RAMIPRIL-AC 5mg comprimate prospect medicament

RAMIPRIL-AC 2,5 mg comprimate

RAMIPRIL-AC 5 mg comprimate

RAMIPRIL-AC 10 mg comprimate

RAMIPRIL-AC 2,5 mg

Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.

RAMIPRIL-AC 5 mg

Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.

RAMIPRIL-AC 10 mg

Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

RAMIPRIL-AC 2,5 mg

Comprimate lenticulare, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm, având gravat pe una din feţe '2,5” iar pe cealaltă faţă o crestătură (nu are rol de divizare în două doze egale).

RAMIPRIL-AC 5 mg

Comprimate lenticulare, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7 mm, având gravat pe una din feţe '5” iar pe cealaltă faţă 2 crestături perpendiculare (nu au rol de divizare în două doze egale).

RAMIPRIL-AC 10 mg

Comprimate lenticulare, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 9 mm, având gravat pe una din feţe '10” iar pe cealaltă faţă 2 crestături perpendiculare (nu au rol de divizare în două doze egale).

- Tratamentul hipertensiunii arteriale;

Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:

o Boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau o Diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

- Tratamentul afecţiunii renale:

o Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa microalbuminuriei, o Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1), o Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).

- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice;

- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct miocardic acut.

Cale orală.

Se recomandă ca RAMIPRIL-AC să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.

RAMIPRIL-AC poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

RAMIPRIL-AC trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.

Pacienţi trataţi cu un diuretic

Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu RAMIPRIL-AC; aceasta este mult mai probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie atunci când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.

Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu

RAMIPRIL-AC (vezi pct. 4.4).

La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu ramipril trebuie început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului. Posologia ulterioară a RAMIPRIL-AC trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii arteriale.

RAMIPRIL-AC poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive.

Doza de început

Tratamentul cu RAMIPRIL-AC trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi. Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de RAMIPRIL-AC este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este administrată o dată pe zi.

Prevenţie cardiovasculară

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg RAMIPRIL-AC o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la trei săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg RAMIPRIL-AC o dată pe zi.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Tratamentul afecţiunii renale

La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1)

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.

Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două săptămâni.

La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1)

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg RAMIPRIL-AC o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă dublarea dozei zilnice la 5 mg RAMIPRIL-AC după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg RAMIPRIL-AC după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.

Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două săptămâni.

Insuficienţă cardiacă simptomatică

Doza de început

La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza de RAMIPRIL-AC trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă

Doza de început

După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi hemodinamic, doza de început este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de 2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp de două zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.

Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.

Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA

IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul oricărei creşteri a dozei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1)

Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct.

5.2):

- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;

- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu RAMIPRIL-AC trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg RAMIPRIL-AC.

Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.

Utilizarea RAMIPRIL-AC nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Antecedente de edem angioneurotic (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II).

- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.

4.5).

- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).

- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere hemodinamic.

Administrarea concomitentă a RAMIPRIL-AC cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1)

Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).

o Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional

- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM

- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

o Pacienţi vârstnici

Vezi pct. 4.2.

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.

Edem angioneurotic

A fost raportat edem angioneurotic la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.

4.8).

În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu RAMIPRIL-AC trebuie întrerupt.

Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 pâna la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.

A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu RAMIPRIL-AC înainte de desensibilizare.

A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril.

Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta >70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de culoare comparativ cu ceilalţi.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al RAMIPRIL-AC: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al RAMIPRIL-AC. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi

AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

RAMIPRIL-AC nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină

II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.

Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu RAMIPRIL-AC. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii arteriale. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Mai puţin Cu frecventa

Frecvente Rare Foarte rare frecvente necunoscută

Ischemie miocardiacă, inclusiv angină pectorală sau

Tulburări infarct cardiace miocardic, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edem periferic

Scăderea Insuficienţa

Tulburări numărului de măduvei hematologice Eozinofilie leucocite osoase, şi limfatice (inclusiv pancitopenie, neutropenie sau anemie agranulocitoză), hemolitică scăderea numărului de hematii, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de trombocite

Ischemie cerebrală, inclusiv accident vascular cerebral ischemic şi

Vertij,

Tulburări Tremor, accident

Cefalee, parestezii, ale tulburări de vascular ameţeli ageuzie, sistemului echilibru cerebral disgeuzie nervos ischemic tranzitor, deteriorarea abilităţilor psihomotorii, senzaţie de arsură, parosmie

Tulburări

Tulburări vizuale, Conjunctivită oculare inclusiv vedere înceţoşată

Tulburări Tulburări de acustice şi auz, tinnitus vestibulare

Tuse Bronhospasm

Tulburări neproductivă, inclusiv astm respiratorii, iritativă, bronşic toracice şi bronşită, agravat, mediastinale sinuzită, congestie dispnee nazală

Inflamaţie (foarte rar au gastro- fost raportate intestinală, cazuri cu tulburări evoluţie letală digestive, la inhibitorii

Tulburări Stomatită disconfort ECA), Glosită gastro- aftoasă abdominal, creşterea intestinale dispepsie, enzimelor diaree, pancreatice, greaţă, edem vărsături angioneurotic la nivelul intestinului subţire, durere abdominală superioară, inclusiv gastrită, constipaţie, gură uscată

Afectare renală inclusiv insuficienţă renală acută, diureză

Tulburări crescută, renale şi ale agravarea căilor proteinuriei urinare preexistente, creşterea concentraţiei plasmatice a ureei, creşterea creatinemiei

Necroliză toxică epidermică,

Edem sindrom angioneurotic;

Stevens-în cazuri

Johnson, excepţionale, eritem

Erupţii obstrucţia Dermatită

Afecţiuni Reacţii de polimorf, cutanate, în căilor aeriene exfoliativă, cutanate şi fotosensibili- pemfigus, special, determinată urticarie, ale ţesutului tate psoriazis maculo- de edem onicoliză subcutanat agravat, papulare angioneurotic dermatită şi care poate psoriaziformă, avea evoluţie exantem sau letală; prurit, enantem hiperhidroză pemfigoid sau lichenoid, alopecie.

Tulburări musculo- Spasme

Artralgie scheletice şi musculare, ale ţesutului mialgii conjunctiv

Creşterea Anorexie, Scăderea

Tulburări

Concentraţiei scăderea concentraţiei metabolice şi plasmatice a apetitului plasmatice a de nutriţie potasiului alimentar sodiului

Hipotensiune arterială, Stenoză

Fenomen

Tulburări hipotensiune Înroşirea feţei vasculară, Raynaud vasculare arterială hipoperfuzie, ortostatică, vasculită sincopă

Tulburări Dureri Pirexie Astenie generale şi la toracice, nivelul fatigabilitate locului de administrare

Reacţii de tip

Tulburări anafilactic sau ale anafilactoid, sistemului creşterea imunitar anticorpilor antinucleari

Insuficienţă

Creşterea hepatică enzimelor acută, hepatită

Icter colestatic,

Tulburări hepatice colestatică sau afectare hepatobiliare şi/sau citolitică hepatocelulară bilirubinei (evoluţia conjugate letală a fost foarte rară).

Tulburări Impotenţă ale erectilă aparatului tranzitorie, Ginecomastie genital şi scăderea sânului libidoului

Dispoziţie depresivă, anxietate, nervozitate, Tulburări de

Tulburări Confuzie nelinişte, atenţie psihice tulburări de somn, inclusiv somnolenţă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care nu sunt de culoare.

Proprietăţi antihipertensive:

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.

Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.

Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului - fracţiune lipoproteică cu densitate crescută - sau fumat).

Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Studiul HOPE: principalele rezultate Risc relativ (interval

Ramipril Placebo Valoare p de încredere 95 %) % %

Toţi pacienţii N=4645 N=4652

Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001 combinate

Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001

Deces de cauză 6,1 8,,74 (0,64-0,87) < 0,001 cardiovasculară

Accident vascular 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001 cerebral

Criterii finale secundare

Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84(0,75-0,95) 0,005

Necesitate de 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 revascularizare

Spitalizare pentru angină 12,0 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS instabilă

Spitalizare pentru 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 insuficienţă cardiacă

Complicaţii ale 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 diabetului zaharat

Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10 mg ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027.

Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-controlat a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h) datorată nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.

Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut

Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3 până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15 luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7 % şi o reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:

concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56 % pentru ramiprilat.

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.

Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.

O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare şi câini.

Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.

Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.

Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are proprietăţi mutagene sau genotoxice.

Hipromeloză 2910 (vâscozitate 4,0-6,0 cps.)

Celuloză microcristalină (pH 101)

Celuloză microcristalină (pH 102)

Amidon pregelatinizat

Stearil fumarat de sodiu

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Fără cerinţe speciale.

S.C. AC HELCOR Pharma S.R.L.

Str. Dr. Victor Babeş, nr. 50, Baia Mare, Jud. Maramureş, cod 430092, România

RAMIPRIL-AC 2,5 mg 14834/2023/01

RAMIPRIL-AC 5 mg 14835/2023/01

RAMIPRIL-AC 10 mg 14836/2023/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2023

Ianuarie 2023