Merkblatt RASAGILINA MYLAN 1mg tabletten

Rasagilin Mylan1 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als Tartrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Weiße bis cremefarbene, längliche (ca. 11,5 mm x 6 mm), bikonvexe Tabletten mit der Prägung'R9SE“ auf der einen Seite der Tablette und '1“ auf der anderen Seite.

Rasagilin Mylan wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-

Krankheit (PK) als Monotherapie (ohne Levodopa) oder als Zusatztherapie (mit Levodopa) bei

Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen.

Die empfohlene Dosis von Rasagilin beträgt 1 mg (1 Tablette Rasagilin Mylan) einmal täglich mitoder ohne Levodopa.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Rasagilin darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3). Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter

Leberfunktion sollte vermieden werden. Vorsicht ist bei der Einleitung der Behandlung mit Rasagilinbei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion geboten. Bei Patienten, deren eingeschränkte

Leberfunktion von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmenerforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasagilin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esgibt im Anwendungsgebiet Parkinson-Krankheit keinen relevanten Nutzen von Rasagilin bei Kindernund Jugendlichen.

Zum Einnehmen.

Die Einnahme von Rasagilin kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern (einschließlich nichtverschreibungspflichtiger Arzneimittel und Naturheilmittel, z. B. Johanniskraut) oder Pethidin (siehe

Abschnitt 4.5). Mindestens 14 Tage müssen zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitungeiner Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin liegen.

Stark eingeschränkte Leberfunktion.

Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5). Ein Zeitraum von mindestens fünf Wochen sollte zwischen dem Absetzen von

Fluoxetin und der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin eingehalten werden. Mindestens 14 Tagesollten zwischen dem Absetzen von Rasagilin und dem Beginn einer Behandlung mit Fluoxetin oder

Fluvoxamin liegen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Dextromethorphan oder Sympathomimetika, z. Bsolchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendungenthalten sind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrinenthalten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Levodopa

Da Rasagilin die Wirkungen von Levodopa verstärkt, können durch Levodopa bedingte

Nebenwirkungen verstärkt und eine vorbestehende Dyskinesie verschlimmert werden. Eine

Dosisreduktion von Levodopa kann diese Nebenwirkung vermindern.

Es ist über hypotensive Wirkungen berichtet worden, wenn Rasagilin zusammen mit Levodopaeingenommen wurde. Aufgrund von vorbestehenden Gangschwierigkeiten sind Patienten mit

Parkinson-Krankheit für die Nebenwirkungen einer Hypotonie besonders anfällig.

Dopaminerge Wirkungen

Übermäßige Tagesschläfrigkeit (ETS) und Episoden plötzlichen Einschlafens

Rasagilin kann zu Tagesschläfrigkeit, Somnolenz und gelegentlich, insbesondere bei Anwendung mitanderen dopaminergen Arzneimitteln, zu einem Einschlafen bei der Verrichtung von

Alltagsaktivitäten führen. Die Patienten sind hierüber aufzuklären und anzuweisen, während der

Behandlung mit Rasagilin beim Führen eines Kraftfahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinenvorsichtig zu sein. Patienten, bei denen es zu Somnolenz und/oder einer Episode plötzlichen

Einschlafens gekommen ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen und keine Maschinen bedienen (siehe

Abschnitt 4.7).

Impulskontrollstörungen

Impulskontrollstörungen können bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten und/oderdopaminerger Behandlungen auftreten. Seit der Markteinführung hat es ähnliche Berichte von

Impulskontrollstörungen mit Rasagilin gegeben. Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von

Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten auf die

Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen, einschließlich zwanghaftem Verhalten,

Zwangsgedanken, Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsives Verhalten, Kaufsuchtund zwanghaftes Geldausgeben, die bei Patienten unter der Therapie mit Rasagilin beobachtet wurden,hingewiesen werden.

Eine retrospektive Kohortenstudie deutete auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Melanome beider Anwendung von Rasagilin hin, insbesondere bei Patienten mit längerer Rasagilin-Expositionund/oder höherer kumulativer Rasagilin-Dosis. Jede verdächtige Hautläsion sollte von einem Facharztuntersucht werden. Die Patienten sind deshalb anzuweisen, bei einer neuen oder sich verändernden

Hautläsion einen Arzt aufzusuchen.

Bei Aufnahme der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktionist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung ist zu vermeiden. Bei Patienten, deren Leberfunktionsstörung von einerleichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen (siehe Abschnitt 5.2).

MAO-Hemmer

Rasagilin darf nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern (einschließlich nichtverschreibungspflichtiger Arzneimittel und Naturheilmittel, z. B. Johanniskraut) angewendet werden,da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann(siehe Abschnitt 4.3).

Pethidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern, einschließlich eines anderenselektiven MAO-B-Hemmers, wurden schwere unerwünschte Wirkungen berichtet. Die gleichzeitige

Anwendung von Rasagilin und Pethidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sympathomimetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika ist über

Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden

Wirkung von Rasagilin wird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und

Sympathomimetika, z. B. solchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen undoralen Anwendung enthalten sind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder

Pseudoephedrin enthalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Dextromethorphan

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nicht-selektiven MAO-Hemmern ist über

Arzneimittelwechselwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von

Rasagilin wird daher die Anwendung von Rasagilin zusammen mit Dextromethorphan nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

SNRI/SSRI/tri- und tetrazyklische Antidepressiva

Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.4).

Zur gleichzeitigen Anwendung von Rasagilin und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern(SSRI)/selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) in klinischen Studiensiehe Abschnitt 4.8.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI, SNRI, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und

MAO-Hemmern sind schwere unerwünschte Wirkungen berichtet worden. Aufgrund der

MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva daher mit Vorsicht angewendetwerden.

Wirkstoffe mit Einfluss auf die CYP1A2-Aktivität

Studien in-vitro haben gezeigt, dass Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) das hauptsächlich für die

Verstoffwechselung von Rasagilin verantwortliche Enzym ist.

CYP1A2-Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Ciprofloxacin (einem CYP1A2-Hemmer) nimmt die

AUC von Rasagilin um 83 % zu. Die gleichzeitige Gabe von Rasagilin und Theophyllin (einem

CYP1A2-Substrat) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen. Folglichkönnen starke CYP1A2-Hemmer eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und solltenmit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten, die rauchen, besteht das Risiko einer Verminderung der Plasmaspiegel von Rasagilininfolge der Induktion des metabolisierenden Enzyms CYP1A2.

Andere Cytochrom-P450-Isoenzyme

Studien in vitro zeigten, dass Rasagilin in einer Konzentration von 1 µg/ml (entspricht einem Spiegel,der 160-mal höher ist als die durchschnittliche Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml bei Parkinson-Patienten nachmehrfacher Gabe von 1 mg Rasagilin) die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP4A nicht hemmte. Diese Ergebnisse weisen daraufhin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Rasagilin in therapeutischen Konzentrationen klinischsignifikante Interferenzen mit Substraten dieser Enzyme verursacht (siehe Abschnitt 5.3).

Levodopa und andere Arzneimittel gegen die Parkinson-Krankheit

Bei Parkinson-Patienten unter Rasagilin als Zusatztherapie zu einer chronischen Levodopa-

Behandlung hatte die Levodopa-Behandlung keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Clearancevon Rasagilin.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Entacapon war die Clearance von oral appliziertem

Rasagilin um 28 % erhöht.

Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung

Die Ergebnisse von fünf Tyramin-Expositionsstudien (an freiwilligen Probanden und Parkinson-

Patienten) und die Messergebnisse einer nach den Mahlzeiten zuhause durchgeführten

Blutdruckkontrolle (von 464 Patienten, die über sechs Monate ohne Tyramin- Einschränkungen mit0,5 oder 1 mg Rasagilin pro Tag oder Placebo als Zusatztherapie zu Levodopa behandelt wurden)sowie die Tatsache, dass in klinischen Studien, die ohne eingeschränkte Aufnahme von Tyramindurchgeführt wurden, keine Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung mitgeteilt wurde, zeigen, dass

Rasagilin risikolos ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyramin mit der Nahrung angewendetwerden kann.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rasagilin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen solleine Anwendung von Rasagilin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Präklinische Daten ergaben Hinweise darauf, dass Rasagilin zu einer Beeinträchtigung der

Prolactinausschüttung und folglich zu einer Hemmung der Laktation führen kann.

Es ist nicht bekannt, ob Rasagilin in die Muttermilch übergeht. Bei Anwendung von Rasagilin beieiner stillenden Mutter ist Vorsicht geboten.

Es liegen keine Daten vom Menschen zur Wirkung von Rasagilin auf die Fertilität vor. Präklinische

Daten ergaben Hinweise darauf, dass Rasagilin die Fertilität nicht beeinflusst.

Bei Patienten, bei denen es zu Somnolenz/Episoden plötzlichen Einschlafens kommt, kann Rasagilingroßen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge, zubedienen, bis sie sicher sind, dass Rasagilin auf sie keinen negativen Einfluss hat.

Patienten unter Behandlung mit Rasagilin, bei denen sich Somnolenz und/oder Episoden plötzlichen

Einschlafens zeigen, sind darüber aufzuklären, das Führen eines Kraftfahrzeugs oder Tätigkeiten, beidenen ein beeinträchtigtes Aufmerksamkeitsvermögen für die Patienten selbst oder andere mit der

Gefahr von schweren Verletzungen oder Tod (z. B. Bedienen von Maschinen) verbunden ist, zuunterlassen, bis Sie genügend Erfahrung mit Rasagilin und anderen dopaminergen Arzneimittelnhaben, um einschätzen zu können, ob ihre geistige und/oder körperliche Leistungsfähigkeit durch das

Arzneimittel eingeschränkt wird.

Wenn es zu irgendeiner Zeit während der Behandlung zu verstärkter Somnolenz oder neuen Episodenplötzlichen Einschlafens bei Alltagsaktivitäten (z. B. Fernsehen, als Beifahrer in einem Auto usw.)kommt, dürfen die Patienten kein Kraftfahrzeug führen und keine potentiell gefährlichen Tätigkeitenausführen. Die Patienten dürfen während der Behandlung kein Kraftfahrzeug führen, keine Maschinenbedienen und nicht in großen Höhen arbeiten, wenn es bei ihnen bereits vor der Anwendung von

Rasagilin ohne Vorwarnung zu Somnolenz und/oder plötzlichem Einschlafen gekommen ist.

Patienten sollten davor gewarnt werden, dass es bei Kombination von Rasagilin mit

Beruhigungsmitteln, Alkohol oder anderen das zentrale Nervensystem dämpfenden Arzneimitteln (z.

B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) oder bei der gleichzeitigen Einnahme von

Arzneimitteln, die den Plasmaspiegel von Rasagilin erhöhen (z. B. Ciprofloxacin), möglicherweise zuadditiven Wirkungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien zur Parkinson-Krankheit traten die folgenden Nebenwirkungen am häufigstenauf: Kopfschmerzen, Depression, Schwindel und Grippe (Influenza und Rhinitis) bei Anwendung als

Monotherapie, Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, Stürze, Bauchschmerzen, Übelkeit und

Erbrechen sowie Mundtrockenheit bei Anwendung als Zusatztherapie zu einer Levodopa-Behandlungund Muskelschmerzen in Form von Rücken- und Nackenschmerzen sowie Arthralgie bei beiden

Behandlungsregimen. Diese Nebenwirkungen waren nicht mit einer erhöhten Abbruchrate der

Studienmedikation verbunden.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend in den Tabellen 1 und 2 gemäß Systemorganklasse undentsprechend ihrer Häufigkeit nach folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die nachfolgende tabellarische Liste umfasst unerwünschte Wirkungen, die in placebokontrollierten

Studien mit höherer Inzidenz bei Patienten berichtet wurden, die 1 mg Rasagilin pro Tag erhielten.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Grippeparasitäre

Erkrankungen

Gutartige, bösartige Hautkarzinomund unspezifische

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Leukopenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Allergische

Immunsystems Reaktion

Stoffwechsel- und Verminderter

Ernährungsstörungen Appetit

Psychiatrische Depression, Impulskontrollstörungen*

Erkrankungen Halluzinationen*

Erkrankungen des Kopfschmerzen Apoplektischer Serotonin-Syndrom*,

Nervensystems Insult übermäßige

Tagesschläfrigkeit (ETS)und Episoden plötzlichen

Einschlafens*

Augenerkrankungen Konjunktivitis

Erkrankungen des Schwindel

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Angina pectoris Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Hypertonie*

Erkrankungen der Rhinitis

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Blähungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Dermatitis Vesikulobullöser

Haut und des Ausschlag

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Muskelschmerzen,

Bindegewebs- und Nackenschmerzen,

Knochenerkrankungen Arthritis

Erkrankungen der Harndrang

Nieren und Harnwege

Allgemeine Fieber,

Erkrankungen und Unwohlsein

Beschwerden am

Verabreichungsort

* Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Die nachfolgende tabellarische Liste umfasst Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studienmit einer höheren Inzidenz bei Patienten berichtet wurden, die 1 mg Rasagilin pro Tag erhielten.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Gutartige, bösartige Hautmelanom*und unspezifische

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Stoffwechsel- und Verminderter

Ernährungsstörungen Appetit

Psychiatrische Halluzinationen*, Verwirrungszustä Impulskontrollstö

Erkrankungen Anomale Träume nde rungen*

Erkrankungen des Dyskinesie Dystonie, Apoplektischer Serotonin-

Nervensystems Karpaltunnelsyndro Insult Syndrom*,m, übermäßige

Gleichgewichtsstöru Tagesschläfrigkeing t und Episodenplötzlichen

Einschlafens*

Herzerkrankungen Angina pectoris

Gefäßerkrankungen Orthostatische Hypertonie*

Hypotonie*

Erkrankungen des Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Obstipation,

Übelkeit und

Erbrechen,

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Hautausschlag

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Arthralgie,

Bindegewebs- und Nackenschmerzen

Knochenerkrankungen

*

Untersuchungen Gewichtsverlust

Verletzung, Vergiftung Stürzeund durch Eingriffebedingte

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Komplikationen

* Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

In verblindeten placebokontrollierten Studien wurde von einem Patienten (0,3 %) im Rasagilin-Arm(Studien zur Anwendung als Zusatztherapie) und keinem der Patienten im Placebo-Arm eine schwereorthostatische Hypotonie berichtet. Darüber hinaus lassen Daten aus klinischen Studien vermuten,dass eine orthostatische Hypotonie meist in den ersten zwei Monaten der Rasagilin-Behandlungauftritt und dazu neigt, mit der Zeit abzunehmen.

Rasagilin ist ein selektiver MAO-B-Hemmer und bei der angezeigten Dosis (1 mg/Tag) nicht mit einererhöhten Tyraminempfindlichkeit verbunden. In verblindeten placebokontrollierten Studien(Monotherapie und Zusatztherapie) wurde von keinem der Patienten im Rasagilin-Arm eine schwere

Hypertonie berichtet. Seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die Rasagilin einnahmen, Fällevon erhöhtem Blutdruck berichtet, einschließlich seltener schwerwiegender Fälle von hypertensiven

Krisen in Verbindung mit der Aufnahme einer unbekannten Menge tyraminreicher Nahrung. Seit

Markteinführung gab es einen Fall von erhöhtem Blutdruck bei einem Patienten, der denophthalmischen Vasokonstriktor Tetrahydrozolinhydrochlorid anwendete während er Rasagilineinnahm.

Störungen der Impulskontrolle

In der placebokontrollierten Studie zur Anwendung als Monotherapie wurde ein Fall von

Hypersexualität berichtet. Seit der Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen mitunbekannter Häufigkeit berichtet: zwanghaftes Verhalten, Kaufsucht, Dermatillomanie, dopaminerges

Dysregulationssyndrom, Impulskontrollstörungen, impulsives Verhalten, Kleptomanie, Diebstahl,

Zwangsgedanken, Zwangsstörungen, stereotypes Verhalten, Glücksspiel, Spielzwang, verstärkte

Libido, Hypersexualität, psychosexuelle Störungen und unangemessenes Sexualverhalten. Die Hälfteder berichteten Fälle von Impulskontrollstörungen wurde als schwerwiegend eingestuft. Zum

Zeitpunkt der Meldung waren lediglich Einzelfälle der berichteten Fälle noch nicht wiederabgeklungen.

Übermäßige Tagesschläfrigkeit und Episoden plötzlichen Einschlafens

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden und/oder unter dopaminergen

Behandlungen sind, kann übermäßige Tagesschläfrigkeit (Hypersomnie, Lethargie, Sedierung,

Schlafattacken, Somnolenz, plötzliches Einschlafen) auftreten. Ein ähnliches Muster von übermäßiger

Tagesschläfrigkeit wurde seit der Markteinführung mit Rasagilin berichtet.

Es wurde von Fällen berichtet, in denen Patienten unter Rasagilin und anderen dopaminergen

Arzneimitteln während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten eingeschlafen sind. Obwohl viele dieser

Patienten während der Behandlung mit Rasagilin zusammen mit anderen dopaminergen Arzneimittelnvon Somnolenz berichteten, gaben einige Patienten an, vor dem Ereignis keinerlei Warnzeichen wie z.

B. übermäßige Schläfrigkeit bemerkt und sich unmittelbar vor dem Ereignis wach gefühlt zu haben.

Einige dieser Ereignisse wurden mehr als ein Jahr nach Beginn der Behandlung berichtet.

Halluzinationen

Morbus Parkinson wird mit Symptomen wie Halluzinationen und Verwirrtheitszuständen in

Verbindung gebracht. Seit Markteinführung wurden diese Symptome auch bei Parkinson-Patientenbeobachtet, die mit Rasagilin behandelt wurden.

Serotonin-Syndrom

In den klinischen Rasagilin-Studien war die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxaminund Rasagilin nicht gestattet. Folgende Antidepressiva und Dosierungen waren jedoch in den

Rasagilin-Studien erlaubt: Amitriptylin ≤ 50 mg/Tag, Trazodon ≤ 100 mg/Tag, Citalopram≤ 20 mg/Tag, Sertralin ≤ 100 mg/Tag und Paroxetin ≤ 30 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.5).

Seit Markteinführung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidepressiva, Pethidin, Tramadol,

Methadon oder Propoxyphen und Rasagilin behandelt wurden, von Fällen eines potentielllebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms in Verbindung mit Agitiertheit, Verwirrungszuständen,

Rigidität, Pyrexie und Myoklonus berichtet.

Malignes Melanom

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Hautmelanomen 2/380 (0,5 %)unter Rasagilin 1 mg als Zusatztherapie zu einer Behandlung mit Levodopa und 1/388 (0,3 %) in der

Placebogruppe. Seit der Markteinführung wurden weitere Fälle maligner Melanome berichtet. Diese

Fälle wurden in allen Berichten als schwerwiegend eingestuft.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome, die nach einer Überdosis Rasagilin in Dosisbereichen zwischen 3 mg und 100 mgberichtet wurden, beinhalteten Hypomanie, hypertensive Krise und Serotonin-Syndrom.

Eine Überdosis kann mit einer signifikanten Hemmung sowohl von MAO-A als auch von MAO-Bverbunden sein. Im Rahmen einer Einzeldosis-Studie erhielten gesunde Freiwillige 20 mg pro Tag undin einer zehntägigen Studie erhielten gesunde Freiwillige 10 mg pro Tag. Die beobachteten

Nebenwirkungen waren leichter oder mittelschwerer Natur und wiesen keinen Zusammenhang mit der

Rasagilin-Behandlung auf. In einer Dosis-Eskalations-Studie an Patienten unter chronischer

Levodopa-Therapie, die 10 mg Rasagilin pro Tag erhielten, wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen(einschließlich Hypertonie und orthostatische Hypotonie) berichtet, die nach Absetzen der Behandlungabklangen. Diese Symptome können jenen ähneln, die unter nicht-selektiven MAO-Hemmernbeobachtet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosis sind die Patienten zu überwachen, und esist eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Monoaminoxidase-B-Hemmer,

ATC-Code: N04BD02

Es wurde nachgewiesen, dass Rasagilin ein starker, irreversibler selektiver MAO-B-Hemmer ist, derzu einem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum führen kann. Der erhöhte

Dopamin-Spiegel und die resultierende erhöhte dopaminerge Aktivität vermitteln wahrscheinlich dieam Modell einer dopaminergen motorischen Dysfunktion beobachteten günstigen Wirkungen von

Rasagilin.

1-Aminoindan ist ein aktiver Hauptmetabolit und es ist kein MAO-B-Hemmer.

Die Wirksamkeit von Rasagilin wurde in drei Studien nachgewiesen: als Monotherapie in der Studie Iund in der Kombinationstherapie mit Levodopa in den Studien II und III.

In der Studie I wurden 404 Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (138 Patienten),

Rasagilin 1 mg/Tag (134 Patienten) oder Rasagilin 2 mg/Tag (132 Patienten) zugeteilt und 26 Wochenlang behandelt; ein arzneilich wirksames Vergleichspräparat wurde nicht angewendet.

In dieser Studie war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert des Gesamtscores der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, Teile I-III).

Der Unterschied zwischen der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis

Woche 26/Studienende (LOCF = Last Observation Carried Forward) war statistisch signifikant(UPDRS, Teile I-III: für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo -4,2, 95 % KI [-5,7, -2,7]; p<0,0001;für Rasagilin 2 mg im Vergleich zu Placebo -3,6, 95 % KI [-5,0, -2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor,

Teil II: für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo -2,7, 95 % KI [-3,87, -1,55], p<0,0001; für

Rasagilin 2 mg im Vergleich zu Placebo -1,68, 95 % KI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Die Wirkung waroffensichtlich, obgleich das Ausmaß der Wirkung in dieser Patientenpopulation mit leichter

Erkrankung geringfügig war. Es fand sich eine signifikante und günstige Wirkung in Bezug auf die

Lebensqualität (beurteilt anhand der PD-QUALIF-Skala).

In Studie II wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (229 Patienten) oder mit

Rasagilin 1 mg pro Tag (231 Patienten) oder der Behandlung mit dem Catechol-O-Methyltransferase-(COMT)-Hemmer Entacapon, 200 mg zusammen mit festgelegten Dosen von Levodopa(LD)/Decarboxylase-Hemmer (227 Patienten) zugeteilt und 18 Wochen lang behandelt. In Studie IIIwurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (159 Patienten), Rasagilin 0,5 mg pro

Tag (164 Patienten) oder Rasagilin 1 mg pro Tag (149 Patienten) zugeordnet und 26 Wochen langbehandelt.

In beiden Studien war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung derdurchschnittlichen Anzahl Stunden, die während des Tages im 'OFF'-Stadium verbracht wurden,zwischen Ausgangswert und Behandlungsperiode (ermittelt aus '24-Stunden'-Tagebüchern, die anjeweils 3 Tagen vor jeder Studienvisite ausgefüllt wurden).

In Studie II betrug die mittlere Differenz in Bezug auf die Anzahl Stunden, die im 'OFF'-Stadiumverbracht wurden, im Vergleich zu Placebo -0,78 h, 95 % KI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Diedurchschnittliche tägliche Gesamtabnahme der OFF-Zeit in der Entacapon-Gruppe (-0,80 h, 95 % KI[-1,20, -0,41], p<0,0001) war derjenigen in der mit Rasagilin 1 mg behandelten Gruppe ähnlich. In

Studie III betrug die mittlere Differenz im Vergleich zu Placebo -0,94 h, 95 % KI [-1,36, -0,51],p<0,0001. Auch in der mit Rasagilin 0,5 mg behandelten Gruppe kam es zu einer statistischsignifikanten Besserung gegenüber Placebo, das Ausmaß der Besserung war jedoch geringer. Die

Robustheit der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt wurde durch eine Reihezusätzlicher statistischer Modelle bestätigt und an drei Kollektiven (ITT, nach Protokoll und die Studiebeendende Patienten) nachgewiesen.

Zu den sekundären Zielparametern für die Wirksamkeit zählten die Gesamtbeurteilung der Besserungdurch den Studienarzt, die Scores der Subskala der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) im'OFF“-Stadium und das motorische UPDRS-Ergebnis in der ON-Phase. Rasagilin zeigte einen im

Vergleich zu Placebo statistisch signifikanten Nutzen.

Rasagilin wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb von ca. 0,5 Stunden maximale

Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Rasagilin-Einzeldosis beträgtca. 36 %.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Tmax von Rasagilin, wenn auch Cmax und Exposition (AUC) umrund 60% bzw. 20% vermindert sind, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer sehr fettreichen

Mahlzeit eingenommen wird.

Da die AUC nicht wesentlich beeinflusst wird, kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommenwerden.

Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis Rasagilin beträgt 243 l.

Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Rasagilin beträgt die Plasmaproteinbindungungefähr 60 bis 70%.

Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechselvon Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Dealkylierung und/oder Hydroxylierung, wobei1-Aminoindan, 3-Hydroxy-N-propargyl-1-aminoindan und 3-Hydroxy-1-aminoindan entstehen.

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass beide Stoffwechselwege von Rasagilin vom Cytochrom-P450-

System abhängig sind und CYP1A2 das hauptsächlich am Rasagilin-Metabolismus beteiligte

Isoenzym ist. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass die Konjugation von Rasagilin und seinen

Metaboliten ebenfalls ein wichtiger Eliminationsweg ist, wobei Glucuronide gebildet werden.

Experimente ex vivo und in vitro zeigten, dass Rasagilin wichtige CYP450-Enzyme weder hemmtnoch induziert (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Rasagilin erfolgt die Elimination in erster Linie über den Harn(62,6 %) und in zweiter Linie über die Faeces (21,8 %); insgesamt wurden über einen Zeitraum von38 Tagen 84,4 % der Dosis wiedergefunden. Weniger als 1 % Rasagilin wird unverändert über den

Harn ausgeschieden.

Rasagilin zeigt bei Parkinson-Patienten im Bereich von 0,5-2 mg ein Dosis-linearespharmakokinetisches Verhalten. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0,6-2 Stunden.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC und Cmax um 80 % bzw. 38 %erhöht. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen einen Anstieg der AUC und Cmaxum 568 % bzw. 83 % auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die pharmakokinetischen Parameter von Rasagilin waren bei Patienten mit leicht (CLcr50-80 ml/Min.) bzw. mittelschwer (CLcr 30-49 ml/Min.) eingeschränkter Nierenfunktion denjenigenvon gesunden Personen vergleichbar.

Das Alter hat nur geringfügigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rasagilin bei älteren Patienten(> 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktion und Entwicklung, lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Rasagilin wies in-vivo und in verschiedenen In-vitro-Testsystemen anhand von Bakterien oder

Hepatozyten kein genotoxisches Potenzial auf. Bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierunginduzierte Rasagilin eine Zunahme von Chromosomenaberrationen bei Konzentrationen mitübermäßiger Zytotoxizität, die unter klinischen Anwendungsbedingungen nicht erreichbar sind.

Rasagilin war bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die dem 84- bis 339-fachen der erwarteten

Plasmaexpositionen beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprach, nicht karzinogen.

Bei Mäusen wurden bei systemischen Expositonen, die dem 144- bis 213-fachen der erwarteten

Plasmaexposition beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprachen, erhöhte Inzidenzenkombinierter bronchiolärer/alveolärer Adenome und/oder Karzinome beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Weinsäure (Ph.Eur.)

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Talkum

Stearinsäure (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nicht über 25°C lagern.

OPA/Al/PVC/Al Blisterpackungen mit 7, 10, 28, 30, 100 oder 112 Tabletten.

PVC/PVDC/Al Blisterpackungen mit 7, 10, 28, 30, 100 oder 112 Tabletten.

PVC/PVDC/Al perforierter Blister zur Abgabe von Einzeldosen mit 7 x 1, 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 100x 1 oder 112 x 1 Tablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

EU/1/16/1090/001 (7 Tabletten - OPA/Al/PVC/Al)

EU/1/16/1090/002 (10 Tabletten - OPA/Al/PVC/Al)

EU/1/16/1090/003 (28 Tabletten - OPA/Al/PVC/Al)

EU/1/16/1090/004 (30 Tabletten - OPA/Al/PVC/Al)

EU/1/16/1090/005 (100 Tabletten - OPA/Al/PVC/Al)

EU/1/16/1090/006 (112 Tabletten - OPA/Al/PVC/Al)

EU/1/16/1090/007 (7 Tabletten - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/008 (10 Tabletten - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/009 (28 Tabletten - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/010 (30 Tabletten - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/011 (100 Tabletten - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/012 (112 Tabletten - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/013 (7 x 1 Tablette - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/014 (10 x 1 Tablette - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/015 (28 x 1 Tablette - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/016 (30 x 1 Tablette - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/017 (100 x 1 Tablette - PVC/PVDC/Al)

EU/1/16/1090/018 (112 x 1 Tablette - PVC/PVDC/Al)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.