QTRILMET 1000mg / 2.5mg / 5mg tabletten mit veränderter wirkstofffreisetzung merkblatt medikamente

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Tablette enthält 850 mg Metforminhydrochlorid, Saxagliptinhydrochlorid, entsprechend 2,5 mg

Saxagliptin, und Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg Dapagliflozin.

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Tablette enthält 1.000 mg Metforminhydrochlorid, Saxagliptinhydrochlorid, entsprechend 2,5 mg

Saxagliptin, und Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg Dapagliflozin.

Jede Tablette enthält 48 mg Lactose (wasserfrei).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Tablette).

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Beige, bikonvexe, 11 x 21 mm ovale Tablette mit der Prägung 3005 auf einer Seite.

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Grüne, bikonvexe, 11 x 21 mm ovale Tablette mit der Prägung 3002 auf einer Seite.

Qtrilmet ist bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes mellitus indiziert:

- zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, wenn Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff(SU) und entweder Saxagliptin oder Dapagliflozin den Blutzucker unzureichend kontrollieren.

- wenn bereits eine Behandlung mit Metformin und Saxagliptin und Dapagliflozin erfolgt.

Jede Tablette enthält eine fixe Dosis von Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin (siehe

Abschnitt 2). Falls keine angemessene Stärke von Qtrilmet erhältlich ist, sollten die Einzelsubstanzenanstelle der Kombination mit veränderter Wirkstofffreisetzung angewendet werden.

Die empfohlene tägliche Maximaldosis von Qtrilmet beträgt Metformin 2.000 mg/Saxaglitpin5 mg/Dapagliflozin 10 mg.

Für Patienten, die mit einer Zweifach-Kombination aus entweder Saxagliptin oder Dapagliflozin und

Metformin unzureichend kontrolliert sind

Die Patienten sollten eine Tagesgesamtdosis von Qtrilmet erhalten, die 5 mg Saxagliptin sowie 10 mg

Dapagliflozin zuzüglich der Tagesgesamtdosis von Metformin oder der Dosis, die der therapeutischangemessenen am nächsten kommt, die bereits eingenommen wird. Die Dosis sollte in Form von zwei

Tabletten einmal täglich zur gleichen Tageszeit zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Umstellung von separaten Metformin-, Saxagliptin- und Dapagliflozin-Tabletten

Patienten, die von separaten Tabletten mit Metformin, 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin auf

Qtrilmet umgestellt werden, sollten die gleiche Tagesdosis von Metformin, Saxagliptin und

Dapagliflozin erhalten, die sie bereits einnehmen, bzw. die Metformin-Dosis, die der therapeutischangemessenen am nächsten kommt. Die Dosis sollte in Form von zwei Tabletten einmal täglich zurgleichen Tageszeit zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Umstellung von schnell-freigesetztem Metformin auf Metformin mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Patienten, die von schnell-freigesetztem Metformin auf Metformin mit veränderter

Wirkstofffreisetzung umgestellt werden, sollten mit Qtrilmet die Metformindosis erhalten, die siebereits einnehmen, oder die Metformindosis, die der therapeutisch angemessenen am nächsten kommt(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Wenn eine Tagesdosis ausgelassen wurde und es noch ≥ 12 Stunden bis zur nächsten Dosis sind, solltedie Dosis eingenommen werden. Wenn eine Tagesdosis ausgelassen wurde und es < 12 Stunden bis zurnächsten Dosis sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen und die nächste Dosis zur üblichen

Zeit eingenommen werden.

Da ältere Patienten (≥ 65 Jahre) eher eine verminderte Nierenfunktion haben, muss dieses Arzneimittelmit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion istnotwendig, insbesondere bei älteren Patienten, um einer Metformin-assoziierten Laktatazidosevorzubeugen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Das Risiko für einen Volumenmangel unter diesem

Arzneimittel sollte ebenfalls beachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der begrenzten

Therapieerfahrung mit diesem Arzneimittel bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter wird ein

Therapiebeginn bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Für Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, GFR 60-89 ml/min, wird keine Dosisanpassungempfohlen.

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmaljährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progressionder Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle3-6 Monate, kontrolliert werden.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung nichtangewendet werden (Patienten mit GFR < 60 ml/min, siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2). Dieses

Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit GFR < 30 ml/min (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 4.8 und5.2).

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis< 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Qtrilmet-Dosis wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit zu einer Mahlzeit eingenommen, um diemit Metformin verbundenen gastrointestinalen Nebenwirkungen zu vermindern. Jede Tablette muss als

Ganzes geschluckt werden.

Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile dieses Arzneimittels als weiche wasserhaltige

Masse, die der Originaltablette ähneln kann, über die Faeces ausgeschieden.

Qtrilmet ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile, einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte, einschließlichanaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischen Schocks und Angioödem, gegen irgendeinen

Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitor oder gegen irgendeinen Inhibitor des

Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 6.1);

- jeder Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose) (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8);

- diabetischem Präkoma) (siehe Abschnitt 4.4);

- schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2);

- akuten Erkrankungen, die potenziell die Nierenfunktion beeinflussen können, wie:

o Dehydratation,o schwerer Infektion,o Schock;

- einer akuten oder chronischen Erkrankung, die zu einer Gewebehypoxie führen kann, wie:o Herz- oder Lungeninsuffizienz,o kürzlich erlittenem Myokardinfarkt,o Schock;

- Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2);

- akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.5).

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigstenbei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsisauf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das

Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Qtrilmet vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arztaufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika [NSARs]), sollte bei mit Metforminbehandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidosesind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose,langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Qtrilmet beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sindein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine

Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher

Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Inhibitoren des

Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) einschließlich Dapagliflozin erhielten. In einer Reihe von

Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter14 mmol/l. Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Dapagliflozinauftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, istdie Behandlung mit Qtrilmet sofort abzusetzen.

Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheithospitalisiert werden, ist die Behandlung zu unterbrechen. Bei diesen Patienten wird eine

Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkonzentrationim Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit Qtrilmet kannfortgesetzt werden, wenn die Ketonkörperkonzentration normal ist und sich der Zustand des Patientenstabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Qtrilmet sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn füreine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA] oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten, bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird, und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen,die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn,es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht belegt und Qtrilmetsollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. In Studien zu

Typ-1-Diabetes mellitus mit Dapagliflozin wurde eine DKA häufig berichtet.

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Die Wirksamkeit ist bei

Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung reduziert und bleibt wahrscheinlich bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung aus (siehe Abschnitt 4.2). Bei Personen mit moderater bis schwerer

Nierenfunktionsstörung (Patienten mit einer GFR < 60 ml/min) hatte ein höherer Anteil an mit

Dapagliflozin behandelten Personen Nebenwirkungen im Sinne eines Anstiegs von Kreatinin,

Phosphor, Parathormon (PTH) und Hypotonie im Vergleich zu Placebo. Daher sollte Qtrilmet bei

Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (Patienten miteiner GFR < 60 ml/min). Die Anwendung dieses Arzneimittels wurde bei schwerer

Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nichtuntersucht.

Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und eine moderate bis schwere Niereninsuffizienzerhöht das Risiko für eine Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierenfunktion sollte überprüft werden:

- vor Beginn der Therapie mit diesem Arzneimittel und danach in regelmäßigen Abständen (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8, 5.1 und 5.2);

- vor Beginn einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktionbeeinträchtigen können, und danach in regelmäßigen Abständen (siehe Abschnitt 4.5);

- mindestens 2- bis 4-mal pro Jahr, wenn sich der GFR-Wert einer moderaten

Nierenfunktionsstörung nähert und bei älteren Patienten. Wenn die Nierenfunktion unter eine

GFR < 60 ml/min fällt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet und sollte in Situationen,die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei älteren Patienten ist eine verminderte Nierenfunktion häufig und asymptomatisch. Besondere

Vorsicht ist in Situationen geboten, in denen die Nierenfunktion beeinträchtigt werden kann, z. B. bei

Beginn einer antihypertensiven oder diuretischen Therapie oder zu Beginn einer Behandlung mit einem

NSAR.

Anwendung bei Patienten mit Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels, Hypotonie und/oder

Störungen des Elektrolythaushalts

Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin steigert Qtrilmet die Diurese, verbunden mit einermäßigen Blutdrucksenkung (siehe Abschnitt 5.1), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegelausgeprägter sein kann.

Dieses Arzneimittel wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, bei denen ein Risiko für einen

Volumenmangel besteht (z. B. durch die Einnahme von Schleifendiuretika) (siehe Abschnitt 4.5) oderdie einen Volumenmangel haben, z. B. aufgrund einer akuten Erkrankung (wie einer Erkrankung des

Magen-Darm-Trakts mit Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall).

Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin-induzierter

Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel bei Patienten mit bekannterkardiovaskulärer Erkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer

Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.

Bei Patienten, die Qtrilmet erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem

Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche

Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elektrolyteempfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der

Behandlung mit diesem Arzneimittel empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit dem Risiko für das Auftreten einer akuten

Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptomeeiner akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, starke Abdominalschmerzen. Besteht

Verdacht auf eine Pankreatitis, muss dieses Arzneimittel abgesetzt werden. Wenn eine akute

Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht wiederaufgenommenwerden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung von Saxagliptin sind Nebenwirkungen von akuter

Pankreatitis spontan berichtet worden.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die

SGLT2-Hemmer einnahmen (siehe Abschnitt 4.8). Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aberschwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen

Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei

Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Qtrilmet abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die

Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Im Rahmen der Erfahrungen mit Saxagliptin seit Markteinführung, einschließlich Spontanberichtenund klinischen Studien, wurden folgende Nebenwirkungen während der Anwendung von Saxagliptingemeldet: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer

Reaktion, anaphylaktischem Schock und Angioödem. Wenn eine schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, muss Qtrilmet abgesetzt werden. Andere potenzielle

Ursachen für das Ereignis sind zu bewerten und eine alternative Diabetes-Behandlung ist einzuleiten(siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten mit Anzeichen und Symptomen von Harnwegsinfektionen sollten untersuchtund unverzüglich behandelt werden, sofern indiziert.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Dapagliflozin und andere SGLT-2-Inhibitorenerhielten, schwere Harnwegsinfektionen, einschließlich Urosepsis und Pyelonephritis berichtet, dieeine Hospitalisierung erforderlich machten. Eine zeitweise Unterbrechung der Therapie sollte währendder Behandlung von Pyelonephritis oder Urosepsis in Erwägung gezogen werden.

Bei älteren Patienten ist eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wahrscheinlicher und das Risiko füreinen Volumenmangel kann erhöht sein. Zudem ist bei älteren Patienten eine Behandlung mit

Antihypertensiva [wie angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I) und

Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker (ARB)], die einen Volumenmangel und/oder Veränderungender Nierenfunktion bewirken können, wahrscheinlicher. Daher sollten die Nierenfunktion und das

Risiko für einen Volumenmangel vor Behandlungsbeginn mit Qtrilmet berücksichtigt werden.

Hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion gelten für ältere Patienten die gleichen

Empfehlungen wie für alle Patienten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Bei den ≥ 65-jährigen Personen war der Anteil an mit Dapagliflozin behandelten Personen, bei denen

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenmangel und einer Nierenfunktionsstörung odereinem Nierenversagen auftraten, höher verglichen mit Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

In nichtklinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin wurden ulzerative und nekrotisierende

Hautläsionen an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien mit

Saxagliptin wurde keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet. Nach Markteinführung wurde

Hautausschlag in der DPP-4-Inhibitor-Klasse beschrieben. Hautausschlag ist zudem als Nebenwirkungdieses Arzneimittels bekannt (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird eine Überwachung von

Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung, Ulzera und Hautausschlag empfohlen, wie es bei der

Betreuung diabetischer Patienten Routine ist.

Für die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren, einschließlich Saxagliptin, wurden nach Markteinführung

Fälle von bullösem Pemphigoid berichtet, die eine Hospitalisierung erforderlich machten. In denberichteten Fällen sprachen die Patienten typischerweise auf eine topische oder systemischeimmunsuppressive Behandlung sowie das Absetzen des DPP-4-Inhibitors an. Wenn ein Patientwährend der Behandlung mit Saxagliptin Blasen oder Erosionen entwickelt und ein bullöses

Pemphigoid vermutet wird, sollte dieses Arzneimittel abgesetzt und erwogen werden, den Patienten fürdie Behandlung und Diagnose an einen Dermatologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.8).

Erfahrungen mit Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse I-II sind begrenzt. Es liegen keine

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse III-IV vor.

Erfahrungen mit Saxagliptin bei Patienten mit NYHA-Klasse III-IV sind begrenzt.

In der SAVOR-Studie wurde ein geringer Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von

Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet,obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht festgestellt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Eine

Zusatzanalyse wies nicht auf einen unterschiedlichen Effekt bezüglich der NYHA-Klassen hin.

Vorsicht ist geboten, wenn Qtrilmet bei Patienten angewendet wird, die bekannte Risikofaktoren füreine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz haben, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz odermoderate bis schwere Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte. Patienten sollten über diecharakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz informiert und angehalten werden, derartige

Symptome umgehend zu berichten.

In Bezug auf DPP-4-Inhibitoren wurde nach Markteinführung über Gelenkschmerzen berichtet, dieauch stark sein können (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten verspürten eine Linderung der Symptomenach Absetzen des Arzneimittels und bei einigen Patienten traten die Symptome bei erneuter Einnahmedesselben oder eines anderen DPP-4-Inhibitors wieder auf. Nach Beginn der Behandlung können die

Symptome rasch oder erst nach einer längeren Behandlungsdauer einsetzen. Sollte sich ein Patient mitstarken Gelenkschmerzen vorstellen, sollte die Weiterführung der Behandlung individuell beurteiltwerden.

Immunsupprimierte Patienten, z. B. Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben,oder Patienten, bei denen das humane Immunschwächesyndrom diagnostiziert wurde, wurden imklinischen Programm von Saxagliptin nicht untersucht. Daher sind die Wirksamkeits- und

Sicherheitsprofile von Qtrilmet bei diesen Patienten nicht bekannt.

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist inlaufenden klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob essich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich,ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Anwendung mit Insulin oder Insulinsekretagoga, die bekanntermaßen Hypoglykämien auslösen

Sowohl Saxagliptin als auch Dapagliflozin können individuell das Risiko von Hypoglykämienerhöhen, wenn sie mit einem Insulin oder Insulinsekretagogum (Sulfonylharnstoff) kombiniert werden.

Eine Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die Metformin allein unter den üblichen Bedingungeneinnehmen, könnte aber während der gleichzeitigen Behandlung mit anderen Blutzucker-senkenden

Arzneimitteln auftreten. Daher kann eine niedrigere Dosis eines Insulins oder eines insulinotropen

Wirkstoffes erforderlich sein, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringern, wenn diese

Arzneimittel zusammen mit Qtrilmet angewendet werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Qtrilmet muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneutkontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Qtrilmet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Behandlung mit Dapagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8); daher ist bei Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit Vorsicht geboten.

Aufgrund des Wirkmechanismus fällt der Test auf Glucose im Harn bei Patienten, die Dapagliflozineinnehmen, positiv aus.

Anwendung bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden

Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasenkrebs unwahrscheinlich ist(siehe Abschnitte 4.8 und 5.3), wird die Anwendung von Qtrilmet bei Patienten, die gleichzeitig mit

Pioglitazon behandelt werden, vorsichtshalber nicht empfohlen. Vorhandene epidemiologische Datenfür Pioglitazon deuten auf ein geringfügig erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei mit Pioglitazonbehandelten Diabetes-Patienten hin.

Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Glukokortikoiden, Beta-2-Agonisten, Diuretika,

Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende

Wirkung von Qtrilmet reduzieren. Die Blutzuckerkontrolle sollte insbesondere anfangs bewertetwerden, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A4/5-Induktoren angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.5).

Störung des 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG)-Assays

Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da1,5-AG-Messungen bei Patienten, die SGLT-2-Inhibtoren einnehmen, für die Bewertung derglykämischen Kontrolle nicht zuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachungder glykämischen Kontrolle zu verwenden.

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wechselwirkungsstudien wurden mit den Einzelwirkstoffen von Qtrilmet durchgeführt.

Alkoholvergiftung ist durch den Wirkstoff Metformin in diesem Arzneimittel mit einem erhöhten

Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährungoder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4). Der Konsum von Alkohol und alkoholhaltigen

Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Die intravaskuläre Anwendung von jodierten Kontrastmitteln kann zu kontrastmittelinduzierter

Nephropathie führen, aus der sich eine Metformin-Akkumulation und ein erhöhtes Risiko für eine

Laktatazidose ergeben können. Die Behandlung mit Qtrilmet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Glukokortikoide (systemisch und lokal angewendet), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eineintrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte darüber informiert, und häufigere

Blutzuckermessungen sollten vorgenommen werden, vor allem zu Beginn der Behandlung mit solchen

Arzneimitteln, und der Patient sollte im Hinblick auf einen Verlust der Blutzuckerkontrolle bzw. aufeine Hypoglykämie beobachtet werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden

Arzneimittels während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzenangepasst werden.

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika.

Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit

Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das

Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Sowohl Saxagliptin als auch Dapagliflozin können individuell das Risiko von Hypoglykämienerhöhen, wenn sie mit einem Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff kombiniert werden. Eine

Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die Metformin allein unter den üblichen Bedingungeneinnehmen, könnte aber während der gleichzeitigen Behandlung mit anderen Blutzucker-senkenden

Arzneimitteln auftreten. Daher kann eine niedrigere Dosis eines Insulins oder eines insulinotropen

Wirkstoffes erforderlich sein, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringern, wenn diese

Arzneimittel zusammen mit Qtrilmet angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bisher wurden keine Metabolite beim

Menschen identifiziert.

Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt hauptsächlich über Glucuronid-Konjugation, vermitteltüber die UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Metformin, Saxagliptin oder Dapagliflozin

Es wurde bisher keine klinisch relevante Wechselwirkung identifiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und CYP3A4/5-Induktoren wurde mit Ausnahme von

Rifampicin (wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin) nicht untersucht undkann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und einer erhöhten Konzentration seines

Hauptmetaboliten führen. Die Blutzuckerkontrolle sollte sorgfältig bewertet werden, wenn Saxagliptingleichzeitig mit starken CYP3A4/5-Induktoren angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem starken CYP3A4/5-Induktor Rifampicinreduzierte die Cmax von Saxagliptin um 53 % bzw. die AUC um 76 %. Der Anteil des aktiven

Metaboliten und die Hemmung der Plasma-DPP-4-Aktivität wurden innerhalb des Dosierungsintervallsdurch Rifampicin nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem mäßigen CYP3A4/5-Inhibitor Diltiazemerhöhte die Cmax von Saxagliptin um 63 % bzw. die AUC um das 2,1-Fache. Die entsprechenden Wertefür den aktiven Metaboliten wurden dabei um 44 % bzw. 34 % gesenkt. Diese pharmakokinetischen

Effekte sind nicht klinisch relevant und bedürfen keiner Dosisanpassung.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und dem starken CYP3A4/5-Inhibitor Ketoconazolerhöhte die Cmax von Saxagliptin um 62 % bzw. die AUC um das 2,5-Fache. Die entsprechenden Wertefür den aktiven Metaboliten wurden dabei um 95 % bzw. 88 % gesenkt. Diese pharmakokinetischen

Effekte sind nicht klinisch relevant und bedürfen keiner Dosisanpassung.

In Studien mit gesunden Probanden wurde weder die Pharmakokinetik von Saxagliptin noch die seines

Hauptmetaboliten durch Dapagliflozin, Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Diltiazem,

Simvastatin, Omeprazol, Antazida oder Famotidin signifikant verändert.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin (einem Induktor der

Uridin-5’-Diphospho-glucuronosyl-Transferase [UGT]) und CYP3A4/5) wurde eine 22%ige Abnahmeder systemischen Exposition (AUC) gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinischbedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wirdkeine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor)wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedochohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über24 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurde durch Saxagliptin, Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin,

Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin nicht bedeutsamverändert.

Auswirkungen von Metformin, Saxagliptin oder Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

Metformin ist ein Substrat der beiden Transporter OCT1 und OCT2.

Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

- OCT1-Inhibitoren (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von Metformin reduzieren;

- OCT1-Induktoren (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale Resorption und Wirksamkeit von

Metformin erhöhen;

- OCT2-Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib,

Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und so zu einer Erhöhungder Metformin-Plasmakonzentration führen;

- Inhibitoren von sowohl OCT1- als auch OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) können die

Wirksamkeit und die renale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, wenn diese

Arzneimittel gleichzeitig mit Metformin angewendet werden, da die Metformin-Plasmakonzentrationansteigen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Saxagliptin veränderte die Pharmakokinetik von Dapagliflozin, Metformin, Glibenclamid (einem

CYP2C9-Substrat), Pioglitazon (einem [Haupt-] CYP2C8- und einem [Neben-] CYP3A4-Substrat),

Digoxin (einem P-gp-Substrat), Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat), wirksamen Bestandteilen eineskombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Norgestimat), Diltiazem oder Ketoconazolnicht bedeutsam.

In Wechselwirkungsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Designangewendet wurde, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Saxagliptin, Metformin,

Pioglitazon (einem [Haupt-] CYP2C8- und einem [Neben-] CYP3A4-Substrat), Sitagliptin, Glimepirid(einem CYP2C9-Substrat), Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (einem P-gp-Substrat)oder Warfarin (S-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat) oder die blutgerinnungshemmenden Wirkungenvon Warfarin gemäß INR-Messung. Die Kombination einer Dapagliflozin-Einzeldosis von 20 mg und

Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 19%igen Anstieg der AUC von Simvastatinund zu einem 31%igen Anstieg der AUC von Simvastatinsäure. Die Erhöhung der Expositionengegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet.

Die Anwendung dieses Arzneimittels oder seiner Bestandteile (Metforminhydrochlorid, Saxagliptinund Dapagliflozin) wurde bei Schwangeren nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit

Saxagliptin haben bei hohen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Studien an

Ratten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildungwährend des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschenentspricht (siehe Abschnitt 5.3). Eine begrenzte Datenmenge deutet nicht darauf hin, dass die

Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen mit einem erhöhten Risiko für angeborene

Missbildungen verbunden ist. Tierstudien mit Metformin weisen nicht auf schädliche Wirkungen in

Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklunghin (siehe Abschnitt 5.3).

Qtrilmet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaftfestgestellt wird, sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel abgebrochen werden.

Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant sowie während der Schwangerschaft, wird empfohlen,den Diabetes nicht mit diesem Arzneimittel zu behandeln, sondern Insulin anzuwenden, um den

Blutzuckerspiegel so nah wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko für Missbildungen des

Fötus im Zusammenhang mit abnormen Blutzuckerspiegeln zu senken.

Metformin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ein Risiko für die

Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Ob Saxagliptin und Dapagliflozinund/oder ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studienhaben eine Ausscheidung von Saxagliptin und/oder Metabolit in die Milch gezeigt. Vorhandenepharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien haben eine Ausscheidungvon Dapagliflozin/Metaboliten in die Milch gezeigt, ebenso wie pharmakologisch vermittelte

Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Wirkung dieses Arzneimittels oder seiner Bestandteile (Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin)auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Wirkungen auf die Fertilität wurden anmännlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung hoher Saxagliptin-Dosen, die zu offensichtlichen

Anzeichen von Toxizität führten, beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei männlichen und weiblichen

Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.

In Bezug auf Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Qtrilmet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass in Studien mit

Saxagliptin über Schwindel berichtet wurde. Bei Anwendung in Kombination mit anderen

Antidiabetika, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen können (z. B. Insulin und

Sulfonylharnstoffe), sollten Patienten darüber hinaus auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksamgemacht werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Qtrilmet sind Infektionen deroberen Atemwege (sehr häufig), Hypoglykämie bei Anwendung mit SU (sehr häufig), gastrointestinale

Symptome (sehr häufig) und Harnwegsinfektionen (häufig). Diabetische Ketoazidose kann seltenauftreten und Laktatazidose kann sehr selten auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil der kombinierten Anwendung von Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin istvergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen Einzelkomponenten identifiziert wurden.

Das Sicherheitsprofil basiert auf der gepoolten Analyse von drei Placebo-kontrollierten, klinischen

Phase-3-Studien über bis zu 52 Wochen mit 1.169 Patienten, von denen 492 Patienten eine

Kombination aus Saxagliptin 5 mg, Dapagliflozin 10 mg plus Metformin erhielten (siehe

Abschnitt 5.1). Zusätzliche Sicherheitsdaten schließen klinische Studien, nichtinterventionelle

Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung und Erfahrungen nach Markteinführung der

Einzelkomponenten ein. Die Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Qtrilmet sind in Tabelle 1aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgelistet. Beiden Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, ˂ 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, ˂ 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten( 1/100.000, < 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 1. Zusammenstellung der berichteten Nebenwirkungen für Qtrilmet

Systemorgan- Sehr A Gelegent- Selten Sehr selten Nicht

Häufigklasse häufig lichB bekannt

Infektionen und Infektionen Harnwegs- Pilzin- Nekrotisie-parasitäre der oberen infektionen#¶2, fektionen# rende

Erkrankungen Atem- Vulvovagini- Fasziitis deswege¶1tis, Balanitis Perineumsund (Fournier-verwandte Gangrän)#,C,7

Infektionendes Genital-bereichs#3,

Gastro-enteritis¶D

Erkrankungen Über- Anaphy-des Immun- empfind- laktischesystems lichkeits- Reaktio-reak- nentionen¶C einschließ-lichanaphy-laktischen

Schocks¶C

Systemorgan- Sehr Gelegent- Selten Sehr selten Nichthäufig HäufigAklasse lichB bekannt

Stoffwechsel- Hypogly- Dyslipid- Volumen- Diabeti- Laktat-und kämieD#¶ ämie#4 mangel#, sche Keto- azidose§,

Ernährungs- (bei Durst# azidose#,H,7 Vitamin-störungen Anwen- B12-dung mit Mangel§G

SU)

Erkrankungen Kopfschmer-des Nerven- zen¶,systems Schwindel¶

Erkrankungen Gastro- DyspepsieD¤ Verstop-des Gastro- intestinale GastritisD¤ fung#,intestinaltrakts Symp- Geschmacks- Mund-tome§F störungen§ trocken-heit#,

Pankreati-tis¶C

Leber- und Leber-

Gallenerkran- funktions-kungen störungen§,

Hepatitis§

Erkrankungen Dysurie#, Nykturie#,der Nieren und Polyurie#D5 Nieren-

Harnwege funktions-störung#

Erkrankungen Hautaus- Derma- Angio- Erythem§ Bullösesder Haut und schlag#¶6 titis¶C, ödem¶C Pemphi-des Pruritus¶C, goidC,7

Unterhautzell- Urtikaria¶Cgewebes

Skelettmusku- Arthralgie¤,latur-, Rücken-

Bindegewebs- schmerzen#,und Muskel-

Knochenerkran schmerzenD¤

- kungen

Erkrankungen Erektileder Geschlechts- Dysfunk-organe und der tion¤,

Brustdrüse Pruritusgenitalis#,

Pruritusvulvo-vaginalis#

Allgemeine Müdigkeit¶D,

Erkrankungen periphereund Ödeme¶D

Beschwerdenam Verab-reichungsort

Untersuchungen Verminderte Erhöhtesrenale Kreatinin

Kreatinin- im Blut#,clearance#, erhöhtererhöhter Harnstoff

Hämatokrit#E im Blut#,

Systemorgan- Sehr A Gelegent- Selten Sehr selten Nicht

Häufigklasse häufig lichB bekannt

Gewichts-reduktion## Nebenwirkung berichtet für Dapagliflozin.¶ Nebenwirkung berichtet für Saxagliptin.§ Nebenwirkung berichtet für Metformin.¤ Nebenwirkung berichtet für Saxagliptin in Kombination mit Metformin.

A Nebenwirkungen, außer Geschmacksstörungen, die bei ≥ 2 % der mit der Kombination aus Saxagliptin +

Dapagliflozin + Metformin behandelten Patienten in der gepoolten Sicherheitsanalyse berichtet wurden, oderfalls diese in der gepoolten Sicherheitsanalyse bei < 2 % angegeben wurden, beruhen auf den Daten für diejeweiligen Einzelkomponenten.

B Die Häufigkeitsangaben für alle gelegentlichen Nebenwirkungen beruhen auf den Daten für diejeweiligen Einzelkomponenten.

C Die Nebenwirkung stammt aus den Daten von Saxagliptin bzw. Dapagliflozin im Rahmen der Überwachungnach Markteinführung.

D Die Nebenwirkungen wurden für eine der Einzelkomponenten bei ≥2 % der Patienten berichtet und ≥1 %häufiger als unter Placebo, aber nicht in der gepoolten Analyse.

E Hämatokrit-Werte > 55 % wurden bei 1,3 % der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen berichtetversus 0,4 % der Personen, die Placebo erhielten.

F Gastrointestinale Symptome (zusammengefasste Begriffe beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit) treten meist zu Therapiebeginn auf und bilden sich in den meisten

Fällen spontan zurück.

G Die Langzeittherapie mit Metformin wurde mit einer verminderten Resorption von Vitamin B12 in

Verbindung gebracht, die in sehr seltenen Fällen zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangelführen kann. Es wird empfohlen, eine derartige Ätiologie in Betracht zu ziehen, wenn sich ein Patient mitmegaloblastärer Anämie vorstellt.

H Berichtet in der kardiovaskulären Dapagliflozin-Outcome-Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten. Die

Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.

1 Infektionen der oberen Atemwege schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Nasopharyngitis, Influenza,

Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, bakterielle Pharyngitis, Tonsillitis, akute

Tonsillitis, Laryngitis, virale Pharyngitis und Virusinfektion der oberen Atemwege.

2 Harnwegsinfektionen schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Harnwegsinfektionen,

Harnwegsinfektionen mit Escherichia, Pyelonephritis und Prostatitis.

3 Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schließen die folgenden

Standardbegriffe ein: vulvovaginale Pilzinfektion, Balanoposthitis, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektionund Vulvovaginitis.

4 Dyslipidämie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Dyslipidämie, Hyperlipidämie,

Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie.

5 Polyurie schließt die folgenden gemeldeten Standardbegriffe ein: Polyurie und Pollakisurie.6 Hautausschlag wurde im Rahmen der Anwendung von Saxagliptin und Dapagliflozin nach Markteinführungidentifiziert. Standardbegriffe, berichtet in klinischen Studien mit Dapagliflozin, in der Reihenfolge der

Häufigkeit beinhalten: Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, juckender Hautausschlag, makulärer

Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag underythematöser Hautausschlag.

7 siehe Abschnitt 4.4.

In der gepoolten Sicherheitsanalyse betrug die Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle (allegemeldeten Ereignisse einschließlich derer mit einem Nüchternblutzucker (fasting plasma glucose,

FPG) von ≤ 3,9 mmol/l aus dem Zentrallabor) 2,0 % bei den mit 10 mg Dapagliflozin und 5 mg

Saxagliptin plus Metformin (Kombinationstherapie) behandelten Patienten, 0,6 % in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 2,3 % in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe.

In einer 24-wöchigen Studie, in der die Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin plus

Metformin mit oder ohne SU mit Insulin plus Metformin mit oder ohne SU verglichen wurde, betrugdie Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle bei Patienten ohne eine Hintergrundtherapie mit SU12,7 % für die Kombinationstherapie im Vergleich zu 33,1 % für Insulin. Die Gesamthäufigkeit der

Hypoglykämiefälle in zwei Studien über jeweils 52 Wochen, in der die Kombinationstherapie mit

Glimepirid (SU) verglichen wurde, betrug: in der ersten Studie 4,2 % für die Kombinationstherapie im

Vergleich zu 27,9 % für Glimepirid plus Metformin im Vergleich zu 2,9 % für Dapagliflozin plus

Metformin; in der zweiten Studie betrug die Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle 18,5 % für die

Kombinationstherapie im Vergleich zu 43,1 % für Glimepirid plus Metformin.

In der gepoolten Sicherheitsanalyse reflektierten Ereignisse im Zusammenhang mit einem

Volumenmangel (Hypotonie, Dehydrierung und Hypovolämie) die unerwünschten Ereignisse bei

Dapagliflozin und wurden bei zwei Personen (0,4 %) in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-

Metformin-Gruppe gemeldet (ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis [SUE], Synkope und ein

UE, verringerte Urinausscheidung) sowie bei 3 Personen (0,9 %) in der Dapagliflozin-plus-Metformin-

Gruppe (2 UEs Synkope und 1 Hypotonie).

Verminderte Nierenfunktion

Metformin/Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: In der gepoolten Sicherheitsanalyse für Qtrilmetbetrug die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit verminderter

Nierenfunktion 2,0 % bei Patienten in der Saxagliptin-plus- Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe, 1,8% bei Patienten in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 0,6 % bei Patienten in der

Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe. Patienten mit unerwünschten Ereignissen von beeinträchtigter

Nierenfunktion hatten zu Beginn niedrigere mittlere eGFR-Werte: 61,8 ml/min/1,73 m2 im Vergleichzu 93,6 ml/min/1,73 m2 in der Gesamtpopulation. Die meisten Ereignisse wurden als nichtschwerwiegend bewertet, waren von leichter bis moderater Intensität und bildeten sich zurück. Die

Veränderung der mittleren eGFR gegenüber dem Ausgangswert betrug in

Woche 24 -1,17 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-

Gruppe, -0,46 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 0,81 ml/min/1,73 m2 inder Dapagliflozin-plus-Metformin Gruppe.

Dapagliflozin: Für die Einzelsubstanz Dapagliflozin sind Nebenwirkungen im Zusammenhang miterhöhtem Kreatinin berichtet worden. Die Kreatininanstiege waren in der Regel während der Dauer der

Behandlung vorübergehend oder nach Behandlungsabbruch reversibel.

Die berichteten Nebenwirkungen Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des

Genitalbereichs aus der gepoolten Sicherheitsanalyse reflektierten das Sicherheitsprofil von

Dapagliflozin. Nebenwirkungen einer Genitalinfektion wurden bei 3,0 % der Patienten in der

Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe berichtet, bei 0,9 % der Patienten in der

Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und bei 5,9 % der Patienten in der Dapagliflozin-plus-Metformin-

Gruppe. Die Mehrzahl der durch eine Genitalinfektion bedingten Nebenwirkungen wurde bei Frauenberichtet (84 % der Personen mit einer Genitalinfektion), waren von leichter oder mäßiger Intensität,traten einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten gemeldet, die

SGLT-2-Hemmer einschließlich Dapagliflozin einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

In der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin mit 17.160 Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus und einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden insgesamt 6 Fälle einer

Fournier-Gangrän berichtet, einer in der Dapagliflozin-Behandlungsgruppe und 5 in der

Placebogruppe.

In der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin mit einer medianen Expositionszeit von48 Monaten wurden DKA-Ereignisse bei 27 Patienten in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe und bei12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Fälle traten über den Studienzeitraum gleichmäßigverteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignis in der Dapagliflozingruppe erhielten 22 zum

Zeitpunkt des Ereignisses gleichzeitig eine Behandlung mit Insulin. Auslösende Faktoren für die DKAwaren so, wie für eine Population mit Typ-2-Diabetes erwartet wird (siehe Abschnitt 4.4).

In der gepoolten Sicherheitsanalyse waren Harnwegsinfektionen (HI) über die 3 Behandlungsgruppenhinweg ausgewogen: 5,7 % in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe, 7,4 % inder Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 5,6 % in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe. Ein

Patient in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe hatte ein SUE, Pyelonephritis,und brach die Behandlung ab. Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten UEs trat bei

Frauen auf (81 % der Patienten mit HI), waren von leichter oder mäßiger Intensität, traten einmalig aufund die meisten Patienten setzten die Therapie fort.

Malignität

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: Maligne und unspezifische Neoplasmen wurden bei3 Patienten berichtet, die in die gepoolten Sicherheitsdaten eingeschlossen waren. Dazu zählten dieunerwünschten Ereignisse gastrisches Neoplasma, Pankreaskarzinom mit Lebermetastasen undinvasives duktales Mammakarzinom in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe. In

Anbetracht der kurzen Latenzzeit zwischen der ersten Wirkstoff-Exposition und der Tumordiagnosewird ein Kausalzusammenhang mit einer spezifischen Tumorart als unwahrscheinlich erachtet.

Dapagliflozin: In dem Pool aus 21 aktiv- und Placebo-kontrollierten Studien war der Gesamtanteil an

Personen mit malignen oder unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50 %)behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50 %) behandelt wurden, ähnlich. Ausden tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe

Abschnitt 5.3). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei

Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore größer als 1 (Blase, Prostata, Brust) undfür andere kleiner als 1 (z. B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, Nieren), ohne dass sich ein insgesamterhöhtes Tumorrisiko im Zusammenhang mit Dapagliflozin ergab. Das erhöhte/verringerte Risiko warfür keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden

Tumorbefunde in den nichtklinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen

Wirkstoff-Exposition und Tumordiagnose wird ein Kausalzusammenhang als unwahrscheinlicherachtet. Das numerische Ungleichgewicht von Brust-, Blasen- und Prostatatumoren muss mit Vorsichtbetrachtet werden; es wird in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.

Saxagliptin: Über die klinischen Studien im Saxagliptin-Programm hinweg wurde gegenüber Placeboeine leichte Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet, ca. 100 Zellen/Mikroliter. Diemittlere absolute Lymphozytenzahl blieb bei einer täglichen Dosierung über einen Zeitraum von102 Wochen stabil. Dieser Rückgang in der mittleren absoluten Lymphozytenzahl wurde nicht mitklinisch relevanten unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang gebracht.

Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin in der gepoolten

Analyse der drei einzelnen Studien zeigten Tendenzen einer mittleren prozentualen Erhöhunggegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin (Total C)(zwischen 0,4 % und 3,8 %), LDL-C (zwischen 2,1 % und 6.9 %) und HDL-C (zwischen 2,3 % und5,2 %), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem Ausgangswert beiden Triglyceriden (zwischen -3,0 % und -10,8 %).

Von den 1.169 Patienten, die in den gepoolten Sicherheitsdaten aus den 3 klinischen Prüfungenbehandelt wurden, waren 1.007 Patienten (86,1 %) im Alter von < 65 Jahren, 162 Patienten (13,9 %)waren ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (0,8 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die amhäufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse, die für Patienten ≥ 65 Jahre berichtet wurden,denen der Patienten < 65 Jahre. Die therapeutische Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eineangemessene supportive Behandlung erfolgen. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden mittels

Hämodialyse abgebaut (23 % der Dosis über vier Stunden). Die Elimination von Dapagliflozin mittels

Hämodialyse wurde nicht untersucht. Eine starke Überdosierung oder die begleitenden Risiken von

Metformin können zu einer Laktatazidose führen. Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall undmuss im Krankenhaus behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin und

Laktat ist die Hämodialyse.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika,

ATC-Code: A10BD25.

Qtrilmet kombiniert drei Antidiabetika mit unterschiedlichen und sich ergänzenden Wirkmechanismen,um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu verbessern: Metforminhydrochlorid,einen Vertreter der Klasse der Biguanide, Saxagliptin, einen DPP-4-Inhibitor, und Dapagliflozin, einen

SGLT-2-Inhibitor.

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Effekten, das sowohl den basalen als auch denpostprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und erzeugt daherkeine Hypoglykämie. Metformin kann über drei Mechanismen wirken; durch Verminderung derhepatischen Glucoseproduktion mittels Hemmung der Gluconeogenese und der Glycogenolyse, durchmaßvolle Erhöhung der Insulinsensitivität, Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahmeund -verwertung in der Muskulatur und durch Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glycogensynthese durch seine Wirkung auf die

Glycogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen Arten membranständiger

Glucosetransporter (GLUT-1 und GLUT-4).

Saxagliptin ist ein hoch potenter (Ki: 1,3 nM), selektiver, reversibler und kompetitiver Inhibitor von

DPP-4, einem Enzym, das für den Abbau von Inkretinhormonen verantwortlich ist. Dies führt zu einemglucoseabhängigen Anstieg der Insulinsekretion und somit zu einer Verminderung der Nüchtern- undpostprandialen Blut-Glucosekonzentrationen.

Dapagliflozin ist ein hoch potenter (Ki: 0,55 nM), selektiver und reversibler Inhibitor des

Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2). Dapagliflozin blockiert die Rückresorption von filtrierter

Glucose aus dem S1-Segment des Nierentubulus und senkt so effektiv den Blutzucker auf

Glucose-abhängige und Insulin-unabhängige Weise. Dapagliflozin verbessert sowohl die Nüchtern- alsauch die postprandialen Plasma-Glucosespiegel, indem es die renale Glucose-Rückresorption senkt undzur Glucose-Ausscheidung mit dem Harn führt. Die erhöhte Glucose-Ausscheidung mit dem Harndurch SGLT-2-Inhibition ruft eine osmotische Diurese hervor und kann zu einer Reduktion dessystolischen Blutdrucks führen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metformin/Saxagliptin/Dapagliflozin in fixer Kombination wurdein fünf randomisierten, doppelblinden, aktiv-/Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit

Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus bewertet. Zwei Add-on-Therapiestudien, in denen entweder

Dapagliflozin zu Saxagliptin plus Metformin oder Saxagliptin zu Dapagliflozin plus Metforminhinzugegeben wurden, wurden über 24 Wochen durchgeführt, gefolgt von einer 28-wöchigen

Verlängerungsphase der Behandlung. In einer Studie über 24 Wochen wurden Saxagliptin und

Dapagliflozin in Ergänzung zu Metformin verglichen mit Saxagliptin oder Dapagliflozin in Ergänzungzu Metformin. In einer von zwei supportiven Studien wurde die Behandlung mit Saxagliptin und

Dapagliflozin mit Glimepirid verglichen bei Patienten, die mit Metformin unzureichend kontrolliertwaren. In der anderen Studie wurde die Behandlung mit Saxagliptin und Dapagliflozin mit Insulinglargin verglichen bei Patienten, die mit Metformin mit oder ohne einen Sulfonylharnstoffunzureichend kontrolliert waren.

Add-on-Therapie mit Dapagliflozin bei Patienten, die mit Saxagliptin plus Metformin unzureichendkontrolliert sind

Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie verglich die sequenzielle

Anwendung von 10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin und Metformin mit der

Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin (DPP-4-Inhibitor) und Metformin bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 % und≤ 10,5 %). Dreihundertzwanzig (320) Personen wurden gleichmäßig randomisiert, entweder in die

Dapagliflozin als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe oder in die Placebo plus

Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe. Die Behandlungsgruppen waren proportional gutausgewogen im Hinblick auf demographische Daten, Patienteneigenschaften, Merkmale der

Erkrankung und medizinische Vorgeschichte. Das mittlere Alter betrug 55,1 Jahre und 54,4 % der

Patienten waren weiblich. Die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes mellitus bei Studieneintritt betrug7,6 Jahre, der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2 %. Alle Patienten wurden vor dem

Screening-Termin mindestens 8 Wochen lang mit einer stabilen Metformindosis behandelt (1.500 mgoder mehr pro Tag). 101 Patienten wurden vor dem Screening-Termin mindestens 8 Wochen lang mitder Höchstdosis eines DPP-4-Inhibitors behandelt und dann 8 Wochen vor Studienstart auf 5 mg

Saxagliptin umgestellt. Die verbleibenden 219 Patienten begannen 16 Wochen vor Studienstart mit der

Einnahme von 5 mg Saxagliptin.

In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Dapagliflozin sequenziell als Add-on zu Saxagliptin und

Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen (p-Wert < 0,0001) gegenüber der

Gruppe, die Placebo sequenziell als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2).

Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb in Woche 52 erhalten. Die adjustiertemittlere Veränderung gegenüber dem HbA1c-Ausgangswert betrug in der Gruppe Dapagliflozin und

Saxagliptin plus Metformin -0,74% (95 % KI: -0,90; -0,57) bzw. in der Gruppe mit Placebo und

Saxagliptin plus Metformin 0,07 % (95 % KI: -0,13; 0,27). Zwischen den Behandlungsgruppen betrugdie Differenz der adjustierten mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis

Woche 52 -0,81 % (95 % KI: -1,06; -0,55).

Add-on-Therapie mit Saxagliptin bei Patienten, die mit Dapagliflozin plus Metformin unzureichendkontrolliert sind

Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, durchgeführt mit Patientenmit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 %und ≤ 10,5 %) unter Metformin und Dapagliflozin allein verglich die sequenzielle Anwendung von5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin mit der Anwendung von

Placebo in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin. 153 Patienten wurden in die Saxagliptinals Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert und 162 Patientenwurden in die Placebo als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert.

Die Behandlungsgruppen waren proportional gut ausgewogen im Hinblick auf demographische Daten,

Patienteneigenschaften, Merkmale der Erkrankung und medizinische Vorgeschichte. Das mittlere Alterbetrug 54,6 Jahre und 52,7 % der Patienten waren weiblich. Die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetesmellitus bei Studieneintritt betrug 7,7 Jahre und der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 7,9 %. Die

Patienten wurden vor dem Screening-Termin mindestens 8 Wochen lang mit einer stabilen

Metformindosis behandelt (1.500 mg oder mehr pro Tag) und wurden dann vor Studienstart10 Wochen lang mit Metformin und 10 mg Dapagliflozin behandelt.

In Woche 24 erreichte die Gruppe, die 5 mg Saxagliptin sequenziell in Ergänzung zu 10 mg

Dapagliflozin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen(p-Wert < 0,0001) gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin plus

Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert bliebin Woche 52 erhalten. In Woche 52 betrug die adjustierten mittlere Veränderung des HbA1c gegenüberdem Ausgangswert in der Gruppe mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin -0,38 %(95 % KI: -0,53; -0,22) und in der Gruppe mit Placebo und Dapagliflozin plus Metformin 0,05 %(95 % KI: -0,11; 0,20). Die Differenz der adjustierten mittleren Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert betrug bis Woche 52 -0,42 % [95 % KI: -0,64; -0,20] zwischen den

Behandlungsgruppen.

Tabelle 2. HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, unter Ausschluss von

Daten nach Rescue für randomisierte Patienten - Studien MB102129 und CV181168

Sequenzielle klinische Add-on-Studien

Studie MB102129 Studie CV181168

Wirksamkeits- 10 mg als Saxagliptin 5 mgparameter Add-on zu Placebo + als Add-on zu

Saxagliptin Saxagliptin Dapagliflozin Placebo +5 mg + 5 mg + 10 mg + Dapagliflozin 10 mg

Metformin Metformin Metformin + Metformin(N=160) † (N=160) † (N=153) † (N=162) †

HbA1c (%) in Woche 24*

Ausgangswert(Mittelwert) 8,24 8,16 7,95 7,85

Veränderunggegenüber

Ausgangswert(adjustierter

- 0,82 -0,10 -0,51 -0,16

Mittelwert‡)(95 % KI) (-0,96; 0,69) (-0,24; 0,04) (-0,63; -0,39) (-0,28; -0,04)

Differenzhinsichtlich

HbA1c-Effekt

Adjustierter

Mittelwert -0,72 -0,35(95 % KI) (-0,91; -0,53) (-0,52; -0,18)p-Wert < 0,0001 < 0,0001 LRM = Longitudinal repeated measures, Longitudinale Analyse wiederholter Messungen (unter Verwendung der

Werte vor Rescue-Therapie).† N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessungnach Ausgangswert.‡ Least-Squares-Mittelwert, um den Ausgangswert adjustiert.

Anteil an Patienten, der in Studie MB102129 und Studie CV181168 einen HbA1c < 7 % erreichte

Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 in der Studie zur Add-on-Therapie mit 10 mg Dapagliflozinin Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin plus Metformin einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichte, war mit 38,0 %(95 % KI [30,9; 45,1]) höher in der 10 mg Dapagliflozin plus 5 mg Saxagliptin plus Metformin-Gruppeals in der Placebo plus 5 mg Saxagliptin plus Metformin-Gruppe, 12,4 % (95 % KI [7,0; 17,9]). Der in

Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hielt in Woche 52 an. Der adjustierte prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HbA1c < 7,0 % in Woche 52 betrug 29,4 % in der Dapagliflozin-und-Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 12,6 % in der Placebo-und-Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe. Dieadjustierte prozentuale Differenz zwischen den Behandlungsgruppen in Woche 52 betrug 16,8 %.

Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 einen HbA1c-Wert < 7,0 % in der Studie zur

Add-on-Behandlung mit 5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metforminerreichte, war mit 35,3 % (95 % KI [28,2; 42,2]) höher in der 5 mg Saxagliptin und 10 mg

Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus 10 mg Dapagliflozin plus

Metformin-Gruppe, 23,1 % (95 % KI [16,9; 29,3]). Der in Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hielt in

Woche 52 an. Der adjustierte prozentuale Anteil der Patienten mit HbA1c < 7,0 % in Woche 52 betrug29,3 % in der Saxagliptin-und-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe und 13,1 % in der Placebo-und-

Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe. Die adjustierte prozentuale Differenz zwischen den

Behandlungsgruppen in Woche 52 betrug 16,2 %.

Behandlung mit 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin bei Patienten, die mit Metforminunzureichend kontrolliert sind

Insgesamt 534 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, deren Blutzucker durch Metforminunzureichend kontrolliert war (HbA1c ≥ 8 % und ≤ 12 %), nahmen an dieser 24-wöchigen,randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Überlegenheitsstudie teil, um die gleichzeitige

Ergänzung der Kombination aus 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin zu Metformin mit 5 mg

Saxagliptin (DDP-4-Inhibitor) oder 10 mg Dapagliflozin (SGLT-2-Inhibitor) in Ergänzung zu

Metformin zu vergleichen. Die Behandlungsgruppen waren proportional gut ausgewogen im Hinblickauf demographische Daten, Patienteneigenschaften, Merkmale der Erkrankung und medizinische

Vorgeschichte. Das mittlere Alter betrug 53,8 Jahre und 49,8 % der Patienten waren weiblich. Diemittlere Dauer des Typ-2-Diabetes mellitus betrug 7,6 Jahre bei Studieneintritt, der durchschnittliche

HbA1c-Ausgangswert betrug 8,94 % und die Patienten wurden vor dem Screening-Termin mindestens8 Wochen lang mit einer stabilen Metformindosis behandelt (1.500 mg oder mehr pro Tag). Die

Patienten wurden in eine von drei doppelblinden Behandlungsgruppen randomisiert, um Saxagliptin5 mg und Dapagliflozin 10 mg in Ergänzung zu Metformin, Saxagliptin 5 mg und Placebo in

Ergänzung zu Metformin oder Dapagliflozin 10 mg und Placebo in Ergänzung zu Metformin zuerhalten.

Die Saxagliptin-und-Dapagliflozin-Gruppe erreichte signifikant größere Reduktionen des

HbA1c-Wertes gegenüber sowohl der Saxagliptin- als auch der Dapagliflozin-Gruppe in Woche 24(siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. HbA1c in Woche 24 in einer aktiv-kontrollierten Studie, in der die Kombination aus5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin bei gleichzeitiger Ergänzung zu Metformin mit der

Ergänzung von entweder 5 mg Saxagliptin oder 10 mg Dapagliflozin zu Metformin verglichenwird

Saxagliptin 5 mg + Saxagliptin Dapagliflozin

Dapagliflozin 10 mg 5 mg 10 mg

Wirksamkeitsparameter+ Metformin + Metformin + Metformin

N=179† N=176† N=179†

HbA *1c (%) in Woche 24

Ausgangswert (Mittelwert) 8,93 9,03 8,87

Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert (adjustierter

Mittelwert‡) -1,47 -0,88 -1,20(95 % Konfidenzintervall [KI]) (-1,62; -1,31) (-1,03; -0,72) (-1,35; -1,04)

Veränderung gegenüber

Saxagliptin + Metformin(adjustierter Mittelwert‡) -0,59§(95 % KI) (-0,81; -0,37) - -

Veränderung gegenüber

Dapagliflozin + Metformin(adjustierter Mittelwert‡) -0,27¶(95 % KI) (-0,48; -0,05) - -

*LRM = Longitudinal repeated measures, Longitudinale Analyse wiederholter Messungen (unter Verwendung der Wertevor Rescue-Therapie).† Randomisierte und behandelte Patienten.‡ Least-Squares-Mittelwert, um den Ausgangswert adjustiert.§ p-Wert < 0,0001.¶ p-Wert = 0,0166.

Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie hatte einen HbA1c-Ausgangswert von > 8 % (siehe

Tabelle 4). Unabhängig vom HbA1c-Ausgangswert zeigte die Kombination von 5 mg Saxagliptin und10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu Metformin durchgehend größere Reduktionen des HbA1c-Wertesim Vergleich zu 5 mg Saxagliptin oder 10 mg Dapagliflozin allein in Ergänzung zu Metformin. Ineiner separaten präspezifizierten Subgruppenanalyse waren die mittleren Reduktionen des

HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert generell größer bei Patienten mit höheren

HbA1c-Ausgangswerten.

Tabelle 4. HbA1c-Subgruppenanalysen nach HbA1c-Ausgangswert in Woche 24 beirandomisierten Personen

Adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert, nach HbA1c-Ausgangswert

Behandlungen < 8,0 % ≥ 8 % bis < 9,0 % ≥ 9,0 %

Saxagliptin + Dapagliflozin +

Adjustierte mittlere

Veränderung gegenüber dem -0,80 -1,17 -2,03

Ausgangswert(n=37) (n=56) (n=65)(95 % KI) (-1,12; -0,47) (-1,44; -0,90) (-2,27; -1,80)

Saxagliptin + Metformin

Adjustierte mittlere -0,69 -0,51 -1,32

Veränderung gegenüber dem (n=29) (n=51) (n=63)

Ausgangswert (-1,06; -0,33) (-0,78; -0,25) (-1,56; -1,09)(95 % KI)

Dapagliflozin + Metformin

Adjustierte mittlere

Veränderung gegenüber dem -0,45 -0,84 -1,87

Ausgangswert(n=37) (n=52) (n=62)(95 % KI) (-0,77; -0,13) (-1,11; -0,57) (-2,11; -1,63)n = Anzahl von Personen mit nichtfehlendem Ausgangswert und einem Wert in Woche 24.

Anteil an Patienten, der einen HbA1c-Wert < 7 % erreicht41,4% (95% KI [34,5; 48,2]) der Patienten in der Kombinationsgruppe mit 5 mg Saxagliptin und10 mg Dapagliflozin erreichten in Woche 24 HbA1c-Werte von weniger als 7 % im Vergleich zu18,3 % (95 % KI [13,0; 23,5]) der Patienten in der 5-mg-Saxagliptin-Gruppe und 22,2 %(95 % KI [16,1; 28,3]) der Patienten in der 10-mg-Dapagliflozin-Gruppe.

Behandlung mit 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin und im Vergleich zu Glimepirid bei

Patienten, die mit Metformin unzureichend eingestellt sind

In einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie mit parallelen

Gruppen und einer verblindeten Verlängerungsphase über 104 Wochen wurde Saxagliptin 5 mg und

Dapagliflozin 10 mg plus Metformin einmal täglich verglichen mit Glimepirid (einem

Sulfonylharnstoff) auftitriert von 1-6 mg plus Placebo mit Metformin bei Typ-2-Diabetes-Patienten,deren Blutzucker durch Metformin allein unzureichend kontrolliert war (HbA1c ≥ 7,5 % und ≤ 10,5 %).

Patienten, die Glimepirid/Placebo erhielten, wurden auftitiert, beginnend mit 1 mg pro Tag über 12

Wochen bis zur optimalen glykämischen Wirkung (FPG < 6,1 mmol/l) oder der höchsten verträglichen

Dosis. Danach wurde die Glimepirid/Placebo-Dosis konstant gehalten mit Ausnahme von

Herabtitrationen zur Vermeidung einer Hypoglykämie.

In Woche 52 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem

Ausgangswert -1,35 % für die Gruppe mit 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin plus Metformin(N=218) im Vergleich zu -0,98 % für die Gruppe mit Glimepirid plus Metformin (N=212)(Differenz -0,37 %, 95 % KI [-0,57; -0,18], p < 0,001).

Behandlung mit Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg im Vergleich zu Insulin glargin bei

Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutzucker unter Metformin mit oder ohne einen

Sulfonylharnstoff

Eine 24-wöchige randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit parallelen Gruppen und einer28-wöchigen Verlängerungsphase verglich einmal täglich eingenommenes 5 mg Saxagliptin und

Dapagliflozin 10 mg plus Metformin mit oder ohne einen Sulfonylharnstoff mit titriertem subkutanangewendetem Insulin glargin plus Metformin mit oder ohne einen Sulfonylharnstoff bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 8,0 % und ≤ 12,0 %).

In Woche 24 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem

Ausgangswert -1,67 % für die Gruppe mit 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin plus Metforminmit oder ohne SU (N=319), was gegenüber der Änderung von -1,54 % in der Gruppe mit Insulinglargin plus Metformin mit oder ohne SU (N=312) nicht-unterlegen war (Differenz -0,13 %, 95 % KI[-0,30; -0,03]).

Im Vergleich zu Glimepirid führte die Kombinationsbehandlung mit Saxagliptin 5 mg und

Dapagliflozin 10 mg bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutzucker unter

Metformin allein zu einem signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung des Körpergewichts in

Woche 52. Die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug -3,11 kg(95 % KI [-3,65; -2,57]) in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metforminund 0,95 kg (95 % KI [0,38; 1,51]) in der Gruppe mit Glimepirid plus Metformin. Zwischen den

Behandlungsgruppen betrug die Differenz des mittleren Körpergewichts in Woche 52 -4,06 kg(95 % KI [-4,84; -3,28] p < 0,001).

Im Vergleich zu einer Behandlung mit Insulin glargin plus Metformin, mit oder ohne einen SU, führtedie Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin, mit oder ohne einen

Sulfonylharnstoff, in Woche 24 zu einem signifikanten Unterschied bei der Veränderung des

Körpergewichts. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Gruppe mit

Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin -1,50 kg (95 % KI [-1,89; -1,11]), im

Vergleich zu 2,14 kg (95 % KI [1,75; 2,54]) in der Gruppe mit Insulin glargin plus Metformin.

Zwischen den Behandlungsgruppen betrug die Differenz des mittleren Körpergewichts -3,64 kg (95 %

KI [-4,20; -3,09] p < 0,001).

In der Studie zur gleichzeitigen Behandlung mit Saxagliptin und Dapagliflozin betrug die adjustiertemittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim Körpergewicht -2,05 kg (95 % KI[-2,52; -1,58]) in Woche 24 (unter Ausschluss von Daten nach rescue) in der 5-mg-Saxagliptin-und-10-mg-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe und -2,39 kg (95 % KI [-2,87; -1,91]) in der10-mg-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe, während in der 5-mg-Saxagliptin-plus-Metformin-

Gruppe keine Veränderung auftrat (0,00 kg) (95 % KI [-0,48; 0,49]).

In Studie MB102129 und Studie CV181168 führte die Behandlung mit Qtrilmet zu einer Veränderunggegenüber dem Ausgangswert, die beim systolischen Blutdruck zwischen -1,3 und -2,2 mmHg lag undbeim diastolischen Blutdruck zwischen -0,5 und -1,2 mmHg, bedingt durch die leicht diuretische

Wirkung von Qtrilmet. Die geringe blutdrucksenkende Wirkung war über die Zeit konstant und eineähnliche Anzahl an Personen hatte in Woche 24 einen systolischen Blutdruck < 130 mmHg oder einendiastolischen Blutdruck < 80 mmHg über die Behandlungsgruppen hinweg.

In der Studie zur gleichzeitigen Behandlung mit Saxagliptin und Dapagliflozin im Vergleich zu

Glimepirid bei Patienten, deren Blutzucker durch Metformin allein unzureichend kontrolliert war, wardie Abnahme des systolischen Blutdrucks in Woche 52 in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg und

Dapagliflozin 10 mg plus Metformin (-2,6 mmHg 95 % KI [-4,4; -0,8]) größer als in der Gruppe mit

Glimepirid plus Metformin (1,0 mmHg 95 % KI [-0,9; 2,9]). Zwischen den Behandlungsgruppenbetrug die Differenz des mittleren systolischen Blutdrucks -3,6 mmHg (95 % KI [-6,3; -1,0] p = 0,007).

Kardiovaskuläre (CV-) Ereignisse, die adjudiziert und als CV-Ereignisse bestätigt wurden, wurden inder gepoolten Sicherheitsanalyse bei insgesamt 1,0 % der Patienten in der Saxagliptin-plus-

Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe berichtet, bei 0,6 % in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppeund bei 0,9 % in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe.

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven

Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Auswertung der Ergebnisse fürübergewichtige Patienten, die nach Versagen einer diätetischen Maßnahme allein mit Metforminbehandelt wurden, ergab:

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer jeglichen Diabetes-bedingten

Komplikation in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber einer

Diät allein (43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0023, und gegenüber den kombinierten

Gruppen mit Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie(40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0034;

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer jeglichen Diabetes-bedingten Mortalität:

Metformin 7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre,p=0,017;

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber einer Diät allein20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, (p=0,011) und gegenüber den kombinierten Gruppen mit

Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,021);

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,01).

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes

Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Studie

SAVOR war eine CV-Endpunktstudie mit 16.492 Patienten mit einem HbA1c-Wert ≥ 6,5 % und< 12 % (12.959 mit einer bestehenden CV-Erkrankung; 3.533 lediglich mit multiplen Risikofaktoren),die auf Saxagliptin (n=8.280) oder Placebo (n=8.212) als Ergänzung zu regionalen

Standardbehandlungen von HbA1c- und CV-Risikofaktoren randomisiert wurden. Die

Studienpopulation schloss Patienten ≥ 65 Jahre (n=8.561) und ≥ 75 Jahre (n=2.330) mit normaler oderleicht eingeschränkter Nierenfunktion (n=13.916) ein sowie Patienten mit mäßig (n=2.240) oderschwer (n=336) eingeschränkter Nierenfunktion.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (Nicht-Unterlegenheit) und Wirksamkeitsendpunkt (Überlegenheit)war ein kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden schweren,unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher

Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären

Sicherheitsendpunkt und zeigte, dass Saxagliptin das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo nicht erhöht, wenn es zu einer etablierten Basistherapieergänzt wird.

In Bezug auf MACE oder Gesamtmortalität wurde kein Vorteil beobachtet.

Eine Komponente des sekundären kombinierten Endpunkts, Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz, trat häufiger in der Saxagliptin-Gruppe (3,5 %) als in der Placebo-Gruppe (2,8 %)auf, mit einer nominal statistischen Signifikanz zugunsten von Placebo [HR=1,27; (95 % KI: 1,07;1,51); p = 0,007]. Klinisch relevante Faktoren zur Vorhersage eines erhöhten relativen Risikos beieiner Saxagliptin-Behandlung konnten nicht endgültig identifiziert werden. Personen mit einemhöheren Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz konnten, ungeachtet derzugeordneten Behandlung, durch bekannte Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, wie z. B.

Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte zu Studienbeginn oder eingeschränkte Nierenfunktion,identifiziert werden. Allerdings war das Risiko bezüglich der primären oder sekundärenzusammengesetzten Endpunkte oder der Gesamtmortalität bei Saxagliptin-Patienten, die zu

Studienbeginn eine Herzinsuffizienz oder eine eingeschränkte Nierenfunktion in der Vorgeschichtehatten, im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.

Ein weiterer sekundärer Endpunkt, Gesamtmortalität, trat mit einer Häufigkeit von 5,1 % in der

Saxagliptin-Gruppe und mit 4,6 % in der Placebo-Gruppe auf. Kardiovaskuläre Todesfälle waren überdie Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen. In Bezug auf nichtkardiovaskuläre Todesfälle gab es einnumerisches Ungleichgewicht mit mehr Ereignissen unter Saxagliptin (1,8 %) als unter Placebo(1,4 %) [HR = 1,27; (95 % KI 1,00; 1,62); p = 0,051].

Es wurde eine Metaanalyse kardiovaskulärer Ereignisse im klinischen Programm durchgeführt. Imklinischen Programm hatten 34,4 % der Personen eine kardiovaskuläre Erkrankung in der

Vorgeschichte (mit Ausnahme von Hypertonie) zu Studienbeginn und 67,9 % hatten eine Hypertonie.

Die hazard ratio von Dapagliflozin im Vergleich zu einem Komparator betrug 0,79 (95 % KI: 0,58;1,07) und deutet darauf hin, dass Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einer Erhöhung deskardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus assoziiert ist. Kardiovaskulärer

Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einer hazard ratio von 0,77 (95 % KI: 0,54; 1,10) beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Qtrilmet eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung des

Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe

Abschnitt 4.2).

Zwischen den Qtrilmet-Tabletten und den einzelnen Bestandteilen (Metformin mit veränderter

Wirkstofffreisetzung, Saxagliptin und Dapagliflozin) wurde Bioäquivalenz bei gesunden Personennach Einnahme einer Mahlzeit festgestellt.

Metformin: Nach einer oralen Einzeldosis einer Metformin-Tablette mit veränderter

Wirkstofffreisetzung wird die Cmax innerhalb eines Medianwertes von 7 Stunden und einer Spanne von4 bis 8 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Metformin-Resorption (gemessen mittels AUC) aus der

Metformin-Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung erhöhte sich bei Einnahme zu einer Mahlzeitum ungefähr 50 %. Die Mahlzeit hatte keinen Effekt auf die Cmax und tmax von Metformin.

Saxagliptin: Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch resorbiert, wobei diemaximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seines Hauptmetaboliten innerhalbvon 2 bzw. 4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seines

Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis. Diese

Dosisproportionalität wurde in Dosen bis zu 400 mg beobachtet. Nach einer oralen Einzelgabe von5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere Plasma-AUC von Saxagliptin bzw. seines

Hauptmetaboliten 78 ng h/ml bzw. 214 ng h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte betrugen24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Varianzkoeffizienten für die Cmax und die AUC von

Saxagliptin betrugen weniger als 12 %.

Dapagliflozin: Nach oraler Gabe wurde Dapagliflozin schnell und gut resorbiert. Die maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach

Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozinbetrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin im steady state158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer10-mg-Dosis beträgt 78 %. Nahrung hat bei gesunden Probanden einen relativ kleinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Dapagliflozin. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit verringert die

Dapagliflozin-Cmax um bis zu 50 % und verlängert Tmax um ungefähr 1 Stunde, verändert jedoch die

AUC im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Diese Veränderungen werden als klinisch nichtbedeutsam erachtet.

Metformin: Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über.

Der Maximalwert im Blut ist niedriger als im Plasma und stellt sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Dieroten Blutkörperchen stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Der mittlere

Vd-Wert lag zwischen 63 und 276 l.

Saxagliptin: Die in-vitro-Proteinbindung von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten inmenschlichem Serum ist vernachlässigbar. Daher ist nicht zu erwarten, dass sich die Disposition von

Saxagliptin durch Veränderungen der Blut-Proteinwerte bei verschiedenen Erkrankungen (z. B.

Nieren- oder Leberinsuffizienz) verändert. Das Verteilungsvolumen von Saxagliptin betrug 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin ist zu ca. 91 % proteingebunden. Die Proteinbindung war beiverschiedenen Krankheitszuständen (z. B. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Dasmittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.

Metformin: Metformin wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisherkeine Metaboliten identifiziert.

Saxagliptin: Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt hauptsächlich über das

Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Der aktive Hauptmetabolit von Saxagliptin, 5-OH-Saxagliptin,ist auch ein selektiver, reversibler, kompetitiver DPP-4-Inhibitor, der halb so potent ist wie

In in-vitro-Studien inhibierten Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit weder CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4.

Dapagliflozin: Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit

Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragennicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über

UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte

Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

In in-vitro-Studien inhibierte Dapagliflozin weder Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder

CYP3A4. Daher ist nicht davon auszugehen, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance vongleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ändert, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.

Metformin: Die renale Clearance von Metformin ist > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass

Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen

Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Stunden.

Saxagliptin: Die mittleren terminalen Plasmahalbwertszeiten (t1/2) für Saxagliptin und dessen

Hauptmetaboliten betragen 2,5 bzw. 3,1 Stunden und der mittlere t1/2-Wert für die

Plasma-DPP-4-Hemmung beträgt 26,9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatischeliminiert. Nach einer 50-mg-Einzeldosis von 14C-Saxagliptin wurden 24 % der Dosis als

Saxagliptin, 36 % als dessen aktiver Metabolit und 75 % der Gesamtradioaktivität über den Urinausgeschieden. Die durchschnittliche renale Saxagliptin-Clearance (~230 ml/min) war größer als diedurchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf eine gewisse aktiverenale Ausscheidung schließen lässt.

Dapagliflozin: Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Diemittlere systemische Gesamt-Clearance von intravenös angewendetem Dapagliflozin betrug207 ml/min. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich über den Harneliminiert, wobei weniger als 2 % als unverändertes Dapagliflozin ausgeschieden werden.

Metformin: Im steady state sind AUC und Cmax von Metformin mit veränderter Wirkstofffreisetzungweniger als dosisproportional innerhalb eines Dosisbereichs von 500 bis 2.000 mg bei einmaltäglicher Gabe.

Saxagliptin: Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten erhöhten sichproportional zur Saxagliptin-Dosis. Bei keiner Dosierung wurde bei wiederholter einmal täglicher

Gabe eine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten beobachtet. Beieiner einmal täglichen Dosierung von Saxagliptin in Dosen von 2,5 mg bis 400 mg über 14 Tagewurde weder eine Dosierungs- noch eine Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen

Hauptmetaboliten festgestellt.

Dapagliflozin: Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der

Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im

Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Metformin: Die verfügbaren Daten zu Personen mit moderater Niereninsuffizienz sind rar, und eskonnte keine verlässliche Abschätzung der systemischen Metformin-Exposition in dieser Subgruppe im

Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion vorgenommen werden. Bei Patienten mitverminderter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und Blut verlängert unddie renale Clearance ist herabgesetzt. Dies führt zu erhöhten Metforminkonzentrationen im Plasma(siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Saxagliptin: Nach einer Einzeldosis Saxagliptin bei Personen mit milder, moderater oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (oder ESRD), klassifiziert anhand der Kreatinin-Clearance, waren diemittleren AUC-Werte von Saxagliptin 1,2- bzw. bis zu 2,1- und 4,5-fach höher als die AUC-Wertebei Personen mit normaler Nierenfunktion. Auch die AUC-Werte von 5-OH-Saxagliptin warenerhöht. Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax-Werte von Saxagliptin und dessen

Hauptmetaboliten nicht.

Dapagliflozin: Im steady state (1-mal täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt überdie Iohexol-Plasma-Clearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %, 60 %bzw. 87 % höher waren als die von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler

Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden inhohem Maße von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 und 11 g Glucose/Tag wurden von Patientenmit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer

Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die

Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.

Metforminhydrochlorid: Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patientenmit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Saxagliptin: Bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A), moderater (Child-Pugh-Klasse B) oderschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberinsuffizienz war die Saxagliptin-Exposition um das 1,1-,1,4- bzw. 1,8-Fache erhöht, und die BMS-510849-Exposition (Saxagliptin-Metabolit) war um 22 %,7 % bzw. 33 % niedriger als die entsprechenden Expositionen bei gesunden Probanden.

Dapagliflozin: Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klassen A und B) waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin bis zu12 % bzw. 36 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiedewurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse C) waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin 40 % bzw. 67 %höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.

Metforminhydrochlorid: Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit

Metformin bei gesunden älteren Personen deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von

Metformin im Vergleich zu jungen, gesunden Probanden verringert, die Halbwertzeit verlängert und

Cmax erhöht ist. Auf Basis dieser Daten scheint die Veränderung der Pharmakokinetik von Metforminmit dem Alter primär durch eine Veränderung der Nierenfunktion bedingt zu sein (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Saxagliptin: Ältere Patienten (65-80 Jahre) hatten etwa 60 % höhere Saxagliptin-AUC-Werte als junge

Patienten (18-40 Jahre). Dies wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet.

Dapagliflozin: Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen

Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrundder altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten,um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten > 70 Jahre zu ziehen.

Metforminhydrochlorid: Die pharmakokinetischen Parameter für Metformin wiesen in dergeschlechtsspezifischen Analyse (Männer=19, Frauen=16) keine signifikanten Unterschiede zwischennormalen Personen und Patienten mit Typ-2-Diabetes auf. Ebenso war die blutzuckersenkende

Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes bei

Männern und Frauen vergleichbar.

Saxagliptin: Frauen hatten um etwa 25 % höhere systemische Saxagliptin-Expositionswerte. Es wurdenkeine klinisch relevanten Unterschiede in der Saxagliptin-Pharmakokinetik zwischen Männern und

Frauen beobachtet.

Dapagliflozin: Es wurde abgeschätzt, dass die mittlere Dapagliflozin-AUCss bei Frauen etwa 22 %höher ist als bei Männern.

Metforminhydrochlorid: Es wurden keine Studien zu den pharmakokinetischen Parametern von

Metformin nach ethnischer Zugehörigkeit durchgeführt.

Saxagliptin: Die ethnische Zugehörigkeit wurde nicht als eine statistisch signifikante Kovariate auf dieapparente Clearance von Saxagliptin und dessen Metaboliten identifiziert.

Dapagliflozin: Es gab zwischen weißen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keineklinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Saxagliptin: Das Körpergewicht hatte einen geringen und klinisch nicht bedeutsamen Einfluss auf die

Saxagliptin-Exposition. Die Werte für die systemische Exposition waren für Saxagliptin bei Frauenca. 25 % höher, wobei dieser Unterschied nicht als klinisch relevant eingestuft wird.

Dapagliflozin: Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt.

Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Expositionund Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas verringerte Exposition. Die Unterschiede in Bezugauf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität oder zumkanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Studien keine besonderen Gefahren für Metformin,

Saxagliptin oder Dapagliflozin oder für den Menschen erkennen.

Saxagliptin: Bei Cynomolgus-Affen verursachte Saxagliptin reversible Hautläsionen (Schorf,

Geschwürbildung sowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase).

Der no effect level (NOEL) für Läsionen beträgt das 1- bzw. das 2-Fache der menschlichen Expositionfür Saxagliptin bzw. des entsprechenden Hauptmetaboliten bei einer empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag(recommended human dose, RHD). Die klinische Bedeutung der Hautläsionen ist nicht bekannt und eswurden keine Hautläsionen am Menschen beobachtet.

Über Immunsystem-bezogene Befunde von minimalen, nichtprogressiven lymphoiden Hyperplasien in

Milz, Lymphknoten und Knochenmark, ohne Spätkomplikationen, wurde bei allen Spezies berichtet,die, beginnend mit dem 7-Fachen der RHD, getestet wurden.

Saxagliptin führte zu gastrointestinaler Toxizität bei Hunden, einschließlich blutiger/schleimiger

Fäzes und Enteropathie bei höheren Dosen mit einem NOEL, der dem 4- bzw. 2-Fachen dermenschlichen Exposition gegenüber Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten bei RHDentsprach. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen Nachkommen biszum 92. Tag nach der Geburt und bei männlichen Nachkommen bis zum 120. Tag nach der Geburtbeobachtet.

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Kombination von Metformin/Saxagliptin/Dapagliflozindurchgeführt.

Metformin: Tierstudien mit Metformin lassen keine besonderen Gefahren im Hinblick auf

Schwangerschaft, Entwicklung des Embryos bzw. Fötus, Geburt oder postnatale Entwicklungerkennen.

Saxagliptin: Saxagliptin hat Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten beihohen Dosen, die offenkundige Anzeichen von Toxizität hervorriefen. Saxagliptin zeigte bei

Untersuchungen an Ratten und Kaninchen bei keiner Dosierung teratogene Effekte. Hohe

Saxagliptin-Dosen führten bei Ratten zu einer Reduktion der Ossifikation (Entwicklungsverzögerung)des fetalen Beckens und einer Abnahme des fetalen Körpergewichts (bei maternaler Toxizität) beieinem NOEL, der für Saxagliptin dem 303-Fachen bzw. für den Hauptmetaboliten dem 30-Fachen dermenschlichen Exposition bei RHD entsprach. Bei Kaninchen beschränkten sich die Wirkungen von

Saxagliptin auf geringfügige Veränderungen des Skelettes, die nur bei maternal toxischen Dosenbeobachtet wurden (NOEL: 158-fach bzw. 224-fach erhöht gegenüber der menschlichen Expositionvon Saxagliptin bzw. dessen Hauptmetaboliten bei RHD). In einer prä- und postnatalen

Entwicklungsstudie an Ratten führte Saxagliptin bei Rattenjungen zu einer Gewichtsabnahme beimaternal toxischen Dosen mit einem NOEL, der für Saxagliptin dem 488-Fachen bzw. für den

Hauptmetaboliten dem 45-Fachen der menschlichen Exposition bei RHD betrug. Die Wirkung auf das

Körpergewicht der Nachkommen wurde bis zum postnatalen Tag 92 und 120 bei Weibchen bzw.

Männchen festgestellt.

Dapagliflozin: Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Rattenjunge und dieindirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (entsprechend dem zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils miteiner erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubulibei den Nachkommen verbunden.

In einer Studie mit juvenilen Ratten, bei der Rattenjunge von Tag 21 nach der Geburt bis Tag 90 nachder Geburt Dapagliflozin direkt gegeben wurde, wurde eine Dilatation des Nierenbeckens und der

Tuben (mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und makroskopischer

Nierenvergrößerung) in allen Dosierungsbereichen berichtet; die Exposition der Nachkommengegenüber der niedrigsten getesteten Dosierung entsprach ≥ 15 Mal der maximal empfohlenen Dosisbeim Menschen. Die Dilatation des Nierenbeckens und der Tuben, die bei Nachkommen beobachtetwurde, war innerhalb einer Erholungszeit von ca. 1 Monat nicht vollständig rückläufig.

Weibliche Ratten erhielten Dapagliflozin vom Gestationstag 6 bis Tag 21 nach der Geburt, und die

Jungtiere wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. Eine erhöhte

Inzidenz oder Schwere einer Nierenbeckendilatation wurde bei den erwachsenen Nachkommen vonbehandelten Muttertieren beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (bei maternalenbzw. Jungtier-Expositionen gegenüber Dapagliflozin, entsprechend dem 1.415-Fachen bzw.137-Fachen der Werte beim Menschen bei der maximalen empfohlenen Dosis für den Menschen[MRHD]). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige

Gewichtsabnahme der Jungen und wurde nur bei einer Dosis ≥ 15 mg/kg/Tag beobachtet(Rattenjungen-Exposition ≥ 29-Fache der Werte beim Menschen bei MRHD). Eine maternale Toxizitätwar nur bei der getesteten Höchstdosis evident und war auf eine vorübergehene Reduktion des

Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level(NOAEL) für Entwicklungstoxizität ist mit einer maternalen systemischen Exposition assoziiert, diedem 19-Fachen der Werte beim Menschen bei MRHD entspricht.

In embryofetalen Entwicklungsstudien mit Kaninchen löste Dapagliflozin bei keiner der getesteten

Dosen eine maternale oder eine Entwicklungstoxizität aus; die getestete Höchstdosis entsprach einersystemischen Exposition, die dem 1.191-Fachen der MRHD entspricht. Bei Ratten wirkte

Dapagliflozin weder embryo-letal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1.441-Fachen der Wertebeim Menschen bei MRHD.

Carmellose-Natrium (Ph.Eur.) (E466)

Crospovidon Typ B (E1202)

Hypromellose (E464)

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Siliciumdioxid zur dentalen Anwendung (E551)

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Macrogol 3350 (E1521)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Macrogol 3350 (E1521)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Nicht zutreffend.

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Haltbarkeit: 30 Monate

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EU/1/19/1401/003 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/004 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/005 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/006 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Kalender Blisterpackung)

EU/1/19/1401/007 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Kalender Blisterpackung)

EU/1/19/1401/008 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Kalender Blisterpackung)

EU/1/19/1401/009 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Kalender Blisterpackung)

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EU/1/19/1401/011 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/012 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/013 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/014 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

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EU/1/19/1401/017 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

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EU/1/19/1401/025 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/026 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/027 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

EU/1/19/1401/028 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. November 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.