RAPISCAN 400mcg 80mcg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Rapiscan 400 Mikrogramm Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 400 Mikrogramm Regadenoson in 5 ml Lösung (80 Mikrogramm/ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung.

Dieses Arzneimittel darf nur zu diagnostischen Zwecken angewendet werden.

Rapiscan ist ein selektiver koronarer Vasodilatator und wird als pharmakologischer Stressauslöser beierwachsenen Patienten angewendet für:

* Myokardperfusionsaufnahmen (myocardial perfusion imaging, MPI) bei nicht ausreichendkörperlich belastbaren Patienten.

* die Messung der fraktionellen Flussreserve (fractional flow reserve, FFR) der Stenose einer

Koronararterie bei Durchführung einer invasiven Koronarangiographie, wenn wiederholte

FFR-Messungen nicht zu erwarten sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Behandlung mit Rapiscan darf ausschließlich in einer medizinischen Einrichtung erfolgen, in dereine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur

Verfügung steht.

Die empfohlene Dosis besteht in einer Einzelinjektion von 400 Mikrogramm Regadenoson (5 ml)in eine periphere Vene, wobei keine Dosisanpassung entsprechend dem Körpergewicht erforderlichist.

Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan den Verzehr von

Produkten vermeiden, die Methylxanthine enthalten (z. B. Koffein), und keine Arzneimittelanwenden, die Theophyllin enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Dipyridamol sollte, wenn möglich, mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Regadenoson kann

Aminophyllin angewendet werden, es sollte jedoch nicht ausschließlich Aminophyllin verwendetwerden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden (siehe Abschnitt 4.4).

Regadenoson bewirkt eine rasche Erhöhung der Herzfrequenz (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die

Patienten sollten nach der Injektion sitzen- oder liegenbleiben und häufig beobachtet werden, bis

EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginnzurückgegangen sind.

Wiederholte Anwendung

Anwendung bei MPI: Dieses Arzneimittel darf nur einmal innerhalb von 24 Stunden verabreichtwerden. Unbedenklichkeit und Verträglichkeit einer wiederholten Anwendung dieses Arzneimittelinnerhalb von 24 Stunden wurden nicht beschrieben.

Anwendung bei FFR: Dieses Arzneimittel darf nur zweimal innerhalb von 24 Stunden verabreichtwerden, mit einem Abstand von mindestens 10 Minuten. Für die zweimaligeVerabreichung innerhalbvon 24 Stunden mit einem Abstand von weniger als 10 Minuten sind keine vollständigen

Sicherheitsdaten für die zweite Injektion mit Rapiscan verfügbar.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Regadenoson bei Kindern im Alter von unter 18 Jahrenist bisher noch nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Zur intravenösen Anwendung.

Myokardperfusionsaufnahmen (MPI):

* Rapiscan sollte mit einem Katheter oder einer Nadel von 22 Gauge oder größerem Durchmesserals schnelle Injektion über 10 Sekunden in eine periphere Vene verabreicht werden.

* Unmittelbar nach der Injektion von Rapiscan sollten 5 ml einer isotonischen Natriumchlorid-

Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verabreicht werden.

* Das Protokoll für die Myokardperfusionsaufnahme sollte an die Leitlinien der klinischen Praxisangepasst sein.

Fraktionelle Flussreserve (FFR):

* Rapiscan sollte mit einem Katheter oder einer Nadel von 22 Gauge oder größerem Durchmesserals schnelle Injektion über 10 Sekunden in eine periphere Vene verabreicht werden.

* Unmittelbar nach der Injektion von Rapiscan sollten 10 ml einer isotonischen Natriumchlorid-

Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verabreicht werden.

* FFR sollte als Niedrigstwert des Pd/Pa (Verhältnis des distalen Koronararteriendrucks zum

Aortendruck) bei steady state (stabiler) Hyperämie aufgezeichnet werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Atrioventrikulärer (AV-) Block zweiten oder dritten Grades oder Sinusknoten-Dysfunktion, essei denn, diese Patienten verfügen über einen funktionierenden Herzschrittmacher.

* Instabile Angina pectoris, die nicht medikamentös stabilisiert wurde.

* Schwere Hypotonie.

* Dekompensierte Stadien einer Herzinsuffizienz.

Regadenoson verfügt über das Potenzial, schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionenherbeizuführen, einschließlich der unten genannten (siehe auch Abschnitt 4.8). Es sollten einekontinuierliche EKG-Überwachung und häufige Überprüfung der Vitalzeichen erfolgen, bis EKG-

Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginnzurückgegangen sind. Regadenoson sollte mit Vorsicht und nur in einer medizinischen Einrichtungangewendet werden, in der eine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen

Wiederbelebung zur Verfügung steht. Zur Linderung schwerer und/oder persistierender

Nebenwirkungen von Regadenoson kann Aminophyllin in Dosen von 50 mg bis 250 mg alslangsame intravenöse Injektion verabreicht werden (50 mg bis 100 mg über 30-60 Sekunden), es solltejedoch nicht ausschließlich Aminophyllin verwendet werden, um einen durch Regadenosoninduzierten Anfall zu beenden.

Myokardischämie

Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser wie Regadenoson induzierten Ischämie kann eszu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarktkommen.

Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt muss Regadenoson mit Vorsicht angewendet werden.

In den mit Regadenoson durchgeführten klinischen Studien zur Einzelphotonen-

Emissionscomputertomographie (SPECT)-MPI waren Patienten mit frischem (vor längstens 3 Monatenaufgetretenem) Myokardinfarkt ausgeschlossen.

In klinischen Studien zur Messung der FFR waren Patienten mit akutem Myokardinfarkt sowie

Patienten, deren akuter Myokardinfarkt nicht über 5 Tage zurücklag, ausgeschlossen.

Block des Sinus- und atrioventrikulären Knotens

Adenosinrezeptor-Agonisten einschließlich Regadenoson können die Sinus- und AV-Knotenblockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardieherbeiführen.

Adenosinrezeptor-Agonisten einschließlich Regadenoson induzieren eine arterielle Vasodilatation und

Hypotonie. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer

Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender

Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der

Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein.

Regadenoson kann eine klinisch signifikante Erhöhung des Blutdrucks verursachen, die bei manchen

Patienten zu einer hypertensiven Krise führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit nichtkontrollierter Hypertonie kann das Risiko eines signifikanten Blutdruckanstiegs erhöht sein. Es sollte in

Betracht gezogen werden, die Verabreichung von Regadenoson zu verzögern, bis der Blutdruck gutkontrolliert ist.

Kombination mit körperlicher Belastung

In Verbindung mit der Anwendung von Regadenoson in Kombination mit körperlicher Belastungsind schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hypertonie, Synkope und Herzstillstandaufgetreten. Patienten, die bei körperlicher Belastung oder in der Erholungsphase Symptome oder

Anzeichen einer akuten Myokardischämie gezeigt haben, haben potenziell ein besonders hohes Risikofür schwerwiegende Nebenwirkungen.

Transitorische ischämische Attacken und Schlaganfall

Regadenoson kann eine transitorische ischämische Attacke verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Nach der

Markteinführung sind auch Fälle von Schlaganfall berichtet worden.

Risiko von Anfällen

Bei der Anwendung von Regadenoson an Patienten, in deren Vorgeschichte Anfälle aufgetreten sind,oder die andere Risikofaktoren für Anfälle aufweisen, einschließlich der begleitenden Anwendungvon Arzneimitteln, die die Anfallsschwelle senken (z. B. Antipsychotika, Antidepressiva,

Theophylline, Tramadol, systemische Steroide und Quinolone), ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten, in deren Vorgeschichte Anfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für

Anfälle aufweisen, muss Aminophyllin mit Vorsicht angewendet werden, da es einen Anfall verlängernoder aufgrund seiner konvulsionsfördernden Wirkung zu multiplen Anfällen führen kann. Aus diesem

Grund wird nicht empfohlen, Aminophyllin ausschließlich zur Beendigung eines durch Regadenosoninduzierten Anfalls zu verwenden.

Vorhofflimmern oder -flattern

Bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Vorgeschichte muss Regadenoson mit

Vorsicht angewendet werden. Bei Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen sind nach der

Anwendung von Regadenoson Fälle einer Verschlimmerung oder eines Wiederauftretens von

Vorhofflimmern aufgetreten.

Bronchokonstriktion

Regadenoson kann eine Bronchokonstriktion und Atemstillstand herbeiführen (siehe Abschnitt 4.8),insbesondere bei Patienten mit bekannter oder vermuteter bronchokonstriktiver Erkrankung,chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma. Vor der Anwendung von

Regadenoson müssen geeignete Bronchodilatatoren sowie eine Ausrüstung zur Wiederbelebung zur

Verfügung stehen.

Long-QT-Syndrom

Regadenoson stimuliert die Sympathikusaktivität und kann bei Patienten mit Long-QT-Syndrom das

Risiko von ventrikulären Tachyarrhythmien erhöhen.

Warnhinweise bezüglich sonstiger Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis. Die Injektion einerisotonischen Natriumchloridlösung nach Gabe von Regadenoson enthält jedoch 45 mg Natrium. Bei

Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden.

Methylxanthine

Methylxanthine (z. B. Koffein und Theophyllin) sind unspezifische Adenosinrezeptor-Antagonistenund können die vasodilatative Aktivität von Regadenoson beeinflussen (siehe Abschnitt 5.1). Die

Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Regadenoson die Einnahme von

Arzneimitteln vermeiden, die Methylxanthine enthalten, und keine Arzneimittel anwenden, die

Theophyllin enthalten (siehe Abschnitt 4.2).

Dipyridamol

Dipyridamol erhöht die Adenosinspiegel im Blut und die Reaktion auf Regadenoson kann verändertsein, wenn der Adenosinspiegel im Blut erhöht ist. Dipyridamol sollte, wenn möglich, mindestens zwei

Tage vor der Anwendung von Regadenoson abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kardioaktive Arzneimittel

In klinischen Studien wurde Regadenoson bei Patienten unter Behandlung mit anderenkardioaktiven Arzneimitteln angewendet (d. h. β-Blocker, Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer,

Nitrate, Herzglykoside und Angiotensinrezeptor-Blocker), ohne dass sich Wirkungen auf das

Unbedenklichkeits- oder Wirksamkeitsprofil von Regadenoson gezeigt haben.

Andere Wechselwirkungen

Regadenoson hemmt nicht den Metabolismus von CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-,

CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten in menschlichen Lebermikrosomen, was darauf hindeutet, dassdas Arzneimittel wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, dieüber diese Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

Regadenoson hemmt die Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-

K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 oder ENT2 bei 1 µM nicht signifikant. Die Daten sind unzureichend,um Schlüsse hinsichtlich des Risikos von Interaktionen auf dem Niveau dieser Transporter zuschließen, zumal in den meisten Fällen eine einzelne Konzentration bewertet wurde.

Regadenoson kann möglicherweise eine geringfügig hemmende Wirkung auf den aktiven renalen

Transporter OCT2 haben und hat sich als wahrscheinliches Substrat für den BCRP-, ENT1- oder

ENT2-vermittelten Transport gezeigt. Angesichts der geplanten Anwendungsdauer sind die

Auswirkungen der Arzneimitteltransporter jedoch sehr wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Regadenoson bei

Schwangeren vor. Es wurden keine Tierversuchsstudien zu prä- und post-nataler Entwicklungdurchgeführt. In Studien zur embryofetalen Entwicklung haben sich fetotoxische, aber keineteratogenen Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen istnicht bekannt. Regadenoson darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es seidenn, dies ist unbedingt erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Regadenoson in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine

Tierversuchsstudien zur Ausscheidung von Regadenoson in die Muttermilch durchgeführt. Es sollteeine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Anwendung von Regadenoson verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens fürdas Kind als auch der Nutzen der Untersuchung für die Frau berücksichtigt werden. Wird

Regadenoson angewendet, sollte die Frau nach Anwendung von Regadenoson über einen Zeitraum vonmindestens 10 Stunden nicht stillen (d.h. mindestens die 5-fache Plasma-Eliminationshalbwertszeit).

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Regadenoson durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Gabe von Regadenoson kann bereits kurz nach der Anwendung zu Nebenwirkungen wie

Schwindel, Kopfschmerzen und Dyspnoe führen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten

Nebenwirkungen sind jedoch leicht und vorübergehend und klingen innerhalb von 30 Minutennach Anwendung von Regadenoson wieder ab. Daher ist davon auszugehen, dass Regadenosonkeinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen besitzt, sobald die Behandlung beendet ist und diese Nebenwirkungenabgeklungen sind.

Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils

Bei den meisten Patienten, die Regadenoson im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, warendie Nebenwirkungen leicht, vorübergehend (sie klangen normalerweise innerhalb von 30 Minutennach Anwendung von Regadenoson wieder ab) und erforderten keine medizinische Intervention.

Nebenwirkungen traten bei ungefähr 80% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, diewährend der klinischen Entwicklung bei insgesamt 1.651 Patienten/Probanden berichtet wurden,waren: Dyspnoe (29%), Kopfschmerzen (27%), plötzliches Erröten (Flushing) (23%), Brustschmerzen(19%), ST-Segment-Veränderungen im Elektrokardiogramm (18%), gastrointestinalen Beschwerden(15%) und Schwindel (11%).

Regadenoson kann zu einer Myokardischämie (potenziell verbunden mit tödlichem Herzstillstand,lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt), Hypotonie mit daraus folgender

Synkope und vorübergehenden ischämischen Attacken, erhöhtem Blutdruck, der zu Hypertonie undhypertensiven Krisen führt, sowie zu einem Sinus- und AV-Knoten-Block mit konsekutivem AV-

Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder Sinusbradykardie führen, die eine Interventionerfordern (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen einer Hypersensitivität (Ausschlag, Urtikaria, Angioödem,

Anaphylaxie und/oder Engegefühl im Rachen) können unmittelbar auftreten oder verzögerteinsetzen. Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Regadenoson kann

Aminophyllin angewendet werden, es sollte jedoch nicht ausschließlich verwendet werden, einen durch

Regadenoson induzierten Anfall zu beenden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Bewertung der Nebenwirkungen von Regadenoson beruht auf Daten zur Unbedenklichkeit ausklinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind in deruntenstehenden Tabelle aufgeführt und sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die

Häufigkeitsangaben beruhen auf den folgenden Definitionen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Gelegentlich Hypersensitivitätsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Angioödem,

Anaphylaxie und/oder Engegefühl im Rachen

Gelegentlich Angst, Schlaflosigkeit

Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie

Gelegentlich Konvulsionen, Synkope, vorübergehende ischämische Attacke, fehlende

Reaktion auf Reize, Bewusstseinseintrübung, Tremor, Schläfrigkeit

Selten Schlaganfall

Gelegentlich Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich Tinnitus

Sehr häufig ST-Segment-Veränderungen im Elektrokardiogramm

Angina pectoris, atrioventrikulärer Block, Tachykardie, Palpitation, andere

Häufig EKG-Anomalien einschließlich Verlängerung des korrigierten QT-Intervallsim Elektrokardiogramm

Herzstillstand, Myokardinfarkt, vollständiger AV-Block, Bradykardie,

Vorhofflattern, erstmaliges Auftreten, Verschlimmerung oder

Gelegentlich Wiederauftreten von Vorhofflimmern

Sehr häufig Plötzliches Erröten (Flushing)

Häufig Hypotonie

Gelegentlich Hypertonie, Blässe, periphere Kälte

Sehr häufig Dyspnoe

Häufig Engegefühl im Rachen, Rachenreizung, Husten

Gelegentlich Tachypnoe, Giemen

Nicht bekannt Bronchospasmus, Atemstillstand

Sehr häufig Gastrointestinale Beschwerden

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Beschwerden im Mundbereich

Gelegentlich Auftreibung des Abdomens, Diarrhoe, Stuhlinkontinenz

Häufig Hyperhidrose

Gelegentlich Erythem

Häufig Rücken-, Nacken oder Kieferschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten,

Skelettmuskulaturbeschwerden

Gelegentlich Arthralgie

Sehr häufig Brustschmerzen

Häufig Krankheitsgefühl, Asthenie

Gelegentlich Schmerzen an der Injektionsstelle, allgemeine körperliche Schmerzen

Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser induzierten Ischämie kann es zu tödlichem

Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen. Vor der

Anwendung von Regadenoson sollten eine Ausrüstung zur kardialen Wiederbelebung sowieentsprechend geschultes Personal zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).

Blockade des Sinus- und atrioventrikulären Knotens

Regadenoson kann die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oderdritten Grades oder eine Sinusbradykardie induzieren, die eine Intervention erfordern. In klinischen

Studien entwickelte sich bei 3% der Patienten innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung von

Regadenoson ein AV-Block ersten Grades (PR-Verlängerung > 220 msek); bei einem Patienten unter

Regadenoson wurde ein vorübergehender AV-Block zweiten Grades mit einem ausgelassenen

Schlag beobachtet. Gemäß den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Herzblockdritten Grades und Asystolie berichtet, die innerhalb von Minuten nach Anwendung von

Regadenoson aufgetreten waren.

Adenosinrezeptor-Agonisten einschließlich Regadenoson induzieren eine arterielle Vasodilatationund Hypotonie. In klinischen Studien wurde innerhalb von 45 Minuten nach Anwendung von

Regadenoson bei 7% der Patienten eine Verminderung des systolischen Blutdrucks (> 35 mm Hg) undbei 4% der Patienten eine Verminderung des diastolischen Blutdrucks (> 25 mm Hg) beobachtet.

Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion,

Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender

Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der

Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Gemäß den Erkenntnissen seit der

Markteinführung wurde über Synkopen und vorübergehende ischämische Attacken berichtet.

In klinischen Studien wurde bei 0,7% der Patienten eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks(≥ 50 mm Hg) und bei 0,5% der Patienten eine Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (≥ 30 mm Hg)beobachtet. Die meisten Erhöhungen gingen innerhalb von 10 bis 15 Minuten zurück. In einigen Fällenwurden jedoch noch 45 Minuten nach der Anwendung erhöhte Werte beobachtet.

Long-QT-Syndrom

Regadenoson erhöht den sympathischen Tonus, was zu einem Anstieg der Herzfrequenz und einer

Verkürzung des QT-Intervalls führt. Bei einem Patienten mit Long-QT-Syndrom kann die

Sympathikus-Stimulation zu einer geringeren Verkürzung des QT-Intervalls führen als normal undsogar eine paradoxe Zunahme des QT-Intervalls bewirken. Bei diesen Patienten kann sich ein R-auf-

T-Phänomen entwickeln, bei dem ein Extraschlag die T-Welle des vorherigen Schlags abbricht; dieserhöht das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien.

Über Kopfschmerzen wurde bei 27% der Probanden berichtet, die in klinischen Studien

Regadenoson erhalten hatten. Die Kopfschmerzen wurden bei 3% der Probanden als stark eingestuft.

Das Nebenwirkungsprofil fiel bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre alt; n = 321) vergleichbar aus wie beijüngeren Patienten (< 65 Jahre alt; n = 1.016), doch ist es bei den älteren Patienten häufiger zu

Hypotonie gekommen (2% versus < 1%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Symptome plötzliches Erröten (Flushing),

Schwindel und erhöhte Herzfrequenz unter Regadenoson-Dosen von mehr als 0,02 mg/kg als nicht-tolerierbar bewertet.

Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Regadenoson kann Aminophyllinangewendet werden. Es wird jedoch nicht empfohlen, Aminophyllin ausschließlich anzuwenden, umeinen durch Regadenoson induzierten Anfall zu beenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, andere Herzmittel, ATC-Code: C01EB21

Regadenoson ist ein niedrigaffiner Agonist (Ki ≈ 1,3 µM) des A2A-Adenosinrezeptors mit einermindestens um den Faktor 10 geringeren Affinität für den A1-Adenosinrezeptor (Ki > 16,5 µM) undsehr geringer oder keiner Affinität für die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren. Die Aktivierung des A2A-

Adenosinrezeptors bewirkt eine koronare Vasodilatation und verstärkt den koronaren Blutfluss(coronary blood flow; CBF). Trotz der geringen Affinität für den A2A-Adenosinrezeptor verfügt

Regadenoson über eine hohe Wirksamkeit bei der Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (das

Verhältnis des koronaren Blutflusses zu dem Perfusionsdruck) in isolierten Ratten- und

Meerschweinchenherzen mit EC50-Werten von 6,4 nM bzw. 6,7-18,6 nM. Regadenoson zeigt eine

Selektivität (≥ 215-fach) für eine Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (A2A-vermittelte Reaktion) im

Verhältnis zur Verlangsamung der kardialen AV-Knoten-Leitung (A1-vermittelte Reaktion), gemessenanhand der AV-Überleitungszeit (Rattenherz) oder des S-H-Intervalls (Meerschweinchenherz). Beianästhesierten Hunden verstärkt Regadenoson den Blutfluss vorzugsweise in koronaren und wenigerin peripheren (Vordergliedmaße, Gehirn, Lunge) arteriellen Gefäßbetten.

Koronarer Blutfluss

Regadenoson induziert eine rasche Erhöhung des CBF, der für kurze Zeit aufrechterhalten wird. Bei

Patienten, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, wurde die mittlere

Spitzenflussgeschwindigkeit (average peak velocity; APV) des CBF vor und bis zu 30 Minuten nachder Gabe von Regadenoson (400 Mikrogramm, intravenös) mittels PW-Doppler-Sonographiegemessen. Die mittlere APV war nach 30 Sekunden auf mehr als das Doppelte des Ausgangswertesangestiegen und fiel innerhalb von 10 Minuten wieder auf weniger als die Hälfte der maximalen

Wirkung ab (siehe Abschnitt 5.2).

Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels verhält sich proportional zum CBF. Da

Regadenoson den Blutfluss in gesunden Koronararterien erhöht, nicht aber bzw. nur in geringfügigem

Maß in stenosierten Arterien, bewirkt Regadenoson eine verhältnismäßig geringere Aufnahme desradioaktiven Arzneimittels in vaskulären Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden. Diemyokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels nach Anwendung von Regadenoson fällt somitin Arealen, die von gesunden Arterien durchblutet werden, höher aus als in Arealen, die vonstenosierten Arterien versorgt werden. Dies gilt auch für FFR-Messungen, wo durch schwerwiegende

Stenose einer Koronararterie der maximale myokardiale Blutfluss gesenkt ist.

Myokardperfusionsaufnahmen (MPI

Hämodynamische Wirkungen

Bei den meisten Patienten kommt es zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz. Die größte mittlere

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (21 bpm) tritt ungefähr 1 Minute nach Anwendung von

Regadenoson ein. In der Literatur werden jedoch Herzfrequenzerhöhungen von bis zu42 bpm berichtet (siehe Abschnitt CMR MPI). Die Herzfrequenz erreicht innerhalb von10 Minuten wieder ihren Ausgangswert. Die Veränderung des systolischen und diastolischen

Blutdrucks fiel unterschiedlich aus, wobei die größte mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucksum -3 mm Hg und die des diastolischen Blutdrucks um -4 mm Hg etwa 1 Minute nach

Anwendung von Regadenoson zu verzeichnen war. Bei einigen Patienten wurde ein Anstieg des

Blutdrucks beobachtet (maximaler systolischer Blutdruck von 240 mm Hg und maximalerdiastolischer Blutdruck von 138 mm Hg).

Respiratorische Wirkungen

Die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren wurden bei empfindlichen Personen (d. h. Asthmatikern) mitder Pathophysiologie einer Bronchokonstriktion in Verbindung gebracht. In In-vitro-Studien hat sichgezeigt, dass Regadenoson eine geringe Bindungsaffinität zu den A2B- und A3-Adenosinrezeptorenaufweist. Die Inzidenz einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach

Anwendung von Regadenoson wurde in drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studienuntersucht. In der ersten Studie an 49 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD belief sich die

Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von

Regadenoson und Placebo auf 12% bzw. 6% (p = 0,31). In der zweiten Studie an 48 Patientenmit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die zuvor bronchokonstriktive Reaktionen auf

Adenosinmonophosphat gezeigt hatten, fiel die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15%gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Regadenoson sowie nach Gabe von Placebo gleich aus(4%). In der dritten Studie an 1.009 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma (n = 537) undmittelschwerer bis schwerer COPD (n = 472) belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung >15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Regadenoson bzw. Placebo auf 1,2% bzw. 2,9%bei Patienten mit Asthma (p = 0,15) sowie auf 4,2% bzw. 5,4% bei Patienten mit COPD (p = 0,58).

In der ersten und der zweiten Studie wurde über Dyspnoe als Nebenwirkung nach Gabe von

Regadenoson berichtet (61% bei Patienten mit COPD; 34% bei Patienten mit Asthma), nach Gabevon Placebo dagegen wurde bei keinem Probanden eine Dyspnoe beobachtet. In der dritten Studiewurde Dyspnoe häufiger nach Gabe von Regadenoson (18% bei Patienten mit COPD; 11% bei

Patienten mit Asthma) als nach Gabe von Placebo beobachtet; die Häufigkeit lag jedoch unter derwährend der klinischen Entwicklung berichteten (siehe Abschnitt 4.8). Ein Zusammenhangzwischen einem erhöhtem Schweregrad der Erkrankung und dem vermehrten Auftreten von

Dyspnoe war bei Patienten mit Asthma offensichtlich, nicht jedoch bei Patienten mit COPD. Dieverwendete bronchodilatative Therapie zur Behandlung der Symptome war bei Regadenoson diegleiche wie bei Placebo. Dyspnoe korrelierte nicht mit einer FEV1- Verminderung.

Fraktionelle Flussreserve (FFR)

Hämodynamische Wirkungen

Bei der Messung der FFR wurde der Höhepunkt der maximalen Hyperämie nach 30±13 Sekundenerreicht. Das Plateau der Hyperämie hielt durchschnittlich 163 (±169) Sekunden an und die maximale

Hyperämie hielt bei 90% der Patienten mindestens 19 Sekunden an, wobei bei individuellen Patientendie Dauer der Hyperämie zwischen 10 Sekunden und über 10 Minuten schwankte. Eine Hyperämiekann zwischen Submaximum und Maximum fluktuieren, bis sie langsam zurückgeht. Für ausführliche

Druckmessungen durch Rückzug zur Beurteilung komplexer oder diffuser

Koronararterienerkrankungen kann das 10-Sekunden-Fenster der stabilen Hyperämie zu kurz sein.

Eine wiederholte Verabreichung von Dosierungen innerhalb von 10 Minuten hatte ähnliche

Auswirkungen auf Höhepunkt und Dauer der maximalen Hyperämie - außer bei Patienten, deren

Hyperämie länger als 10 Minuten anhielt.

Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Regadenoson bei Patientenbelegt, für die eine Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT)-,

Positronenemissionstomographie (PET)-, kardiale Magnetresonanztomographie (CMR)- und Multi

Detektor Computertomographie (MDCT)-MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser oder eine

Messung der FFR indiziert ist.

Regadenoson-Stress SPECT-MPI

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Regadenoson für eine Regadenoson-Stress-SPECT-MPImit einem pharmakologischen Stressauslöser wurden im Vergleich zu Adenosin in zweirandomisierten, doppelblinden Studien (ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2) an2.015 Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit untersucht, die für eineklinisch indizierte MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser überwiesen wurden. Voninsgesamt 1.871 dieser Patienten lagen Bilder vor, die für die Beurteilung der primären Wirksamkeitals valide betrachtet wurden, darunter befanden sich 1.294 (69%) Männer und 577 (31%) Frauen miteinem medianen Alter von 66 Jahren (Bereich 26-93 Jahre). Bei allen Patienten erfolgte eine initiale

Stress- Aufnahme mit Adenosin (6-minütige Infusion mit einer Dosis von 0,14 mg/kg/min, ohnekörperliche Belastung) entsprechend einem gated-SPECT-Protokoll (single photon emission computedtomography, SPECT: Einzelphotonen-Emissions-Tomografie). Im Anschluss an die initiale

Aufnahme wurden die Patienten randomisiert entweder der Regadenoson- oder der Adenosingruppezugeteilt und einer zweiten Stress-Aufnahme nach dem gleichen SPECT-Protokoll wie bei derinitialen Aufnahme unterzogen. Der mediane Zeitraum zwischen den Aufnahmen betrug 7 Tage(Bereich 1-104 Tage).

Zu den häufigsten kardiovaskulären Vorerkrankungen zählten Hypertonie (81%), Koronararterien-

Bypass (coronary artery bypass graft, CABG), perkutane transluminale koronare Angioplastie(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) oder Stenteinlage (51%), Angina pectoris(63%) sowie anamnestisch bekannte(r) Myokardinfarkt (41%) oder Arrhythmie (33%); sonstige

Vorerkrankungen bestanden in Diabetes mellitus (32%) und COPD (5%). Patienten mit schwererunkontrollierter ventrikulärer Arrhythmie, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in derjüngeren Vorgeschichte oder anamnestisch bekanntem AV-Block eines höheren Grades als Grad 1oder mit symptomatischer Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom oder Herztransplantation wurdenausgeschlossen. Viele Patienten nahmen am Tag der Bildaufnahme kardioaktive Arzneimittel ein,darunter β-Blocker (18%), Calciumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%).

Der Vergleich der mit Regadenoson bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen wurde wie folgtdurchgeführt: Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl von Segmenten, dieeinen reversiblen Perfusionsdefekt erkennen ließen, für die initiale Adenosin-Untersuchung sowie fürdie randomisierte Untersuchung mit Regadenoson bzw. Adenosin berechnet. In der gepoolten

Studienpopulation wiesen 68% der Patienten 0-1 Segment mit reversiblen Defekten in der initialen

Aufnahme, 24% der Patienten 2-4 Segmente und 9% der Patienten ≥ 5 Segmente auf. Die Berechnungder Übereinstimmungsrate für die mit Regadenoson bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen im

Verhältnis zur initialen Aufnahme mit Adenosin erfolgte, indem ermittelt wurde, wie häufig die

Patienten, die einer initialen Adenosin-Kategorie (0-1, 2-4, 5-17 reversible Segmente) zugewiesenwurden, nach der randomisierten Aufnahme erneut der gleichen Kategorie zugewiesen wurden. Die

Übereinstimmungsraten für Regadenoson und Adenosin wurden berechnet als Durchschnitt der

Übereinstimmungsraten über die drei Kategorien, die bei der initialen Aufnahme ermittelt wordenwaren. Die Studien ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 zeigten sowohl einzeln als auch in

Kombination, dass Regadenoson bei der Beurteilung des Ausmaßes von reversiblen

Perfusionsanomalien mit Adenosin vergleichbar ist:

ADVANCE ADVANCE Kombinierte

MPI 1 MPI 2 Studien(n = 1.113) (n = 758) (n = 1.871)

Übereinstimmungsrate Adenosin - Adenosin (± SE) 61 ± 3% 64 ± 4% 62 ± 3%

Anzahl Patienten (n) 372 259 631

Übereinstimmungsrate Adenosin - Regadenoson (± SE) 62 ± 2% 63 ± 3% 63 ± 2%

Anzahl Patienten (n) 741 499 1.240

Unterschied in der Übereinstimmungsrate(Regadenoson - Adenosin) (± SE) 1 ± 4% -1 ± 5% 0 ± 3%95 %-Konfidenzintervall -7,5; 9,2% -11,2; 8,7% -6,2; 6,8%

In ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 waren die nach Cicchetti-Allison und Fleiss-Cohengewichteten Kappakoeffizienten der Medianscores der drei verblindeten Gutachter für die Kategoriedes Ischämieausmaßes (wobei Segmente mit normaler Ruhe-Aufnahme und leichter/zweifelhafter

Reduktion der Stress-Aufnahme nicht als ischämisch gewertet wurden) in den kombinierten Studienmit Regadenoson bei der Adenosin-Aufnahme mittelschwer (0,53 bzw. 0,61), genau wie diegewichteten Kappakoeffizienten zweier aufeinander folgender Adenosin-Aufnahmen (0,50 bzw.0,55).

Regadenoson-Stress PET MPI

In einer prospektiven Studie mit 32 Personen (23 Männer und 9 Frauen, durchschnittliches Alter 62

Jahre ± 12,1) wurde ein intra-individueller Vergleich von Regadenoson 0,4 mg/5 ml Bolus) mit

Dipyridamol (0,57 mg/kg für 4 Minuten) durchgeführt. Von diesen hatten 26 Personen einen reversiblen

Perfusionsdefekt, der bereits in einer früheren klinisch indizierten Dipyridamol-Stress-PET-Studie mit82RbCl identifiziert worden war und 6 Personen mit einer KHK-Wahrscheinlichkeit von < 5 % vor dem

Test zeigten keine Defekte auf Dipyridamol-PET-Aufnahmen. Die Studie schloss Patienten mit einerleichten bis mittelschweren Ischämie ein, mit einem kleinen Anteil an Patienten mit mittelschwerer bisschwerer Ischämie und einer normalen bis nahezu normalen linksventrikulären Funktion.

In dieser Studie begann die 82RbCl-Infusion unmittelbar nach der Regadenoson-Injektion (d. h. die

Bildgebung begann 2 Minuten nach Beginn der 82Rb-Infusion). Die visuelle Interpretation der PET-

Aufnahmen zeigte keinen Unterschied in der Anzahl der Segmente mit reversiblen Defekten zwischen

Regadenoson und Dipyridamol bei 30 von 32 Bildpaaren.

Die Ergebnisse sind möglicherweise nicht auf Patienten mit verlangsamten Kreislaufzeiten in

Verbindung mit Links- oder Rechtsherz-Insuffizienz, pulmonaler Hypertonie oder krankhafter

Fettleibigkeit übertragbar, bei denen die Passage des Tracers möglicherweise verzögert nach der

Peakphase eintrifft.

Regadenoson-Stress-CMR MPI

In einer prospektiven Studie wurde ein intra-individueller Vergleich einer Stress-CMR MPI mit

Regadenoson und Adenosin in Bezug auf die hervorgerufene koronare Hyperämie mit Probandendurchgeführt, deren Körpergröße und -gewicht sich in einem Bereich befanden, der im klinischen

Umfeld beobachtet werden kann.

Die Bildgebung wurde bei achtundzwanzig Probanden (12 Frauen, 16 Männer) durchgeführt: 43 %waren adipös und 25 % hatten einen oder mehrere bekannte koronare Risikofaktoren. Die MR-

Bildgebung mit Gd-BOPTA erfolgte zunächst in Ruhe, dann während der Adenosin-Infusion (140µg/kg/min) und 30 min später mit Regadenoson (0,4 mg über 10 Sekunden/5 ml Bolus). Die Studiezeigte, dass beide Vasodilatatoren eine ähnliche Wirksamkeit bei der Vasodilatation aufweisen (gute

Übereinstimmung zwischen der myokardialen Perfusionsreserve (MPR), gemessen unter Adenosinund Regadenoson (y = 1,1x - 0,06, r = 0,7)). Die untersuchte Population umfasst wahrscheinlich nichtdas breite Spektrum an Körpergröße und-gewicht von Patienten, wie sie bei der täglichen CMR MPIzu sehen sind.

In einer prospektiven Studie wurde ein intra-individueller Vergleich von Regadenoson mit Adenosindurchgeführt, um die Wirkung von Vasodilatatoren auf das aus CMR-abgeleitete ventrikuläre

Volumen und die Funktion bei 25 gesunden Probanden zu bewerten. CMR wurde bei Adenosin (140µg/kg/min i.v. für 6 min) und Regadenoson (0,4 mg i.v. über 10 s) vor der Gabe, unmittelbar nach der

Verabreichung, dann in Intervallen von 5 min bis zu 15 min durchgeführt. Die maximale Herzfrequenzwurde früh nach der Verabreichung von Adenosin und Regadenoson beobachtet. Der Anstieg vom

Ausgangswert bis zur maximalen Herzfrequenz unmittelbar nach der Verabreichung des

Vasodilatators betrug 64 ± 8 bis 96 ± 13 bpm für Adenosin gegenüber 65± 13 bis 107 ± 10 bpm für

Regadenoson. Die Herzfrequenz kehrte 10 Minuten nach Adenosin auf den Ausgangswert zurück, warjedoch 15 Minuten nach Regadenoson noch erhöht. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)stieg unmittelbar nach beiden Vasodilatatoren an und kehrte nach Adenosin innerhalb von 10 min aufden Ausgangswert zurück, blieb aber nach Regadenoson 15 min lang erhöht. Regadenoson führte nach15 min zu einer ähnlich starken Verringerung des LV-enddiastolischen Volumenindex (LVEDVi) unddes LV-endsystolischen Volumenindex (LVESVi), während LVESVi 15 min nach Adenosinwiederhergestellt war und LVEDVi unter den Ausgangswerten blieb.

In einer prospektiven Studie wurde ein intra-individueller Vergleich durchgeführt, um die relative

Wirksamkeit von Regadenoson (400 µg als Bolus), Adenosin (140 µg/kg/min über 5 bis 6 Minuten)und Dipyridamol (0,56 mg/kg über 4 Minuten) zu bestimmen, indem die Stress- und

Ruhemyokardperfusion mittels CMR bei 15 jungen gesunden durchschnittlichen Freiwilligenquantifiziert wurde. Das in dieser Studie als Ruhe-Stress-Bildgebung verwendete Protokollunterscheidet sich von den derzeit verwendeten Protokollen: anfängliche Ruhe-Perfusions-CMR-

Bildgebung, gefolgt von einer Stress-Bildgebung, die zwanzig Minuten später bei maximaler

Vasodilatation durchgeführt wird. Regadenoson erzeugte in der Stressphase einen höherenmyokardialen-Blutfluss (MBF) als Dipyridamol und Adenosin (3,58 ± 0,58 vs. 2,81 ± 0,67 vs. 2,78 ±0,61 ml/min/g, p = 0,0009 bzw. p = 0,0008). Regadenoson hatte eine höhere Wirkung in Bezug auf die

Herzfrequenz als Adenosin und Dipyridamol (95 ± 11 vs. 76 ± 13 vs. 86 ± 12 Schläge/Minute). Nach

Adjustierung des Stress-MBF anhand der Herzfrequenz gab es keine Unterschiede zwischen

Regadenoson und Adenosin (37,8 ± 6 vs. 36,6 ± 4 μl/s/g), aber die Unterschiede zwischen

Regadenoson und Dipyridamol blieben bestehen (37,8 ± 6 vs. 32,6 ± 5 μl/s/g, p = 0,03).

Regadenoson-Stress-MDCT MPI

Eine multizentrische, unverblindete, randomisierte, prospektive Cross-Over- Phase 2- Studie wurdegesponsert (Studie 3606-CL-2001), um die Übereinstimmungsrate zwischen der Regadenoson-Stress-

SPECT und der Regadenoson-Stress-CT-Perfusion zum Nachweis des Vorliegens einer Ischämie zubelegen (definiert als 2 oder mehr sichtbare reversible Defekte) bei 110 Patienten mit Verdacht aufoder bekannter KHK, die für einen dieser diagnostischen Tests aufgrund klinischer Indikationüberwiesen wurden. Die Probanden wurden randomisiert einer von 2 Bildgebungssequenzen zugeteiltund erhielten eine Ruhe- und Stress-SPECT als auch eine Ruhe- und Stress-MDCT. Regadenosonwurde als 0,4 mg in einem 5-ml-i.v.-Bolus vor jeder Stress-CT-Perfusion und jedem Stress-SPECT-

Verfahren verabreicht.

Während die Regadenoson-Stress-SPECT-Bildgebung 100 Patienten mit 0 - 1 reversiblen Defekten(d. h. keine Ischämie) und 10 Patienten mit ≥ 2 reversiblen Defekten (d. h. Ischämie) identifizierte,identifizierte die Regadenoson-Stress-MDCT-Bildgebung 85 bzw. 25 Patienten mit 0 - 1 bzw. ≥ 2reversiblen Defekten. Die Übereinstimmungsrate zwischen Regadenoson-Stress-SPECT und

Regadenoson-Stress-MDCT-MPI betrug 87 % (95 %-KI: 77 %, 97 %).

Suboptimaler körperlicher Belastungstest

In der EXERRT-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Regadenoson bei Patienten mitsuboptimaler körperlicher Belastung in einer offenen, randomisierten, multizentrischen,

Nicht-Unterlegenheitsstudie (non-inferiority) untersucht, wobei Regadenoson entweder nach 3

Minuten während der Erholungsphase ('Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe) oder im

Ruhezustand 1 Stunde später verabreicht wurde ('Nur Regadenoson“-Gruppe).

Bei allen 1404 Patienten wurde zunächst ein Baseline SPECT MPI-Scan im Ruhezustand gemäß

ASNC 2009 Leitlinen durchgeführt.

Die Patienten starteten die körperliche Belastung nach einem Standard- oder modifizierten Bruce-

Protokoll. Patienten, die ≥ 85% der maximal vohergesagten Herzfrequenz (maximum predicted heartrate, MPHR) und/oder ≥ 5 METS (metabolic equivalents) nicht erreichten, gingen in eine 3 bis 5-minütige Erholungsphase (Gehen) über, während der die Patienten in den ersten 3 Minuten der

Erholungsphase 1:1 randomisiert wurden.

Somit wurden 1147 Patienten in zwei Gruppen randomisiert: 578 Patienten aus der 'Körperliche

Belastung mit Regadenoson“-Gruppe erhielten Regadenoson nach 3 Minuten während der Erholungs-phase und 569 aus der 'Nur-Regadenoson“-Gruppe erhielten Regadenoson nach 1 Stunde im

Ruhezustand.

60-90 Minuten nach der Verabreichung von Regadenoson wurde eine Myokardperfusions-SPECT(myocardial perfusion imaging, MPI) bei Patienten aus beiden Gruppen ('Körperliche Belastung mit

Regadenoson“ und 'Nur Regadenoson“) durchgeführt.

Die MPI-1-Phase bestand aus dem Baseline MPI-Scan im Ruhezustand und aus den MPI-Aufnahmender 'Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe und der 'Nur Regadenoson“-Gruppe.

1-14 Tage später wurde eine zweite Stress-MPI-Aufnahme mit Regadenoson jedoch ohne körperliche

Belastung mit Patienten aus beiden Gruppen durchgeführt.

Die MPI-2-Phase bestand aus dem Baseline MPI-Scan im Ruhezustand und aus den MPI-Aufnahmenohne körperliche Belastung beider Gruppen 1-14 Tage später.

Die Aufnahmen von MPI 1 und MPI 2 wurden im Hinblick auf Vorhandensein oder Fehlen von

Perfusionsdefekten verglichen.

Die Übereinstimmungsrate zwischen MPI 1- ('Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe) und

MPI 2-Aufnahmen war ähnlich der Übereinstimmungsrate zwischen MPI 1- ('Nur Regadenoson“-

Gruppe) und MPI 2-Aufnahme.

Bei zwei Patienten aus der 'Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe wurde eineschwerwiegende kardiale Nebenwirkung berichtet. Bei der Beurteilung der Fälle wurden bei beiden

Patienten ischämische Symptome und EKG-Veränderungen während der körperlichen Belastung oderwährend der Erholungsphase vor der Verabreichung von Regadenoson festgestellt.

Es wurden keine schwerwiegenden kardialen Nebenwirkungen bei Patienten festgestellt, denen

Regadenoson 1 Stunde nach nicht ausreichender körperlicher Belastung verabreicht wurde.

Messung der FFR

Fünf unabhängige Studien wurden zur FFR-Messung durchgeführt. Insgesamt 249 Patienten, welcheklinisch für eine Koronarangiographie mit invasiver FFR-Messung indiziert waren, erhielten

Regadenoson, wobei 88 dieser Patienten Regadenoson zweimal verabreicht wurde. Die FFR wurdenach intravenöser Infusion von Adenosin und intravenöser Injektion von Regadenoson (400 μg)gemessen. Adenosin wurde vor Regadenoson verabreicht, da dessen Hyperämie unabsehbar langandauern kann, und die gemessenen FFR-Werte wurden verglichen.

Die häufigsten kardiovaskularen Komplikationen waren Patienten mit Fällen von Hypertonie,

Dyslipidämie/ Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Rauchen, zurückliegenden perkutanen

Koronarinterventionen (PCI) und zurückliegenden Myokardinfarkten (MI) in der

Krankheitsgeschichte.

Für FFR-Messungen wurde induzierbare Ischämie nach dem Richtwert von 0,8 diagnostiziert (> 0,8zeigt an, dass induzierbare Ischämie nicht vorliegt, während < 0,8 anzeigt, dass induzierbare Ischämievorliegt). Zur Einschätzung der Sensitivität, Spezifität und Trefferquote wurde Adenosin als

Goldstandard angesehen.

Studie Sensitivität Spezifität Vereinbarte Klassifizierung

Cohens Kappa

Stolker et al. 2015 (n=149) 98% 97% 0,94van Nunen et al. 2015 (n=98) 98% 95% 0,94

Aminophylline

Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Aminophyllin (100 mg verabreicht als langsame intravenöse

Injektion über 60 Sekunden) 1 Minute nach Gabe von 400 Mikrogramm Regadenoson bei Probanden,die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, die Dauer der Reaktion des koronaren

Blutflusses auf Regadenoson verkürzte, gemessen mittels PW-Doppler-Sonographie. Zur Linderungder Nebenwirkungen von Regadenoson wurde Aminophyllin angewendet (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von Koffein

In einer Studie mit erwachsenen Patienten, die sich einer SPECT-MPI mit Regadenoson alspharmakologischem Stressauslöser unterzogen und 90 Minuten vor dem Test entweder Placebo(n = 66) oder Koffein (200 mg, n = 70 oder 400 mg, n = 71) erhielten, beeinträchtigte Koffeindie diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von reversiblen Perfusionsdefekten (p < 0,001).

Statistisch gab es mit Regadenoson keinen Unterschied zwischen der Gabe von 200 mg und400 mg Koffein. Es gab auch keine offensichtliche Wirkung von 200 mg oder 400 mg Koffeinauf die Plasmakonzentrationen von Regadenoson.

Unbedenklichkeits- und Verträglichkeitsprüfung

In ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 wurde bei den folgenden vorab festgelegten

Unbedenklichkeits- und Verträglichkeitsendpunkten zum Vergleich von Regadenoson mit Adenosinstatistische Signifikanz erreicht: (1) ein Summenscore für das Vorliegen und den Schweregrad der

Symptomgruppen plötzliches Erröten (Flushing), Brustschmerzen und Dyspnoe fiel unter

Regadenoson niedriger aus (0,9 ± 0,03) als unter Adenosin (1,3 ± 0,05); und (2) die

Symptomgruppen plötzliches Erröten (Flushing) (21% vs. 32 %), Brustschmerzen (28% vs. 40%)sowie 'Hals-, Nacken- oder Kieferschmerzen“ (7% vs. 13%) waren unter Regadenoson seltener; die

Inzidenz von Kopfschmerzen (25% vs. 16%) fiel unter Regadenoson höher aus.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Regadenoson eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen mit myokardialen Perfusionsstörungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Regadenoson wird für MPI mit pharmakologischem Stressauslöser als intravenöse Injektionangewendet. Das Plasmakonzentrations-/Zeit-Profil von Regadenoson bei gesunden Probanden istmultiexponentieller Natur und lässt sich am besten durch ein 3-Kompartiment-Modellcharakterisieren. Die maximale Plasmakonzentration von Regadenoson wird innerhalb von 1 bis4 Minuten nach der Injektion von Regadenoson erreicht und verläuft parallel zum Eintreten derpharmakodynamischen Reaktion (siehe Abschnitt 5.1). Die Halbwertszeit dieser initialen Phasebeträgt etwa 2 bis 4 Minuten. Darauf folgt eine intermediäre Phase, die eine Halbwertszeit vondurchschnittlich 30 Minuten aufweist und mit dem Rückgang der pharmakodynamischen Wirkungzusammenfällt. Die terminale Phase besteht in einer Abnahme der Plasmakonzentration mit einer

Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,003-0,02 mg/kg (bzw.ungefähr 0,18-1,2 mg) scheinen die Clearance, die terminale Halbwertszeit oder das

Verteilungsvolumen bei gesunden Probanden nicht dosisabhängig zu sein.

Regadenoson wird in mäßigem Umfang an humane Plasmaproteine gebunden (25-30%).

Zur Metabolisierung von Regadenoson beim Menschen liegen keine Daten vor. Die Inkubation mit

Ratten-, Hunde- und humanen Lebermikrosomen sowie humanen Hepatozyten erbrachte keinenachweisbaren Metaboliten von Regadenoson. Nach intravenöser Gabe von 14C-radiomarkiertem

Regadenoson an Ratten und Hunden wurde der größte Teil der Radioaktivität (85-96%) in Form vonunverändertem Regadenoson ausgeschieden. Diese Befunde legen nahe, dass die Metabolisierung von

Regadenoson bei der Elimination von Regadenoson keine bedeutende Rolle spielt.

Bei gesunden Probanden werden 57% der Regadenoson-Dosis unverändert mit dem Urinausgeschieden (Bereich 19-77%), wobei die mittlere renale Plasmaclearance bei rund 450 ml/minliegt und damit die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies lässt vermuten, dass die renale tubuläre

Sekretion bei der Elimination von Regadenoson eine Rolle spielt.

Mehrfache Injektionen

Bis zu drei aufeinanderfolgende Injektionen von Regadenoson (100 und 200 μg) wurden bereits angesunden Freiwilligen getestet, auch zwei aufeinanderfolgende Dosierungen von 400 μg wurdenbereits an gesunden Freiwilligen sowie bei Patienten, deren FFR gemessen wurde, getestet. Nach der

Verabreichung einer jeden Dosis Regadenoson wurden vorübergehende dosisabhängige Anstiege der

Herzfrequenz beobachtet, während keine dosisabhängigen anhaltenden Auswirkungen auf densystolischen Blutdruck festgestellt wurden. Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationswerte stiegendosisabhängig und mit aufeinanderfolgenden Dosierungen an, wie bei gesunden Freiwilligenbeobachtet.

Besondere Populationen

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik aus Daten von Probanden und Patienten hat gezeigt,dass die Clearance von Regadenoson parallel zur Reduktion der Kreatinin-Clearance (CLKr) abnimmtund mit dem Körpergewicht ansteigt. Alter, Geschlecht und Rasse wirken sich nur minimal auf die

Pharmakokinetik von Regadenoson aus.

Der Verbleib von Regadenoson wurde bei 18 Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedenen

Grades und bei 6 gesunden Probanden untersucht. Die unverändert mit dem Urin ausgeschiedene

Fraktion von Regadenoson sowie die renale Clearance nahmen mit zunehmender

Nierenfunktionsstörung ab, d. h. von einer leichten (CLKr 50 bis < 80 ml/min) über eine mittelschwere(CLKr 30 bis < 50 ml/min) bis zu einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLKr < 30 ml/min), was zulängeren Eleminationshalbwertszeiten und höheren AUC-Werten als bei gesunden Probanden (CLKr≥ 80 ml/min) führte. Allerdings fielen die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen sowie die

Schätzwerte für das Verteilungsvolumen in allen Gruppen vergleichbar aus. Die

Plasmakonzentrations-/Zeit-Profile waren in den frühen Stadien nach der Anwendung, in denen diemeisten pharmakologischen Wirkungen beobachtet werden, nicht signifikant verändert. Bei Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.

Mehr als 55% der Regadenoson-Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden, und Faktoren, diedie Clearance vermindern, bleiben in den frühen Stadien nach Anwendung, in denen klinischbedeutsame pharmakologische Wirkungen beobachtet werden, ohne Einfluss auf die

Plasmakonzentration. Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Probandenmit eingeschränkter Leberfunktion verschiedenen Grades nicht genauer untersucht. Allerdings hateine Post-hoc-Analyse von Daten aus den beiden klinischen Phase-3-Studien gezeigt, dass die

Pharmakokinetik von Regadenoson in einer kleinen Untergruppe von Patienten mit Laborwerten, dieauf eine Leberfunktionseinschränkung hinwiesen (2,5-fache Erhöhung der Transaminase oder 1,5-fache Erhöhung des Serumbilirubins oder der Prothrombinzeit), nicht beeinflusst war. Bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik hat das Alter einen geringen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Regadenoson. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Kindern und Jugendlichen(< 18 Jahre) noch nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaligerund wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zur embryofetalen Entwicklung lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten und Kaninchen wurden

Hinweise auf eine maternale und fetale Toxizität beobachtet (geringeres Gewicht der Feten,verzögerte Ossifikation [Ratten], kleinere Wurfgröße und Anzahl lebender Feten [Kaninchen]), jedochkeine Teratogenität. Nach wiederholter täglicher Applikation von Regadenoson wurde eine fetale

Toxizität beobachtet, wobei die Dosen jedoch ausreichend über der für den Menschen empfohlenen

Dosis lagen. Fertilitäts- sowie Prä- und Postnatalstudien wurden nicht durchgeführt.

Natriummonohydrogenphosphat

Natriumdihydrogenphosphat

Natriumedetat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

5 ml Durchstechflasche: 4 Jahre7 ml Durchstechflasche: 2,5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

5 ml Lösung in einer 5 ml oder 7 ml Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung aus Typ-1-Glas mit(Butyl-) Gummistopfen und Aluminiumversiegelung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Dieses Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen hin zuüberprüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

GE Healthcare AS

Nycoveien 1

NO-0485 Oslo

Norwegen

EU/1/10/643/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.09.2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24/04/2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.