RASAGILINA MYLAN 1mg comprimate prospect medicament

Rasagilină Mylan 1 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine conţine rasagilină tartrat echivalent cu rasagilină 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, alungite (aproximativ 11,5 mm x 6 mm), biconvexe, marcate cu 'R9SE” pe o faţă şi '1” pe cealaltă faţă.

Rasagilină Mylan este indicat la adulți în tratamentul bolii Parkinson idiopatică (BP) ca monoterapie (fără levodopa) sau ca adjuvant (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii de sfârşit de doză.

Doza recomandată de rasagilină este de 1 mg (un comprimat de Rasagilină Mylan) o dată pe zi, care va fi administrată cu sau fără levodopa.

Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată utilizarea rasagilinei trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu rasagilină. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauții speciale la pacienții cu insuficienţă renală.

Siguranța și eficacitatea Rasagilină Mylan la copii și adolescenți nu a fost stabilită. Nu se justifică administrarea de Rasagilină Mylan la copii și adolescenți în indicația bolii Parkinson.

Pentru administrare orală.

Rasagilina poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină (vezi pct. 4.5).

Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei şi începerea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.

Administrarea concomitentă de rasagilină cu alte medicamente

Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5).

Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.

Nu este recomandată administrarea rasagilinei în asociere cu dextrometorfan sau cu simpatomimetice cum sunt cele prezente în decongestionantele administrate pe cale nazală și orală sau în medicamentele pentru tratamentul răcelilor, care conțin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.5).

Administrarea rasagilinei în asociere cu levodopa

Deoarece rasagilina potențează efectele levodopa, reacțiile adverse determinate de levodopa pot fi amplificate, iar dischinezia preexistentă exacerbată. Scăderea dozei de levodopa poate ameliora această reacție adversă.

Au fost raportări privind efecte hipotensoare la administrarea rasagilinei în asociere cu levodopa. În special pacienții cu boală Parkinson sunt vulnerabili la apariția reacțiilor adverse cum este hipotensiune arterială, din cauza tulburărilor de mers existente.

Efecte dopaminergice

Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS)

Rasagilina poate cauza somnolență în timpul zilei și și, ocazional, în special dacă este administrată în asociere cu alte medicamente dopaminergice - adormire în timpul activităților cotidiene. Pacienții trebuie să fie informați despre acest lucru și să li se recomande prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în timpul tratamentului cu rasagilină. Pacienții care au prezentat somnolență și/sau un episod de somn cu debut brusc nu trebuie să conducă vehicule și să folosească utilaje (vezi pct. 4.7).

Tulburările de control al impulsurilor (TCI)

TCI pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau tratamente dopaminergice.

Similar, după punerea pe piaţă, au fost raportate TCI şi în cazul rasagilinei. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienţii şi cei care au grijă de aceștia trebuie înştiinţaţi asupra simptomelor comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care au fost observate la pacienţii trataţi cu rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, ideaţie obsesivă, dependenţă patologică de jocurile de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv şi dependenţă compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra.

Un studiu de cohortă retrospectiv a sugerat un risc posibil crescut de apariţie a melanomului în cazul utilizării de rasagilină, în special la pacienţii cu o durată mai lungă a expunerii la rasagilină şi/sau cu o doză cumulativă mai mare de rasagilină. Orice suspiciune de leziune tegumentară trebuie evaluată de către specialist. Prin urmare, pacienţilor trebuie să li se recomande să solicite un consult medical dacă se identifică o leziune tegumentară nouă sau o modificare a unei leziuni tegumentare existente.

Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi pct. 5.2)

Inhibitori de MAO

Rasagilina nu trebuie administrată concomitent cu alţi inhibitori de MAO, (incluzând medicamente şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece poate exista un risc pentru inhibarea neselectivă a MAO care poate determina crize de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.3).

Petidină

S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO, incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pentru inhibitorii MAO, s-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente cu simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, nu se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice cum sunt cele conţinute în decongestionantele nazale şi orale sau în medicaţia pentru tratamentul răcelii, care conţine efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).

Dextrometorfan

Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a

MAO exercitată de rasagilină nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan (vezi pct. 4.4).

IRSN/ISRS/antidepresive triciclice și tetraciclice

Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN) în studii clinice, vezi pct. 4.8

S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO,. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.

Medicamente care afectează activitatea CYP1A2

Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei.

Administrarea concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC a rasagilinei cu 83%. Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu afectează farmacocinetica nici unuia dintre cele două medicamente. Deci, inhibitorii puternici ai

CYP1A2 pot modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi cu prudenţă.

Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei de metabolizare CYP1A2.

Alte izoenzime ale citocromului P450

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o concentraţie de 160 ori mai mare decât media Cmax~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după administrarea repetată a 1 mg rasagilină), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă semnificativă clinic cu substratul enzimelor (vezi pct. 5.3).

Levodopa și alte medicamente utilizate în tratamentul bolii Parkinson

La pacienții cu boală Parkinson cărora li s-a administrat rasagilină ca terapie adjuvantă la tratamentul cronic cu levodopa, nu au existat efecte clinice semnificative în timpul tratamentului cu levodopa privind clearance-ului rasagilinei.

Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei administrată pe cale orală.

Interacţiuni tiramină/rasagilină

Rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu boala Parkinson), împreună cu rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de alimente (la 464 pacienţi trataţi cu 0,5 sau 1 mg pe zi rasagilină sau placebo, ca terapie adjuvantă la cea cu levodopa, timp de 6 luni fără restricţie de tiramină) şi faptul că nu sunt raportări privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii de tiramină, evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă fără dietă cu restricţie de tiramină.

Nu sunt date provenite din utilizarea rasagilinei la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea rasagilinei în timpul sarcinii.

Date non-clinice indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe lactaţia. La om, nu se ştie dacă rasagilina se excretă în laptele matern. Este necesară prudenţa în cazul administrării medicamentului mamelor care alăptează.

Nu sunt disponibile date privind efectele rasagilinei asupra fertilității la om. Datele non-clinice indică faptul că rasagilina nu are efecte asupra fertilității.

La pacienții care prezintă somnolență/episoade de somn cu debut brusc, Rasagilina poate avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie avertizaţi despre riscul de a folosi utilaje şi conduce vehicule, până când sunt absolut siguri că rasagilina nu le afectează această capacitate.

Pacienții aflați sub tratament cu rasagilină și care prezintă somnolență și/sau episoade de somn cu debut brusc trebuie informați să nu conducă vehicule și să nu se angajeze în activități pentru care afectarea vigilenței poate crea risc de vătămare gravă sau deces pentru ei înșiși sau pentru alte persoane (de exemplu folosirea de utilaje) până când nu au dobândit suficientă experiență privind administrarea rasagilinei și a altor medicamente dopaminergice pentru a determina dacă le este afectată sau nu în mod negativ capacitatea mentală și/sau motorie.

Dacă apare somnolență crescută sau episoade noi de adormire în timpul activităților zilnice (de exemplu în timpul vizionării emisiunilor de televiziune, călătoriei ca pasager într-un vehicul etc.), în orice moment din timpul tratamentului, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să participe la activități care pot fi periculoase.

Pacienții nu trebuie să conducă vehicule, să folosească utilaje sau să lucreze la înălțime în timpul tratamentului dacă au manifestat anterior somnolență și/sau au adormit fără niciun semn de atenționare înainte de a utiliza rasagilină.

Pacienții trebuie avertizați despre posibilele efecte cumulative ale medicamentelor sedative, ale alcoolului sau ale altor medicamente cu efect deprimant la nivelul sistemului nervos central (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) în asociere cu rasagilină sau atunci când sunt administrate în asociere medicamente care determină creșterea concentrației plasmatice a rasagilinei (de exemplu, ciprofloxacină) (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate la pacienți cu boala Parkinson, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: cefalee, depresie, vertij și gripă (sindrom gripal și rinită) la administrarea medicamentului în monoterapie; dischinezie, hipotensiune arterială ortostatică, cădere, dureri abdominale, greață și vărsături, precum și xerostomie, la administrarea în asociere cu levodopa; dureri musculo-scheletice, cum sunt dorsalgii și dureri de gât, și artralgie, în ambele scheme de tratament. Aceste reacții adverse nu au fost asociate cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului.

Listă sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în Tabelele 1 și 2 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență, utilizând următoarele convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Lista sub formă de tabel care urmează include reacţiile adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile placebo - controlate, la pacienţi care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi.

Clasificarea pe aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență sisteme și organe frecvente frecvente necunoscută

Infecţii şi infestări Gripă

Tumori benigne, maligne Carcinom cutanat şi nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări hematologice Leucopenie şi limfatice

Tulburări ale sistemului Alergie imunitar

Tulburări metabolice şi Scăderea de nutriţie apetitului alimentar

Tulburări psihice Depresie, Tulburări de

Halucinații* control al impulsurilor*

Tulburări ale sistemului Cefalee Accident Sindrom nervos vascular serotoninergic*, cerebral Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS)*

Tulburări oculare Conjunctivită

Tulburări acustice şi Vertij vestibulare

Tulburări cardiace Angină pectorală Infarct miocardic

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială*

Tulburări respiratorii, Rinită toracice şi mediastinale

Tulburări Flatulență gastro-intestinale

Afectiuni cutanate şi ale Dermatită Erupție ţesutului subcutanat veziculobuloasă

Tulburări Durere musculo-scheletice şi ale musculo-scheletică, ţesutului conjunctiv Dureri la nivelul gâtului,

Artrită

Tulburări renale şi ale Micțiune căilor urinare imperioasă

Tulburări generale şi la Febră, nivelul locului de Stare generală de administrare rău

*Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate

Terapie adjuvantă

Lista sub formă de tabel care urmează include reacţii adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile placebo - controlate la pacienţii care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi.

Clasificarea pe aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență sisteme și organe frecvente frecvente necunoscută

Tumori benigne, maligne şi Melanom nespecificate cutanat*

Tulburări metabolice şi de Scăderea nutriţie apetitului alimentar

Tulburări psihice Halucinații*, Confuzie Tulburări de

Vise anormale control al impulsurilor*

Tulburări ale sistemului Dischinezie Distonie, Accidente Sindrom nervos Sindrom de cerebrovasculare serotoninergic*, tunel carpian, Somnolență

Tulburări de excesivă în echilibru timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS)*

Tulburări cardiace Angină pectorală

Tulburări vasculare Hipotensiune Hipertensiune arterială arterială* ortostatică*

Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale,

Constipație,

Greață și vărsături,

Xerostomie

Afecţiuni cutanate şi ale Erupție ţesutului subcutanat cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice Artralgii, şi ale ţesutului conjunctiv Dureri la nivelul gâtului

Investigaţii diagnostice Scădere în greutate

Leziuni, intoxicaţii şi Căderi complicaţii legate de procedurile utilizate

*Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate

În studiile în regim orb controlate cu placebo a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică severă la un subiect (0,3%) în grupul rasagilină (studii privind terapia adjuvantă) și la niciun subiect în grupul placebo. Datele din studiile clinice mai indică și faptul că hipotensiunea arterială ortostatică apare cel mai frecvent în primele două luni de tratament cu rasagilină și tinde să scadă în timp.

Rasagilina inhibă selectiv MAO-B și nu este asociată cu creșterea sensibilității la tiramină la doza indicată (1 mg/zi). În studiile în regim orb controlate cu placebo (privind monoterapia și terapia adjuvantă) nu a fost raportată hipertensiune arterială severă la niciun subiect din grupul rasagilină. În perioada de după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu rasagilină s-au raportat cazuri de creştere a tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare, grave, de puseu de hipertensiune arterială asociat cu ingerarea unui număr necunoscut de alimente bogate în tiramină. În perioada după punerea pe piaţă a existat un singur caz de creştere a tensiunii arteriale la un pacient care a utilizat vasoconstrictorul oftalmic, clorhidrat de tetrahidrozolină, în timp ce utiliza rasagilină.

Tulburările de control al impulsurilor

A fost raportat un caz de hipersexualitate în studiul privind monoterapia, controlat cu placebo. Au fost raportate următoarele tulburări în timpul expunerii din perioada de după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută: comportament compulsiv, efectuare compulsivă de cumpărături, dermatilomanie, sindrom de dereglare a dopaminei, tulburări de control al impulsurilor, comportament impulsiv, cleptomanie, furt, ideație obsesivă, tulburare obsesiv-compulsivă, stereotipie, jucarea de jocuri de noroc, dependența patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitate, tulburări psihosexuale, comportament sexual inadecvat. Jumătate din cazurile de TCI raportate au fost evaluate ca fiind grave. Dintre cazurile raportate, numai cazurile unice nu se recuperaseră la momentul la care au fost raportate.

Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de somn cu debut brusc (DBS)

Somnolența excesivă în timpul zilei (hipersomnie, letargie, sedare, atacuri de somn, somnolență, somn cu debut brusc) poate să apară în cazul pacienţilor trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice. După punerea pe piaţă, a fost raportată somnolență excesivă în timpul zilei similară, în cazul rasagilinei.

Au fost raportate cazuri de pacienți cărora li s-a administrat rasagilină și alte medicamente dopaminergice care au adormit în timpul angajării în activități cotidiene. Deși mulți dintre acești pacienți au raportat somnolență în timpul tratamentului cu rasagilină în asociere cu alte medicamente dopaminergice, unii nu au perceput semne de atenționare, cum ar fi moleșeală excesivă, și au considerat că erau vigilenți imediat înainte de eveniment. Unele dintre aceste evenimente au fost raportate la mai mult de 1 an după inițierea tratamentului.

Halucinații

Boala Parkinson este asociată cu simptome de halucinație și confuzie. În perioada de după punerea pe piață a medicamentului aceste simptome au fost observate și la pacienți cu boală Parkinson tratați cu rasagilină.

Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei și rasagilinei, însă următoarele medicamente antidepresive precum și dozele corespunzătoare au fost permise în aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe zi, sertralină ≤ 100 mg pe zi și paroxetină ≤ 30 mg pe zi (vezi pct. 4.5).

În perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu agitație, confuzie, rigiditate, febră și mioclonii, care pot pune în pericol viața la pacienții tratați cu antidepresive, meperidină, tramadol, metadonă sau propoxifen concomitent cu rasagilină.

Melanom malign

Incidența melanomului cutanat în studiile clinice controlate cu placebo a fost de 2/380 (0,5%) în grupul de tratament cu rasagilină 1 mg ca tratament adjuvant la tratamentul cu levodopa față de incidența de 1/388 (0,3%) în grupul cu placebo. Au fost raportate cazuri suplimentare de melanom malign în perioada de după punerea pe piață. Aceste cazuri au fost considerate grave în toate rapoartele

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptomele raportate ca urmare a supradozajului de rasagilină în doze ce au variat de la 3 mg la 100 mg au inclus, hipomanie, criză de hipertensiune arterială şi sindrom serotoninergic.

Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză unică, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 10 mg pe zi. Reacţiile adverse au fost uşoare sau moderate şi nu au fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu cu doze crescătoare, la pacienţi trataţi cronic cu levodopa cărora li s-au administrat 10 mg pe zi rasagilină, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi hipotensiunea arterială ortostatică) care s-au remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamănă cu cele observate în cazul inhibitorilor neselectivi de MAO.

Atitudine terapeutică

Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară instituirea unui tratament corespunzător simptomatic şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene; inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC:

N04BD02

S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice pare a media efectele benefice ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.

1-Aminoindan este un metabolit activ, principal, care nu este un inhibitor al MAO-B.

Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: ca monoterapie în studiul I şi ca terapie adjuvantă asociată levodopei în studiile II şi III.

În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină 1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 26 săptămâni, fără să existe un comparator activ.

În acest studiu, parametrul primar de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul de începere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified Parkinson’s

Disease rating Scale - UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la momentul iniţial până la săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată) a fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo -4,2, IÎ 95% [-5,7, -2,7]; p < 0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo -3,6, IÎ 95% [-5,0, -2,1]; p < 0,0001, UPDRS Motor, partea II: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo -2,7, IÎ 95% [-3,87, -1,55], p < 0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo -1,68, IÎ 95% [-2,85, -0,51], p = 0,0050. Efectul a fost evident, totuşi amplitudinea acestuia a fost modestă la populaţia de pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în ceea ce priveşte calitatea vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).

Terapie adjuvantă

În studiul II pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (231 pacienţi) sau inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT), entacaponă 200 mg administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilază (227 pacienţi), şi au fost trataţi timp de 18 săptămâni. În studiul III pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (149 pacienţi), şi au fost trataţi timp de 26 săptămâni.

În ambele studii, parametrul principal de eficacitate a fost modificarea faţă de momentul de începere al tratamentului a numărului mediu de ore care au fost petrecute în stare “OFF”(cu simptomatologie prezentă) în cursul zilei (determinate pe baza unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare).

În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare 'OFF”, comparativ cu placebo a fost -0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p < 0,0001. Scăderea medie totală zilnică a timpului OFF a fost similară în grupul tratat cu entacaponă (-0,80 ore, IÎ 95% [-1,20, -0,41], p < 0,0001) faţă de cea observată în grupul tratat cu rasagilină 1 mg. În studiul III, media diferenţelor comparativ cu placebo a fost -0,94 ore, IÎ 95% [-1,36, -0,51], p < 0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai mică. Consistenţa rezultatelor privind obiectivul final principal de eficacitate a fost confirmată printr-o baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată pe trei cohorte (ITT, per protocol şi persoane care au finalizat studiul).

Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globală a ameliorărilor făcută de către examinator, scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice (Activities of Daily Living - ADL) în timpul perioadei OFF şi UPDRS motor în perioada ON (fără simptomatologie). Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo.

Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) atingându-se în aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ 36%.

Alimentele nu afectează Tmax al rasagilinei, deşi Cmax şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu aproximativ 60%, respectiv 20%, când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate în lipide.

Deoarece ASC nu este substanţial afectată, rasagilina poate fi administrată cu sau fără alimente.

Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este 243 l.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu 14C, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.

Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic înainte de a fi excretată. Metabolizarea rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare până la formarea de 1-Aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan. Experimentele in vitro evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare a rasagilinei sunt dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul că, conjugarea rasagilinei şi a metaboliţilor ei este o cale principală de eliminare.

Experimentele ex vivo și in vitro demonstrează că rasagilina nu este nici inhibitor și nici inductor al enzimelor majore ale CYP450 (vezi pct. 4.5).

După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcate cu14C, eliminarea se face în principal pe cale urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din doză într-o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din rasagilină se excretă prin urină ca produs nemodificat.

Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze peste 0,5-2 mg la pacienții cu boală Parkinson. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal este de 0,6-2 ore.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi Cmax au fost crescute cu 80%, respectiv cu 38%.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi Cmax au fost crescute cu 568%, respectiv cu 83% (vezi pct. 4.4).

Caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale subiecţilor sănătoşi.

Vârsta are o influență minoră asupra farmacocineticii rasagilinei la vârstnici (> 65 ani) (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a aberaţiilor cromozomiale la concentraţii cu citotoxicitate excesivă, care nu este realizabilă în condiţiile utilizării clinice.

Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan în cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea plasmatică aşteptată la om, la 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat creşterea incidenţei adenoamelor asociate bronhiolar/alveolar şi/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144-213 ori expunerea plasmatică aşteptată la om în cazul administrării a 1 mg pe zi.

Celuloză microcristalină

Acid tartric

Amidon de porumb

Amidon de porumb pregelatinizat

Talc

Acid stearic

Nu este cazul.

30 de luni

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Cutii cu blistere din oPA/Al/PVC/Al conţinând 7, 10, 28, 30, 100 sau 112 comprimate

Cutii cu blistere din PVC/PVDC/Al conţinând 7, 10, 28, 30, 100 sau 112 comprimate

Cutii cu blistere din PVC/PVDC/Al perforate doză unitară conţinând 7 x 1, 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 100 x 1 sau 112 x 1 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

EU/1/16/1090/001 (7 comprimate - oPA/alu/PVC/alu)

EU/1/16/1090/002 (10 comprimate - oPA/alu/PVC/alu)

EU/1/16/1090/003 (28 comprimate - oPA/alu/PVC/alu)

EU/1/16/1090/004 (30 comprimate - oPA/alu/PVC/alu)

EU/1/16/1090/005 (100 comprimate - oPA/alu/PVC/alu)

EU/1/16/1090/006 (112 comprimate - oPA/alu/PVC/alu)

EU/1/16/1090/007 (7 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/008 (10 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/009 (28 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/010 (30 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/011 (100 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/012 (112 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/013 (7 x 1 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/014 (10 x 1 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/015 (28 x 1 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/016 (30 x 1 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/017 (100 x 1 comprimate - PVC/PVDC/alu)

EU/1/16/1090/018 (112 x 1 comprimate - PVC/PVDC/alu)

Data primei autorizări: 4 aprilie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 noiembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.