QTRILMET 1000mg / 2.5mg / 5mg comprimate eliberare modificată prospect medicament

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Qtrilmet 1000 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat conține metformin (sub formă de clorhidrat) 850 mg, saxagliptin (sub formă de clorhidrat), echivalent cu saxagliptin 2,5 mg şi dapagliflozin propandiol monohidrat echivalent cu dapagliflozin 5 mg.

Qtrilmet 1000 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat conține metformin (sub formă de clorhidrat) 1000 mg, saxagliptin (sub formă de clorhidrat), echivalent cu saxagliptin 2,5 mg şi dapagliflozin propandiol monohidrat echivalent cu dapagliflozin 5 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 48 mg (sub formă anhidră).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare modificată (comprimat).

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Comprimate biconvexe, ovale, de culoare bej, având dimensiunile de 11 x 21 mm, marcate cu 3005 pe una dintre fețe.

Qtrilmet 1000 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Comprimate biconvexe, ovale, de culoare verde, având dimensiunile de 11 x 21 mm, marcate cu 3002 pe una dintre fețe.

Qtrilmet este indicat la pacienţii adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2:

- pentru îmbunătățirea controlului glicemic în situațiile în care metformin asociat sau neasociat cu sulfoniluree (SU) și saxagliptin sau dapagliflozin nu asigură controlul adecvat al glicemiei.

- atunci când sunt deja trataţi cu metformin şi saxagliptin și dapagliflozin.

Fiecare comprimat conține o doză fixă de metformin, saxagliptin şi dapagliflozin (vezi pct. 2). Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Qtrilmet, trebuie utilizate monocomponentele individuale în locul combinației cu eliberare modificată.

Doza maximă zilnică recomandată de Qtrilmet este metformin 2000 mg/saxagliptin 5 mg/dapagliflozin 10 mg.

Pentru pacienți inadecvat controlați cu combinații duale cu saxagliptin sau cu dapagliflozin și metformin

Pacienților trebuie să li se administreze Qtrilmet în doză totală zilnică echivalentă cu saxagliptin 5 mg, dapagliflozin 10 mg plus doza totală zilnică de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. Doza trebuie administrată pe cale orală, sub forma a două comprimate o dată pe zi, în același moment al zilei, împreună cu alimente.

Trecerea de la comprimate separate de metformin, saxagliptin şi dapagliflozin

Pacienților care trec de la metformin, saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg, sub formă de comprimate individuale, la tratamentul cu Qtrilmet trebuie să li se administreze aceeași doză zilnică de metformin, saxagliptin și dapagliflozin deja utilizată sau cea mai apropiată doză de metformin adecvată din punct de vedere terapeutic. Doza trebuie administrată oral, sub forma a două comprimateo dată pe zi, la același moment al zilei, împreună cu alimente.

Trecerea de la tratamentul cu metformin cu eliberare imediată la metformin cu eliberare modificată

În cazul pacienților care trec de la tratamentul cu metformin cu eliberare imediată la metformin cu eliberare modificată, doza de Qtrilmet trebuie să asigure doza de metformin deja administrată sau cea mai apropiată doză adecvată din punct de vedere terapeutic (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Omiterea dozei

În cazul omiterii unei doze zilnice și dacă sunt ≥ 12 ore până la următoarea doză, doza trebuie administrată. Dacă este omisă o doză zilnică și sunt < 12 ore până la următoarea doză, aceasta nu trebuie utilizată, iar următoarea doză trebuie administrată la momentul obișnuit.

Întrucât pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) prezintă o probabilitate mai mare de a avea funcție renală scăzută, acest medicament trebuie utilizat cu precauție pe măsura înaintării în vârstă.

Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a facilita prevenirea acidozei lactice asociate cu administrarea de metformin, în special la pacienți vârstnici (vezi pct. 4.3 și 4.4). De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleție volemică în cazul administrării acestui medicament (vezi pct. 4.4 și 5.2). Ca urmare a experienței terapeutice limitate cu acest medicament la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, nu se recomandă inițierea terapiei la această categorie de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei de Qtrilmet la pacienți cu insuficiență renală ușoară,

RFG 60-89 ml/minut.

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și ulterior, cel puțin anual. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu la interval de 3-6 luni.

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (pacienți cu RFG < 60 ml/minut (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2). Acest medicament este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3).

Siguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și <18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doza de Qtrilmet se administrează oral o dată pe zi, în același moment al zilei, împreună cu alimente, pentru a diminua reacțiile adverse gastro-intestinale asociate cu administrarea de metformin. Fiecare comprimat trebuie înghițit întreg.

Ocazional, componentele inactive ale acestui medicament vor fi eliminate în materiile fecale ca o masă moale, hidratată, posibil similară cu comprimatul original.

Qtrilmet este contraindicat la pacienți cu:

- hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, reacții de hipersensibilitate grave în antecedente, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de dipeptidil-peptidază-4 (DPP-4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 6.1);

- orice tip de acidoză metabolică acută (cum ar fi acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) (vezi pct. 4.4 și 4.8);

- pre-comă diabetică (vezi pct. 4.4);

- insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2);

- condiţii medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale, ca de exemplu:

o deshidratareo infecție severăo șoc

- afecțiune acută sau cronică, ce poate determina hipoxie tisulară, cum ar fi:o insuficiență cardiacă sau respiratorie;o infarct miocardic recent;o șoc;

- insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 5.2);

- intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism (vezi pct. 4.5).

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, însă gravă, apare cel mai frecvent în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardio-respiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin apare la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree sau vărsături severe, febră sau aport redus de lichide), administrarea

Qtrilmet trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum ar fi antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu precauție la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoza lactică sunt consumul excesiv de alcool etilic, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxia, precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot determina acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau aparținătorii trebuie informați cu privire la riscul de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea Qtrilmet și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator arată scăderea pH-ului sanguin (< 7,35), creșterea concentraţiilor plasmatice ale lactatului peste 5 mmol/l, precum și o creştere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă și cazuri letale, au fost raportate la pacienţii aflaţi în timpul tratamentului cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin.

Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică, doar cu o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l. Nu se știe dacă CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice, cum ar fi greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate la respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă apar aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Qtrilmet trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții spitalizaţi pentru intervenții chirurgicale majore sau pentru afecţiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu Qtrilmet poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu Qtrilmet, trebuie luate în considerare antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută (de exemplu pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu valori mici ale peptidului-C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau cu deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2, reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, exceptând cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat.

Siguranţa şi eficacitatea la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 nu au fost stabilite şi Qtrilmet nu trebuie utilizat la această categorie de pacienţi. În studiile privind administrarea dapagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 s-au raportat cazuri frecvente de CAD.

Monitorizarea funcției renale

Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea sa este scăzută la pacienți cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2). Dintre pacienţii cu insuficiență renală moderată până la severă (pacienți cu RFG <60 ml/minut), pacienţii tratați cu dapagliflozin au prezentat, într-o proporție mai mare, reacții adverse de creștere a concentraţiei de creatinină, fosfor, hormon paratiroidian (PTH) și hipotensiune arterială, comparativ cu placebo. Prin urmare, Qtrilmet nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență renală moderată până la severă (pacienți cu RFG <60 ml/minut). Acest medicament nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (RFG <30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Metformin se elimină pe cale renală, iar insuficiența renală moderată până la severă crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Funcția renală trebuie evaluată:

- înainte de inițierea administrării acestui medicament și periodic ulterior (vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și 5.2);

- înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și periodic ulterior (vezi pct. 4.5);

- la pacienții cu valori ale RFG apropiate de cele observate la pacienţi cu insuficiență renală moderată și la cei vârstnici, de minimum 2 până la 4 ori pe an. Dacă funcția renală scade sub

RFG <60 ml/minut, tratamentul trebuie întrerupt.

Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG <30 ml/minut și acest tratament trebuie întrerupt temporar în prezența unor afecțiuni care modifică funcția renală (vezi pct. 4.3).

Diminuarea funcției renale la pacienții vârstnici este frecventă și asimptomatică. Este necesară o precauție deosebită în situațiile în care funcția renală poate fi afectată, de exemplu la inițierea unui tratament antihipertensiv sau diuretic sau la iniţierea tratamentului cu un AINS.

Utilizarea la pacienții cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice

Din cauza mecanismului de acțiune a dapagliflozin, Qtrilmet crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1), care poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sangvine.

Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienții cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) (vezi pct. 4.5) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unor afecţiuni acute (cum ar fi afecţiuni gastro-intestinale acute însoțite de greață, vărsături sau diaree).

Se recomandă prudență la pacienții în cazul cărora scăderea tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin ar putea reprezenta un risc, cum ar fi pacienți cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienți aflaţi sub tratament cu medicamente antihipertensive, pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienți vârstnici.

Pentru pacienții tratați cu Qtrilmet, în cazul unor afecțiuni intercurente care pot determina depleție volemică, se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și a electroliților. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament este recomandată la pacienţii care dezvoltă depleție volemică, până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute; dureri abdominale severe, persistente. Dacă se suspectează pancreatită, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, acest tratament nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție sporită pacienților cu pancreatită în antecedente.

În cadrul experienței acumulate după punerea pe piață a saxagliptin, au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută.

Fasceită necrozantă a perineului (gangrenă Fournier)

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe, tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă

Fournier, se va întrerupe administrarea Qtrilmet și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

În timpul experienţei după punerea pe piață a saxagliptin, inclusiv pe baza raportărilor spontane și studiilor clinice, au fost raportate următoarele reacții adverse la utilizarea saxagliptin: reacții de hipersensibilitate grave, incluzând reacții anafilactice, șoc anafilactic și angioedem. Tratamentul cu

Qtrilmet trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate gravă. Evenimentul trebuie evaluat și trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabet (vezi pct. 4.8).

Infecții de tract urinar

Tratamentul cu inhibitori ai SGLT2 creşte riscul de infecţii ale tractului urinar (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu semne şi simptome de infecții la nivelul tractului urinar trebuie evaluaţi şi trataţi imediat, dacă este indicat.

După punerea pe piață au fost raportate infecții severe ale tractului urinar, inclusiv urosepsis și pielonefrită, care au necesitat spitalizarea pacienților cărora li s-a administrat dapagliflozin și alți inhibitori ai SGLT2. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului pentru tratarea pielonefritei şi urosepsisului.

Pacienții vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea funcția renală afectată și pot avea un risc mai mare de depleție volemică. În plus, este mai probabil ca pacienții vârstnici să fie tratați cu medicamente antihipertensive care pot determina depleție volemică și/sau modificări ale funcției renale [de exemplu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocante ale receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA)]. Prin urmare, înainte de inițierea tratamentului cu

Qtrilmet trebuie luate în considerare funcția renală și riscul de depleție volemică. Aceleași recomandări pentru monitorizarea funcției renale care se aplică tuturor pacienților sunt valabile şi pentru pacienții vârstnici (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Din grupul subiecţilor cu vârsta ≥ 65 de ani, o proporție mai mare de subiecți tratați cu dapagliflozin au prezentat reacții adverse asociate cu depleție volemică și afectarea sau insuficienţa renală,comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 4.8).

În studii non-clinice de toxicitate cu saxagliptin, efectuate la maimuțe, au fost raportate leziuni cutanate ulcerative și necrotice la nivelul extremităților (vezi pct. 5.3). Nu s-au observat leziuni cutanate cu incidență crescută în studiile clinice cu saxagliptin. În cazul clasei inhibitorilor DPP-4, au fost raportate reacţii de erupție cutanată tranzitorie după punerea medicamentelor pe piaţă. De asemenea, erupția cutanată tranzitorie este descrisă ca reacție adversă la administrarea acestui medicament (vezi pct. 4.8). Prin urmare, în cadrul îngrijirii de rutină a pacientului cu diabet zaharat se recomandă monitorizarea afecţiunilor cutanate, cum ar fi veziculele, ulcerațiile sau erupțiile.

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-a administrat inhibitor DPP4, inclusiv saxagliptin, au existat raportări privind cazuri de pemfigoid bulos care au necesitat spitalizare. În cazurile raportate, pacienții au răspuns în mod obișnuit la tratamentul topic sau sistemic cu medicamente imunosupresiveși la întreruperea inhibitorului DPP4. Dacă un pacient dezvoltă vezicule sau eroziuni în timp ce primește saxagliptin și se suspectează pemfigoid bulos, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu acest medicament și trimiterea la un dermatolog pentru diagnostic și tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Insuficiența cardiacă

Experiența cu dapagliflozin în insuficiența cardiacă de clasă I-II NYHA este limitată. În studiile clinice cu dapagliflozin nu există experienţă la pacienţi cu insuficiență cardiacă de clasă III-IV NYHA.

Experiența cu saxagliptin în insuficiența cardiacă de clasă III-IV NYHA este limitată.

În cadrul studiului SAVOR, s-a observat o creștere ușoară a ratei de spitalizare pentru insuficiență cardiacă la pacienții tratați cu saxagliptin comparativ cu placebo, deși nu s-a stabilit o relație de cauzalitate (vezi pct. 5.1). Analiza suplimentară nu a indicat un efect diferit între clasele NYHA.

Se recomandă prudență dacă se utilizează Qtrilmet la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru spitalizare din cauza insuficienței cardiace, cum ar fi insuficiență cardiacă sau insuficiență renală moderată până la severă în antecedente. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice ale insuficienței cardiace și sfătuiţi să raporteze imediat astfel de simptome.

Dureri articulare, care pot fi severe (vezi pct. 4.8) au fost incluse în rapoartele de după punerea pe piaţă pentru inhibitorii DPP-4. Pacienții au prezentat remisia simptomelor după întreruperea tratamentului, iar la unii dintre aceştia simptomele au reapărut după reluarea tratamentului cu același sau cu un alt inhibitor al DPP-4. Debutul simptomelor după iniţierea tratamentului poate fi rapid sau simptomele pot să apară după perioade mai lungi de tratament. Dacă un pacient prezintă artralgii severe, continuarea tratamentului trebuie evaluată individual.

Pacienții imunocompromiși, cum ar fi cei cu transplant de organ sau cei diagnosticați cu sindromul imunodeficienței umane nu au fost investigaţi în programul clinic pentru saxagliptin. Profilele de eficacitate și siguranță ale Qtrilmet nu au fost stabilite la acești pacienți.

Amputații ale membrelor inferioare

În studiile clinice pe termen lung în desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2, a fost observată o creștere a numărului de cazuri de amputație la nivelul membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior). Nu se cunoaște dacă aceasta reprezintă un efect de clasă. Ca în cazul tuturor pacienților cu diabet zaharat, este importantă consilierea pacienţilor cu privire la îngrijirea profilactică de rutină a piciorului.

Utilizarea în asociere cu insulină sau secretagogi ai insulinei despre care se știe că pot producehipoglicemie

Atât saxagliptin, cât şi dapagliflozin pot creşte individual riscul de hipoglicemie atunci când sunt asociate cu insulină sau cu un secretagog al insulinei (sulfoniluree). Hipoglicemia nu apare la pacienți cărora li se administrează metformin ca monoterapie în condiții obișnuite de utilizare, însă este posibil să apară în timpul administrării concomitente cu alți agenți hipoglicemianți. Din acest motiv, în cazul utilizării acestor agenţi în asociere cu Qtrilmet poate fi necesară reducerea dozei de insulină sau secretagog al insulinei, în scopul diminuării riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Tratamentul cu Qtrilmet trebuie întrerupt în momentul intervenției chirurgicale cu anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 de ore de la intervenția chirurgicală sau reluarea alimentației orale și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Administrarea substanțelor de contrast iodate

Administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanțe de contrast, având ca rezultat acumularea de metformin și creşterea riscului de acidoză lactică. Tratamentul cu Qtrilmet trebuie întrerupt înainte sau la momentul efectuării examenului imagistic și nu trebuie reluat decât la minimum 48 de ore după acesta, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Hematocrit crescut

Creșterea hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8); prin urmare, acesta trebuie utilizat cu precauţie la pacienții cu hematocrit deja crescut.

Determinări urinare de laborator

Din cauza mecanismului de acțiune a medicamentului, la pacienții aflați în tratament cu dapagliflozin testul glucozei în urină va fi pozitiv.

Utilizarea la pacienți tratați cu pioglitazonă

Deși o relație de cauzalitate între dapagliflozin și neoplasmul vezicii urinare este puțin probabilă (vezi pct. 4.8 și 5.3), ca măsură de precauție, tratamentul cu Qtrilmet nu este recomandat la pacienții cărora li se administrează concomitent pioglitazonă. Datele epidemiologice disponibile pentru pioglitazonă sugerează un risc ușor crescut de apariţie a neoplasmului vezicii urinare la pacienții diabetici trataţi cu pioglitazonă.

Utilizarea în asociere cu inductori potenți ai izoenzimelor CYP3A4

Utilizarea de inductori ai izoenzimelor CYP3A4 cum sunt glucocorticoizii, beta-2 agoniștii, diureticele, carbamazepina, dexametazona, fenobarbitalul, fenitoina și rifampicina poate reduce efectul

Qtrilmet de scădere a glicemiei. Controlul glicemic trebuie evaluat, mai ales la început, în cazul în care acest medicament este utilizat concomitent cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5).

Interferenţa cu testul 1,5-anhidroglucitolului (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu ajutorul testului 1,5-AG nu este recomandată, întrucât valorile 1,5-AG nu sunt fiabile din perspectiva evaluării controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori ai

SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative de monitorizare a controlului glicemic.

Comprimatele conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conținut în sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu“.

S-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase cu fiecare dintre substanțele active din compoziţia Qtrilmet.

Intoxicația cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică datorită metformin, substanța activă din acest medicament (vezi pct 4.4). Trebuie evitat consumul de alcool și medicamente care conțin alcool.

Administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și la un risc crescut de acidoză lactică. Qtrilmet trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să fi fostreevaluată şi să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Asocieri care necesită precauție la utilizare

Glucocorticoizii (administrați pe cale sistemică și locală), beta-2-agoniștii și diureticele au activitate hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat și controlul glicemic trebuie monitorizat mai frecvent, mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente, iar pacientul trebuie ținut sub observație pentru pierderea controlului glicemic sau hipoglicemie. Dacă este necesar, doza de medicament hipoglicemiant trebuie ajustată în timpul terapiei cu celălalt medicament și la oprirea acestuia.

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori

ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Este posibil ca dapagliflozin să potențeze efectul diuretic al tiazidelor și diureticelor de ansă și să determine creșterea riscului de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Administrarea în asociere cu medicamente cu efect hipoglicemiant

Saxagliptin şi dapagliflozin pot creşte individual riscul de hipoglicemie atunci când sunt asociate cu insulină sau cu un secretagog de insulină. Hipoglicemia nu apare la pacienții cărora li se administrează metformin ca monoterapie în condiții obișnuite de utilizare, însă este posibil să apară în timpul administrării concomitente cu alte medicamente hipoglicemiante. Din acest motiv, în cazul utilizării acestor agenţi în asociere cu Qtrilmet poate fi necesară administrarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei, în scopul diminuării riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Metforminul se excretă nemodificat în urină. Nu au fost identificaţi metaboliţi ai acestuia la om.

Saxagliptin

Metabolizarea saxagliptinului este mediată în principal de izoenzimele citocromului P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin

Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de uridindifosfat (UDP) glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

Efectul altor medicamente asupra metformin, saxagliptin sau dapagliflozin

Nu au fost identificate interacțiuni relevante clinic.

Saxagliptin

Administrarea concomitentă de saxagliptin şi inductori ai CYP3A4/5, alţii decât rifampicina (cum ar fi carbamazepina, dexametazona, fenobarbitalul și fenitoina), nu a fost studiată și este posibil să determine scăderea concentrației plasmatice de saxagliptin și creșterea concentrației metabolitului său principal. Controlul glicemic trebuie evaluat cu atenție în cazul în care saxagliptin este utilizat concomitent cu un inductor puternic al izoenzimelor CYP3A4/5.

Administrarea concomitentă a saxagliptinului cu rifampicină, un inductor puternic al izoenzimelor

CYP3A4/5 a redus Cmax și ASC ale saxagliptinului cu 53% și respectiv 76%. Expunerea la metabolitul activ și inhibiția activității plasmatice a DPP-4 pe parcursul intervalului de doze nu au fost influențate de rifampicină (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a saxagliptinului cu diltiazem, un inhibitor moderat al izoenzimelor

CYP3A4/5, a determinat creșterea Cmax și ASC ale saxagliptinului cu 63% și, respectiv, de 2,1 ori, iar valorile corespunzătoare pentru metabolitul activ au scăzut cu 44% și respectiv 34%. Aceste efecte farmacocinetice nu au relevanță clinică și nu necesită ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă a saxagliptinului cu ketoconazol, un inhibitor potent al izoenzimelor

CYP3A4/5, a determinat creșterea valorilor Cmax și ASC pentru saxagliptin cu 62% și, respectiv, de 2,5 ori, iar valorile corespunzătoare pentru metabolitul activ au scăzut cu 95% și respectiv 88%. Aceste efecte farmacocinetice nu au relevanță clinică și nu necesită ajustarea dozei.

În studiile cu voluntari sănătoși, nici farmacocinetica saxagliptinului, nici a metabolitului său principal nu au fost modificate în mod semnificativ de dapagliflozin, metformin, glibenclamidă, pioglitazonă, digoxină, diltiazem, simvastatină, omeprazol, antiacide sau famotidină.

Dapagliflozin

După administrarea concomitentă a dapagliflozinului cu rifampicină (un inductor al uridin-5'difosfo-glucuronozil transferazei [UGT] şi al izoenzimelor CYP3A4/5), s-a observat o scădere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), însă fără efect clinic semnificativ asupra excreției urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozei. Nu se anticipează un efect clinic relevant cu alți inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină și fenobarbital).

După administrarea concomitentă a dapagliflozinului cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT 1A9), s-a observat o creștere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, însă fără efect clinic semnificativ asupra excreției urinare a glucozei în 24 ore.

Farmacocinetica dapagliflozinului nu a fost modificată semnificativ de saxagliptin, metformin, pioglitazonă, sitagliptină, glimepirid, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanid, valsartan sau simvastatină.

Efectul metforminului, saxagliptinului sau dapagliflozinului asupra altor medicamente

Transportori cationici organici (TCO)

Metforminul este substrat al ambilor transportori, TCO1 şi TCO2.

Administrarea metforminului concomitent cu:

- inhibitori ai TCO1 (precum verapamil) pot reduce eficacitatea metforminului;

- inductori ai TCO1 (precum rifampicina) pot creşte gradul de absorbţie la nivel gastrointestinal şi eficacitatea metforminului;

- inhibitori ai TCO2 (precum cimetidină, dolutegravir, ranolazină, trimetoprim, vandetarib, isavuconazol) pot scădea eliminarea renală a metforminului şi astfel, creşte concentraţiile plasmatice ale acestuia;

- inhibitori ai ambilor transportori, TCO1 şi TCO2 (precum crizotinib, olaparib) pot influenţa eficacitatea şi eliminarea renală a metforminului.

Prin urmare, se recomandă precauţie la administrarea acestor medicamente simultan cu metformin, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de metformin (vezi pct. 4.4).

Saxagliptin

Saxagliptinul nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica dapagliflozinului, metforminului, glibenclamidei (un substrat CYP2C9), pioglitazonei (un substrat CYP2C8 [major] și CYP3A4 [minor]), digoxinei (un substrat P-gp), simvastatinei (substrat CYP3A4), a componentelor active din contraceptive orale combinate (etinilestradiol și norgestimat), diltiazemului sau ketoconazolului.

Dapagliflozin

În studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la subiecți sănătoși, care au avut în principal un design cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica saxagliptinului, metforminului, pioglitazonei (un substrat al izoenzimelor CYP2C8 [major] și al enzimelor CYP3A4 [minor]), sitagliptinului, glimepiridului (un substrat al enzimelor CYP2C9), hidroclorotiazidei, bumetanidului, valsartanului, digoxinei (un substrat al P-gp) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat

CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea unei singure doze de dapagliflozin 20 mg în asociere cu simvastatină (un substrat CYP3A4) a determinat o creștere de 19% a ASC pentru simvastatină și o creștere de 31% a ASC pentru simvastatina acidă.

Creșterea expunerilor la simvastatină și simvastatină acidă nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Nu a fost studiată administrarea acestui medicament sau a componentelor sale (metformin clorhidrat, saxagliptin şi dapagliflozin) la gravide. Studiile cu saxagliptin la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la administrarea în doze mari (vezi pct. 5.3). Studiile cu dapagliflozin la șobolani au evidențiat efecte toxice asupra dezvoltării rinichilor în perioada corespunzătoare trimestrelor doi și trei de sarcină la om (vezi pct. 5.3). O cantitate limitată de date privind utilizarea metformin la gravide nu indică un risc crescut de malformații congenitale. Studiile efectuate cu metformin la animale nu indică efecte toxice asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Qtrilmet nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă se depistează o sarcină, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt.

Dacă pacienta intenționează să rămână gravidă, ca și pe durata sarcinii, este recomandat ca diabetul să nu fie tratat cu acest medicament, ci să fie utilizată în schimb insulina pentru a menține valorile glicemiei cât mai aproape de cele normale, în scopul diminuării riscului de malformații fetale asociate cu valori anormale de glicemiei.

Metforminul este excretat în laptele uman în cantități mici. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Nu se cunoaște dacă saxagliptin şi dapagliflozin și/sau metaboliții acestora se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidențiat excreția saxagliptinului și/sau a metabolitului său în lapte. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile de la animale au evidențiat excreția dapagliflozinului/metaboliților săi în lapte, precum și existenţa unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptați (vezi pct. 5.3).

Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Efectul acestui medicament sau a componentelor sale (clorhidrat de metformin, saxagliptin șidapagliflozin) asupra fertilității nu a fost studiat la om. Efectele asupra fertilității au fost observate atunci când saxagliptin s-a administrat la șobolani masculi și femele în doze mari, care au determinat semne evidente de toxicitate (vezi pct. 5.3). La șobolani masculi și femele, dapagliflozin nu a avut efecte asupra fertilității la niciuna dintre dozele testate. Pentru metformin, studiile la animale nu au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Qtrilmet nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor, trebuie ținut cont de faptul că amețeala a fost raportată în studiile cu saxagliptin. În plus, pacienții trebuie atenționați asupra riscului de hipoglicemie la utilizarea acestui medicament în asociere cu alte medicamente antidiabetice cu efect hipoglicemiant recunoscut (de exemplu insulină, sulfoniluree).

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în asociere cu Qtrilmet sunt infecţiile la nivelul tractului respirator superior (foarte frecvenete), hipoglicemia în cazul utilizării concomitente cu SU (foarte frecvente), simptome gastrointestinale (foarte frecvente) şi infecţiile tractului urinar (frecvente).

Cetoacidoza diabetică poate surveni în cazuri rare, iar acidoza lactică, în cazuri foarte rare (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranță al utilizării combinate de metformin, saxagliptin şi dapagliflozin este comparabil cu reacțiile adverse identificate pentru mono-componentele respective. .

Profilul de siguranţă se bazează pe analiza datelor cumulate din trei studii clinice de fază 3, controlate cu placebo, derulate pe o perioadă de până la 52 de săptămâni la 1169 pacienţi, dintre care 492 au fost trataţi cu asocierea saxagliptin 5 mg, dapagliflozin 10 mg şi metformin (vezi pct. 5.1). Datele suplimentare cu privire la siguranţă sunt colectate din studii clinice, studii post-autorizare de evaluare a siguranţei utilizării şi din experiența după punerea pe piață cu monocomponentele Qtrilmet. Reacţiile adverse asociate cu Qtrilmet sunt prezentate în tabelul 1. Reacțiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență au fost definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (1/1000 și <1/100), rare (1/10000 și <1/1000), foarte rare ( 1/100000 și <1/10000) și reacții adverse cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabelul 1. Prezentarea reacțiilor adverse pentru Qtrilmet

Clasificarea Foarte FrecventeA Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență pe aparate, frecvente frecventeB necunoscutăsisteme și organe

Infecții și Infecții ale Infecție de Infecție Fasceită infestări tractului tract urinar#¶ fungică# necrozantă a respirator 2, perineului superior¶1 vulvovaginită (gangrenă , balanită și Fournier) #,C,7infecție genitală asociată# 3, gastroenterită¶D

Tulburări Reacții de Reacții ale hipersensibi anafilacticsistemului litate¶ C e, inclusiv imunitar șoc anafilactic

C

Tulburări Hipoglicemi Dislipidemie# Depleție Cetoacido Acidoză metabolice eD#¶ (în 4 volemică#, ză lactică§,și de cazul senzație de diabetică#, Deficit de nutriție utilizării sete# H,7 vitamina concomitent B §Ge cu SU)

Tulburări Cefalee¶, ale vertij¶sistemului nervos

Tulburări Simptome DispepsieD ¤ Constipație#gastro- gastro- gastrităD ¤ , intestinale intestinale§ F disgeuzie§ xerostomie#,pancreatită¶

C

Tulburări Disfuncții hepatobiliar hepatice§ ,e hepatită§

Tulburări Disurie#, Nicturie#, renale și ale poliurie# D, 5 insuficiență căilor renală# urinare

Afecțiuni Erupție Dermatit㶠Angioede Eritem§ Pemfigoid cutanate și cutanată C, prurit¶ C, m¶ C bulosC,7ale țesutului tranzitorie# ¶ 6 urticarie¶ Csubcutanat

Tulburări Artralgie¤, musculo- dorsalgie#, scheletice şi mialgieD ¤ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Disfuncție ale erectilă¤, aparatului prurit

Clasificarea Foarte FrecventeA Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență pe aparate, frecvente frecventeB necunoscutăsisteme și organegenital şi genital#,sânului prurit vulvovaginal#

Tulburări Fatigabilitate¶ generale şi D, edem la nivelul periferic¶ Dlocului de administrare

Investigații Valori Valori diagnostice scăzute ale crescute ale clearance- creatininei ului din sânge#,creatininei#, valori valori crescute ale crescute ale ureei din hematocritulu sânge#,i# E scădere ponderală## Reacție adversă raportată pentru dapagliflozin.¶ Reacție adversă raportată pentru saxagliptin.§ Reacție adversă raportată pentru metformin.¤ Reacție adversă raportată pentru tratamentul combinat cu saxagliptin și metformin.

A Reacții adverse, cu excepția disgeuziei, raportate la ≥2% dintre subiecții tratați cu combinația de saxagliptin+ dapagliflozin + metformin în cadrul analizei datelor cumulate privind siguranța, sau dacă au fost raporate la < 2% în cadrul aceleiaşi analize, s-au bazat pe datele individuale ale mono-componentelor.

B Frecvențele tuturor reacțiilor adverse mai puțin frecvente s-au bazat pe datele mono-componentelor individuale.

C Reacții adverse care provin din datele obținute după punerea pe piață a saxagliptin sau dapagliflozin.

D Reacțiile adverse au fost raportate la ≥ 2% dintre subiecți cu fiecare mono-component și la ≥ 1% mai mult decât placebo, însă nu în cadrul analizei datelor cumulate privind siguranţa.

E Valori ale hematocritului > 55% au fost raportate la 1,3% dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo.

F Simptomele gastrointestinale (termenii subsumați includ greață, vărsături, diaree, durere abdominală și inapetenţă) apar cel mai frecvent în timpul inițierii terapiei și se remit spontan în majoritatea cazurilor.

G Tratamentul pe termen lung cu metformin a fost asociat cu o scădere a absorbției de vitamină B12, care poate determina foarte rar o hipovitaminoză B12 semnificativă clinic. Se are în vedere o astfel de etiologie dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.

H Raportate în studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare cu dapagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Frecvența se bazează pe rata anuală.

1 Infecția tractului respirator superior include următorii termeni preferați: rinofaringită, gripă, infecție a tractului respirator superior, faringită, rinită, sinuzită, faringită bacteriană, amigdalită, amigdalită acută, laringită, faringită virală și infecție virală a tractului respirator superior.

2 Infecția tractului urinar include următorii termeni preferați: infecție a tractului urinar, infecție a tractului urinar cu Escherichia coli, pielonefrită și prostatită.

3 Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate includ următorii termeni preferați: infecție vulvovaginală micotică, balanopostită, infecție genitală fungică, infecție vaginală și vulvovaginită.

4 Dislipidemia include următorii termeni preferați: dislipidemie, hiperlipidemie, hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie.

5 Poliuria include următorii termeni preferați: poliurie și polakiurie.6 Erupția cutanată tranzitorie a fost identificată în timpul utilizării după punerea pe piață a saxagliptin și dapagliflozin. Au fost raportați următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice cu dapagliflozin: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasă, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată pustuloasă, erupţie cutanată veziculară, erupţie cutanată eritematoasă.

7 Vezi pct. 4.4.

În analiza datelor agregate privind siguranța, incidența globală a hipoglicemiei (toate evenimentele raportate, inclusiv cele cu valori ale glicemiei à jeun raportate de laboratorul central ≤ 3,9 mmol/l) a fost de 2,0% la subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg și saxagliptin 5 mg plus metformin (tratament asociat), 0,6% în grupul cu saxagliptin plus metformin și de 2,3% în grupul cu dapagliflozin plusmetformin.

Într-un studiu cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat combinația saxagliptin și dapagliflozin plus metformin, cu sau fără SU, cu insulină plus metformin, cu sau fără SU, ratele globale de incidență pentru hipoglicemie la pacienții fără tratament de fond cu SU au fost de 12,7% pentru combinaţie faţă de 33,1% pentru insulină. Ratele globale de incidență a hipoglicemiei în două studii cu o durată de 52 de săptămâni, care au comparat tratamentul asociat cu glimepirid (SU), au fost: pentru primul studiu, 4,2% pentru tratamentul asociat versus 27,9% pentru glimepirid plus metformin versus 2,9% pentru dapagliflozin plus metformin; pentru al doilea studiu, 18,5% pentru tratamentul asociat comparativ cu 43,1% pentru glimepirid plus metformin.

În cadrul analizei datelor agregate privind siguranța, evenimentele asociate cu depleția volemică (hipotensiune arterială, deshidratare și hipovolemie) au reflectat evenimentele adverse cu dapagliflozin și au fost raportate la doi subiecți (0,4%) din grupul de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (eveniment advers grav [EAS] de sincopă și un EA de scădere a volumului urinar) și la 3 subiecți (0,9%) din grupul de tratament cu dapagliflozin plus metformin (2 EA de sincopă și 1 EA de hipotensiune arterială).

Scăderea funcției renale

Asocierea metformin/saxagliptin/dapagliflozin: În cadrul analizei datelor agregate privind siguranța,pentru Qtrilmet, incidența evenimentelor adverse asociate cu scăderea funcției renale a fost de 2,0% la pacienții din grupul de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, de 1,8% la pacienții din grupul de tratament cu saxagliptin plus metformin și de 0,6% la pacienții din grupul de tratament cu dapagliflozin plus metformin. Subiecții cu evenimente adverse de insuficiență renală au prezentat valori medii mai scăzute ale RFGe la o valoare inițială de 61,8 ml/minut/1,73 m2 comparativ cu 93,6 ml/minut/1,73 m2 în populația generală. Majoritatea evenimentelor au fost considerate non-grave, de intensitate medie sau moderată și s-au remis. Modificarea valorii medii a RFGe față de valoarea inițială în săptămâna 24 a fost -1,17ml/minut/1,73 m2 în grupul de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/minut/1,73 m2 în grupul de tratament cu saxagliptin plus metformin și 0,81 ml/minut/1,73 m2 în grupul de tratament cu dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: Reacții adverse corelate cu creșterea creatininei au fost raporate pentru dapagliflozin ca un monocomponent. Creșterea creatininei a fost în general tranzitorie în timpul tratamentului continuu sau reversibilă după întreruperea tratamentului.

Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate

Reacțiile adverse raportate de vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate din cadrul analizei datelor agregate privind siguranța au reflectat profilul de siguranță al dapagliflozin. Reacţiile adverse de infecție genitală au fost raportate la 3,0% dintre pacienții grupului de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% dintre pacienții grupului de tratament cu saxagliptin plusmetformin și 5,9% dintre pacienții grupului de tratament cu dapagliflozin plus metformin. Majoritatea cazurilor de infecție genitală au fost raportate la femei (84% dintre subiecții cu o infecție genitală), au avut intensitate ușoară sau moderată, s-au manifestat o singură dată, iar majoritatea pacientelor au continuat tratamentul.

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de

SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).

În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin care a inclus 17160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.

În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, cu o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 de pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

Infecții de tract urinar

În cadrul analizei datelor agregate privind siguranța, infecțiile de tract urinar (ITU) au fost echilibrate între cele 3 grupuri de tratament: 5,7% în grupul de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4% în grupul de tratament cu saxagliptin plus metformin și 5,6% în grupul de tratament cu dapagliflozin plus metformin. Un pacient din grupul de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a prezentat un EAS de pielonefrită și a întrerupt tratamentul. Majoritatea cazurilor de infecție de tract urinar a fost raportată la femei (81% dintre subiecții cu ITU); reacţiile au avut intensitate ușoară sau moderată, s-au manifestat o singură dată, iar majoritatea pacienților au continuat tratamentul.

Saxagliptin/dapagliflozin în asociere: Au fost raportate tumori maligne sau nespecificate la 3 pacienți incluși în analiza datelor agregate privind siguranța. Acestea au fost evenimente adverse de neoplasm gastric, neoplasm pancreatic cu metastaze hepatice și carcinom mamar ductal invaziv apărute în grupul de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin. Având în vedere timpul de latență scurt dintre prima expunere la medicament și diagnosticarea tumorii, o relație cauzală cu oricare dintre tipurile tumorale specifice este considerată ca fiind puțin probabilă.

Dapagliflozin: În analiza datelor agregate din 21 studii clinice controlate cu tratament activ și cu placebo, proporția globală de pacienți cu tumori maligne sau nespecificate a fost similară la cei cărora li s-a administrat dapagliflozin (1,50%) comparativ cu cei la care s-a administrat placebo/comparator (1,50%) şi nu au existat semnale de carcinogenicitate sau mutagenicitate în datele obţinute la animale (vezi pct. 5.3). Când se iau în considerare cazurile de tumori apărute la nivelul diferitelor sisteme şi organe, riscul relativ asociat cu dapagliflozin a fost mai mare de 1 pentru unele tumori (vezică urinară, prostată, sân) şi sub 1 pentru altele (de exemplu afecțiuni maligne hematologice şi limfatice, tumori ovariene, ale tractului reno-urinar), fără să determine un risc global crescut de tumori asociate cu administrarea dapagliflozin. Riscul de creştere/scădere nu a fost statistic semnificativ la nivelul niciunuia dintre sisteme şi organe. Având în vedere faptul că nu au fost depistate tumori în studiile non-clinice, precum şi timpul de latență scurt între prima expunere la medicament şi diagnosticarea tumorii, o relaţie de cauzalitate este considerată puţin probabilă. Dezechilibrul numeric în cazul tumorilor de sân, de vezică urinară şi de prostată trebuie analizat cu atenţie; acesta va fi investigat în continuare în studiile efectuate după punerea pe piaţă.

Investigații de laborator

Scăderea numărului de limfocite

Saxagliptin: În cadrul studiilor din programul clinic pentru saxagliptin, a fost observată o scădere de mică amplitudine a numărului absolut de limfocite, aproximativ 100 celule/microlitru comparativ cu placebo. Valorile medii ale numărului absolut de limfocite au rămas stabile în timpul administrării zilnice timp de până la 102 săptămâni. Această reducere a numărului mediu absolut de limfocite nu a fost asociată cu reacții adverse relevante clinic.

Datele provenite din brațele de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, din cele 3 studii clinice indviduale incluse în analiza cumulată, au demonstrat tendințe de creștere procentuală medie față de valoarea inițială (rotunjită la cea mai apropiată zecimală) în ceea ce privește colesterolul total (Total C) (variind de la 0,4% până la 3,8%), LDL-C (variind de la 2,1% până la 6,9%) și HDL-C (variind de la 2,3% până la 5,2%) și scăderea procentuală medie a trigliceridelor față de valoarea inițială (variind de la -3,0% la -10,8%).

Dintre cei 1169 de subiecți tratați, incluși în analiza datelor agregate privind siguranța din 3 studii clinice, 1007 (86,1%) au avut vârsta < 65 de ani, 162 (13,9%) au avut vârsta ≥ 65 de ani și 9 (0,8%) au avut vârsta ≥ 75 de ani. În general, cele mai frecvente evenimente adverse raportate la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și peste au fost similare celor raportate la cei cu vârsta < 65 de ani. Experiența terapeutică la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste este limitată, iar la pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste este foarte limitată.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În eventualitatea unui supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat în funcţie de starea clinică a pacientului. Saxagliptin și metabolitul său principal sunt eliminate prin hemodializă (23% din doză în decurs de 4 ore). Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată. Este posibil ca supradozajul mare sau riscurile concomitente asociate cu administrarea metformin să determine acidoză lactică. Acidoza lactică este o urgență medicală și trebuie tratată în spital. Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului și a metforminului este hemodializa.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, combinații de medicamente antidiabetice orale, codul ATC: A10BD25.

Qtrilmet combină trei medicamente antidiabetice cu mecanisme de acțiune diferite și complementare pentru îmbunătățirea controlului glicemic la pacienți cu diabet zaharat de tip 2: metformin clorhidrat, care face parte din clasa biguanidelor, saxagliptin, un inhibitor al DPP-4 şi dapagliflozin, un inhibitor al SGLT2.

Metformin este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, ce scade atât glicemia bazală cât și pe cea postprandială. Nu stimulează secreția de insulină și de aceea nu produce hipoglicemie. Metforminul poate acționa prin trei mecanisme: prin reducerea producției hepatice de glucoză, inhibând gluconeogeneza și glicogenoliza, în mușchi, prin creșterea modestă a sensibilității la insulină, ameliorând captarea periferică și utilizarea glucozei şi prin întârzierea absorbției intestinale a glucozei.

Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen acționând asupra glicogen-sintetazei.

Metformin crește capacitatea de transport a tipurilor specifice de transportori membranari de glucoză (GLUT- 1 și GLUT- 4).

Saxagliptin este un inhibitor foarte potent (Ki: 1,3 nM), selectiv, reversibil, competitiv al DPP-4, o enzimă responsabilă pentru metabolizarea hormonilor incretinici. Aceasta are ca rezultat creșterea secreției de insulină dependentă de glucoză, reducând astfel valorile glicemiei à jeun și post-prandiale.

Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv şi reversibil al co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2). Dapagliflozin blochează reabsorbția glucozei filtrate din segmentul S1 al tubulilor renali, reducând eficient glicemia printr-un mecanism dependent de glucoză și independent de insulină. Dapagliflozin îmbunătăţeşte atât glicemia à jeun, cât şi pe cea post-prandială, prin reducerea reabsorbţiei renale a glucozei, urmată de excreţia urinară a acesteia. Excreția urinară crescută a glucozei prin inhibarea SGLT2 produce o diureză osmotică și poate avea ca rezultat scăderea TA sistolice.

Eficacitatea și siguranța combinației în doză fixă metformin/saxagliptin/dapagliflozin a fost evaluată în cinci studii clinice randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu tratament activ/placebo la subiecți adulți cu diabet zaharat de tip 2. Două studii cu tratament adjuvant, care au asociat fie dapagliflozin la saxagliptin plus metformin, fie saxagliptin la dapagliflozin plus metformin, au fostdesfășurate pe o perioadă de 24 de săptămâni, urmată de o perioadă de extensie a tratamentului cu durata de 28 de săptămâni. Într-un studiu desfășurat pe parcursul unei perioade de 24 de săptămâni,saxagliptin și dapagliflozin asociate concomitent la metformin au fost comparate cu saxagliptin sau dapagliflozin asociate concomitent la metformin. Tratamentul cu saxagliptin și dapagliflozin într-unul din cele două studii confirmatorii, a fost comparat cu glimepirid la pacienții cu control glicemic inadecvat cu metformin. Alt studiu a comparat tratamentul cu saxagliptin și dapagliflozin cu insulină glargin la pacienții cu control glicemic inadecvat cu metformin asociat sau neasociat cu o sulfoniluree.

Tratamentul adjuvant cu dapagliflozin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu saxagliptin plus metformin

Un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni și o perioadă de extensie a studiului de 28 săptămâni, a comparat asocierea secvențială a dapagliflozin 10 mg la saxagliptin 5 mg și metformin cu asocierea placebo la saxagliptin 5 mg (inhibitor DPP-4) și metformin, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% și ≤ 10,5%). Trei sute douăzeci (320) de pacienți au fost randomizați în mod egal în grupele de tratament cu dapagliflozin în asociere cu saxagliptin plus metformin sau placebo plus saxagliptin plus metformin. Grupurile de tratament au fost proporțional echilibrate în ceea ce privește datele demografice, caracteristicile subiecților, caracteristicile bolii și istoricul medical. Vârsta medie a fost de 55,1 ani, iar pacienții de sex feminin au totalizat 54,4%. Durata medie a DZ2 la intrarea în studiu a fost de 7,6 ani, valoarea medie iniţială a HbA1c fiind de 8,2%. Toți pacienții urmaseră tratament cu metformin în doză stabilă (1500 mg/zi sau mai mult) timp de minimum 8 săptămâni înainte de vizita de screening. Un număr de 101 pacienți fuseseră sub tratament cu inhibitor DPP-4 în doză maximă timp de minimum 8 săptămâni înainte de vizita de screening și apoi trecuseră la saxagliptin 5 mg timp de 8 săptămâni înainte de începerea studiului. Ceilalți pacienți, în număr de 219, au inițiat administrarea saxagliptin 5 mg cu 16 săptămâni înainte de începerea studiului.

Grupul de tratament cu dapagliflozin asociat secvențial la saxagliptin și metformin a obținut scăderi mai mari, semnificative statistic (p <0,0001), ale valorilor HbA1c comparativ cu grupul cu placebo asociat secvențial la saxagliptin plus metformin, la 24 săptămâni (vezi tabelul 2). Efectul asupra valorilor HbA1c observat în săptămâna 24 a fost menţinut în săptămâna 52. Modificările medii ajustate față de valoarea inițială a HbA1c pentru grupurile de tratament cu dapagliflozin și saxagliptin plus metformin și cu placebo și saxagliptin plus metformin au fost de -0,74% (IÎ 95%: -0,90, -0,57 ) și, respectiv, de 0,07% (IÎ 95%: -0,13, 0,27). Diferența dintre grupurile de tratament din perspectiva modificării medii ajustate față de valoarea inițială în săptămâna 52 a fost de -0,81% (IÎ 95%: -1,06, -0,55).

Tratamentul adjuvant cu saxagliptin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu dapagliflozin plus metformin

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, desfășurat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% și ≤ 10,5%) doar cu metformin și dapagliflozin, a comparat asocierea secvențială a saxagliptin 5 mg la dapagliflozin 10 mg și metformin cu asocierea placebo la dapagliflozin 10 mg și metformin; 153 de pacienți au fost randomizați în grupul de tratament cu saxagliptin în asociere cu dapagliflozin plus metformin și 162 de pacienți au fost randomizați în grupul de tratament cu placebo în asociere cu dapagliflozin plus metformin. Grupurile de tratament au fost proporțional echilibrate în ceea ce privește dateledemografice, caracteristicile subiecților, caracteristicile bolii și istoricul medical. Vârsta medie a fost de 54,6 ani, iar pacienții de sex feminin au totalizat 52,7%. Durata medie a DZ2 la intrarea în studiu a fost de 7,7 ani, iar valoarea medie inițială a HbA1c de 7,9%. Pacienții erau în tratament cu metformin în doză stabilă (1500 mg/zi sau mai mult) timp de minimum 8 săptămâni înainte de vizita de screening și ulterior li s-a administrat metformin și dapagliflozin 10 mg timp de 10 săptămâni înainte de începerea studiului.

Grupul cu saxagliptin 5 mg asociat secvențial la dapagliflozin 10 mg și metformin a obținut scăderi ale valorilor HbA1c semnificativ mai mari din punct de vedere statistic (valoare p<0,0001) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo asociat secvențial la dapagliflozin plus metformin, la 24 de săptămâni (vezi Tabelul 2). Efectul asupra valorilor HbA1c observat în săptămâna 24 a fost menţinut la săptămâna 52. În săptămâna 52, modificările medii ajustate față de valoarea inițială a HbA1c în grupurile cu saxagliptin și dapagliflozin plus metformin și cu placebo și dapagliflozin plus metformin au fost de -0,38% (IÎ 95%: -0,53; -0,22) și, respectiv, de 0,05% (IÎ 95%: -0,11; 0,20). Diferența dintre grupurile de tratament din perspectiva modificării medii ajustate față de valoarea inițială în săptămâna 52 a fost de -0,42% [IÎ 95%: -0,64, -0,20].

Tabelul 2. Modificarea HbA1c față de momentul inițial în săptămâna 24, după excluderea datelor obținute ulterior utilizării medicației de salvare la subiecții randomizați - studiile MB102129 și CV181168

Studiile clinice cu asocieri secvențiale

Studiul MB102129 Studiul CV181168

Parametrul Dapagliflozin Saxagliptin de 10 mg asociat la 5 mg asociat la Placebo + eficacitate saxagliptin Placebo + dapagliflozin dapagliflozin 5 mg + saxagliptin 5 mg 10 mg + 10 mg + metformin + metformin metformin metformin(N=160) † (N=160) † (N=153) † (N=162) †

HbA1c (%) în săptămâna 24*

Valoare 8,24 8,16 7,95 7,85inițială (medie)

Modificarea față de valoarea inițială (medie

- 0,82 -0,10 -0,51 -0,16ajustată‡)(IÎ 95%) (-0,96; 0,69) (-0,24; 0,04) (-0,63; -0,39) (-0,28; -0,04)

Diferența în efectul

HbA1c

Medie ajustată -0,72 -0,35(IÎ 95%) (-0,91; -0,53) (-0,52; -0,18)

Valoare p < 0,0001 < 0,0001 LRM = măsurători longitudinale repetate (utilizând valorile înainte de salvare).† N este numărul de pacienți randomizați şi trataţi pentru care sunt disponibile valorile iniţiale şi cele determinate la cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii.‡ Media celor mai mici pătrate în funcție de valorile inițiale.

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c < 7% în studiul MB102129 și studiul CV181168

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c <7,0% în săptămâna 24 în grupul cu tratament adjuvant, care a asociat dapagliflozin 10 mg la saxagliptin 5 mg plus metformin a fost mai mare în grupul cu dapagliflozin 10 mg şi saxagliptin 5 mg plus metformin, de 38,0% (IÎ 95% [30,9 ; 45,1]) comparativ cu placebo plus saxagliptin 5 mg plus metformin, de 12,4% (IÎ 95% [7,0; 17,9]). Efectul asupra valorilor HbA1c observat în săptămâna 24 a fost menţinut în săptămâna 52. Proporția ajustată a subiecților care au obținut HbA1c <7% în săptămâna 52 a fost de 29,4% în grupul cu dapagliflozin și saxagliptin plus metformin și de 12,6% în grupul cu placebo și saxagliptin plus metformin.

Diferența procentuală ajustată în săptămâna 52 între grupurile de tratament a fost de 16,8%.

Proporția pacienților care au obținut valori ale HbA1c <7% în săptămâna 24 pentru tratamentul adjuvant cu saxagliptin 5 mg asociat la dapagliflozin 10 mg plus metformin a fost mai mare în grupul cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg plus metformin, de 35,3% (IÎ 95% 28,2; 42,2) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo plus dapagliflozin 10 mg plus metformin, de 23,1% (IÎ 95% [16,9; 29,3]). Efectul asupra valorilor HbA1c observat în săptămâna 24 a fost menţinut în săptămâna 52. Proporția ajustată a subiecților cu valori ale HbA1c < 7,0% în săptămâna 52 a fost de 29,3% în grupul cu saxagliptin și dapagliflozin plus metformin și de 13,1% în grupul cu placebo și dapagliflozin plus metformin. Diferența procentuală ajustată între grupurile de tratament în săptămâna 52 a fost de 16,2%.

Tratamentul cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin

În total, 534 de pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat cu metformin în monoterapie (HbA1c ≥ 8% și ≤ 12%) au participat la acest studiu clinic randomizat, cu design dublu-orb, controlat cu tratament activ, de superioritate, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat tratamentul combinat cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg asociate concomitent la metformin cu saxagliptin 5 mg (inhibitor al DPP-4) sau dapagliflozin 10 mg (inhibitor SGLT2) în asociere cu metformin. Grupele de tratament au fost proporțional echilibrate în ceea ce privește datele demografice, caracteristicile subiecților, caracteristicile bolii și istoricul medical. Vârsta medie a fost 53,8 ani, iar pacienții de sex feminin au totalizat 49,8%. Durata medie a DZ2 la intrarea în studiu a fost de 7,6 ani, valoarea medie inițială a HbA1c de 8,94%, iar pacienții fuseseră trataţi cu metformin în doză stabilă (1500 mg/zi sau mai mult) timp de minimum 8 săptămâni înainte de vizita de screening.

Pacienții au fost randomizați la unul dintre cele trei grupuri de tratament dublu-orb, pentru a li se administra saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 1 mg în asociere cu metformin, saxagliptin 5 mg și placebo în asociere cu metformin sau dapagliflozin 10 mg și placebo în asociere cu metformin.

La 24 de săptămâni, în grupul cu saxagliptin și dapagliflozin au fost obținute reduceri semnificativ mai mari ale valorilor HbA1c faţă de grupul cu saxagliptin sau cu dapagliflozin (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Valori ale HbA1c în săptămâna 24 în studiul controlat cu tratament activ, care a comparat combinația saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg asociate concomitent la metformin cu tratamentul cu saxagliptin 5 mg sau cu dapagliflozin 10 mg în asociere cu metformin

Saxagliptin 5 mgdapagliflozin Dapagliflozin

Parametrul de eficacitate 10 mg + Saxagliptin 5 mg 10 mg+ metformin + metformin + metformin

N=179† N=176† N=179†

HbA1c (%) în săptămâna 24*

Valoare inițială (medie) 8,93 9,03 8,87

Modificarea față de valoarea inițială (valoare medie ajustată‡) −1,47 −0,88 −1,20(Interval de încredere IÎ 95%) (−1,62; −1,31) (−1,03; −0,72) (−1,35; −1,04)

Diferența față de saxagliptin + metformin (valoare medie ajustată‡) −0,59§(IÎ 95%) (−0,81; −0,37) - -

Diferența față de dapagliflozin + metformin (valoare medie ajustată‡) −0,27¶(IÎ 95%) (−0,48; −0,05) - -

* LRM = măsurători longitudinale repetate utilizând valorile existente înainte de medicația de salvare.† Pacienți randomizați și tratați.‡ Media celor mai mici pătrate ajustată în funcție de valoarea inițială.§ Valoare p < 0,0001.¶ Valoare p = 0,0166.

Majoritatea pacienților din acest studiu a prezentat valori ale HbA1c inițiale > 8% (vezi Tabelul 4).

Tratamentul combinat cu saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg în asociere la metformin a demonstrat în mod constant scăderi mai ample ale valorilor HbA1c, indiferent de valorile inițiale ale

HbA1c, comparativ cu saxagliptin sau dapagliflozin asociate fiecare cu metformin. Într-o analiză pe subgrupuri, separată, pre-specificată, scăderile medii ale HbA1c față de momentul inițial au fost în general mai ample la pacienții cu valori inițiale mai mari ale HbA1c.

Tabelul 4. Analiza HbA1c pe subgrupuri, în funcție de valorile HbA1c inițiale, în săptămâna 24, la pacienții randomizați

Modificarea medie ajustată față de momentul inițial în funcție de valorile HbA1c inițiale

Tratamente < 8,0% ≥ 8% - < 9,0% ≥ 9,0%

Saxagliptin + dapagliflozin + metformin

Modificare medie ajustată -0,80 -1,17 -2,03față de valoarea inițială(n=37) (n=56) (n=65)(IÎ 95%) (-1,12; -0,47) (-1,44; -0,90) (-2,27; -1,80)

Saxagliptin + metformin

Modificare medie ajustată -0,69 -0,51 -1,32față de valoarea inițială(n=29) (n=51) (n=63)(IÎ 95%) (-1,06; -0,33) (-0,78; -0,25) (-1,56; -1,09)

Dapagliflozin + metformin

Modificare medie ajustată -0,45 -0,84 -1,87față de valoarea inițială(n=37) (n=52) (n=62)(IÎ 95%) (-0,77; -0,13) (-1,11; -0,57) (-2,11; -1,63)n = numărul de pacienți fără valori lipsă la momentul inițial și în săptămâna 24.

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c < 7%

În săptămâna 24, o proporție de 41,4% (IÎ 95% [34,5; 48,2]) dintre pacienții grupului de tratament combinat cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg au obținut valori HbA1c mai mici de 7%, comparativ cu 18,3 % (IÎ 95% [13,0; 23,5]) dintre pacienții grupului de tratament cu saxagliptin 5 mg și 22,2% (IÎ 95% [16,1; 28,3]) dintre pacienții grupului cu dapagliflozin 10 mg.

Tratament cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg în comparație cu glimepirid la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin

Un studiu randomizat, cu design dublu-orb, controlat cu tratament activ, cu grupuri paralele, cu durata de 52 de săptămâni și o extensie cu tratament orb timp de 104 săptămâni, a comparat tratamentul cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg plus metformin, administrat o dată pe zi, cu glimepirid (o sulfoniluree) administrat în doze crescute progresiv de la 1 la 6 mg plus placebo în asociere cu metformin, la pacienți cu DZ2 la care controlul glicemiei era inadecvat (HbA1c ≥ 7,5% și ≤ 10,5%) doar cu metformin. Pacienților tratați cu glimepirid/placebo li s-au administrat doze crescute progresiv, începând de la 1 mg pe zi, timp de 12 săptămâni, până la obținerea unui efect glicemic optim (FPG < 6,1 mmol/l) sau până la doza maximă tolerabilă. Ulterior, doza de glimepirid/placebo a fost menținută constantă, cu excepția scăderii progresive a dozei pentru prevenirea hipoglicemiei.

La săptămâna 52, modificarea medie ajustată a HbA1c față de valoarea inițială a fost -1,35% pentru saxagliptin 5 mg și grupul dapagliflozin 10 mg plus cu metformin (N=218), comparativ cu -0,98% pentru grupul glimepirid plus metformin (N=212) (diferența -0,37%, IÎ 95% [-0,57; -0,18], p < 0,001).

Tratamentul cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg în comparație cu insulina glargin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin asociat sau neasociat cu o sulfoniluree

Un studiu randomizat, deschis, controlat cu tratament activ, cu grupuri paralele, cu durata de 24 săptămâni şi o extensie de 28 săptămâni, a comparat saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg administrate oral în doză unică zilnic plus metformin asociat sau neasociat cu sulfoniluree, cu insulina glargin administrată subcutanat, în doze progresiv crescute, plus metformin asociat sau neasociat cu o sulfoniluree la pacienți cu DZ2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 8,0% și ≤ 12,0%).

La săptămâna 24, modificarea medie ajustată a HbA1c față de valoarea inițială a fost -1,67% pentru saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg plus metformin asociat sau neasociat cu SU (N=319), care afost noninferior modificării de -1,54% pentru pacienţii grupului tratat cu insulină glargin plus metformin asociat sau neasociat cu SU (diferenţă de -0,13%, IÎ 95% [-0,30; -0,03]).

Tratamentul asociat cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg comparativ cu glimepirid la pacienții cu

DZ2 și control glicemic inadecvat numai cu metformin a determinat o diferență semnificativă în ceea ce privește modificarea medie a greutății corporale în săptămâna 52. Modificarea medie ajustată față de valoarea inițială a fost de -3,11 kg (IÎ 95% [-3,65; -2,57]) pentru grupul cu saxagliptin 5 mg şi dapagliflozin 10 mg plus metformin și de 0,95 kg (IÎ 95% [0,38, 1,51]) pentru grupul cu glimepirid plus metformin. Diferența de greutate medie între grupurile de tratament a fost de -4,06 kg (IÎ 95% [-4,84, -3,28] p < 0,001) în săptămâna 52.

Asocierea saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg plus metformin cu sau fără sulfoniluree, comparativ cu tratamentul cu insulină glargin și metformin, cu sau fără SU, a determinat o diferență semnificativă în ceea ce privește modificarea greutății corporale în săptămâna 24. Modificarea medie față de valorile inițiale a fost de -1,50 kg (IÎ 95% [-1,89; -1,11]) pentru grupul cu saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg plus metformin față de 2,14 kg (IÎ 95% [1,75; 2,54]) în grupul cu insulină glargin plus metformin. Diferența dintre grupurile de tratament din perspectiva greutății corporale medii a fost de -3,64 kg (IÎ 95% [-4,20; -3,09] p <0,001).

În studiul privind asocierea concomitentă de saxagliptin şi dapagliflozin, modificarea medie ajustată față de momentul inițial a greutății corporale în săptămâna 24 (după excluderea datelor obținute după administrarea medicației de salvare) a fost de −2,05 kg (IÎ 95% [−2,52; −1,58]) în grupul cu saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin și de −2,39 kg (IÎ 95% [−2,87; −1,91]) în grupul cu dapagliflozin 10 mg plus metformin, pe când în grupul cu saxagliptin 5 mg plus metformin nu a fost observată nicio modificare (0,00 kg) (IÎ 95% [−0,48; 0,49]).

În studiul MB102129 și în studiul CV181168, tratamentul cu Qtrilmet a determinat modificarea tensiunii arteriale sistolice față de momentul inițial cu valori cuprinse în intervalul -1,3 până la -2,2 mmHg şi a tensiunii arteriale diastolice cu valori cuprinse în intervalul -0,5 până la -1,2 mmHg, consecință a efectului diuretic ușor al Qtrilmet. Efectele de reducere modestă a TA au fost constante în timp și un număr similar de pacienți au prezentat TA sistolică < 130 mmHg sau TA diastolică < 80 mmHg în săptămâna 24, în toate grupurile de tratament.

În studiul care a comparat asocierea terapeutică saxagliptin plus dapagliflozin cu tratamentul cu glimepirid la pacienți inadecvat controlați doar cu metformin, scăderea tensiunii arteriale sistolice în săptămâna 52 în grupul cu saxagliptin 5 mg dapagliflozin 10 mg plus metformin (-2,6 mmHg, IÎ 95% [-4,4; -0,8]) a fost mai mare decât în grupul cu glimepirid plus metformin (1,0 mmHg, IÎ 95% [-0,9 ; 2,9]). Diferența dintre grupurile de tratament din punct de vedere al TA sistolice a fost de -3,6 mmHg (IÎ 95% [-6,3; -1,0] p = 0,007).

Siguranță cardiovasculară

În cadrul analizei datelor agregate privind siguranţa, evenimente cardiovasculare care au fost adjudecate şi confirmate ca evenimente cardiovasculare (EC) au fost raportate la un total de 1,0% dintre pacienții din grupul de tratament cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, la 0,6%dintre pacienții din grupul de tratament cu saxagliptin plus metformin şi la 0,9% dintre pacienții din grupul de tratament cu dapagliflozin plus metformin.

Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiul pe termen lung al controlului glicemic intensiv în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienții supraponderali tratați cu metformin după eșecul dietei ca monoterapie a arătat:

- o scădere semnificativă a riscului absolut al oricărei complicații a diabetului zaharat în grupul cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani) versus exclusiv dietă (43,3 evenimente /1000 pacienți-ani), p = 0,0023 și versus grupurile reunite cu sulfoniluree și insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p = 0,0034;

- o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate de orice cauză legată de diabetul zaharat: metformin 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, exclusiv dietă 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p = 0,017;

- o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate globală: metformin 13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani versus exclusiv dietă 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p=0,011) și versus grupurile reunite cu sulfoniluree și insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p = 0,021);

- o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 pacienţi-ani, exclusiv dietă 18 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p = 0,01).

Evaluarea efectelor vasculare ale saxagliptin înregistrate la pacienţii cu diabet zaharat - tromboliză în infarct miocardic (Studiul SAVOR)

SAVOR a fost un studiu cu privire la efectele CV efectuat la 16 492 pacienţi cu HbA1c ≥6,5% şi <12% (12 959 cu afecţiuni CV stabilite; 3533 doar cu factori de risc multipli) care au fost randomizaţi la tratament cu saxagliptin (n=8280) sau administrare de placebo (n=8212) ca tratament asociat standardului regional de îngrijire pentru HbA1c şi factorii de risc cardiovascular. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu vârsta ≥65 ani (n=8561) şi cu vârsta ≥ 75 de ani (n=2330), cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară (n=13 916), moderată (n=2240) sau severă (n=336).

Criteriul principal de evaluare a siguranţei (non-inferioritate) şi eficacității (superioritate) a fost un criteriu de evaluare compus constând în determinarea intervalului de timp până la prima apariţie a oricăruia dintre următoarele evenimente adverse majore cardiovasculare (MACE): deces de cauză CV, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral ischemic neletal.

După o perioadă medie de monitorizare de 2 ani, studiul şi-a îndeplinit criteriul principal de evaluare a siguranţei, demonstrând că saxagliptin nu creşte riscul cardiovascular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu placebo, când este asociat tratamentului de fond.

Nu a fost observat un beneficiu în privința MACE sau mortalității de orice cauză.

O componentă a criteriului secundar de evaluare compus, spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă, a apărut cu o frecvență mai mare în grupul tratat cu saxagliptin (3,5%) comparativ cu grupul placebo (2,8%), cu semnificaţie statistică nominală în favoarea placebo [RR = 1,27; (IÎ 95% 1,07 ; 1,51); P = 0,007]. Factorii clinic relevanţi predictivi ai riscului relativ crescut în cazul tratamentului cu saxagliptin nu au putut fi identificaţi cu certitudine. Pacienții cu risc mai crescut de spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, indiferent de tratamentul urmat, au putut fi identificaţi pornind de la factorii de risc cunoscuţi pentru insuficienţă cardiacă, precum antecedente de insuficienţă cardiacă sau disfuncție renală la momentul iniţierii tratamentului. Cu toate acestea, pentru subiecții trataţi cu saxagliptin, cu antecedente de insuficienţă cardiacă sau funcţie renală alterată la momentul iniţierii tratamentului, nu a existat un risc crescut comparativ cu placebo pentru criteriile de evaluare compuse primare sau secundare sau pentru mortalitatea de orice cauză.

Un alt criteriu de evaluare secundar, mortalitatea de orice cauză, a apărut cu o frecvență de 5,1% în grupul tratat cu saxagliptin și de 4,6% în grupul cu placebo. S-a observat o distribuție uniformă a deceselor de cauză CV în cadrul grupurilor de tratament. A existat un dezechilibru în ceea ce privește numărul de decese de altă cauză decât cea CV, cu mai multe evenimente în cazul saxagliptin (1,8%) decât în cazul placebo (1,4%) [HR = 1,27; (IÎ 95% 1,00 ; 1,62); P = 0,051].

Dapagliflozin

A fost efectuată o metaanaliză a evenimentelor cardiovasculare observate în programul de dezvoltare clinică. În acest program, 34,4% dintre subiecți au prezentat boli cardiovasculare în antecedente (excluzând hipertensiunea arterială) la momentul inițial și 67,9% au avut hipertensiune arterială.

Riscul relativ pentru comparaţia dintre dapagliflozin şi comparator a fost de 0,79 (IÎ 95%: 0,58; 1,07), ceea ce indică faptul că în această analiză dapagliflozin nu s-a asociat cu o creștere a riscului cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Decesul de cauză cardiovasculară, IM și accidentul vascular cerebral au fost observate cu un risc relativ de 0,77 (IÎ 95%: 0,54; 1,10).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Qtrilmet la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

A fost confirmată bioechivalența dintre comprimatele Qtrilmet și componentele individuale(metformin cu eliberare modificată, saxagliptin şi dapagliflozin) sub formă de comprimate la subiecți sănătoși, în cazul administrării à jeun.

Metformin: După administrarea orală a unei singure doze de metformin sub formă de comprimat cu eliberare prelungită se obține Cmax cu o valoare mediană de 7 ore și un interval de 4 până la 8 ore.

Gradul de absorbție a metforminului (măsurat prin ASC) din comprimatul cu eliberare prelungită a crescut cu aproximativ 50% când a fost administrat împreună cu alimente. Nu a existat nici un efect al alimentelor asupra valorilor Cmax și Tmax ale metforminului.

Saxagliptin: Saxagliptin a fost rapid absorbit după administrarea orală în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale saxagliptinului şi ale principalului său metabolit fiind atinse în decurs de 2, respectiv, 4 ore (Tmax). Valorile Cmax şi ASC pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au crescut direct proporţional cu creşterea dozei de saxagliptin, iar această proporţionalitate cu doza a fost observată la doze de până la 400 mg. După administrarea unei doze orale unice de 5 mg saxagliptin la subiecţi sănătoşi, valorile medii plasmatice ale ASC pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au fost de 78 ng·oră/ml și, respectiv, 214 ng·oră/ml.

Valorile corespunzătoare ale Cmax plasmatice au fost 24 ng/ml și respectiv 47 ng/ml. Coeficienţii de variabilitate intra-individuală ai Cmax şi ASC pentru saxagliptin au fost sub 12%.

Dapagliflozin: După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbţie bună şi rapidă. În general, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse în primele 2 ore după administrarea à jeun. Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru şi valorile

ASCτ obţinute după administrarea dozelor zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml şi, respectiv, 628 ng oră/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78%. Alimentele au efecte relativ modeste asupra farmacocineticii dapagliflozin la subiecții sănătoși. Administrarea cu o masă hiperlipidică scade valorile Cmax ale dapagliflozin cu până la 50% și prelungeşte Tmax cu aproximativ o oră, însă nu modifică valorile ASC comparativ cu administrarea à jeun. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Metformin: Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repartizează în eritrocite.

Concentrația maximă sanguină este mai mică decât concentrația plasmatică maximă și se atinge aproximativ simultan. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuție.

Media Vd a variat între 63 l și 276 l.

Saxagliptin: In vitro, legarea de proteinele plasmatice a saxagliptinului şi a principalului său metabolit în serul uman este neglijabilă. Astfel, nu se anticipează ca modificările concentraţiilor proteinelor sangvine din diverse afecțiuni (de exemplu insuficienţă renală sau hepatică) să modifice distribuţia saxagliptin. Volumul de distribuție a saxagliptin a fost 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se leagă de proteinele serice în proporţie de aproximativ 91%. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse afecțiuni (de exemplu insuficienţă renală sau hepatică).

Volumul mediu de distribuţie a dapagliflozin la starea de echilibru farmacocinetic a fost de 118 l.

Metformin: Metformin se elimină nemodificat pe cale urinară. Nu s-au identificat metaboliți la om.

Saxagliptin: Metabolizarea saxagliptin este mediată în principal de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Metabolitul activ principal al saxagliptin, 5-OH-saxagliptin, este, de asemenea, un inhibitor selectiv, reversibil, competitiv al DPP-4, cu o potenţă egală cu jumătate din cea a saxagliptinului.

În studiile in vitro, saxagliptin și metabolitul său principal nu au avut nici efect inhibitor asupra izoenzimelor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4 și nici efect inductor asupra izoenzimelor CYP1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4.

Dapagliflozin: Dapagliflozin suferă un proces extensiv de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alţi metaboliţi nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă la nivel hepatic și renal, iar metabolizarea mediată de

CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.

În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut nici efect inhibitor asupra citocromului P450 (CYP) 1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 și nici efect inductor asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Astfel, nu se anticipează ca dapagliflozin să modifice clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent, care sunt metabolizate de aceste enzime.

Metformin: Clearance-ul renal al metformin este >400 ml/minut, ceea ce indică faptul că metformin este eliminat prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Saxagliptin: Valorile medii ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au fost de 2,5 ore și, respectiv, 3,1 ore, iar valoarea medie a t1/2 pentru inhibarea plasmatică a DPP-4 a fost de 26,9 ore. Saxagliptin este eliminat atât pe cale renală, cât şi hepatică. După administrarea unei doze unice de 50 mg 14C-saxagliptin, 24%, 36% şi 75% din doză au fost eliminate în urină sub formă de saxagliptin, metabolitul principal al acestuia și, respectiv, ca radioactivitate totală. Valoarea medie a clearance-ului renal al saxagliptin (230 ml/minut) a depăşit valoarea medie a ratei estimate a filtrării glomerulare (120 ml/minut), sugerând o componentă de excreţie renală activă.

Dapagliflozin: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru dapagliflozin a fost 12,9 ore după administrarea unei doze orale unice de dapagliflozin 10 mg la subiecţi sănătoşi.

Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/minut.

Dapagliflozin şi metaboliţii săi se elimină în principal prin excreţie urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puţin de 2%.

Metformin: la starea de echilibru, valorile ASC şi Cmax pentru metformin cu eliberare prelungită sunt mai mici decât cele proporţionale cu doza, în intervalul unor doze de 500 până la 2000 mg administrate o dată pe zi.

Saxagliptin: Valorile Cmax şi ASC ale saxagliptin şi principalului său metabolit au crescut direct proporţional cu creşterea dozei de saxagliptin. În cazul administrării repetate a unor doze zilnice unice, la niciun nivel de doză nu au fost observate fenomene apreciabile de acumulare pentru saxagliptin sau metabolitul principal al acestuia. Nu au fost observate nici efecte de dependenţă de doză sau de timp în ceea ce priveşte clearance-ul saxagliptin şi al metabolitului său principal, pe parcursul a 14 zile de administrare a saxagliptin o dată pe zi, în doze variind între 2,5 mg şi 400 mg.

Dapagliflozin: Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporţional cu creşterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 şi 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat odată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată pe o durată de până la 24 săptămâni.

Metformin: Datele disponibile la subiecți cu insuficiență renală moderată sunt rare și nu se poate face o estimare fiabilă a expunerii sistemice la metformin în acest subgrup comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. La pacienți cu funcție renală scăzută, timpul de înjumătățire plasmatică și în sângele periferic pentru metformin este prelungit, iar clearance-ul renal este scăzut, ceea ce duce la creșterea concentrației plasmatice de metformin (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.4).

Saxagliptin: După administrarea unei doze unice de saxagliptin la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (sau BRST), evaluată astfel în funcție de clearance-ul creatininei, valorile medii ale ASC pentru saxagliptin au fost de 1,2 ori, până la de 2,1 ori și, respectiv, până la de 4,5 ori mai mari decât valorile ASC la subiecți cu funcție renală normală. Valorile ASC pentru 5-

OH-saxagliptin au fost, de asemenea, crescute. Gradul insuficienței renale nu a afectat Cmax pentru saxagliptin sau metabolitul său principal.

Dapagliflozin: La starea de echilibru farmacocinetic (20 mg dapagliflozin administrat o dată pe zi timp de 7 zile), pacienții cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32%, 60% şi, respectiv, 87% mai mari decât cele ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală. La starea de echilibru farmacocinetic, excreţia urinară a glucozei în 24 de ore a depins în foarte mare măsură de funcţia renală, iar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 şi, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut.

Metformin clorhidrat: Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu metformin la pacienți cu insuficiență hepatică.

Saxagliptin: La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh), moderată (clasa B

Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh), expunerile la saxagliptin au fost de 1,1, 1,4 și, respectiv, de 1,8 mai mari, iar expunerile la BMS-510849 (metabolit al saxagliptin) au fost cu 22%, 7% și, respectiv, 33% mai mici decât cele observate la subiecţi sănătoşi.

Dapagliflozin: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clase A și B Child-Pugh),

Cmax medie şi ASC pentru dapagliflozin au fost cu până la 12% şi, respectiv, 36% mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La pacienții cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), Cmax medie şi ASC pentru dapagliflozin au fost cu 40% şi, respectiv, 67% mai mari decât la subiecţii sănătoşi cu caracteristici comparabile din grupul martor.

Metformin clorhidrat: Date limitate din studiile farmacocinetice controlate privind metformin la subiecți vârstnici sănătoși sugerează că, în cazul metformin, clearance-ul plasmatic total este scăzut, timpul de înjumătățire este prelungit, iar Cmax este crescută, comparativ cu subiecții tineri sănătoși. Din aceste date, se pare că modificarea farmacocineticii metforminului cu înaintarea în vârstă este în principal determinată de o modificare a funcției renale (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Saxagliptin: Pacienţii vârstnici (65-80 ani) au avut valori ale ASC pentru saxagliptin cu aproximativ 60% mai mari decât pacienții tineri (18-40 ani). Nu se consideră că aceste valori au semnificaţie clinică.

Dapagliflozin: Nu există o creştere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecţii cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa creşterea expunerii determinată de scăderea funcţiei renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii privind expunerea la medicament în cazul pacienţilor cu vârsta > 70 ani.

Metformin clorhidrat: Parametrii farmacocinetici ai metformin nu diferă semnificativ între subiecții normali și pacienții cu diabet zaharat de tip 2 în cazul analizării în funcție de sex (bărbați = 19, femei = 16). În mod similar, în studiile clinice controlate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, efectul antihiperglicemiant al metformin a fost comparabil la bărbați și femei.

Saxagliptin: Pacienții de sex feminin au prezentat valori ale expunerii sistemice la saxagliptin cu aproximativ 25% mai mari. Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica saxagliptin între bărbați și femei.

Dapagliflozin: S-a estimat că ASCss medie pentru dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbați.

Metformin clorhidrat: Nu s-au efectuat studii privind parametrii farmacocinetici ai metformin în funcție de rasă.

Saxagliptin: Rasa nu a fost identificată ca fiind o covariabilă cu efect semnificativ statistic asupra clearance-ului aparent al saxagliptin și metabolitului său.

Dapagliflozin: Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa caucaziană, populaţia de origine africană sau asiatică.

Saxagliptin: Greutatea corporală a avut un impact mic și nesemnificativ clinic asupra expunerii la saxagliptin. Femeile au prezentat valori ale expunerii sistemice la saxagliptin cu aproximativ 25% mai mari, această diferenţă nu a fost considerată semnificativ clinic.

Dapagliflozin: S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade odată cu creşterea greutăţii corporale.

În consecinţă, pacienţii cu greutate corporală mică pot avea o expunere mai mare, iar cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere redusă într-o anumită măsură. Totuși, aceste diferenţe privind expunerea nu au fost considerate semnificativ clinic.

Datele non-clinice cu metformin, saxagliptin sau dapagliflozin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea sau carcinogenicitatea.

Saxagliptin: La maimuţele cynomolgus, saxagliptin a provocat leziuni cutanate reversibile (cruste, ulceraţii şi necroze) la nivelul extremităţilor (coadă, degete, scrot şi/sau nas). Doza la care nu apare nicio reacţie adversă (NOEL) în cazul leziunilor este de 1 şi 2 ori mai mare decât expunerea umană la saxagliptin, respectiv la metabolitul său principal, în cazul dozei recomandate la om, de 5 mg/zi (DRO). Relevanţa clinică a leziunilor cutanate nu este cunoscută, iar leziunile cutanate nu au fost observate la om.

Efecte la nivelul sistemul imunitar, de hiperplazie limfoidă, neprogresivă, minimă la nivelul splinei, ganglionilor limfatici şi măduvei osoase hematogene fără sechele, au fost raportate la toate speciile testate la expuneri începând cu valori de 7 ori mai mari decât DRO.

Saxagliptin a cauzat toxicitate gastro-intestinală la câini, inclusiv scaune sanguinolente/cu mucus şi enteropatie la doze mai mari cu NOEL de 4 şi 2 ori mai mari decât expunerea umană la saxagliptin, respectiv la metabolitul său principal în cazul administrării DRO. Efectul asupra greutății puilor a fost înregistrat post-natal până în ziua 92 la femele și, respectiv, 120 la masculi.

În cazul asocierii metformin/saxagliptin/dapagliflozin nu s-au efectuat studii non-clinice.

Metformin: Studiile efectuate cu metformin la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale.

Saxagliptin: Saxagliptin are efecte asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan la doze mari, care produc semne manifeste de toxicitate. Saxagliptin nu s-a dovedit teratogen la niciuna din dozele evaluate la şobolan sau iepure. La doze mari, la şobolani, saxagliptin a provocat osificare redusă (o întârziere a dezvoltării) a pelvisului fetal şi greutate fetală redusă (în prezența toxicităţii pentru organismul matern), cu NOEL de 303 şi 30 de ori mai mare decât expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO. La iepuri, efectele saxagliptin s-au limitat la variaţii scheletale minore, observate numai la doze toxice pentru organismul matern (NOEL de 158 şi 224 de ori expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO). Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, saxagliptin a determinat scăderea greutății puilor la doze toxice pentru organismul matern, cu NOEL de 488 şi 45 de ori mai mare decât expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO. Efectul asupra greutății puilor a fost înregistrat post-natal până în ziua 92 la femele și, respectiv, 120 la masculi.

Dapagliflozin: Administrarea directă a dapagliflozin la şobolani tineri recent înţărcaţi şi expunerea indirectă din ultima perioadă a gestaţiei (intervale de timp care corespund trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină la om, din punct de vedere al maturării renale) şi din timpul alăptării se asociază, fiecare, cu creşterea incidenţei şi/sau severităţii dilatării bazinetului sau tubulilor renali la descendenţi.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, în cazul administrării directe a dapagliflozin la şobolani tineri din ziua 21 și până în ziua 90 postnatal, dilatarea bazinetului şi tubulilor renali (cu creșteri dependente de doză a greutății rinichilor și hipertrofie renală macroscopică) au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost de ≥15 ori mai mari față de doza maximă recomandată la om. Dilatarea bazinetului şi tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.

Dapagliflozin a fost administrat femelelor gestante de șobolan din ziua 6 a gestaţiei şi până în ziua 21 postnatal, iar puii au fost expuşi indirect in utero şi pe toată durata alăptării. La descendenţii adulţi ai femelelor tratate s-a observat o creştere a incidenţei sau severităţii dilataţiilor bazinetului renal, deşi numai în cazul celei mai mari doze testate (la expuneri materne şi ale puilor la dapagliflozin de 1415 ori şi, respectiv, 137 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om [DRO]). Alte efecte de toxicitate asupra dezvoltării au fost limitate la scăderi ale greutăţii corporale a puilor, dependente de doză şi observate numai la doze de ≥ 15 mg/kg/zi (expuneri ale puilor de ≥ 29 ori mai mari decât valorile înregistrate la om, la DRO maximă). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată şi a fost limitată la scăderea tranzitorie a greutăţii corporale şi a consumului de hrană după administrare. NOAEL pentru toxicitatea asupra dezvoltării s-a asociat cu o expunere sistemică maternă de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea DRO maxime.

În studii suplimentare privind dezvoltarea embrio-fetală la iepure, dapagliflozin nu a determinat nici efecte toxice materne, nici toxicitate asupra dezvoltării, la nicio doză testată; cea mai mare doză testată s-a asociat cu o expunere sistemică de aproximativ 1191 ori mai mare decât DRO maximă. La şobolani, dapagliflozin nu a fost nici letal pentru embrion, nici teratogen la expuneri de până la 1441 ori mai mari decât valorile înregistrate la om, la DRO maximă.

Carmeloză sodică (E466)

Crospovidonă (E1202)

Hipromeloză (E464)

Stearat de magneziu (E470b)

Celuloză microcristalină (E460i)

Siliciu de tip dentar (E551)

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Macrogol (E1521)

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Qtrilmet 1000 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Macrogol (E1521)

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

Blister din PVC-PCTFE/Al:

Perioada de valabilitate: 2 ani

Blister din PA-Al-PVC/Al:

Perioada de valabilitate: 30 luni

Blister din PVC-PCTFE/Al:

A nu se păstra la temperaturi care depășesc 30°C.

Blister din PA-Al-PVC/Al:

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister din PVC-PCTFE/Al

Mărimea ambalajului cu 14, 28, 56 și 196 comprimate cu eliberare modificată în blister tip calendar.

Mărimea ambalajului cu 14, 28, 56, 60 și 196 comprimate cu eliberare modificată în blister.

Blister din PA-Al-PVC/Al

Mărimea ambalajului cu 14, 28, 56, 60 și 196 comprimate cu eliberare modificată în blister.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Blister din PVC-PCTFE/Al

EU/1/19/1401/004 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/002 28 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/003 56 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/004 60 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/005 196 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/006 14 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

EU/1/19/1401/007 28 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

EU/1/19/1401/008 56 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

EU/1/19/1401/009 196 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

Blister din PA-Al-PVC/Al

EU/1/19/1401/010 14 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/018 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/012 56 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/013 60 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/014 196 comprimate cu eliberare modificată

Qtrilmet 1000 mg/2,5 mg/5 mg comprimate cu eliberare modificată

Blister din PVC-PCTFE/Al

EU/1/19/1401/015 14 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/016 28 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/017 56 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/018 60 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/019 196 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/020 14 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

EU/1/19/1401/028 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

EU/1/19/1401/022 56 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

EU/1/19/1401/023 196 comprimate cu eliberare modificată (blister tip calendar)

Blister din PA-Al-PVC/Al

EU/1/19/1401/024 14 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/025 28 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/026 56 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/027 60 comprimate cu eliberare modificată

EU/1/19/1401/028 196 comprimate cu eliberare modificată

Data primei autorizări: 11 noiembrie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/