QUODIXOR 150mg comprimate filmate prospect medicament

Quodixor 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine 2,56 mg lactoză anhidră (echivalent cu 2,7 mg lactoză monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine 0,47 mmol sodiu (10,8 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă.

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).

Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.

Quodixor trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament administrat oral sau a suplimentelor (incluzând calciu).

În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Quodixor 150 mg dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul următoarei administrări.

Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data programată anterior.

Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.

Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării

Quodixor, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care clearance-ul creatininei este egal sau mai mare cu 30 ml/min.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (˃ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu există experienţă cu privire la utilizarea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta până în 18 ani şi nu a fost studiată utilizarea acidului ibandronic la această populație (vezi pct. 5.1 și 5.2).

* Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.

* Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Quodixor.

* Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Quodixor.

* Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, datorită posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1

- Hipocalcemie

- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia

- Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Quodixor. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.

Iritație gastro-intestinală

Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului gastro-intestinal. Datorită acestor efecte posibil iritante şi a unui potenţial de agravare a bolii preexistente, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Quodixor la pacientele cu tulburări active gastro-intestinale superioare (de exemplu, cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele).

La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de dozaj şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţiunile de dozaj (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptomele care semnalează o posibilă reacţie esofagiană şi pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de Quodixor şi să solicite consult medical în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost raportări de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu complicaţii.

Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu iritaţia gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.

Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Quodixor la pacientele cu factori de risc concomitenţi.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacientă:

- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă

- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat

- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului

- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare

Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Quodixor.

Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Quodixor.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Quodixor, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factori de risc local, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, șoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În special produsele care conţin calciu, incluzând laptele, dar şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi

Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu administrare lunară cu schema terapeutică cu administrare zilnică de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi, respectiv, doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în perioada postmenopauză, administrarea intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Totuşi, deoarece această creştere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei, dacă acidul ibandronic este administrat împreună cu antagonişti H2 sau cu alte substanţe active care cresc pH-ul gastric.

Quodixor este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate în perioada fertilă.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.

Quodixor nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă.

Quodixor nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/ şocul anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală, inflamaţia oculară (vezi paragraful 'Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice (vezi paragraful 'Afecţiune asemănătoare gripei”).

În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu placebo; marea majoritate dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).

Într-un studiu cu durata de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, (BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia globală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg o dată pe lună. În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat oprirea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză care au primit acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549 şi MF 4411 şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Aparate, sisteme Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare şi organe frecvente

Tulburări ale Exacerbare a Reacţii de Reacţie sistemului imunitar astmului bronşic hipersensibilitate anafilactică/şoc anafilactic*†

Tulburări ale Cefalee Ameţeli sistemului nervos

Aparate, sisteme Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare şi organe frecvente

Tulburări oculare Inflamaţie oculară*†

Tulburări gastro- Esofagită, gastrită, Esofagită inclusiv Duodenită intestinale* boală de reflux ulceraţii sau gastro-esofagian, stricturi esofagiene dispepsie, diaree, şi disfagie, durere abdominală, vărsături, flatulenţă greaţă

Afecţiuni cutanate Erupţie cutanată Angioedem, edem Sindrom Stevens-şi ale ţesutului tranzitorie facial, urticarie Johnson†, eritem subcutanat polimorf†, dermatită buloasă†

Tulburări musculo- Artralgie, mialgie, Durere de spate Fracturi Osteonecroză de scheletice şi ale durere musculo- subtrohanteriene şi maxilar*†, ţesutului scheletică, crampe fracturi atipice de osteonecroza conjunctiv musculare, diafiză femuralㆠcanalului auditiv rigiditate musculo- extern (reacţii scheletică adverse specific clasei bifosfonaţilor)†

Tulburări generale Afecţiune Oboseală şi la nivelul locului asemănătoare de administrare gripei*

*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă

Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, incluzând pacientele cu ulcer peptic fără sângerare recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-intestinal controlat cu medicamente au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastro-intestinal apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea dozei de 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea dozei de 2,5 mg o dată pe zi.

Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau durere osoasă.

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozelor cu acid ibandronic.

Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozelor în cazul administrării pe cale orală poate determina reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Grupa farmacoterapeutică: Produse medicamentoase pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină o creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).

Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei la post-menopauză cărora li s-a administrat pe cale orală o doză de 150 mg, la interval de 28 zile, până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibării maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a inhibiţiei maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.

Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea mică a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună

Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post-menopauză cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabel 2).

Tabel 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549 Date obţinute după un an în studiul Date obţinute după doi ani în studiul BM 16549 BM 16549

Valori relative medii ale Acid ibandronic Acid ibandronic Acid ibandronic Acid ibandronic modificării faţă de valorile 2,5 mg o dată pe 150 mg o dată pe 2,5 mg o dată pe 150 mg o dată iniţiale % [IÎ 95%] zi (N=318) lună (N=320) zi (N=294) pe lună (N=291)

DMO la nivelul coloanei 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] vertebrale lombare L2-L4

DMO la nivelul întregului 2,0 [1,7, 2.3] 3,1 [2,8, 3.4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] şold

DMO la nivelul colului 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,.6] femural

DMO la nivelul trohanterului 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.

După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) şi 86,4% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.

În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7 % dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi cea a întregului şold, 83,9% (p<0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -76% în cazul administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

După doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi de -62% în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere > 50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Tuturor pacientelor li s-a administrat zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 de paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% (p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (IÎ% 95%) Placebo Acid ibandronic (N=974) 2,5 mg pe zi (N=977)

Reducerea riscului relativ 62 % (40,9, 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi vertebrale 9,56 % (7,5, 11,7) 4,68 % (3,2, 6,2) evidenţiate morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură 49 % (14,03, 69,49) vertebrală evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale 5,33 % (3,73, 6,92) 2,75 % (1,61, 3,89) evidenţiate clinic

Valoarea medie a variaţiei DMO 1,26 % (0,8, 1,7) 6.54 % (6,1, 7,0) raportată la valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an

Valoarea medie a variaţiei DMO -0,69 % (-1,0, -0,4) 3,36 % (3,0, 3,7) raportată la valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an

Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (IÎ% 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 Placebo Acid ibandronic (N=587) 2,5 mg pe zi (N=575)

Reducerea riscului relativ 59 % (34,5, 74,3)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi vertebrale 12,54 % (9,53, 15,55) 5,36 % (3,31, 7,41) evidenţiate morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură 50 % (9,49, 71,91) vertebrală evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale 6,97 % (4,67, 9,27) 3,57 % (1,61, 3,89) evidenţiate clinic

Valoarea medie a variaţiei DMO 1,13 % (0,6, 1,7) 7,01 % (6,5, 7,6) raportată la valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an

Valoarea medie a variaţiei DMO -0,70 % (-1,1, -0,2) 3,59 % (3,1, 4,1) raportată la valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an

În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-vertebrale, cu toate acestea administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col femural, scorT < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi nonvertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni.

O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.

Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post-menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Quodixor nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; prin urmare nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea Quodixor la această grupă de vârstă.

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la om.

După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intesinal superior este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această doză.

Concentraţiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.

Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa).

Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.

La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile la post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală . Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 după administrarea intravenoasă şi, respectiv, 8 ore după administrarea orală.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min.

Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase la post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.

Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.

Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în mod linear de clearance-ul creatininei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Clcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor au avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.

Pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non-renal a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu au fost evaluate la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.

Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.2)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.

Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.

Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 de ori mai mare decât expunerea la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg/zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrare pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg/zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg/zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg/zi.

Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu nașterea naturală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune pielo-ureterală).

Povidonă

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb pregelatinizat

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Dibehenat de glicerol

Opadry II White OY-LS-28908 conţinând:

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Quodixor 150 mg comprimate filmate este disponibil în cutii de carton care includ numărul corespunzător de blistere din PA/Al/PVC-Al conținând 1 sau 3 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

Alvogen IPCo S. àr.l 5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg, Luxemburg

10837/2018/01-02

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2018

Iulie 2019