Prospect RAPISCAN 400mcg 80mcg / ml soluție injectabilă

Rapiscan 400 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine regadenoson 400 micrograme în 5 ml soluție (80 micrograme/ml).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţie limpede, incoloră.

Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic.

Rapiscan este un vasodilatator coronarian selectiv, utilizat la adulți pentru inducerea stresului farmacologic în:

* imagistica perfuziei miocardice (IPM), la adulţi care nu pot efectua testul de stres la efort în mod adecvat.

* măsurarea rezervei fracționale de flux (RFF) pentru stenoza unei singure artere coronare în timpul angiografiei coronare invazive, când nu sunt anticipate măsurătorile RFF repetate (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Administrarea Rapiscan este limitată pentru utilizarea în unităţile medicale care dispun de echipament de monitorizare şi resuscitare cardiacă.

Doza recomandată este o injecţie unică de 400 micrograme regadenoson (5 ml) într-o venă periferică; nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală.

Pacienţii trebuie să evite consumul oricăror produse care conţin metilxantine (de exemplu cafeină), precum şi utilizarea oricăror medicamente care conţin teofilină, timp de cel puţin 12 ore înaintea administrării Rapiscan (vezi pct. 4.5).

Dacă este posibil, tratamentul cu dipiridamol trebuie întrerupt cu cel puţin două zile înaintea administrării Rapiscan (vezi pct. 4.5).

Aminofilina poate fi utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse severe şi/sau persistente determinate de regadenoson, dar nu trebuie folosită exclusiv cu scopul de a rezolva o convulsie indusă de Rapiscan.

(vezi pct. 4.4).

Regadenoson determină creşterea rapidă a frecvenţei cardiace (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Pacienţii trebuie să rămână în poziţie şezândă sau în decubit dorsal şi trebuie monitorizaţi frecvent după injectare, până când parametrii ECG, frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială revin la valorile anterioare administrării dozei.

Utilizare repetată

Pentru utilizarea în IPM: acest medicament trebuie administrat o singură dată într-un interval de 24 de ore. Nu au fost determinate siguranţa şi tolerabilitatea utilizării repetate a acestui medicament într-un interval de 24 de ore.

Pentru utilizarea în RFF: acest medicament nu trebuie administrat de mai mult de două ori, la cel puţin 10 minute distanță, într-un interval de 24 de ore. Pentru cazurile când este administrat de două ori la o distanță de 10 minute într-un interval de 24 de ore, nu sunt disponibile date complete privind siguranța pentru a doua injecție de Rapiscan.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării regadenoson la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Imagistica perfuziei miocardice (IPM):

* Rapiscan trebuie administrat sub formă de injecţie rapidă, în decurs de 10 secunde, într-o venă periferică, utilizând un cateter sau un ac cu calibrul de 22 gauge sau de diametru mai mare.

* Imediat după injectarea Rapiscan trebuie administrată injectabil soluţie salină izotonă 0,9%, 5 ml.

* Protocolul de examinare al IPM trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de practică clinică.

Rezerva fracțională de flux (RFF):

* Rapiscan trebuie administrat sub formă de injecţie rapidă, în decurs de 10 secunde, într-o venă periferică, utilizând un cateter sau un ac cu calibrul de 22 gauge sau de diametru mai mare.

* Imediat după injectarea Rapiscan trebuie administrată injectabil soluţie salină izotonă 9 mg/ml (0,9%), 10 ml.

* RFF trebuie măsurată ca cea mai scăzută valoare a Pd/Pa atinsă în timpul hiperemiei la starea stabilă.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Bloc atrioventricular (AV) de gradul 2 sau 3 sau disfuncţie de nod sinusal, cu excepţia cazului în care pacienţii au un pacemaker artificial funcţional.

* Angină pectorală instabilă, care nu a fost stabilizată prin tratament medical.

* Hipotensiune arterială severă.

* Insuficienţă cardiacă decompensată.

Regadenoson poate provoca reacţii grave şi care pot pune viaţa în pericol, inclusiv cele enumerate mai jos (vezi şi pct. 4.8). Monitorizarea ECG trebuie efectuată continuu şi semnele vitale trebuie monitorizate frecvent, până când parametrii ECG, frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială au revenit la valorile anterioare administrării dozei. Regadenoson trebuie utilizat cu precauţie şi trebuie administrat numai în unităţile medicale care dispun de echipament de monitorizare şi resuscitare cardiacă. Pentru a atenua reacţiile adverse severe şi/sau persistente provocate de regadenoson, se poate administra aminofilină în doze cuprinse între 50 mg şi 250 mg, prin injectare intravenoasă lentă (50 mg până la 100 mg, într-un interval de 30 - 60 de secunde), dar aceasta nu trebuie folosită exclusiv cu scopul de a rezolva o convulsie indusă de regadenoson.

Ischemia indusă de medicamente de tipul regadenoson poate provoca stop cardiac finalizat cu deces, tulburări de ritm ventriculare care pot pune viaţa în pericol şi infarct miocardic.

Regadenoson trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu infarct miocardic recent.

Studiile clinice de IPM cu Tomografie Computerizată cu Emisie de Foton Unic (SPECT) realizate cu regadenoson au exclus pacienţii cu infarct miocardic recent (în ultimele 3 luni).

Studiile clinice efectuate pentru măsurarea RFF au exclus pacienții cu infarct miocardic acut sau în decurs de 5 zile de la un infarct miocardic acut.

Bloc sinoatrial şi atrioventricular

Agoniştii receptorilor pentru adenozină, inclusiv regadenoson, pot deprima activitatea nodului sinoatrial (SA) şi AV şi pot provoca bloc AV de gradul 1, 2 sau 3 sau bradicardie sinusală.

Agoniştii receptorilor pentru adenozină, inclusiv regadenosonul, induc vasodilataţie arterială şi hipotensiune arterială. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale grave poate fi mai mare la pacienţii cu tulburări vegetative, hipovolemie, stenoză la nivelul trunchiului arterei coronare stângi, cardiopatie valvulară stenotică, pericardită sau exsudat pericardic sau stenoză carotidiană cu insuficienţă vasculară cerebrală.

Tensiune arterială mare

Regadenoson poate produce creşterea semnificativă din punct de vedere clinic a tensiunii arteriale, ceea ce la unii pacienţi poate duce la crize hipertensive (vezi pct. 4.8). Este posibil ca riscul de creştere semnificativă a tensiunii arteriale să fie mai mare la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic. Trebuie să se ia în considerare amânarea administrării regadenoson până când tensiunea arterială este bine controlată.

Combinaţie cu exerciţiul fizic

Utilizarea regadenoson în combinaţie cu exerciţiul fizic a fost asociată cu reacţii adverse severe, inclusiv hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, sincopă şi stop cardiac. La pacienţii care au prezentat orice fel de simptome sau semne sugestive de ischemie cardiacă în timpul exerciţiilor fizice sau pe durata recuperării poate exista un risc crescut de reacţii adverse severe.

Atacuri ischemice tranzitorii şi accident vascular cerebral

Regadenoson poate produce atac ischemic tranzitoriu (vezi pct.4.8). În experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat şi accidente vasculare cerebrale (AVC).

Risc de convulsii

Regadenoson trebuie folosit cu prudenţă la pacienţi cu istoric de convulsii sau alţi factori de risc pentru convulsii, inclusiv administrarea concomitentă de medicamente care scad pragul de producere a convulsiilor (de exemplu antipsihotice, antidepresive, teofiline, tramadol, corticosteroizi cu administrare sistemică şi chinolone).

Aminofilina trebuie folosită cu prudență la pacienţi cu antecedente de convulsii sau la pacienții care au alţi factori de risc pentru convulsii deoarece poate prelungi o convulsie sau poate provoca convulsii multiple din cauza efectului său proconvulsivant. De aceea, nu se recomandă administrarea aminofilinei exclusiv cu scopul de a rezolva o convulsie indusă de regadenoson.

Fibrilaţie atrială sau flutter atrial

Regadenoson trebuie folosit cu prudenţă la pacienţi cu istoric de fibrilaţie atrială sau flutter atrial. După punerea pe piaţă, au existat cazuri de agravare sau recurenţă a fibrilaţiei atriale după administrarea regadenoson.

Bronhoconstricţie

Regadenoson poate provoca bronhoconstricţie şi stop respirator (vezi pct. 4.8), în special la pacienţi cu afecţiuni bronhoobstructive diagnosticate sau suspicionate, cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau astm bronşic. Înaintea administrării regadenoson trebuie să se asigure că tratamentul bronhodilatator adecvat şi măsurile de resuscitare sunt disponibile.

Sindrom QT prelungit

Regadenoson stimulează sistemul nervos simpatic şi poate creşte riscul tahiaritmiilor ventriculare la pacienţi cu sindrom QT prelungit.

Atenţionări referitoare la excipienţi

Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză. Cu toate acestea, soluţia salină izotonă 0,9% administrată după regadenoson conţine 45 mg de sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Metilxantine

Metilxantinele (de exemplu cafeina şi teofilina) sunt antagonişti nespecifici ai receptorilor pentru adenozină şi pot interfera cu activitatea vasodilatatoare a regadenosonului (vezi pct. 5.1). Pacienţii trebuie să evite consumul oricăror produse care conţin metilxantine şi utilizarea oricăror medicamente care conţin teofilină, timp de cel puţin 12 ore înaintea administrării regadenoson (vezi pct. 4.2).

Dipiridamol

Dipiridamolul creşte concentraţiile sanguine de adenozină şi răspunsul la regadenoson poate fi modificat când concentraţiile sanguine de adenozină sunt crescute. Dacă este posibil, tratamentul cu dipiridamol trebuie întrerupt cu cel puţin două zile înaintea administrării regadenoson (vezi pct. 4.2).

Medicamente cardioactive

În studiile clinice, regadenoson a fost administrat la pacienţi trataţi concomitent cu alte medicamente cardioactive (cum sunt β-blocante, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai ECA, nitraţi, glicozide cardiace şi blocante ale receptorilor angiotensinei), fără efecte aparente asupra profilului de siguranţă sau eficacităţii regadenosonului.

Regadenosonul nu inhibă metabolizarea substraturilor pentru CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 în microzomii hepatici umani, ceea ce indică faptul că este puţin probabil să modifice farmacocinetica medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime ale citocromului P450.

Regadenoson nu inhibă semnificativ transportorii OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3,

MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 sau ENT2 la 1 µM iar datele sunt insuficiente pentru a concluziona privind riscul de interacţiune la nivelul acestor transportori, având în vedere că în cele mai multe cazuri a fost evaluată o singură concentraţie.

Regadenoson poate avea un efect modest asupra transportorului renal activ, OCT2 şi s-a constatat că poate fi substrat pentru transportul mediat de BCRP, ENT1 sau ENT2. Totuşi, dat fiind durata de utilizare propusă, este improbabil ca efectele transportorilor de medicament să fie relevante din punct de vedere clinic.

Datele provenite din utilizarea regadenoson la femeile gravide sunt inadecvate. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la dezvoltarea pre- şi postnatală. În studiile privind dezvoltarea embriofetală s-a observat toxicitate fetală, dar nu şi teratogenitate (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Regadenoson nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia situaţiilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă regadenoson se excretă în laptele uman. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la excreţia regadenosonului în lapte. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a se abţine de la administrarea regadenoson având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. În cazul administrării regadenoson, pacienta nu trebuie să alăpteze timp de cel puţin 10 ore (adică de cel puţin 5 ori valoarea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) după administrarea regadenoson.

Nu s-au efectuat studii privind efectele regadenoson asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Administrarea regadenoson poate determina reacţii adverse cum sunt ameţeală, cefalee şi dispnee (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare şi tranzitorii, şi se remit într-un interval de 30 de minute după administrarea regadenoson. De aceea, după efectuarea tratamentului şi dispariţia acestor reacţii, se anticipează că regadenoson nu va avea nicio influenţă sau va avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

La majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat regadenoson în studiile clinice, reacţiile adverse au fost uşoare, tranzitorii (dispărând de obicei într-un interval de 30 de minute după administrarea

Rapiscan) şi nu au necesitat intervenţie medicală.

Reacţiile adverse au apărut la aproximativ 80% dintre pacienţi. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul studiilor clinice la un număr total de 1651 de pacienţi/subiecţi au fost: dispnee (29%), cefalee (27%), hiperemie facială (23%), durere toracică (19%), modificări ale segmentului ST pe electrocardiogramă (18%), disconfort gastro-intestinal (15%) şi ameţeală (11%).

Regadenoson poate provoca ischemie miocardică (care poate fi asociată cu stop cardiac cu evoluţie letală, tulburări de ritm ventriculare care pot pune viaţa în pericol şi infarct miocardic), hipotensiune arterială care poate determina sincopă şi atacuri ischemice tranzitorii, creştere a tensiunii arteriale care duce la hipertensiune arterială şi crize hipertensive şi bloc sinoatrial (SA) sau atrioventricular (AV) care poate determina bloc AV de gradul întâi, doi sau trei sau bradicardie sinusală care necesită intervenţie terapeutică (vezi pct. 4.4). Semnele de hipersensibilitate (erupţie cutanată, urticarie, angioedem, anafilaxie şi/sau congestie laringiană) pot apărea imediat sau se pot instala cu întârziere.

Aminofilina poate fi utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse severe sau persistente determinate de regadenoson, dar nu trebuie utilizată exclusiv pentru a rezolva o convulsie indusă de regadenoson (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse prezentată în formă tabelară

Evaluarea reacţiilor adverse determinate de regadenoson se bazează pe datele privind siguranţa, provenite din studiile clinice şi din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului.

Toate reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos şi sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţa de apariţie. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv: erupţie cutanată, urticarie, angioedem, anafilaxie şi/sau congestie laringiană

Mai puţin frecvente Anxietate, insomnie

Foarte frecvente Cefalee, ameţeală

Frecvente Parestezie, hipoestezie, disgeuzie

Mai puţin frecvente Convulsii, sincopă, atac ischemic tranzitoriu, lipsa reactivităţii la stimuli, scăderea gradului de conştienţă, tremor, somnolenţă

Rare Accident vascular cerebral

Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată, durere oculară

Mai puţin frecvente Tinitus

Foarte frecvente Modificări ale segmentului ST pe electrocardiogramă

Frecvente Angină pectorală, bloc atrioventricular, tahicardie, palpitaţii, alte anomalii ale

ECG, incluzând prelungirea intervalului QT corectat

Mai puţin frecvente Stop cardiac, infarct miocardic, bloc AV complet, bradicardie, flutter atrial, apariţie, agravare sau recurenţă a fibrilaţiei atriale

Foarte frecvente Hiperemie facială

Frecvente Hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, paloare, senzaţie de extremităţi reci

Foarte frecvente Dispnee

Frecvente Senzaţie de constricţie la nivelul gâtului, iritaţie la nivelul gâtului, tuse

Mai puţin frecvente Tahipnee, wheezing

Cu frecvenţă Bronhospasm, stop respirator necunoscută

Foarte frecvente Disconfort gastro-intestinal

Frecvente Vărsături, greaţă, disconfort la nivelul cavităţii bucale

Mai puţin frecvente Distensie abdominală, diaree, incontinenţă fecală

Frecvente Hiperhidroză

Mai puţin frecvente Eritem

Frecvente Dureri lombare, durere la nivelul cefei sau mandibulei, durere la nivelul extremităţilor, disconfort musculo-scheletic

Mai puţin frecvente Artralgie

Foarte frecvente Durere toracică

Frecvente Stare generală de rău, astenie

Mai puţin frecvente Durere la locul injectării, durere generalizată

Descrierea unor reacţii adverse selectate

Ischemia indusă de medicamente poate provoca stop cardiac cu evoluţie letală, tulburări de ritm ventricular care pot pune viaţa în pericol şi infarct miocardic. Înaintea administrării regadenoson, trebuie să se asigure disponibilitatea echipamentului de resuscitare cardiacă şi a personalului specializat (vezi pct. 4.4).

Bloc nodal sinoatrial şi atrioventricular

Regadenoson poate deprima activitatea nodului SA şi AV şi pot provoca bloc AV de gradul întâi, doi sau trei sau bradicardie sinusală, necesitând intervenţie terapeutică. În studiile clinice, blocul AV de gradul întâi (prelungirea intervalului PR > 220 ms) a apărut la 3% dintre pacienţi, în interval de 2 ore de la administrarea regadenoson; blocul AV tranzitoriu de gradul doi, cu un impuls blocat, a fost observat la un pacient căruia i s-a administrat Rapiscan. În experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate bloc cardiac de gradul trei şi asistolie, care au survenit într-un interval de câteva minute de la administrarea Rapiscan.

Agoniştii receptorilor pentru adenozină, inclusiv Rapiscan, induc vasodilataţie arterială şi hipotensiune arterială. În studiile clinice, s-au observat tensiune arterială sistolică scăzută (> 35 mm Hg) la 7% dintre pacienţi şi tensiune arterială diastolică scăzută (> 25 mm Hg) la 4% dintre pacienţi, în interval de 45 de minute de la administrarea Rapiscan. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale grave poate fi mai mare la pacienţii cu tulburări vegetative, hipovolemie, stenoză la nivelul trunchiului arterei coronare stângi, cardiopatie valvulară stenotică, pericardită sau exsudat pericardic sau stenoză carotidiană cu insuficienţă vasculară cerebrală. În experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat sincope şi atacuri ischemice tranzitorii.

Tensiune arterială mărită

În cadrul studiilor clinice, s-a observat creşterea tensiunii arteriale sistolice (≥ 50 mm Hg) la 0,7% din pacienţi şi creşterea tensiunii arteriale diastolice (≥ 30 mm Hg) la 0,5% din pacienţi. Majoritatea creşterilor s-au remis în decurs de 10-15 minute, dar în unele cazuri s-a observat persistenţa valorilor crescute la 45 de minute după administrare.

Sindrom QT prelungit

Regadenoson creşte tonusul simpatic, ceea ce determină creşterea frecvenţei cardiace şi scurtarea intervalului QT. La pacienţii cu sindrom QT prelungit, stimularea simpatică poate determina o scurtare mai mică a intervalului QT, comparativ cu pacienţii fără sindrom QT prelungit şi poate determina chiar o creştere paradoxală a intervalului QT. La aceşti pacienţi poate să apară fenomenul R-pe-T, în cadrul căruia o extrasistolă întrerupe unda T precedentă, crescând astfel riscul de apariţie a tahiaritmiei ventriculare.

Cefaleea a fost raportată de 27% dintre subiecţii cărora li s-a administrat regadenoson în studiile clinice.

Cefaleea a fost considerată severă la 3% dintre subiecţi.

Pacienţii vârstnici (≥ 75 ani; n = 321) au avut un profil al reacţiilor adverse similar cu cel observat la pacienţii mai tineri (< 65 ani; n = 1016), dar au avut o incidenţă mai mare a hipotensiunii arteriale (2% faţă de < 1%).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, hiperemia facială, ameţeala şi frecvenţa cardiacă crescută au fost considerate a fi intolerabile la doze de regadenoson mai mari de 0,02 mg/kg.

Aminofilina poate fi utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse severe sau persistente provocate de regadenoson.

Nu se recomandă administrarea aminofilinei exclusiv cu scopul de a înceta o convulsie indusă de regadenoson (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: medicamente cardiologice, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB21

Regadenosonul este un agonist cu afinitate scăzută (Ki ≈ 1,3 µM) al receptorului A2A al adenozinei şi are o afinitate de cel puţin 10 ori mai mică pentru receptorul A1 (Ki > 16,5 µM) şi o afinitate foarte scăzută sau chiar absentă pentru receptorii A2B şi A3 ai adenozinei. Activarea receptorului A2A al adenozinei produce vasodilataţie coronariană şi creşterea fluxului sanguin coronarian (FSC). Cu toate că prezintă afinitate scăzută pentru receptorul A2A al adenozinei, regadenosonul are o capacitate crescută de a mări conductanţa coronariană pe cordul izolat de şobolan şi cobai, cu valori ale CE50 de 6,4 nM şi respectiv de 6,7-18,6 nM. Regadenosonul prezintă selectivitate (≥ 215 ori) pentru creşterea conductanţei coronariene (răspuns mediat de receptorii A2A) în comparaţie cu încetinirea conducerii la nivelul nodului AV (răspuns mediat de receptorii A1), măsurată prin timpul de conducere AV (pe cord de şobolan) sau prin intervalul S-H (pe cord de cobai). Regadenosonul creşte în mod preferenţial fluxul de sânge la nivelul patului arterial vascular coronarian comparativ cu cel periferic (laba anterioară, creier, plămân) la câinii anesteziaţi.

Fluxul sanguin coronarian

Regadenosonul determină o creştere rapidă a FSC, care se menţine pentru o scurtă durată de timp. La pacienţii procedurii de cateterizare coronariană s-a utilizat ecografia Doppler în sistem pulsatil pentru a măsura viteza maximă medie (VMM) a FSC înainte şi până la cel mult 30 de minute după administrarea de regadenoson (400 micrograme, intravenos). Valoarea medie a VMM a crescut de cel puţin două ori faţă de valoarea iniţială în interval de 30 de secunde, scăzând la mai puţin de jumătate din efectul maxim în interval de 10 minute (vezi pct. 5.2).

Captarea miocardică a medicamentului radiofarmaceutic este proporţională cu FSC. Deoarece regadenosonul creşte fluxul sanguin în arterele coronariene normale, cu o creştere uşoară sau absentă în arterele stenozate, regadenosonul determină o captare relativ mai redusă a medicamentului radiofarmaceutic în teritoriile vascularizate de arterele stenozate. Prin urmare, captarea miocardică a medicamentului radiofarmaceutic după administrarea de regadenoson este crescută în zonele perfuzate de artere normale comparativ cu cele perfuzate de artere stenozate. Aceeași regulă se aplică și măsurării RFF când fluxul sanguin miocardic maximal este redus în prezența stenozei arteriale coronare severe.

Imagistica perfuziei miocardice (IPM)

Efecte hemodinamice

Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere rapidă a frecvenţei cardiace. Cea mai mare modificare medie faţă de valoarea iniţială (21 bpm) se produce după aproximativ 1 minut de la administrarea regadenoson. Cu toate acestea, creșteri ale frecvenței cardiace de până la 42 bpm sunt raportate în literatură (prezentate mai jos în secțiunea IPM cu RMC). Frecvenţa cardiacă revine la valoarea iniţială în interval de 10 minute. Modificările tensiunii arteriale sistolice şi diastolice au fost variabile, cu o modificare medie maximă a tensiunii arteriale sistolice de −3 mm Hg şi a tensiunii arteriale diastolice de −4 mm Hg, după aproximativ 1 minut de la administrarea regadenoson. La unii pacienţi s-a observat o creştere a tensiunii arteriale (tensiune sistolică maximă de 240 mm Hg şi tensiune diastolică maximă de 138 mm Hg).

Receptorii A2B şi A3 pentru adenozină sunt implicaţi în fiziopatologia bronhoconstricţiei la persoanele cu factori de risc predispozanţi (adică astm bronşic). În studiile in vitro, regadenosonul a avut o afinitate de legare de receptorii A2B şi A3 ai adenozinei scăzută. Incidenţa scăderii VEMS > 15% faţă de valoarea iniţială după administrarea regadenoson a fost evaluată în trei studii clinice randomizate, controlate. În primul studiu, incluzând 49 de pacienţi cu BPOC moderată sau severă, incidenţa scăderii VEMS1> 15% faţă de valoarea iniţială a fost de 12% şi după administrarea de regadenoson şi de 6% după administrarea placebo (p = 0,31). În al doilea studiu, incluzând 48 de pacienţi cu astm bronşic uşor sau moderat, care au prezentat în antecedente reacţii de bronhoconstricţie la adenozin-monofosfat, frecvenţa scăderii VEMS1> 15% faţă de valoarea iniţială a fost aceeaşi (4%), atât după administrarea regadenoson, cât şi după administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incluzând 1009 de pacienţi cu astm bronşic uşor sau moderat (n=537) şi BPOC moderată sau severă (n=472), incidenţa scăderii FEV1 > 15% faţă de valoarea iniţială a fost de 1,1% şi 2,9% la pacienţii cu astm bronşic (p=0,15) şi de 4,2% şi 5,4% la pacienţii cu BPOC (p=0,58) după administrarea regadenoson şi, respectiv, placebo. În primul şi cel de-al doilea studiu, dispneea a fost raportată ca reacţie adversă ca urmare a administrării regadenoson (la 61% dintre pacienţii cu BPOC şi la 34% dintre pacienţii cu astm bronşic), în timp ce niciun subiect nu a prezentat dispnee după administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, dispneea a fost raportată mai frecvent ca urmare a administrării regadenoson (18% pentru pacienţii cu BPOC; 11% pentru pacienţii cu astm bronşic) comparativ cu placebo, însă mai puţin frecvent comparativ cu raportările din timpul dezvoltării clinice (vezi pct. 4.8). S-a observat o legătură între severitatea crescută a bolii şi incidenţa crescută a dispneei la pacienţii cu astm bronşic, însă nu şi la pacienţii cu BPOC. Utilizarea medicamentelor bronhodilatatoare pentru simptome nu a fost diferită în cazul administrării regadenoson şi placebo.

Dispneea nu a fost corelată cu o scădere a VEMS.

Rezerva fracțională de flux (RFF)

Efecte hemodinamice

La măsurarea RFF, durata până la hiperemia maximă de vârf a fost de 30±13 secunde. Durata medie a platoului hiperemic a fost de 163 ((±169) secunde și hiperemia maximă a durat cel puțin 19 secunde la 90% din pacienți; cu toate acestea, la fiecare pacient, durata hiperemiei a variat între 10 secunde și peste 10 minute. Hiperemia poate fluctua între valoarea sub-maximă și maximă până dispare lent.

Fereastra de 10 secunde de hiperemie în stare stabilă poate fi prea scurtă pentru a se efectua înregistrări complexe privind retragerea ca să se evalueze boala arterială coronară complexă sau difuză. Doza repetată în decurs de 10 minute - cu excepția pacienților unde durata hiperemiei a fost de peste 10 minute - a determinat un efect similar asupra vârfului și duratei hiperemiei maxime.

Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa regadenosonului la pacienţii cu indicaţie pentru inducerea stresului farmacologic în IPM cu Tomografie Computerizată cu Emisie de Foton Unic (SPECT), Tomografie cu Emisie de Pozitroni (PET), Rezonanță Magnetică Cardiacă (RMC),

Tomografie Computerizată cu Detectori Multipli (MDCT) și în măsurarea RFF.

IPM cu SPECT de stres indus cu regadenoson

Eficacitatea şi siguranţa regadenoson privind IPM cu SPECT în condiții de stres cu regadenoson au fost determinate în comparaţie cu adenozina în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb (ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2) efectuate la 2015 pacienţi cu coronaropatie confirmată sau suspicionată, având indicaţie clinică pentru efectuarea IPM în condiţii de stres farmacologic. Un număr total de 1871 dintre aceşti pacienţi au avut imagini adecvate pentru evaluarea eficacităţii primare, incluzând 1294 (69%) bărbaţi şi 577 (31%) femei, cu vârsta mediană de 66 de ani (cu limite de vârstă între 26-93 de ani). Fiecărui pacient i s-a efectuat o scanare iniţială în condiţii de stres utilizând adenozină (o perfuzie cu durata de 6 minute cu o doză de 0,14 mg/kg şi minut, fără efort fizic) cu un protocol de imagistică SPECT (tomografie computerizată cu emisie de foton unic). După scanarea iniţială, pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze regadenoson sau adenozină şi li s-au efectuat o a doua scanare în condiţii de stres cu acelaşi protocol SPECT utilizat la prima scanare. Valoarea mediană a intervalului de timp între scanări a fost de 7 zile (cu limite între 1-104 zile).

Antecedentele cardiovasculare cele mai frecvente au inclus hipertensiune arterială (81%), intervenţie chirurgicală de bypass coronarian (CABG, coronary artery bypass surgery), angioplastie coronariană transluminală percutanată (PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) sau implantarea de stent (51%), angină pectorală (63%) şi antecedente de infarct miocardic (41%) sau tulburări de ritm (33%); alte antecedente au inclus diabetul zaharat (32%) şi BPOC (5%). Au fost excluşi pacienţii cu antecedente recente de tulburări de ritm ventriculare grave necontrolate prin tratament, infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, antecedente de bloc AV de grad mai mare de 1 sau pacienţii cu bradicardie simptomatică, boala nodului sinusal sau transplant cardiac. În ziua scanării, unii dintre pacienţi au utilizat medicamente cardioactive, inclusiv β-blocante (18%), blocante ale canalelor de calciu (9%) şi nitraţi (6%).

Compararea imaginilor obţinute cu regadenoson şi a celor obţinute cu adenozină s-a efectuat după cum urmează. Utilizând un model cu 17 segmente, numărul segmentelor care au prezentat un defect de perfuzie reversibil a fost calculat pentru scanarea iniţială cu adenozină şi pentru scanarea randomizată în care s-a utilizat regadenoson sau adenozină. În populaţia totală inclusă în studii, 68% dintre pacienţi au avut 0-1 segmente cu defecte reversibile la scanarea iniţială, 24% au avut 2-4 segmente şi 9% au avut ≥ 5 segmente. Rata de concordanţă a imaginilor obţinute cu regadenoson sau adenozină în comparaţie cu imaginile iniţiale obţinute cu adenozină a fost calculată prin determinarea frecvenţei cu care pacienţii alocaţi în fiecare categorie la scanarea iniţiala cu adenozină (0-1, 2-4, 5-17 segmente reversibile) au fost incluşi în aceeaşi categorie în cazul scanării randomizate. Ratele de concordanţă pentru regadenoson şi adenozină au fost calculate ca media ratelor de concordanţă pentru cele trei categorii determinate la scanarea iniţială. Studiile ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2, analizate separat şi cumulat, au demonstrat că Rapiscan este similar adenozinei în evaluarea extinderii anomaliilor de perfuzie reversibile:

ADVANCE ADVANCE Studiile

MPI 1 MPI 2 cumulate (n = 1113) (n = 758) (n = 1871)

Rata de concordanţă adenozină-adenozină (± ES) 61 ± 3% 64 ± 4% 62 ± 3%

Număr de pacienţi (n) 372 259 631

Rata de concordanţă adenozină - regadenoson (± ES) 62 ± 2% 63 ± 3% 63 ± 2%

Număr de pacienţi (n) 741 499 1240

Rata de diferenţă (regadenoson - adenozină) (± ES) 1 ± 4% -1 ± 5% 0 ± 3%

Interval de încredere 95% -7,5; 9,2% -11,2; 8,7% -6,2; 6,8%

În cazul studiilor ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2, valoarea coeficienţilor Cicchetti-Allison şi

Fleiss-Cohen pentru valoarea mediană a scorului pentru categoria 'dimensiunea ischemiei” (segmentele cu captare normală în condiţii de repaus şi reducere uşoară/echivocă a captării în condiţii de stres nu au fost considerate a fi ischemice), scor estimat 'în orb” de trei evaluatori, a fost moderată, 0,53 şi respectiv 0,61, în cazul studiilor combinate utilizând regadenoson şi scanarea cu adenozină, în mod similar cu valoarea coeficienţilor obţinută la două scanări consecutive cu adenozină, 0,50 şi respectiv 0,55.

IPM cu PET de stres indus cu regadenoson

Comparația intraindividuală dintre regadenoson (0,4 mg/ 5 ml în bolus) și dipiridamol (0,57 mg/ kg timp de 4 minute) a fost efectuată într-un studiu clinic prospectiv la 32 de subiecți (23 bărbați și 9 femei, vârstă medie de 62 ± 12,1 ani). Dintre aceștia, 26 au avut un defect de perfuzie reversibil, deja identificat într-un studiu PET cu 82RbCl în condiții de stres indus cu dipiridamol, indicat clinic anterior și 6 subiecți cu probabilitate <5% pentru boală arterială coronariană (BAC) înainte de testare, nu au prezentat defecte pe imaginile PET cu dipiridamol. Studiul clinic a inclus pacienți cu un grad ușor până la moderat de ischemie, cu o mică proporție de pacienți cu ischemie moderată până la severă și care au avut funcția ventriculară stângă normală sau aproape normală.

În acest studiu perfuzia cu 82RbCl a început imediat după injecția cu regadenoson (examinarea imagistică începând la 2 minute după începerea perfuziei cu 82Rb). Interpretarea vizuală a imaginilor

PET nu a indicat nicio diferență a numărului de segmente cu defecte reversibile între regadenoson și dipiridamol în cele 30/32 perechi de imagini.

Rezultatele ar putea să nu fie generalizabile la pacienții cu timpi de circulație sanguină încetiniți, asociați cu insuficiență cardiacă stângă sau dreaptă, hipertensiune pulmonară sau obezitate morbidă, pacienți care pot avea întârziere în tranzitul trasorului ce ajunge după faza de vârf.

IPM cu RMC de stres indus cu regadenoson

Comparația intraindividuală între hiperemia coronariană indusă cu regadenoson sau cu adenozină în

IPM cu RMC de stres a fost efectuată întru-un studiu clinic prospectiv pentru un interval de dimensiuni corporale întâlnite într-un cadru clinic. Douăzeci și opt de subiecți (12 femei, 16 bărbați) au fost examinați imagistic: 43% au fost obezi și 25% aveau unul sau mai mulți factori de risc coronarian cunoscuți. Imagistica prin RM a fost efectuată mai întâi în condiții de repaus, apoi în timpul perfuziei de adenozină (140 µg/kg/min) și 30 de minute mai târziu cu regadenoson (0,4 mg/5 ml în bolus timp de 10 secunde). Studiul a arătat că ambele vasodilatatoare au o eficacitate similară asupra vasodilatației (acord bun între rezerva de perfuzie miocardică (RPM) măsurată cu adenozină și regadenoson (y = 1,1x - 0,06, r = 0,7)). Populația studiată probabil că nu include spectrul larg de dimensiuni ale corpului care ar putea fi observat la pacienți în IPM cu RMC din rutina zilnică.

Comparația intraindividuală între regadenoson și adenozină a fost efectuată într-un studiu clinic prospectiv pentru a evalua efectele vasodilatatoarelor asupra funcției și volumelor ventriculare prin

RMC la 25 de subiecți sănătoși. RMC a fost efectuată după adenozină (140 μg/kg/min IV timp de 6 minute) și regadenoson (0,4 mg IV timp de 10 secunde) la momentul inițial, imediat după administrare, apoi la intervale a câte 5 minute, până la 15 minute. Frecvența cardiacă maximă a fost observată repede atât după administrarea de adenozină, cât și după administrarea de regadenoson.

Creșterea de la momentul inițial la frecvența cardiacă maximă imediat după administrarea vasodilatatorului a fost de 64 ± 8 până la 96 ± 13 bpm pentru adenozină față de 65 ± 13 până la 107 ± 10 bpm pentru regadenoson. Frecvența cardiacă a revenit la valoarea inițială la minutul 10 după adenozină, în timp ce a rămas crescută la minutul 15 după regadenoson. Fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a crescut imediat după ambele vasodilatatoare și a revenit la valoarea inițială la 10 minute după administrarea de adenozină, dar a rămas crescută la 15 minute după regadenoson. Regadenoson a determinat o reducere de intensitate similară atât a indicelui de volum al

VS la sfârșitul diastolei (LVEDVi, left ventricle end-diastolic volume index) cât și a indicelui de volum al VS la sfârșitul sistolei (LVESVi, left ventricle end-sistolic volume index) la 15 minute, în timp ce după adenozină LVESVi a revenit la normal după 15 minute și LVEDVi a rămas sub valorile inițiale.

Comparația intraindividuală a fost efectuată într-un studiu clinic prospectiv pentru determinarea potenței relative a regadenosonului (400 μg în bolus), adenozinei (140 μg/kg/min timp de 5 până la 6 minute) și dipiridamolului (0.56 mg/kg timp de 4 minute) prin măsurarea perfuziei miocardice în stres și în repaus utilizând RMC la 15 voluntari tineri sănătoși. Protocolul de imagistica repaus-stres utilizat în acest studiu este diferit față de protocoalele utilizate în mod obișnuit: imagistica de perfuzie inițială prin RMC de repaus, urmată douăzeci de minute mai târziu de imagistica de stres efectuată la momentul de vârf al vasodilatației. Regadenoson a produs un flux sanguin miocardic (FSM) de stres mai mare decât dipiridamol și adenozină (3,58±0,58 față de 2,81±0,67 și față de 2,78±0,61 ml/min/g, p=0,0009 și respectiv p=0,0008). Regadenoson a determinat o frecvența cardiacă mai crescută decât adenozina și dipiridamolul (95±11 față de 76±13 și față de 86±12 bătăi/minut). Când FSM de stres a fost ajustat pentru ritmul cardiac, nu au existat diferențe între regadenoson și adenozină (37,8±6 versus 36,6±4μl/sec/g), dar diferențele între regadenoson și dipiridamol au persistat (37,8±6 față de 32,6±5μl/sec/g, p=0,03).

IPM cu MDCT de stres indus cu regadenoson

Un studiu clinic prospectiv de fază 2, multicentric, deschis, randomizat, încrucișat (Studiul 3606-CL-2001) a fost sponsorizat pentru a determina rata de concordanță între SPECT de stres indus cu regadenoson și perfuzia CT de stres indus cu regadenoson în detectarea prezenței sau absenței ischemiei (definită ca două sau mai multe defecte reversibile observate vizual) la 110 pacienți cu BAC suspectată sau cunoscută, trimiși pentru efectuarea unuia dintre aceste teste de diagnostic, clinic indicate. Subiecții au fost randomizați la una din cele două proceduri imagistice secvențiate, pentru a fi supuși atât unui SPECT de repaus/stres, cât și unui MDCT de repaus /stres. S-a administrat regadenoson 0,4 mg în 5 ml IV bolus înainte de fiecare procedură de perfuzie CT de stres și SPECT de stres.

În timp ce imagistica SPECT de stres indus cu regadenoson a identificat 100 de subiecți ca având 0-1 defecte reversibile (adică fără ischemie) și 10 subiecți ca având ≥ 2 defecte reversibile (adică ischemie), imagistica de perfuzie MDCT de stres indus cu regadenoson a identificat 85 și 25 de subiecți ca având 0-1 respectiv ≥ 2 defecte reversibile. Rata de concordanță între SPECT de stres indus cu regadenoson și IPM cu MDCT de stres indus cu regadenoson a fost de 87% (95% CI: 77%, 97%).

Testul de efort suboptimal

În studiul EXERRT, eficacitatea și siguranța regadenosonului a fost evaluată la pacienții supuși unui test de efort suboptimal, într-un studiu randomizat, multicentric, de non-inferioritate, când regadenosonul a fost administrat fie la 3 minute, în timpul recuperării (efort fizic cu regadenoson), fie în repaus, la 1 oră mai târziu (doar regadenoson).

Toți pacienți, în număr de 1404, au fost supuși inițial unei IPM cu SPECT în repaus, în conformitate cu recomandările ASNC 2009.

Pacienții au efectuat efort fizic folosind protocolul Bruce standard sau modificat. Pacienții care nu au obținut ≥ 85% frecvență cardiacă maximă anticipată (FCMa) și/sau ≥ 5 METs (echivalenți metabolici), au urmat o etapă de tranziție de 3-5 minute mers de recuperare, în care, în primele 3 minute de recuperare pacienții au fost randomizați 1:1.

Prin urmare, 1147 de pacienți au fost randomizați în două grupuri astfel: 578 pacienți din grupul efort fizic cu regadenoson și 569 din grupul doar cu regadenoson, fie la 3 minute în timpul recuperării (pentru grupul efort fizic cu regadenoson) fie în repaus la o oră mai târziu (pentru grupul doar cu regadenoson).

Pacienții din ambele grupuri (efort fizic cu regadenoson și doar regadenoson) au fost supuși unei examinări imagistice SPECT de perfuzie miocardică la 60-90 minute după administrarea regadenosonului.

Faza IPM 1 a fost constituită din examinarea IPM de referință în repaus și examinările IPM efort fizic cu regadenoson și doar cu regadenoson.

Ulterior, pacienții din ambele grupuri, s-au întors 1-14 zile mai târziu, pentru a fi supuși la o a doua examinare imagistică SPECT de perfuzie miocardică cu regadenoson, fără efort fizic.

Faza IPM 2 a fost constituită din examinările IPM inițiale în repaus și cele fără efort fizic la 1-14 zile mai târziu din ambele grupuri.

Imaginile obținute în IPM 1 și IPM 2 au fost comparate pentru prezența sau absența defectelor de perfuzie.

Nivelul de concordanță între interpretările din IPM 1 (efort fizic cu regadenoson) și IPM 2 a fost similar cu nivelul de concordanță între interpretările din IPM 1 (doar regadenoson) și IPM 2.

La 2 pacienți din grupul efort fizic cu regadenoson, a fost raportată o reacție adversă cardiacă gravă.

La revizuirea cazului, ambii pacienți au prezentat simptome ischemice și modificări ale ECG în timpul exercițiului sau în perioada de recuperare, înainte de administrarea regadenosonului.

Nu s-au produs reacții adverse cardiace grave la pacienții cărora li s-a administrat regadenoson la o oră după un test de efort cu stres inadecvat.

Măsurarea RFF

Pentru măsurarea RFF s-au efectuat cinci studii independente. În total, 249 de pacienți, cărora li s-a indicat clinic să efectueze o angiografie coronară cu măsurarea invazivă a RFF, au primit regadenoson, iar 88 dintre pacienți au primit regadenoson de două ori. RFF a fost măsurată după perfuzia intravenoasă cu adenozină și injecția intravenoasă cu regadenoson (400 μg). Mai întâi s-a administrat adenozina, urmată de regadenoson, deoarece hiperemia sa poate dura o perioadă imprevizibilă de timp și s-au comparat valorile RFF măsurate.

Cele mai frecvente tulburări cardiovasculare au apărut la pacienții cu antecedente medicale de hipertensiune arterială, dislipidemie/hipercolesterolemie, diabet zaharat, fumat, ICP anterior și IM anterior.

Pentru măsurarea RFF s-a stabilit un diagnostic de ischemie inductibilă în conformitate cu măsurarea

RFF de 0,8 (> 0,8 reprezintă absența ischemiei inductibile comparativ cu ≤ 0,8 care reprezintă prezența ischemiei inductibile), Adenozina a fost tratată ca standard de aur pentru a se estima sensibilitatea, specificitatea și proporția acurateții.

Acordul de clasificare

Studiu Sensibilitate Specificitate valoarea kappa a lui Cohen

Stolker et al. 2015 (n=149) 98% 97% 0,94 van Nunen et al. 2015 (n=98) 98% 95% 0,94

Aminofilina

S-a demonstrat că aminofilina (100 mg, administrată prin injecţie intravenoasă lentă, în decurs de 60 de secunde), injectată în cursul unei cateterizări coronariene la 1 minut după administrarea a 400 micrograme regadenoson, a scurtat durata răspunsului fluxului sanguin coronar la regadenoson, măsurat prin ecografie Doppler pulsatilă. Aminofilina a fost utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse provocate de regadenoson (vezi pct. 4.4).

Eficacitatea cafeinei

În cadrul unui studiu cu pacienţi adulţi care au efectuat IPM cu SPECT, asociată stresului farmacologic, cu regadenoson, randomizaţi pentru placebo (n=66) sau cafeină (200 mg, n=70 sau 400 mg, n=71), administrate cu 90 de minute înaintea testului, cafeina a compromis acurateţea diagnostică a detectării defectelor reversibile de perfuzie (p<0,001). Nu a existat o diferenţă statistică între 200 mg şi 400 mg de cafeină, însoţită de regadenoson. De asemenea, nu a existat un efect evident în cazul a 200 m g sau 400 mg de cafeină asupra concentraţiilor plasmatice de regadenoson.

Testarea siguranţei şi a tolerabilităţii

În studiile ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2, următoarele criterii finale privind siguranţa şi tolerabilitatea, specificate în prealabil, utilizate pentru a compara regadenoson şi adenozina, au prezentat semnificaţie statistică: (1) suma scorurilor pentru prezenţa şi severitatea grupurilor de simptome de hiperemie facială, durere toracică şi dispnee a fost mai mică în cazul administrării regadenoson (0,9 ± 0,03) decât în cazul adenozinei (1,3 ± 0,05); şi (2) grupurile de simptome de hiperemie facială (21% faţă de 32%), durere toracică (28% faţă de 40%), şi 'durere de gât, ceafă sau mandibulă” (7% faţă de 13%) au fost mai puţin frecvente în cazul administrării regadenoson; incidenţa cefaleei (25% faţă de 16%) a fost mai mare în cazul administrării regadenoson.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu regadenoson la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu tulburări de perfuzie miocardică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Regadenoson este administrat prin injecţie intravenoasă - pentru IPM în condiții de stres farmacologic.

Profilul ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru regadenoson la voluntarii sănătoşi este multiexponenţial şi este caracterizat în mod optim printr-un model tricompartimental.

Concentraţia plasmatică maximă a regadenosonului este atinsă în interval de 1-4 minute de la injectarea regadenoson şi corespunde cu debutul răspunsului farmacodinamic (vezi pct. 5.1). Timpul de înjumătăţire plasmatică în decursul acestei faze iniţiale este de aproximativ 2 până la 4 minute.

Urmează o fază intermediară, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 30 de minute, care coincide cu dispariţia efectului farmacodinamic. Faza terminală constă în scăderea concentraţiei plasmatice, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ore. La subiecţii sănătoşi clearance-ul, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi volumul de distribuţie nu par a fi dependente de doză, pentru doze cuprinse între 0,003-0,02 mg/kg (sau de aproximativ 0,18-1,2 mg).

La om, legarea regadenosonului de proteinele plasmatice este moderată (25-30%).

Nu se cunoaşte metabolizarea regadenosonului la om. Incubarea cu microzomi hepatici de şobolan, de câine şi umani, precum şi cu hepatocite umane nu a produs metaboliţi detectabili ai regadenosonului.

După administrarea intravenoasă a regadenosonului marcat radioactiv cu C la şobolani şi câini, partea cea mai mare (85-96%) a radioactivităţii a fost excretată sub formă de regadenoson nemodificat.

Aceste date indică faptul că metabolizarea regadenosonului nu are un rol major în eliminarea sa.

La voluntarii sănătoşi, 57% din doza de regadenoson este excretată sub formă nemodificată în urină (cu limite între 19-77%), clearance-ul renal plasmatic mediu fiind de aproximativ 450 ml/min, depăşind rata filtrării glomerulare. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară renală are un rol în eliminarea regadenosonului.

Injectări multiple

S-au testat până la trei injecții consecutive cu regadenoson (100 și 200 μg) la voluntari sănătoși și două doze consecutive de 400 μg la voluntari sănătoși, precum și la pacienți evaluați pentru RFF. Creșterile frecvenței cardiace în funcție de doza tranzitorie au apărut în urma administrării fiecărei doze de regadenoson, dar nu s-a observat niciun efect semnificativ dependent de doză asupra presiunii sanguine sistolice. Concentrațiile plasmatice medii au crescut proporțional cu doza și în funcție de dozele succesive, așa cum s-a identificat la voluntarii sănătoșii.

O analiză farmacocinetică populaţională, incluzând date de la subiecţi şi pacienţi, a demonstrat faptul că clearance-ul regadenosonului scade proporţional cu reducerea clearance-ului creatininei (Clcr) şi creşte cu creşterea greutăţii corporale. Vârsta, sexul şi rasa au efecte minime asupra farmacocineticii regadenosonului.

Absorbţia, distribuţia şi eliminarea regadenosonului au fost studiate la 18 subiecţi cu grade diferite de disfuncţie renală şi la 6 subiecţi sănătoşi. Pe măsura creşterii gradului de insuficienţă renală, de la uşoară (Clcr 50 până la < 80 ml/min) la moderată (Clcr 30 până la < 50 ml/min) şi severă (Clcr < 30 ml/min), cantitatea de regadenoson excretată sub formă nemodificată în urină şi clearance- ul renal au scăzut, ceea ce a determinat valori crescute ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi ale valorilor ASC, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (Clcr ≥ 80 ml/min). Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime observate şi estimările volumelor de distribuţie au fost similare între aceste grupuri. Profilurile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp nu au fost modificate semnificativ în fazele iniţiale după administrarea medicamentului, când se observă majoritatea efectelor farmacologice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu s-a evaluat farmacocinetica regadenosonului la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă.

Peste 55% din doza de regadenoson este excretată sub formă nemodificată în urină şi factorii care scad clearance-ul nu modifică concentraţia plasmatică în fazele iniţiale după administrarea medicamentului, când se observă efectele farmacologice semnificative din punct de vedere clinic. Parametrii farmacocinetici ai regadenosonului nu au fost evaluaţi în mod specific la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, analizele post-hoc ale datelor din cele două studii clinice de fază 3 au arătat că farmacocinetica regadenosonului nu a fost modificată într-un mic subgrup de pacienţi cu valori ale analizelor de laborator sugestive pentru afectarea funcţiei hepatice (creşteri de 2,5 ori ale valorior serice ale transaminazelor sau creşteri de 1,5 ori ale valorilor bilirubinemiei sau ale timpului de protrombină). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Analiza farmacocinetică populaţională a aratat că vârsta are o influenţă minoră asupra farmacocineticii regadenosonului. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Parametrii farmacocinetici ai regadenosonului nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi (< 18 ani).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi dezvoltarea embrio-fetală. La şobolani şi iepuri s-au observat semne de toxicitate maternă şi fetală (scădere a greutăţii fetuşilor, întârzieri în procesul de osificare [şobolani], scădere a natalităţii şi a numărului de fetuşi vii [iepuri]), dar nu teratogenitate. S-a observat toxicitate fetală în urma administrării zilnice repetate de regadenoson, dar la doze suficient de mari faţă de doza recomandată la om. Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea şi nici studii pre- şi postnatale.

Fosfat disodic

Dihidrogenofosfat de sodiu

Edetat disodic

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

5 ml de soluţie într-un flacon de 5 sau 7 ml pentru o singură administrare, din sticlă de tip 1, prevăzut cu dop din cauciuc (butil) şi sigiliu din aluminiu.

Cutie cu 1 flacon.

Înaintea administrării, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru a detecta eventualele particule şi modificări de culoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.

GE Healthcare AS

Nycoveien 1

NO-0485 Oslo

Norvegia

EU/1/10/643/001

Data primei autorizări: 06/09/2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24/04/2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.