminată, cu preponderenţă, nemodificată. Hidroclorotiazida este eliminată din plasmă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 6 până la 15 ore în faza terminală de eliminare. Nu există nicio modificare a cineticii hidroclorotiazidei în cazul modificării dozei, iar acumularea este minimă când doza este administrată o dată pe zi. Peste 95% din doza absorbită se elimină prin urină sub formă nemodificată. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubilor renali.

Aliskiren/hidroclorotiazidă

După administrarea orală a comprimatelor de Rasilez HCT, timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de până la 1 oră pentru aliskiren şi de 2,5 ore pentru hidroclorotiazidă.

Viteza şi gradul de absorbţie a Rasilez HCT sunt echivalente cu biodisponibilitatea aliskirenului şi hidroclorotiazidei când sunt administrate sub formă de monoterapii individuale. S-a observat un efect similar în cazul administrării împreună cu alimentele pentru Rasilez HCT ca şi pentru administrarea componentelor individuale în monoterapie.

S-a demonstrat că Rasilez HCT este eficace ca tratament antihipertensiv administrat o dată pe zi pacienţilor adulţi, indiferent de sex, vârstă, indicele masei corporale şi etnie.

Farmacocinetica aliskirenului nu este afectată semnificativ la pacienţii cu boală hepatică uşoară până la moderată. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trataţi cu Rasilez HCT. Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În prezenţa insuficienţei renale, concentraţiile plasmatice medii maxime şi valorile ASC ale hidroclorotiazidei cresc, iar rata de excreţie urinară scade. La pacienţii cu insuficienţă uşoară până la moderată, a fost observată o creştere de 3 ori a ASC a hidroclorotiazidei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, a fost observată o creştere de 8 ori a ASC.

Farmacocinetica aliskirenului a fost evaluată la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă. Administrarea unei doze unice orale de 300 mg aliskiren a fost asociată cu modificări minore ale farmacocineticii aliskirenului (modificare a Cmax de mai puţin de 1,2 ori; creştere a ASC de până la 1,6 ori) comparativ cu subiecţii sănătoşi. Durata hemodializei nu a modificat semnificativ farmacocinetica aliskirenlui la pacienţii cu BRST. Prin urmare, dacă administrarea aliskirenului la pacienţi cu BRST cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă este considerată necesară, nu se justifică modificarea dozei. Cu toate acestea, utilizarea aliskirenlui nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii vârstnici. Date limitate sugerează că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este scăzut atât la utilizatorii vârstnici sănătoşi, cât şi la pacienţii hipertensivi, comparativ cu voluntari tineri sănătoşi.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind Rasilez HCT la copii şi adolescenţi.

Studiile farmacologice de siguranţă cu aliskiren nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei sistemului nervos central, funcţiei respiratorii sau funcţiei cardiovasculare. Observaţiile din timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate la animale au fost în concordanţă cu potenţialul cunoscut de iritaţie locală (iritație gastro-intestinală) sau efectele farmacologice previzibile ale aliskirenului.

Nu a fost identificat niciun potenţial carcinogen în cadrul unui studiu de 2 ani la şobolan şi în cadrul unui studiu de 6 luni la şoarece transgenic. Un adenom al colonului şi un adenocarcinom al cecului înregistrate la şobolani la doza de 1500 mg/kg şi zi nu au fost semnificative statistic.

Cu toate că aliskirenul are potenţial cunoscut de a irita mucoasele la nivel local (tract gastro-intestinal), limitele de siguranţă obţinute la om la doza de 300 mg în cursul unui studiu la voluntari sănătoşi au fost considerate adecvate la un nivel de 9-11 ori mai mare, pe baza concentraţiilor din fecale, sau de 6 ori mai mare, pe baza concentraţiilor din mucoase, decât 250 mg/kg şi zi în cadrul studiului de carcinogenitate la şobolan.

Aliskirenul s-a dovedit lipsit de orice potenţial mutagen în studiile de mutagenitate in vitro şi in vivo.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu aliskiren nu au indicat semne de toxicitate embriofetală sau teratogenitate la doze de până la 600 mg/kg şi zi la şobolan sau de 100 mg/kg şi zi la iepure. Fertilitatea, dezvoltarea prenatală şi dezvoltarea postnatală nu au fost afectate la şobolan la doze de până la 250 mg/kg şi zi. Dozele administrate la şobolan şi iepure au dus la expuneri sistemice de 1 până la 4, respectiv, de 5 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (300 mg).

Evaluările preclinice în sprijinul administrării de hidroclorotiazidă la om au inclus analize de genotoxicitate in vitro şi studii de carcinogenitate şi toxicitate reproductivă la rozătoare. Sunt disponibile date clinice aprofundate pentru hidroclorotiazidă, acestea fiind reflectate la punctele corespunzătoare.

Rezultatele observate în studii de toxicitate cu o durată de 2 şi 13 săptămâni au fost în concordanţă cu cele observate în prealabil în cazul monoterapiilor cu aliskiren sau hidroclorotiazidă. Nu s-au observat rezultate noi sau neprevăzute cu relevanţă pentru utilizarea la om. S-a observat o vacuolizare celulară mărită a zonei glomerulare a glandelor suprarenale în timpul studiului de toxicitate de 13 săptămâni la şobolani. Rezultatul a fost observat la animale tratate cu hidroclorotiazidă, dar nu şi la acele animale cărora li s-a administrat aliskiren în monoterapie sau substanţă vehicul. Nu au existat dovezi că acest rezultat a fost intensificat în cazul asocierii aliskiren/hidroclorotiazidă, deoarece era vizibil doar cu o severitate minimă la toate animalele.

Studii efectuate la animale tinere

Într-un studiu privind toxicitatea, la animale tinere, și anume la șobolani cu vârsta de 8 zile, administrarea de aliskiren 100 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi (de 2,3 ori și de 6,8 ori doza maximă recomandată la om) a fost asociată cu o rată ridicată a mortalității și cu morbiditate severă. Într-un alt studiu privind toxicitatea la animalele tinere, la șobolani cu vârsta de 14 zile, administrarea de aliskiren 300 mg/kg și zi (de 8,5 ori doza maximă recomandată la om) a fost asociată cu mortalitate întârziată. Expunerea sistemică la aliskiren, la șobolanii cu vârsta de 8 zile, a fost de peste 400 ori mai mare decât la șobolanii adulți. Rezultatele unui studiu mecanicist au evidențiat faptul că exprimarea genei MDR1 (P-gp) la șobolanii tineri a fost semnificativ mai mică comparativ cu cea aferentă șobolanilor adulți. Expunerea crescută la aliskiren la șobolanii tineri pare a fi atribuită, în principal, lipsei maturizării P-gp la nivelul tractului gastro-intestinal. Prin urmare, există un potențial de supraexpunere la aliskiren a pacienților copii și adolescenți cu sistem de eflux MDR1 imatur (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 5.2).

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Lactoză monohidrat

Amidon din grâu

Povidonă K-30

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc

Talc

Hipromeloză tip 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Dioxid de titan (E171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Lactoză monohidrat

Amidon din grâu

Povidonă K-30

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc

Talc

Hipromeloză tip 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Dioxid de titan (E171)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Lactoză monohidrat

Amidon din grâu

Povidonă K-30

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc

Talc

Hipromeloză tip 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Dioxid de titan (E171)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Lactoză monohidrat

Amidon din grâu

Povidonă K-30

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc

Talc

Hipromeloză tip 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Dioxid de titan (E171)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PA-Al-PVC/Al:

Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50 sau 56 comprimate.

Ambalaje colective care conţin 90 (3 ambalaje a 30), 98 (2 ambalaje a 49) sau 280 (20 ambalaje a 14) comprimate.

Blistere din PVC-policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/Al:

Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate.

Ambalaje individuale (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 56 x 1 comprimate.

Ambalaje colective care conţin 280 (20 ambalaje a 14) comprimate.

Ambalaje colective (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 98 (2 ambalaje a 49 x 1) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Noden Pharma DAC

D'Olier Chambers 16A D'Olier Street

Dublin 2

Irlanda

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate

EU/1/08/491/061-080

Data primei autorizări: 16 ianuarie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 27 august 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu