RASILEZ HCT 150mg / 25mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Jede Tablette enthält 25 mg Lactose (als Monohydrat) und 24,5 mg Weizenstärke.

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Jede Tablette enthält 50 mg Lactose (als Monohydrat) und 49 mg Weizenstärke.

Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Jede Tablette enthält 25 mg Lactose (als Monohydrat) und 24,5 mg Weizenstärke.

Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Jede Tablette enthält 50 mg Lactose (als Monohydrat) und 49 mg Weizenstärke.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Weiße, bikonvexe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck 'LCI“ auf der einen und 'NVR“ auf deranderen Seite.

Blassgelbe, bikonvexe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck 'CLL“ auf der einen und 'NVR“ auf deranderen Seite.

Violett-weiße, bikonvexe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck 'CVI“ auf der einen und 'NVR“ aufder anderen Seite.

Hellgelbe, bikonvexe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck 'CVV“ auf der einen und 'NVR“ auf deranderen Seite.

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Rasilez HCT ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid alleinenicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Rasilez HCT ist als Ersatztherapie bei Patienten indiziert, die mit der gleichzeitigen Gabe von

Aliskiren und Hydrochlorothiazid in der gleichen Dosierung wie in der Kombinationstabletteausreichend kontrolliert werden können.

Die empfohlene Dosis von Rasilez HCT beträgt 1 Filmtablette pro Tag.

Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich im Wesentlichen innerhalb von einer Woche. Diemaximale blutdrucksenkende Wirkung wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen beobachtet.

Dosierung bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine Monotherapie mit Aliskiren oder

Hydrochlorothiazid ansprechen

Eine individuelle schrittweise Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen ist möglicherweiseempfehlenswert, ehe ein Wechsel auf die fixe Kombination erfolgt. Wenn es klinisch vertretbar ist,kann aber auch eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Betrachtgezogen werden.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg ist für Patienten geeignet, deren Blutdruck mit Aliskiren 150 mg oder

Hydrochlorothiazid 12,5 mg alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg ist für Patienten geeignet, deren Blutdruck mit Aliskiren 150 mg oder

Hydrochlorothiazid 25 mg alleine oder mit Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg nicht ausreichendkontrolliert werden kann.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg ist für Patienten geeignet, deren Blutdruck mit Aliskiren 300 mg oder

Hydrochlorothiazid 12,5 mg alleine oder mit Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg nicht ausreichendkontrolliert werden kann.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg ist für Patienten geeignet, deren Blutdruck mit Aliskiren 300 mg oder

Hydrochlorothiazid 25 mg alleine oder mit Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg bzw. Rasilez HCT150 mg/25 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Wenn der Blutdruck nach einer Behandlungsdauer von 2 bis 4 Wochen nicht kontrolliert ist, kann die

Dosis bis zu einem Maximum von Rasilez HCT 300 mg/25 mg pro Tag erhöht werden. Die Dosissollte je nach Ansprechen des Patienten angepasst und individualisiert werden.

Der Einfachheit halber können Patienten, die Aliskiren und Hydrochlorothiazid als separate Tablettenerhalten, auf eine Einzeltablette Rasilez HCT in der gleichen Dosierung der Wirkstoffe umgestelltwerden.

Wegen des Hydrochlorothiazid-Anteils ist Rasilez HCT für die Anwendung bei Patienten mit Anurieund bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate (GFR)< 30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Rasilez HCT ist für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziertund bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder Patienten mitprogressiver Lebererkrankung mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und5.2).

Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei älteren Patienten beträgt 150 mg. Bei der

Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungenbeobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasilez HCT bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Rasilez HCT darf bei Kindern ab Geburt und bis unter 2 Jahren nicht angewendet werden und solltebei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenkenhinsichtlich der Sicherheit aufgrund einer potentiellen Aliskiren-Überexposition bestehen (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 5.2 und 5.3). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasilez HCT bei Kindern im

Alter von 6 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Die Anwendung von Rasilez HCT wird bei dieser

Patientengruppe nicht empfohlen.

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt werden. Rasilez HCTsollte einmal täglich immer mit oder immer ohne Nahrung und vorzugsweise jeden Tag zur selben

Zeit eingenommen werden. Die Patienten sollten einen passenden täglichen Rhythmus für die

Einnahme des Arzneimittels festlegen und einen konstanten, zeitlichen Zusammenhang mit der

Nahrungsaufnahme beibehalten. Die gleichzeitige Einnahme von Fruchtsäften und/oder Getränken,die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5).

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen andere Sulfonamid-Derivate- Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte- Angeborenes oder idiopathisches Angioödem- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6)- Anurie- Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m2)- Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie und therapieresistente

Hypokaliämie- Schwere Leberinsuffizienz- Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zweihochpotenten P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B.

Chinidin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

- Die gleichzeitige Anwendung von Rasilez HCT und Inhibitoren des Angiotensinkonvertierenden Enzyms (ACEI) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

− Kinder ab Geburt bis unter 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ)beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSCbeitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnengeraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlenwerden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein

NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Rasilez HCT abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit entsprechender Prädisposition wurde über Hypotonie, Synkope, Schlaganfall,

Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Systembeeinflussen (siehe Abschnitt 5.1). Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige

Anwendung von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker wirddeshalb nicht empfohlen. Wenn die duale Blockade für die Therapie als absolut notwendig erachtetwird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger

Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart

Association (NYHA) Klasse III - IV) angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Aufgrundeingeschränkter Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sollte Rasilez HCT bei Patienten mit

Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Aliskiren sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit

Furosemid oder Torasemid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nach Einleitung der Behandlung mit Rasilez HCT könnte in den folgenden Fällen einesymptomatische Hypotonie auftreten:

* Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumenmangel oder bei Patienten mit Salzmangel (z. B.

Patienten, die hohe Diuretika-Dosen erhalten) oder

* bei gleichzeitiger Anwendung von Aliskiren mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen.

Der Volumen- oder Salzmangel ist vor der Verabreichung von Rasilez HCT auszugleichen,andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Die Behandlung mit Rasilez HCT sollte nur nach Korrektur einer Hypokaliämie oder einerbestehenden Hypomagnesiämie erfolgen. Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer

Hypokaliämie bewirken oder eine bereits vorbestehende Hypokaliämie verschlechtern. Thiazid-

Diuretika sollten bei Patienten mit Zuständen, die mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, zum

Beispiel Nephropathien mit Salzverlust und prärenale (kardiogene) Einschränkung der Nierenfunktion,mit Vorsicht angewendet werden. Entwickelt sich eine Hypokaliämie während einer

Hydrochlorothiazid-Therapie, sollte Rasilez HCT bis zur stabilen Korrektur des Kaliumgleichgewichtsabgesetzt werden. Obwohl während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika eine Hypokaliämieauftreten kann, reduziert die gleichzeitige Therapie mit Aliskiren möglicherweise einediuretikumsbedingte Hypokaliämie. Das Hypokaliämierisiko ist höher bei Patienten mit Leberzirrhose,bei starker Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten, die gleichzeitig mit

Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) behandelt werden (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.8).

Umgekehrt wurden nach Markteinführung unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegelsbeobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden

Substanzen oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden.

Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der

Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendungfür notwendig erachtet wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischen

Alkalose herbeiführen oder eine bestehende Hyponatriämie verschlechtern. Es wurde Hyponatriämie,begleitet von neurologischen Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Desorientierung, Apathie),beobachtet. Eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden

Hyponatriämie begonnen werden. Falls sich eine schwere oder schnell einsetzende Hyponatriämiewährend der Therapie mit Rasilez HCT entwickelt, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung der

Natriämie unterbrochen werden.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Rasilez HCT eine diuretikumsbedingte Hyponatriämie reduzierenoder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist gewöhnlich schwach ausgeprägt und bedarf keiner

Alle Patienten, die mit Thiazid-Diuretika behandelt werden, sollten regelmäßig hinsichtlich eines

Ungleichgewichts der Elektrolyte, speziell Kalium, Natrium und Magnesium, beobachtet werden.

Thiazide vermindern die Ausscheidung von Calcium über den Urin und können zu einerintermittierenden und leichten Erhöhung des Calciumspiegels im Serum führen, auch ohne dassbekannte Störungen des Calciumstoffwechsels vorliegen. Rasilez HCT ist bei Patienten mit

Hyperkalzämie kontraindiziert und sollte nur nach Korrektur einer bestehenden Hyperkalzämieangewendet werden. Rasilez HCT sollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine

Hyperkalzämie entwickelt. Der Serumcalciumspiegel sollte währende der Behandlung mit Thiazidenperiodisch überwacht werden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einenversteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Funktionstestsder Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Thiazid-Diuretika können eine Azotämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auslösen.

Wenn Rasilez HCT bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet wird, wird eine regelmäßige

Kontrolle der Serum-Elektrolyte einschließlich Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel empfohlen.

Rasilez HCT ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Anurie kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.3).

Es liegt keine Therapieerfahrung mit Rasilez HCT bei Patienten mit kürzlich durchgeführter

Nierentransplantation vor. Rasilez HCT sollte bei Patienten, die sich kürzlich einer

Nierentransplantation unterzogen haben, aufgrund von begrenzten klinischen Daten zur Wirksamkeitund Sicherheit mit Vorsicht angewendet werden.

Aliskiren sollte bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktionsstörungen begünstigen, wie

Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer oder anhaltender Diarrhö, anhaltendem

Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus mit Vorsichtangewendet werden. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurdenach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dassirgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglichabgesetzt werden.

Für die Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine

Daten vor. Rasilez HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert undsollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung nur mit

Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung istkeine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Rasilez HCT sollte bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiverhypertropher Kardiomyopathie nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Für die Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler

Nierenarterienstenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrolliertenklinischen Studien vor. Es besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz,einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterienstenose mit Aliskirenbehandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagenauftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Anaphylaktische Reaktionen unter der Behandlung mit Aliskiren wurden nach Markteinführungbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, wurde über

Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der

Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf

Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödemeverursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden

Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurden Angioödeme oder Angioödem-ähnliche Reaktionen berichtet, wenn

Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In einer nach der Zulassung durchgeführten Beobachtungsstudie wurde die gleichzeitige

Verabreichung von Aliskiren mit ACEIs oder ARBs mit einem erhöhten Risiko für Angioödeme in

Verbindung gebracht. Der Mechanismus dieses Effekts wurde noch nicht aufgeklärt. Im Allgemeinenwird eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit einem

ACEI oder ARB nicht empfohlen (siehe im vorherigen Abschnitt 'Duale Blockade des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)“ und in den Abschnitten 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit einer Prädisposition für Überempfindlichkeit ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, währendder Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher istbei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsichtangezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders zu Behandlungsbeginn,engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn anaphylaktische Reaktionen oder ein Angioödem auftreten, muss Rasilez HCT unverzüglichabgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese

Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Die Patienten solltenangewiesen werden, dem Arzt jedes Anzeichen, das auf allergische Reaktionen hinweist, insbesondere

Atem- oder Schluckbeschwerden sowie Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippenoder Zunge, zu berichten. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalinverabreicht werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupuserythematodes verschlechtern oder auslösen. Bei Anzeichen oder einem klinischem Verdacht aufsystemischen Lupus erythematodes (SLE) sollte Rasilez HCT unverzüglich abgesetzt werden und eineentsprechende Therapie und Überwachung bis zum vollständigen und nachhaltigen Abklingen der

Anzeichen und Symptome durchgeführt werden.

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zueinem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei

Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder von oralen blutzuckersenkenden

Arzneimitteln erforderlich sein.

Wegen des Hydrochlorothiazid-Anteils ist Rasilez HCT bei symptomatischer Hyperurikämiekontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Hydrochlorothiazid kann aufgrund einer reduzierten

Harnsäureclearance zu einem Anstieg des Serumspiegels der Harnsäure führen und eine

Hyperurikämie auslösen oder verschlechtern sowie bei anfälligen Patienten Gicht auslösen.

Thiazide reduzieren die Calciumausscheidung über den Harn und können so eine vorübergehende undleichte Erhöhung des Serumcalciums bewirken, ohne dass bekannte Störungen des

Calciumstoffwechsels vorliegen. Rasilez HCT ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert undsollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalzämie eingesetzt werden. Rasilez HCT sollteabgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Calciumwerteim Serum sollten während einer Behandlung mit Thiaziden regelmäßig überwacht werden. Eineausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden, verdeckten

Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der

Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilität berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wennwährend der Behandlung mit Rasilez HCT eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die

Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtetwird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen

UVA-Strahlen zu schützen.

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, einer vorübergehenden Myopie und einem akuten

Engwinkelglaukom führen kann. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender

Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochennach dem Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel auf. Ein unbehandeltes akutes

Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Die primäre Maßnahme ist, das

Arzneimittel so rasch als möglich abzusetzen. Es kann erforderlich sein, umgehende medizinischeoder operative Behandlungen in Betracht zu ziehen, sollte der intraokulare Druck nicht kontrolliertwerden können. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms können eine

Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Kardiopathie oder ischämischerkardiovaskulärer Erkrankung könnte zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten auftreten, sindjedoch bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Rasilez HCT enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittelnicht anwenden.

Rasilez HCT enthält Weizenstärke. Die Weizenstärke in diesem Arzneimittel enthält nur sehr geringe

Mengen Gluten (weniger als 100 ppm) und es ist sehr unwahrscheinlich, dass sie Probleme verursacht,wenn Sie unter Zöliakie leiden. Eine Dosiseinheit enthält nicht mehr als 100 Mikrogramm Gluten.

Wenn Sie eine Weizenallergie haben (nicht Zöliakie), dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Aliskiren ist ein P-Glykoprotein-(P-gp-)Substrat und daher besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-

Überexposition bei Kindern mit einem unreifen P-gp-Transportsystem für Arzneimittel. Ab welchem

Alter das Transportsystem voll entwickelt ist, kann nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte 5.2 und5.3). Daher ist Rasilez HCT bei Kindern ab Geburt bis unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei

Kindern im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aliskiren bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Die kaliumausschwemmende Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch die kaliumsparende

Wirkung von Aliskiren abgeschwächt. Es ist jedoch damit zu rechnen, dass dieser Effekt von

Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium durch andere Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und

Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide,

Laxanzien, adrenocortikotropes Hormon (ACTH), Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G,

Salicylate), verstärkt wird. Umgekehrt kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, diedas RAAS beeinflussen, NSAIDs oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B.kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), zu einem

Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung mit einer Substanz, die den

Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen, wenn Rasilez HCT zusammenmit Arzneimitteln angewendet wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z. B.

Digitalis-Glykoside, Antiarrhythmika).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive

Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer), Acetylsalicylsäure und nicht selektive NSAIDs

NSAIDs können auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. NSAIDs könnenauch die diuretische und antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könntedie gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Hydrochlorothiazid mit NSAIDs zu einer weiteren

Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, dasüblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Gabevon Rasilez HCT und NSAIDs Vorsicht geboten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Rasilez HCT kann bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen

Antihypertensiva verstärkt werden. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen

Antihypertensiva Vorsicht geboten.

Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 mg und600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg ungefähr um das ca. 2,5-Fache und die AUC ungefähr um dasca. 5-Fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Beigesunden Probanden erhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) umdas 6,5- bzw. 5,8-Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp-

Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

Die Gabe von Fruchtsäften zusammen mit Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmaxvon Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Grapefruitsaft mit Aliskiren 150 mg führte zu einer61%igen Abnahme der AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer38%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Orangen- bzw. Apfelsaft mit

Aliskiren 150 mg führte zu einer 62%igen bzw. 63%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Diese

Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch die Fruchtsaftbestandteile verursachte Hemmung der

Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointestinaltrakt, die durch einen Polypeptid-vermittelten

Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Rasilez HCT wegen des

Risikos eines Therapieversagens nicht zusammen mit Fruchtsäften eingenommen werden. Die

Wirkung von Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), auf die

Resorption von Aliskiren wurde nicht untersucht. Jedoch sind Verbindungen, die möglicherweise dieorganische Anionen transportierende Polypeptid-vermittelte Aufnahme von Aliskiren hemmen, in

Früchten, Gemüse und vielen anderen pflanzlichen Produkten weit verbreitet. Daher sollten Getränke,die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, nicht zusammen mit Rasilez HCTeingenommen werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige

Anwendung von ACEIs, ARBs oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz,die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Schlaganfall, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten

Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen

Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System (siehe Abschnitt 5.2). Ineiner klinischen Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von

Aliskiren um ungefähr 50%. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) könnten die

Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht, ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-

Inhibitoren das Gewebe-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-

Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von

Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses

Transporters ab.

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg)führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren-

Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem

Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich inkontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass diegleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Resorption von Aliskirenfördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskirenzusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin,

Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder

Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate,kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine

Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtetwerden, wird eine routinemäßige Kontrolle des Kaliumspiegels empfohlen.

NSAIDs können auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. Bei einigen Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabevon Aliskiren und NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlicheines möglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vorallem bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige orale Gabe von Aliskiren und Furosemid hatte keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Aliskiren, reduzierte aber die Exposition gegenüber Furosemid um 20-30% (die

Auswirkung von Aliskiren auf intramuskulär oder intravenös verabreichtes Furosemid wurde nichtuntersucht). Mehrfache Gabe von Furosemid (60 mg/Tag) gemeinsam mit Aliskiren (300 mg/Tag) bei

Patienten mit Herzinsuffizienz führte während der ersten 4 Stunden zu einer Reduktion der

Natriumausscheidung über den Harn und des Harnvolumens um 31% bzw. 24% im Vergleich zu deralleinigen Gabe von Furosemid. Das durchschnittliche Körpergewicht von Patienten, die gleichzeitigmit Furosemid und 300 mg Aliskiren behandelt wurden (84,6 kg), war höher als das Gewicht der

Patienten, die nur mit Furosemid behandelt wurden (83,4 kg). Kleinere Veränderungen der

Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Furosemid wurde mit Aliskiren 150 mg/Tag beobachtet.

Die verfügbaren klinischen Daten zeigten nicht, dass nach gleichzeitiger Gabe mit Aliskiren höhere

Dosen von Torasemid verwendet wurden. Es ist bekannt, dass die renale Ausscheidung von Torasemiddurch organische Anionen-Transporter (OATs) vermittelt wird. Die Aliskiren-Ausscheidung über die

Nieren ist minimal. Nach oraler Gabe wurden nur 0,6 % der Aliskiren-Dosis im Urin gefunden (siehe

Abschnitt 5.2). Da jedoch gezeigt wurde, dass Aliskiren ein Substrat des organische Anionentransportierenden Polypeptids 1A2 (OATP1A2) ist (siehe nachfolgenden Abschnitt'Wechselwirkungen mit Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptiden(OATP)“), reduziert Aliskiren möglicherweise die Plasma-Exposition von Torasemid durch eine

Beeinflussung des Resorptionsprozesses.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Aliskiren und oralem Furosemid oder Torasemid behandelt werden,wird daher empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid, Torasemid oder

Aliskiren die Wirkung von Furosemid oder Torasemid zu überwachen, um Veränderungen desextrazellulären Flüssigkeitsvolumens und mögliche Zustände von Volumenüberlastung zu vermeiden(siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkungen von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Obwohl gezeigt wurde, dass Nahrungsmittel (fettarm oder fettreich) die Aufnahme von Aliskirendeutlich verringern, wurde belegt, dass die Wirksamkeit von Aliskiren bei Einnahme mit einer leichten

Mahlzeit oder ohne Mahlzeit ähnlich ist (siehe Abschnitt 4.2). Die verfügbaren klinischen Datendeuten nicht auf eine additive Wirkung verschiedener Arten von Nahrungsmitteln und/oder Getränkenhin, jedoch wurde die Möglichkeit einer verringerten Aliskiren-Bioverfügbarkeit aufgrund dieseradditiven Wirkung nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige

Gabe von Aliskiren mit Fruchtsäften oder Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich

Kräutertees, sollte vermieden werden.

Die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersuchten Arzneistoffe umfassten Acenocoumarol,

Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat und Hydrochlorothiazid. Eswurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Metformin (↓28%), Amlodipin (↑29%) oder

Cimetidin (↑19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Aliskiren um 20% bis 30%. Bei Verabreichungmit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Aliskiren im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige

Gabe von Aliskiren hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin,

Metformin oder Amlodipin. Daher ist weder für Aliskiren noch für diese gleichzeitig verabreichten

Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Aliskiren leicht verringert werden.

Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A).

Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskirendie systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnenabgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzymemetabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von

CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch P-gp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig

CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe andere P-gp-Hinweise im

Abschnitt 4.5).

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidinbeobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im

Steady-State AUC und Cmax um 50%. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp eine wesentliche

Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Aliskiren ist. Substanzen, die P-gp induzieren(Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die Bioverfügbarkeit von Aliskiren erniedrigen.

Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden

Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitiger Verabreichung die Möglichkeit von

Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (siehe obigen Abschnitt 'Fruchtsäfte und

Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten“).

Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einer Wechselwirkung zwischen den folgenden

Arzneimitteln und Thiazid-Diuretika kommen:

Die renale Ausscheidung von Lithium wird durch Thiazide verringert, so dass das Risiko einertoxischen Wirkung von Lithium durch Hydrochlorothiazid erhöht wird. Die gleichzeitige Gabe von

Lithium und Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen. Wenn diese Kombination erforderlich seinsollte, wird eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen

Anwendung empfohlen.

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werdenmit Arzneimitteln, die Torsades des Pointes auslösen können, im Speziellen Klasse-Ia- und Klasse-III-

Antiarrhythmika und einige Antipsychotika.

Die hyponatriämisch Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln wie

Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Bei einer Langzeitanwendungdieser Arzneimittel ist Vorsicht angezeigt.

Hydrochlorothiazid kann die Reaktion auf Catecholamine, wie Noradrenalin, verringern. Die klinische

Signifikanz dieser Wirkung ist unsicher und nicht ausreichend, um deren Anwendung auszuschließen.

Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschter Effektauftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin

D oder Calciumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Calcium-Spiegels kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika kann durch den Anstieg der tubulären

Calcium-Reabsorption zu einer Hyperkalzämie in Patienten führen, die für eine Hyperkalzämieempfänglich sind (z.B. Hyperparathyreoidismus, Malignität oder Vitamin-D-vermittelte Konditionen).

Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika kannerforderlich werden (siehe Abschnitt 4.4). Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einermöglicherweise durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann, sollte

Metformin mit Vorsicht angewendet werden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika,einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-

Harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sichals notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf

Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika und andere Arzneimittel mit Einfluss auf die Darmmotilität

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretikadurch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerungerhöhen. Im Gegensatz dazu wird angenommen, dass prokinetische Substanzen wie Cisaprid die

Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika verringern.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch

Amantadin erhöhen.

Die Absorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch Colestyraminoder Colestipol vermindert. Dies könnte in subtherapeutischen Effekten von Thiazid-Diuretikaresultieren. Jedoch kann eine Staffelung der Dosen von Hydrochlorothiazid und

Ionenaustauscherharzen bei Gabe von Hydrochlorothiazid mindestens 4 Stunden vor oder 4-6 Stundennach der Gabe von Ionenaustauscherharzen diese Interaktion potentiell verringern.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung von zytotoxischen

Wirkstoffen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive

Wirkungen verstärken.

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzienvom Curare-Typ.

Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika mit Substanzen, die auch einen blutdrucksenkenden

Effekt besitzen (z.B. durch Reduktion der Aktivität des Sympathikus oder direkte Vasodilatation) kanneine orthostatische Hypotonie verstärken.

Methyldopa

Es liegen vereinzelte Berichte über das Auftreten von hämolytischer Anämie bei gleichzeitiger

Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa vor.

Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes

Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabeauszugleichen.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Aliskiren war bei

Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkungauf das RAAS wurden bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon mit schweren fetalen

Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es liegen nur begrenzte

Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesonderewährend des ersten Trimesters. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien vor.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von

Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer

Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus,

Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Hydrochlorothiazid sollte bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder

Präeklampsie wegen des Risikos eines Plasmavolumenmangels und einer plazentaren Hypoperfusionohne nützliche Wirkung auf den Verlauf der Erkrankungen nicht angewendet werden.

Hydrochlorothiazid sollte nicht zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Schwangerenangewendet werden, außer in Ausnahmefällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist.

Da zu dieser Kombination keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt wurden, sollte Rasilez

HCT nicht während des ersten Schwangerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaftplanen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesterskontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte rechtzeitig eine

Umstellung auf eine andere geeignete Behandlung erfolgen. Wenn während der Behandlung eine

Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Rasilez HCT schnellstmöglich abgesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren in die Muttermilch übergeht. Aliskiren wurde in die Milch vonstillenden Ratten abgegeben.

Hydrochlorothiazid tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide, die in hohen Dosenstarke Diurese verursachen, können die Milchproduktion verhindern.

Die Anwendung von Rasilez HCT während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen. Wenn Rasilez

HCT während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosierung so gering wie möglich gehaltenwerden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor.

Rasilez HCT hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte beachtetwerden, dass bei Anwendung von Rasilez HCT gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftretenkönnen.

Die Unbedenklichkeit von Rasilez HCT wurde bei mehr als 3.900 Patienten untersucht. In diesen

Studien wurden über 700 Patienten länger als 6 Monate und 190 Patienten länger als 1 Jahr behandelt.

Das Auftreten von Nebenwirkungen zeigte keine Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass

Index, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Die Behandlung mit Rasilez HCT führte zu einer

Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, die bis zu einer Dosierung von 300 mg/25 mg mit Placebovergleichbar war. Als häufigste Nebenwirkung beobachtet mit Rasilez HCT tritt Diarrhö auf.

Unerwünschte Wirkungen, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile von Rasilez HCT(Aliskiren und Hydrochlorothiazid) berichtet wurden und in der tabellarischen Auflistung der

Nebenwirkungen aufgeführt sind, können auch unter Rasilez HCT auftreten.

Für die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wird die folgende

Beschreibung verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Nebenwirkungen, die unter

Rasilez HCT oder unter Monotherapie mit einem oder beiden Wirkstoffen beobachtet wurden, sind inder folgenden Tabelle aufgelistet. Bei Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Wirkstoff in einerfesten Dosiskombination beobachtet wurden, wird in der nachfolgenden Tabelle die höchste

Häufigkeit aufgeführt.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und

Plattenepithelkarzinom)

Selten Thrombozytopenie, manchmal mit Purpurah

Sehr selten Agranulozytoseh, Knochenmarkdepressionh, hämolytische

Anämieh, Leukopenieh

Nicht bekannt Aplastische Anämieh

Selten Anaphylaktische Reaktionena,

Überempfindlichkeitsreaktionena,h

Sehr häufig Hypokaliämieh

Häufig Hyperurikämieh, Hypomagnesiämieh

Selten Hyperkalzämieh, Hyperglykämieh, Verschlechterung desdiabetischen metabolischen Statush

Sehr selten Hypochlorämische Alkaloseh

Selten Depressionh, Schlafstörungenh

Selten Kopfschmerzenh, Parästhesienh

Selten Sehstörungenh

Nicht bekannt Akutes Engwinkelglaukomh, Aderhautergussh

Erkrankungen des Ohres und Labyrinths

Nicht bekannt Vertigoa

Häufig Schwindela,h

Gelegentlich Palpitationena, periphere Ödemea

Selten Kardiale Arrhythmienh

Häufig Orthostatische Hypotonieh

Gelegentlich Hypotoniec,a

Gelegentlich Hustena

Sehr selten Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem)h

Nicht bekannt Atemnota

Häufig Diarrhöc,a,h, verminderter Appetith, Übelkeit und Erbrechena,h

Selten Abdominale Beschwerdenh, Verstopfungh

Sehr selten Pankreatitish

Selten Intrahepatische Cholestaseh, Ikterusa,h

Nicht bekannt Lebererkrankungena,*, Hepatitisa, Leberversagena,**

Häufig Urtikaria und andere Formen von Ausschlaga,h

Gelegentlich Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich

Stevens-Johnson-Syndroma, toxisch epidermaler Nekrolyse(TEN)a, Reaktionen der Mundschleimhauta, Juckreiza

Selten Angioödemea, Erythemea, Photosensibilitätsreaktionh

Sehr selten Kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionenh,

Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodesh,nekrotisierende Vaskulitis und toxisch-epidermale

Nekrolyseh

Nicht bekannt Erythema multiformeh

Häufig Arthralgiea

Nicht bekannt Muskelkrämpfeh

Gelegentlich Akute Niereninsuffizienza,h, eingeschränkte Nierenfunktiona

Nicht bekannt Nierenfunktionsstörungenh

Häufig Impotenzh

Nicht bekannt Asthenieh, Fieberh

Untersuchungen

Sehr häufig Anstieg von Cholesterin und Triglyzeridenh

Häufig Hyperkaliämiea, Hyponatriämiec,a,h

Gelegentlich Anstieg der Leberenzymea

Selten Abfall des Hämoglobinsa, Abfall des Hämatokritsa, Anstiegdes Blutkreatininsa, Glukosuriehc Unter Rasilez HCT beobachtete Nebenwirkungena Unter Monotherapie mit Aliskiren beobachtete Nebenwirkungenh Unter Monotherapie mit Hydrochlorothiazid beobachtete Nebenwirkungen

* Einzelfälle von Lebererkrankungen mit klinischen Symptomen und Labornachweisen einerausgeprägteren Leberfunktionsstörung.

** Einschließlich einem Fall von 'fulminantem Leberversagen“, der nach der Markteinführungberichtet wurde und bei dem ein kausaler Zusammenhang mit Aliskiren nicht ausgeschlossen werdenkann.

Diarrhö ist eine dosisabhängige Nebenwirkung von Aliskiren. In kontrollierten klinischen Studien lagdie Diarrhöinzidenz unter Rasilez HCT bei 1,3% im Vergleich zu 1,4% unter Aliskiren oder 1,9%unter Hydrochlorothiazid.

In einer großen placebokontrollierten Studie glichen sich bei vielen Patienten die gegensätzlichen

Wirkungen von Aliskiren (150 mg oder 300 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) aufdas Serumkalium in etwa aus. Bei anderen Patienten kann der eine oder andere Effekt überwiegen. Bei

Risikopatienten sollten zur Feststellung möglicher Elektrolytungleichgewichte regelmäßige

Bestimmungen des Serumkaliums durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nebenwirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet wurden, könnenmöglicherweise auch als Nebenwirkung von Rasilez HCT auftreten, selbst wenn diese nicht inklinischen Studien beobachtet wurden.

Während der Behandlung mit Aliskiren sind Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme aufgetreten.

In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödemeund Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wobei die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebooder Vergleichspräparat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts,der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet. Einigedieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödemehinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachenkönnen, einschließlich RAAS-Inhibitoren (ACEIs oder ARBs).

Nach Markteinführung wurden Fälle von Angioödemen oder Angioödem-ähnlichen Reaktionenberichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden auch nach

Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion/Angioödem hinweisen(insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die

Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer

Überempfindlichkeitsreaktion auf.

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktionsstörungen und über akutes

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa0,05 mmol/l bzw. 0,16 Volumenprozent) beobachtet. Bei keinem Patienten wurde die Therapieaufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen beobachtet, dieauf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei ACEIs und ARBs.

Unter Aliskiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger

Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDs verstärkt werden.

Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der

Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendungfür notwendig erachtet wird.

Die Sicherheit von Aliskiren wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen Studie mit267 hypertensiven, meist übergewichtigen/adipösen Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahrengefolgt von der 52-wöchigen Extensionsstudie mit 208 Patienten untersucht. Darüber hinaus wurdeeine weitere 52- bis 104-wöchige, nichtinterventionelle, beobachtende Extensionsstudie mit106 Patienten (keine Verabreichung eines Prüfpräparats) durchgeführt. Das Ziel dieser Studie war die

Bewertung der langfristigen Sicherheit im Hinblick auf das Wachstum und die Entwicklung von

Kindern im Alter zwischen 6 und 17 Jahren, die in der Hauptstudie bei der Baseline hypertensiv(primär oder sekundär) waren und zuvor mit Aliskiren behandelt wurden.

Die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern waren im Allgemeinen ähnlichwie die bei erwachsenen Hypertonikern. Basierend auf der körperlichen Entwicklung, die bei

Patienten mit primärer oder sekundärer Hypertonie beurteilt wurde, und auf der neurokognitiven

Entwicklung, die ausschließlich bei Patienten mit sekundärer Hypertonie (19 Patienten: 9 zuvor mit

Aliskiren behandelt und 10 zuvor mit Enalapril behandelt) untersucht wurde, wurde kein genereller,klinisch relevanter unerwünschter Einfluss bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahrennach einer Behandlung mit Aliskiren bis zu einem Jahr beobachtet. Siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8, 5.1 und5.2 zu Informationen bei Kindern und Jugendlichen.

Hydrochlorothiazid wurde über viele Jahre häufig verschrieben, oft in höheren Dosen, als in Rasilez

HCT enthalten. Über die Nebenwirkungen, die in der obigen Tabelle aufgelistet und mit der Referenz'h“ markiert sind, wurde bei Patienten berichtet, die mit Thiazid-Diuretika allein, einschließlich

Hydrochlorothiazid, behandelt wurden.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch denantihypertensiven Effekt von Aliskiren.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid geht mit einer Elektrolytverarmung (Hypokaliämie,

Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation als Folge einer übermäßigen Diurese einher. Diehäufigsten Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Eine Hypokaliämie kann

Muskelkrämpfe verursachen und/oder Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit dem gleichzeitigen

Gebrauch von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika verstärken.

Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

In einer Studie an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = End

Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (< 2% der oralen Clearance). Daher istdie Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Renin-

Inhibitoren, ATC-Code: C09XA52

Rasilez HCT ist eine Kombination zweier antihypertensiver Wirkstoffe zur Blutdruckkontrolle bei

Patienten mit essenzieller Hypertonie: Aliskiren gehört zu der Klasse der direkten Renin-Inhibitorenund Hydrochlorothiazid zu der Klasse der Thiazid-Diuretika. Die Kombination dieser Substanzen mitkomplementären Wirkungsmechanismen liefert einen additiven antihypertensiven Effekt, wodurchsich der Blutdruck stärker senken lässt als mit der jeweiligen Einzelsubstanz.

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor deshumanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurchwird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert, die Angiotensin-I- und

Angiotensin-II-Spiegel werden gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninaktivität(PRA) verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpatienten durch die Behandlung mit Aliskirenum etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurdenähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der Wirkung auf die PRA sind derzeitnicht bekannt.

Bei Bluthochdruckpatienten senkte Aliskiren bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mgund 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte

Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer

Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche 'Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische

Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlungaufrechterhalten (12 Monate) und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index undethnischer Zugehörigkeit.

Es liegen Studien zur Kombinationstherapie vor, in denen Aliskiren zusätzlich mit dem Diuretikum

Hydrochlorothiazid, dem Calciumkanalblocker Amlodipin und dem Betablocker Atenolol gegebenwurde. Diese Kombinationen waren wirksam und wurden gut vertragen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten

Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheitsstudie an 901 älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mitessenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg

Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag verabreicht mit einer optionalen add-on-

Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie densystolischen/diastolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für Ramipril.

Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosierungen Ramipril nicht unterlegen ist. Die

Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die

Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der

Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandlung (14,2% vs. 4,4%),während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandlung berichtet wurde (6,6% vs.5,0%).

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven älteren (≥ 65 Jahre) und sehr alten (30% ≥ 75 Jahre)

Patienten ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierungen von 75 mg, 150 mg und 300 mg einestatistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im

Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keinezusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl vonden älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen. Eine zusammenfassende Analyse von

Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 12 Monatenzeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied bei der Blutdrucksenkung zwischen Aliskiren300 mg und Aliskiren 150 mg bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre).

Bei den Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweiseauf eine 'First-Dose“-Hypotonie und keinen Einfluss auf die Herzfrequenz. Nach Absetzen der

Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum

Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 36-wöchigen Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktioneingeschlossen waren, führte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie verglichen mit

Placebo zu keinen Änderungen hinsichtlich des ventrikulären Remodellings, bewertet mittels deslinksventrikulären Volumens.

Die kombinierte Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz,erneut auftretenden Herzinfarkten, Schlaganfällen und Wiederbelebung nach plötzlichem Tod war inder Aliskiren- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch war die Gabe von Aliskiren mit einersignifikant erhöhten Inzidenz einer Hyperkaliämie, Hypotonie und renalen Dysfunktion im Vergleichzur Placebogruppe verbunden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2-

Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR< 60 ml/min/1,73 m2) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskirenhinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patientenwar der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war einzusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebo zusätzlichzur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms odereinen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da esunwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Diefinalen Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,097 zugunstendes Placebos (95,4% Konfidenzintervall: 0,987, 1,218, zweiseitiges p=0,0787). Zusätzlich wurde im

Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Ereignissen beobachtet(38,2% versus 30,3%). Insbesondere gab es eine erhöhte Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen(14,5% versus 12,4%), Hyperkaliämien (39,1% versus 29,0%), Hypotonie-bedingten Ereignissen(19,9% versus 16,3%) und adjudizierten Schlaganfall-Endpunkten (3,4% versus 2,7%). Die erhöhte

Inzidenz von Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Aliskiren 150 mg (Erhöhung auf 300 mg, falls verträglich) wurde als Zusatz zu einer konventionellen

Therapie in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie an 1.639 Patienten mitreduzierter Ejektionsfraktion untersucht, die wegen einer Episode einer akuten Herzinsuffizienz(NYHA-Klasse III-IV) hospitalisiert wurden und zu Studienbeginn hämodynamisch stabil waren.

Primärer Endpunkt war kardiovaskulärer Tod oder erneute Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienzinnerhalb von 6 Monaten; sekundäre Endpunkte wurden innerhalb von 12 Monaten beurteilt.

In der Studie zeigte sich kein Nutzen von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie derakuten Herzinsuffizienz, und bei Patienten mit Diabetes mellitus war das Risiko kardiovaskulärer

Ereignisse erhöht. Die Studienergebnisse erbrachten einen nicht-signifikanten Effekt von Aliskiren miteiner Hazard Ratio von 0,92 (95%-Konfidenzintervall: 0,76-1,12; p=0,41, Aliskiren vs. Placebo).

Andere Behandlungseffekte von Aliskiren zeigten sich hinsichtlich der Gesamtmortalität innerhalbvon 12 Monaten in Abhängigkeit vom Diabetes-mellitus-Status. In der Subgruppe von Patienten mit

Diabetes mellitus lag die Hazard Ratio bei 1,64 zugunsten von Placebo (95%-Konfidenzintervall:1,15-2,33), während die Hazard Ratio in der Subgruppe von Patienten ohne Diabetes 0,69 zugunstenvon Aliskiren betrug (95%-Konfidenzintervall: 0,50-0,94); p-Wert für Interaktion = 0,0003. In der

Aliskiren-Gruppe wurde eine höhere Inzidenz von Hyperkaliämie (20,9% versus 17,5%),

Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen (16,6% versus 12,1%) und Hypotonie (17,1% versus 12,6%)gegenüber Placebo verzeichnet, wobei die Inzidenz bei Patienten mit Diabetes höher ausfiel.

Im Rahmen einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, randomisierten Studie wurde der Nutzen von

Aliskiren bezüglich der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei 7.064 Patienten mitchronischer Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion untersucht, vondenen 62% eine Hypertonie-Vorgeschichte aufwiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich auskardiovaskulärem Tod und der ersten Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zusammen.

In dieser Studie wurde Aliskiren (Zieldosis 300 mg) verglichen mit Enalapril (Zieldosis 20 mg) bei

Gabe jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, die einen Betablocker (und einen Mineralkortikoid-

Rezeptor-Antagonisten bei 37% der Patienten) und bei Bedarf ein Diuretikum umfasste. Die Studieuntersuchte auch die Kombination von Aliskiren und Enalapril. Die durchschnittliche Dauer der

Nachuntersuchung betrug 3,5 Jahre. Das Endergebnis der Studie konnte statistisch nicht belegen, dass

Aliskiren bezüglich des primären Endpunkts Enalapril nicht unterlegen ist. Im Wesentlichen gab esjedoch keinen Unterschied in den beobachteten Inzidenz-Raten zwischen Aliskiren und Enalapril(Hazard-Ratio von 0,99 mit 95% Konfidenzintervall: 0,90-1,10). Die Gabe von Aliskiren zusätzlich zu

Enalapril zeigte keinen signifikanten Nutzen (primärer Endpunkt: Hazard-Ratio von 0,93 mit 95%

Konfidenzintervall: 0,85-1,03; p=0,1724, Kombination versus Enalapril). Die Behandlungseffektewaren bei Diabetes-Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich. Die Inzidenz vonadjudizierten Schlaganfällen wies keine signifikanten Unterschiede zwischen den Aliskiren- und

Enalapril-Gruppen (4,4% versus 4,0%; HR 1,12, 95% KI 0,848, 1,485) oder zwischen den

Kombination- und Enalapril-Gruppen auf (3,7% versus 4,0%; HR 0,93, 95% KI 0,697, 1,251). Die

Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war tendenziell höher bei Patienten mit Diabetes oder einer

GFR <60 ml/min/1,73 m², oder einem Alter ≥ 65 Jahre, jedoch gab es keine Unterschiede zwischen

Aliskiren-behandelten und Enalapril-behandelten Patienten.

Die Häufigkeit bestimmter unerwünschter Ereignisse war ähnlich zwischen den Alsikiren- und

Enalapril-Gruppen, während es eine erhöhte Inzidenz für unerwünschte Ereignisse bei der

Kombination von Aliskiren und Enalapril gab: Hyperkaliämie (21,4%, 13,2% und 15,9% für die

Kombination, bzw. für Aliskiren und Enalapril); Nierenfunktionsstörung/ Nierenversagen (23,2%,17,4% und 18,7%) und Hypotonie-bedingte Ereignisse (27,0%, 22,3% und 22,4%).

Die Inzidenz von Synkopen war statistisch signifikant erhöht bei der Kombination von Aliskiren und

Enalapril im Vergleich zu Enalapril in der Gesamtpopulation (4,2% versus 2,8%; RR 1,51; 95% KI1,11-2,05) und in der zusammengefassten Subgruppe der NYHA I/II Patienten (4,8% versus 3,0%; RR1,62; 95% KI 1,14-2,29).

Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 11,1%, 13,3% und 11,0% in der Kombination, bzw. für die

Aliskiren- und Enalapril-Gruppen.

Die Inzidenz von Herzinsuffizienz und ischämischem Schlaganfall war für Alsikiren bei NYHA-I/II-

Patienten mit Hypertonie im Vergleich zu Enalapril statistisch signifikant erhöht, ebenso wie das

Auftreten von chronischer Herzinsuffizienz und ventrikulären Extrasystolen bei NYHA-III/IV-

Patienten mit Hypertonie. Die Kombination aus Aliskiren und Enalapril zeigte statistisch signifikante

Unterschiede in der Rate von instabiler Angina verglichen zu Enalapril.

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit in der

Subpopulation der älteren Patienten mit einer Hypertonie-Vorgeschichte und chronischer

Herzinsuffizienz der Klasse I-II verglichen mit der gesamten Studienpopulation.

Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigtwerden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre

Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na+Cl--Transport im frühdistalen

Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf einer Hemmung des Na+Cl--

Symports durch eine kompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle, wodurch die

Elektrolytresorptionsmechanismen beeinflusst werden. Dadurch kommt es direkt zu einer Zunahmeder Ausscheidung von Natrium und Chlorid in annähernd äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zueiner Reduzierung des Plasmavolumens mit anschließender Zunahme von Plasmareninaktivität und

Aldosteronsekretion sowie einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten

Kaliumkonzentration im Serum.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen

Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSCbeobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällenvon SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung(≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95%

Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC.

Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehungermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC)und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels einesrisikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen.

Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95%

Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-

Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratiovon 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien erhielten mehr als 3.900 Bluthochdruckpatienten einmal täglich Rasilez HCT.

Bei Bluthochdruckpatienten führte die einmal tägliche Gabe von Rasilez HCT zu einerdosisabhängigen Senkung sowohl des systolischen als auch diastolischen Blutdrucks, die über dasgesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden anhielt. Die blutdrucksenkende Wirkung zeigte sich im

Wesentlichen innerhalb von einer Woche und die maximale Wirkung wurde im Allgemeineninnerhalb von 4 Wochen beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt auch während der

Langzeitbehandlung an und war von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer

Zugehörigkeit unabhängig. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hieltüber 24 Stunden lang an. Nach Absetzen der Behandlung mit Aliskiren (Aliskiren mit oder ohne

Hydrochlorothiazid) kehrten die Blutdruckwerte allmählich (über 3-4 Wochen) zu den

Ausgangswerten zurück, wobei kein Rebound-Effekt beobachtet wurde.

Rasilez HCT wurde in einer placebokontrollierten Studie mit 2.762 Bluthochdruckpatienten mit einemdiastolischen Blutdruck ≥ 95 mmHg und < 110 mmHg (mittlerer Blutdruck zu Studienbeginn153,6/99,2 mmHg) untersucht. In dieser Studie führte Rasilez HCT in einer Dosierung von150 mg/12,5 mg bis 300 mg/25 mg zu einer dosisabhängigen Blutdrucksenkung(systolisch/diastolisch) um 17,6/11,9 mmHg bzw. 21,2/14.3 mmHg im Vergleich zu 7,5/6,9 mmHgunter Placebo. Die Blutdrucksenkung bei diesen Dosierungen war auch signifikant stärker als bei derjeweiligen Dosis von Aliskiren und Hydrochlorothiazid als Monotherapie. Die Kombination aus

Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den durch Hydrochlorothiazid verursachten reaktiven

Anstieg der PRA.

Bei Patienten mit deutlich erhöhtem Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oderdiastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), zeigte Rasilez HCT in Dosierungen von 150 mg/12,5 mg bis300 mg/25 mg, ohne Hochtitration von der Monotherapie, einen signifikant höheren Anteil mitsystolischer/diastolischer Blutdruckkontrolle (< 140/90 mmHg) als die jeweilige Monotherapie. Indieser Population führte Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg bis 300 mg/25 mg zu einer dosisabhängigen

Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks von 20,6/12,4 mmHg bis 24,8/14,5 mmHg, die derjeweiligen Monotherapie signifikant überlegen war. Die Sicherheit der Kombinationstherapie war mitden jeweiligen Monotherapien vergleichbar, unabhängig vom Schweregrad der Hypertonie oder einesvorhandenen oder nicht vorhandenen zusätzlichen kardiovaskulären Risikos. Hypotonie und damit in

Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden gelegentlich bei der Kombinationstherapiebeobachtet; bei älteren Patienten war die Inzidenz nicht erhöht.

In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die unzureichend auf die Behandlung mit Aliskiren300 mg ansprachen, führte die Kombination aus Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu einer

Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/11,0 mmHg. Diese war signifikant größerals bei der Monotherapie mit Aliskiren 300 mg. In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, dieunzureichend auf eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen, führte die Kombinationaus Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu einer Senkung des systolischen/diastolischen

Blutdrucks um 16,78/10,7 mmHg. Diese war signifikant größer als bei der Monotherapie mit

Hydrochlorothiazid 25 mg.

In einer weiteren klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rasilez HCTauch bei 489 adipösen Bluthochdruckpatienten untersucht, die nicht auf Hydrochlorothiazid 25 mgansprachen (systolischer/diastolischer Blutdruck zu Studienbeginn 149,4/96,8 mmHg). In dieserschwer behandelbaren Population führte Rasilez HCT zu einer Blutdrucksenkung(systolisch/diastolisch) um 15,8/11,9 mmHg, verglichen mit 15,4/11,3 mmHg bei

Irbesartan/Hydrochlorothiazid, 13,6/10,3 mmHg bei Amlodipin/Hydrochlorothiazid und8,6/7,9 mmHg bei einer Hydrochlorothiazid-Monotherapie, wobei das Sicherheitsprofil mit der

Hydrochlorothiazid-Monotherapie vergleichbar war.

In einer Studie mit 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer im Sitzengemessener diastolischer Blutdruck ≥ 105 und < 120 mmHg) erwies sich das Behandlungsregime mit

Aliskiren und optionaler Ergänzung durch Hydrochlorothiazid 25 mg als sicher und wirksam zur

Reduzierung des Blutdrucks.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen Studie mit einer Aliskiren-

Monotherapie (3 Dosisgruppen nach Gewicht [≥20 kg bis <50 kg; ≥50 kg bis <80 kg; ≥80 kg bis≤150 kg]: geringe 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg], mittlere 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg] undhohe Dosis 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg] mit einem weiten Dosierungsverhältnis zwischen dengeringen, mittleren und hohen Dosisgruppen [1:6:24]) bei 267 pädiatrischen, hypertensiven, meistübergewichtigen/adipösen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren senkte Aliskiren den in der

Arztpraxis und ambulant gemessenen Blutdruck dosisabhängig während der initialen 4-wöchigen

Dosisfindungsphase der Studie (Phase 1). Jedoch überlappte bei der folgenden 4-wöchigenrandomisierten Auswaschphase der Studie (Phase 2) die Wirkung von Aliskiren mit der Wirkung, diebei Patienten aller Dosisgruppen (geringe, p=0,8894; mittlere, p=0,9511; hohe, p=0,0563) beobachtetwurde, die auf Placebo umgestellt wurden. Die durchschnittlichen Unterschiede zwischen Aliskirenund Placebo betrugen für die gering dosierte Gruppe und die Gruppe mit mittlerer Dosierung<0,2 mmHg. Die Behandlung mit Aliskiren wurde in dieser Studie gut vertragen.

Diese Studie wurde um eine 52-wöchige, doppelblinde, randomisierte Studie verlängert, um die

Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Aliskiren im Vergleich zu Enalapril bei208 pädiatrischen, hypertensiven Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren (bei Baseline in dervorangegangenen Studie) zu beurteilen. Die Anfangsdosis in jeder Gruppe wurde abhängig vom

Gewicht bestimmt, mit den drei Gruppen: ≥20 kg bis <50 kg; ≥50 kg bis <80 kg; ≥80 kg bis ≤150 kg.

Die Anfangsdosis von Aliskiren betrug 37,5/75/150 mg in der niedrigen, mittleren bzw. hohen

Gewichtsgruppe. Die Anfangsdosis von Enalapril betrug 2,5/5/10 mg in der niedrigen, mittleren bzw.hohen Gewichtsgruppe. Eine optionale Dosistitration der jeweiligen Studienmedikamente auf dasnächsthöhere, gewichtsbasierte Dosisniveau war verfügbar, indem die Dosis der beiden erlaubten

Dosistitrationen verdoppelt wurde: bis zu 600 mg (höchste untersuchte Dosis bei Erwachsenen) für

Aliskiren und 40 mg für Enalapril in der ≥80 kg bis ≤150 kg Gewichtsgruppe; wenn medizinischnotwendig, um den mittleren systolischen Blutdruck im Sitzen unter Kontrolle zu halten (d. h. msSBPsollte kleiner als die 90. Perzentile für Alter, Geschlecht und Größe sein). Insgesamt betrug das

Durchschnittsalter der Patienten 11,8 Jahre wobei 48,6% der Patienten in der Altersgruppe von 6-11 Jahren und 51,4% in der von 12-17 Jahren waren. Das Durchschnittsgewicht betrug 68,0 kg, wobei57,7% der Patienten einen BMI größer als oder entsprechend der 95. Perzentile für das Alter und das

Geschlecht hatten. Am Ende dieser Verlängerungsstudie waren im vollständigen Gesamtdatensatz die

Veränderungen im msSBP bezogen auf den Ausgangswert bei Aliskiren im Vergleich zu Enalapril (-7,63 mmHg vs. -7,94 mmHg) ähnlich. Allerdings blieb die Signifikanz der

Nichtunterlegenheitsprüfung nicht erhalten, wenn die Analyse nur die gemäß Protokoll behandelten

Patienten einbezog. In dieser Gruppe betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadratedes msSBP bezogen auf den Ausgangswert -7,84 mmHg bei Aliskiren und -9,04 mmHg bei Enalapril.

Darüber hinaus kann aufgrund der Möglichkeit der Auftitration, wenn medizinisch notwendig, um denmsSBP zu kontrollieren, keine Schlussfolgerung auf die entsprechende Dosierung von Aliskiren bei

Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren gezogen werden.

Im Anschluss an die ersten 52 Wochen der Extensionsstudie wurden geeignete männliche oderweibliche, pädiatrische Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahren mit einer primären odersekundären Hypertonie in eine 52- bis 104-wöchige, nicht-interventionelle, beobachtende

Extensionsstudie ohne Therapie aufgenommen. Diese Studie dient der Bewertung des langfristigen

Wachstums und der langfristigen Entwicklung anhand von Messungen des Körpergewichts und der -größe. Darüber hinaus wurden auch im Rahmen der Maßnahmen zur Nachbeobachtung dieneurokognitive und die renale Funktion ausschließlich bei Patienten mit sekundärer Hypertonie(19 Patienten: 9 zuvor mit Aliskiren und 10 zuvor mit Enalapril behandelt) bewertet.

Bei den durchschnittlichen Veränderungen der Körpergröße, des Körpergewichts oder des BMI gab eszwischen den Behandlungsgruppen von der Baseline bis zum Besuchstermin 18 zur

Langzeitbeobachtung (Woche 104) keine statistisch signifikanten Unterschiede (primäre Analyse).

In beiden Behandlungsgruppen gab es nach 104 Wochen (beim Besuchstermin 19 zur

Langzeitbeobachtung [Woche 156]) Patienten, bei denen für das Körpergewicht und den BMIgegenüber der Baseline langfristige durchschnittliche Verringerungen beobachtet wurden, mit einergeringfügig stärkeren Abnahme bei den mit Aliskiren behandelten Patienten im Vergleich zu den mit

Enalapril behandelten Patienten.

Es gab eine größere mittlere Zunahme der Körpergröße nach 104 Wochen gegenüber der

Ausgangslage (beim Besuchstermin 19 zur Langzeitbeobachtung [Woche 156], Patienten mitsekundärer Hypertonie) im Vergleich zu dem nach 52 Wochen beobachteten Anstieg (beim

Besuchstermin 18 zur Langzeitbeobachtung [Woche 104], Patienten mit primärer Hypertonie), was beidiesen noch wachsenden pädiatrischen Patienten den Erwartungen entspricht.

Die Ergebnisse der neurokognitiven Beurteilungen ergaben leichte Verbesserungen bei den meisten

Testwerten, ohne bedeutsame Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rasilez HCT eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in essenzieller

Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma nach 1-3 Stundenerreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2-3%. Sehr fettreiche Nahrungverringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Im Steady-State verringert fettarme Nahrung beihypertensiven Patienten die Cmax um 76% und die AUC0-tau um 67%. Jedoch war die Wirksamkeit von

Aliskiren bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit oder im nüchternen Zustand ähnlich. Steady-State-

Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5 bis 7 Tagenerreicht und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen

Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-Stateetwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raumverteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47-51%) undkonzentrationsunabhängig.

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34-41 Stunden). Der größte Teil von

Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (Ausscheidung der oral verabreichtenradioaktiven Dosis = 91%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. Das für den

Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der Dosis werden nach oraler

Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser

Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Die Aliskiren-Exposition stieg mit zunehmender Dosis leicht überproportional an. Nach Einmalgabegilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3- bzw. 2,6-fachen Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Für die Abweichung von der Dosisproportionalitätverantwortliche Mechanismen wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die

Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatobiliären Ausscheidung.

In einer pharmakokinetischen Studie von Aliskiren in 39 pädiatrischen hypertensiven Patientenzwischen 6-17 Jahren, bei der Aliskiren als tägliche Dosis von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Granulat(3,125 mg/Tablette) gegeben wurde, waren die pharmakokinetischen Parameter ähnlich zu denen von

Erwachsenen. Die Ergebnisse dieser Studie wiesen nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder

Geschlecht einen signifikanten Effekt auf die systemische Exposition von Aliskiren haben (siehe

Abschnitt 4.2).

In einer 8-wöchigen randomisierten Doppelblindstudie mit einer Aliskiren-Monotherapie mit 267pädiatrischen, hypertensiven, meist übergewichtigen/adipösen Patienten im Alter zwischen 6 und17 Jahren waren am Tag 28 die Aliskiren-Konzentrationen im nüchternen Zustand vergleichbar mitdenen, die in anderen Studien bei Erwachsenen und Kindern beobachtet wurden, in denenvergleichbare Aliskiren-Dosierungen eingesetzt wurden.

Die Ergebnisse einer In-vitro-MDR1-Studie an menschlichem Gewebe deuten auf ein alters- undgewebeabhängiges Muster der MDR1-(P-gp-)Transporterreifung hin. Eine hohe interindividuelle

Variabilität der mRNA-Expressionsspiegel wurde beobachtet (bis zu 600-fach). Die hepatische

MDR1-mRNA-Expression war statistisch signifikant niedriger in Proben von Föten, Neugeborenenund Kleinkindern bis zu 23 Monaten.

Ab welchem Alter das Transportsystem voll entwickelt ist, kann nicht bestimmt werden. Es besteht die

Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(P-gp-)System(siehe obigen Abschnitt 'Transporter“ und Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.3).

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden). Innerhalb destherapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, wenn überhaupt, wenig klinische Bedeutung. Dieabsolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 70% nach oraler Gabe.

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid wird an

Serumproteine gebunden (40-70%), hauptsächlich an Serumalbumin. Im Verhältnis von ungefähr 3zum Wert des Plasmaspiegels akkumuliert Hydrochlorothiazid auch in Erythrozyten.

Hydrochlorothiazid wird überwiegend als unveränderte Substanz ausgeschieden. Hydrochlorothiazidwird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 6 bis 15 Stunden in derterminalen Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ist bei wiederholter

Dosierung unverändert und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabe minimal. Mehr als 95%der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale

Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive

Sekretion in den Tubulus.

Nach oraler Gabe von Rasilez HCT Tabletten wurden die mittleren Spitzenkonzentrationen im Plasmainnerhalb von 1 Stunde bei Aliskiren und 2,5 Stunden bei Hydrochlorothiazid erreicht.

Resorptionsgeschwindigkeit und -menge von Rasilez HCT entsprechen der Bioverfügbarkeit von

Aliskiren und Hydrochlorothiazid als Monotherapie. Für Rasilez HCT wurden ähnliche Wirkungen beigleichzeitiger Einnahme von Nahrung beobachtet wie bei den jeweiligen Monotherapien.

Rasilez HCT ist ein wirksames Antihypertensivum für die einmal tägliche Anwendung beierwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischer

Zugehörigkeit.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz nichtsignifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz keine

Anpassung der Initialdosis von Rasilez HCT erforderlich. Es liegen keine Daten für mit Rasilez HCTbehandelte Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Jedoch ist Rasilez HCT bei Patienten mitschwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der

Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Bei Niereninsuffizienz sind die mittleren

Plasmaspiegel und die AUC von Hydrochlorothiazid erhöht und die Exkretionsrate in den Harn istverringert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 3-facher

Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleichzu entsprechenden gesunden Probanden zu sehr geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von

Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der

Zeitpunkt der Hämodialyse änderte die Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRDnicht signifikant. Daher ist bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD, bei denen eine

Anwendung von Aliskiren als notwendig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedochwird die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis von Rasilez HCT erforderlich. Begrenzte

Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl beiälteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligenreduziert ist.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Rasilez HCT zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen vor.

Sicherheitspharmakologische Studien mit Aliskiren zeigten keine ungünstigen Effekte aufzentralnervöse, respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Die Befunde in Tierstudien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen(Gastrointestinaltrakt) Irritationspotenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von

In einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen wurde keinkarzinogenes Potenzial für Aliskiren festgestellt. Ein Dickdarm-Adenom und ein Adenokarzinom im

Blinddarm, die bei einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag bei Ratten aufgetreten waren, waren statistischnicht signifikant.

Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein lokales (Gastrointestinaltrakt) Irritationspotenzial aufweist,wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen miteiner Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und zwar im Vergleich zu einer 9 bis11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren Schleimhautkonzentration, die beieiner Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale

Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei

Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und

Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1- bis 4- bzw. 5-mal höher waren als diemaximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Präklinische Untersuchungen, die die Verabreichung von Hydrochlorothiazid beim Menschen stützen,umfassten In-vitro-Tests zur Genotoxizität sowie Studien zur Reproduktionstoxizität und zumkanzerogenen Potential bei Nagern. Zu Hydrochlorothiazid sind umfassende klinische Datenverfügbar, die in den jeweiligen Abschnitten wiedergegeben werden.

Die Befunde in den toxikologischen Studien über 2 und 13 Wochen stehen in Übereinstimmung mitdenjenigen, die bereits unter Monotherapie mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.

Es gab keine neuen oder unerwarteten Ereignisse, die für die Anwendung am Menschen von

Bedeutung wären. Eine erhöhte zelluläre Vakuolisation der 'zona glomerulosa“ der Nebenniere wurdewährend der 13-Wochen-Studie bei Ratten beobachtet. Dieser Befund wurde bei Tieren beobachtet,die Hydrochlorothiazid erhielten, aber nicht bei Tieren, die Aliskiren alleine oder ein Vehikelerhielten. Es gibt keine Hinweise, dass dieser Befund unter der Kombination

Aliskiren/Hydrochlorothiazid verstärkt auftritt, weil er nur mit geringem Schweregrad bei allen Tierenvorhanden war.

Eine juvenile Toxizitätsstudie bei 8 Tage alten Ratten mit 100 mg/kg/Tag und 300 mg/kg/Tag

Aliskiren (dem 2,3-fachen und 6,8-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen) war miteiner hohen Sterblichkeit und schweren Morbidität verbunden. Eine weitere juvenile Toxizitätsstudiebei 14 Tage alten Ratten mit 300 mg/kg/Tag Aliskiren (dem 8,5-fachen der maximal empfohlenen

Dosis beim Menschen) war mit einer verzögerten Sterblichkeit verbunden. Die systemische Expositiongegenüber Aliskiren bei 8 Tage alten Ratten war > 400-fach höher im Vergleich zu erwachsenen

Ratten. Ergebnisse einer mechanistischen Studie zeigten, dass die MDR1-(P-gp)-Genexpression beijungen Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten signifikant niedriger war. Die erhöhte Expositiongegenüber Aliskiren bei jungen Ratten scheint hauptsächlich auf die fehlende Reifung von P-gp im

Gastrointestinaltrakt zurückzuführen zu sein. Es besteht daher ein Potenzial für eine Aliskiren-

Überexposition bei pädiatrischen Patienten mit unreifem MDR1-Effluxsystem (siehe Abschnitte 4.2,4.3 und 5.2).

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Lactose-Monohydrat

Weizenstärke

Povidon K-30

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Talkum

Hypromellose (Substitutionstyp 2910; 3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Lactose-Monohydrat

Weizenstärke

Povidon, K-30

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Talkum

Hypromellose (Substitutionstyp 2910; 3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172, gelb)

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Lactose-Monohydrat

Weizenstärke

Povidon, K-30

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Talkum

Hypromellose (Substitutionstyp 2910; 3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Eisen(II, III)-oxid (E 172, schwarz)

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Lactose-Monohydrat

Weizenstärke

Povidon, K-30

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Talkum

Hypromellose (Substitutionstyp 2910; 3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172, gelb)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PA/Alu/PVC-Alu Blisterpackungen:

Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50 oder 56 Tabletten.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Packungen zu 30), 98 (2 Packungen zu 49) oder 280 (20 Packungen zu14) Tabletten.

PVC/Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Alu-Blisterpackungen:

Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 oder 98 Tabletten.

Einzelpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen) mit 56 x 1 Tabletten.

Mehrfachpackungen mit 280 (20 Packungen zu 14) Tabletten.

Mehrfachpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen) mit 98 (2 Packungenzu 49 x 1) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder Stärken in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Noden Pharma DAC

D'Olier Chambers16A D'Olier Street

Dublin 2

Irland

EU/1/08/491/001-020

EU/1/08/491/021-040

EU/1/08/491/041-060

EU/1/08/491/061-080

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. August 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.