QTERN 5mg / 10mg comprimate filmate prospect medicament

Qtern 5 mg/10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține clorhidrat de saxagliptin echivalent cu saxagliptin 5 mg și dapagliflozin propandiol monohidrat echivalent cu dapagliflozin 10 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare maro deschis până la maro, cu diametrul de 0,8 cm, inscripţionate cu cerneală albastră cu '5/10” pe o parte şi cu '1122” pe cealaltă parte.

Qtern, combinație în doză fixă de saxagliptin şi dapagliflozin este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2:

- pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și una din monocomponentele din Qtern nu asigură un control adecvat al glicemiei,

- atunci când sunt deja trataţi cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin.

(Vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile referitoare la combinațiile studiate.)

Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi (vezi pct.

4.5 și 4.8).

În cazul omiterii unei doze și dacă sunt ≥ 12 ore până la următoarea doză, doza trebuie utilizată. Dacă este omisă o doză și sunt < 12 ore până la următoarea doză, nu trebuie utilizată şi următoarea doză trebuie administrată la momentul obișnuit.

Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de valorile funcției renale.

Tratamentul cu Qtern nu trebuie administrat la pacienți cu rata filtrării glomerulare (RFG) aflată persistent < 45 ml/min sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

Acest medicament poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acesta nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă.

Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Qtern se administrează pe cale orală, o dată pe zi. Poate fi admninistrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Comprimatele vor fi înghiţite întregi.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 6.1).

Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute; durere abdominală persistentă, severă. În cazul în care se suspectează pancreatita, se va întrerupe administrarea acestui medicament; dacă diagnosticul de pancreatită acută se confirmă, tratamentul acesta nu trebuie reluat.

Trebuie acordată atenţie sporită pacienţilor cu pancreatită în antecedente.

În experienţa de după punerea pe piaţă a saxagliptin au fost raportate spontan reacţii adverse de pancreatită acută (vezi pct. 4.8).

Eficacitatea hipoglicemiantă a dapagliflozin este dependentă de funcţia renală și este redusă la pacienţii cu RFG < 45 ml/min şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct.

4.2, 5.1 și 5.2).

Într-un studiu la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu insuficiență renală moderată (RFG < 60 ml/min), o proporție mai mare de pacienți tratați cu dapagliflozin a avut reacții adverse de creștere a concentrației de creatinină, fosfor, hormon paratiroidian (PTH) și hipotensiune arterială, comparativ cu placebo.

Acest medicament nu trebuie administrat la pacienți cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/min.

Combinația în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Se recomandă evaluarea funcției renale înainte de inițierea acestui medicament și apoi în cadrul îngrijirilor de rutină, evaluarea renală trebuie efectuată periodic (vezi pct 4.2 și 5.2).Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt dacă funcția renală scade persistent sub o valoare a

RFG < 45 ml/min.

Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială

Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, acest medicament crește diureza, ceea ce poate avea ca rezultat o reducere modestă a tensiunii arteriale, observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1).

Scăderea poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sangvine.

Se recomandă prudență în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.

În cazul unor afecţiuni intercurente care pot determina depleţie volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit şi a electroliţilor).

Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament este recomandată la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată.

Expunerea la dapagliflozin și saxagliptin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Combinația în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin poate fi utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă și cazuri letale, au fost raportate la pacienţii aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu există date dacă CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu acest medicament, trebuie luate în considerare antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută, de exemplu diabet zaharat de tip 2 cu nivel redus al peptidului C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită, pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitor de SGLT2 reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, în cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat.

Siguranța și eficacitatea combinației în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite, iar aceasta nu trebuie utilizată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. În studiile cu dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, CAD s-a raportat în mod frecvent.

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct.

4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă

Fournier, se va întrerupe administrarea Qtern și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu istoric de reacții severe de hipersensibilitate la un inhibitor DPP-4 sau inhibitor SGLT2 (vezi pct. 4.3).

În timpul experienței după punerea saxagliptin pe piață, inclusiv din raportări spontane și din studiile clinice, au fost raportate următoarele reacții adverse la utilizarea saxagliptin: reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem. În cazul în care se suspectează o reacție gravă de hipersensibilitate, se va întrerupe administrarea acestui medicament.

Situația trebuie evaluată și trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabet (vezi pct. 4.8).

Infecții de tract urinar

Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a acestui medicament trebuie avută în vedere atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.

Este mai probabil ca pacienții vârstnici să prezinte afectare a funcției renale și/sau să fie trataţi cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificări ale funcţiei renale, de exemplu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocante ale receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). Aceleaşi recomandări pentru monitorizarea funcţiei renale sunt valabile pentru pacienţii vârstnici, ca și în cazul tuturor pacienţilor (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Experienţa terapeutică cu acest medicament la pacienţii cu vârsta de 65 ani și peste este limitată și foarte limitată la cei cu vârsta de 75 de ani și peste.

Afecțiuni cutanate

Au fost raportate leziuni ulcerative şi necrotice ale pielii extremităţilor la maimuţe, în studii non-clinice de toxicitate (vezi pct. 5.3). Leziunile cutanate nu au fost observate cu incidenţă crescută în studiile clinice. În cazul clasei inhibitorilor DPP-4, au fost raportate reacții de erupție cutanată tranzitorie după punerea produselor pe piaţă. De asemenea, reacția cutanată tranzitorie este considerată o reacţie adversă la acest medicament (vezi pct. 4.8). Prin urmare, în îngrijirea de rutină a pacienților cu diabet se recomandă monitorizarea afecțiunilor cutanate cum sunt veziculele, ulcerațiile și erupțiile.

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-a administrat inhibitor DPP-4, inclusiv saxagliptin, au existat raportări privind cazuri de pemfigoid bulos care au necesitat spitalizare. În cazurile raportate, pacienții au răspuns în mod obișnuit la tratamentul topic sau sistemic cu medicamente imunosupresive și la întreruperea inhibitorului DPP-4. Dacă un pacient dezvoltă vezicule sau eroziuni în timp ce primește saxagliptin și se suspectează pemfigoid bulos, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu acest medicament și trimiterea la un dermatolog pentru diagnostic și tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Experiența cu dapagliflozin la pacienți cu insuficiență cardiacă clasa IV conform Asociației Inimii din

New York (NYHA) este limitată. Experienţa cu saxagliptin în insuficiența cardiacă de clasă III-IV

NYHA este limitată.

În studiul clinic SAVOR s-a observat o creştere uşoară a ratei de spitalizare pentru insuficienţă cardiacă în cazul pacienţilor trataţi cu saxagliptin, comparativ cu placebo, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie cauzală (vezi pct. 5.1). Analizele suplimentare nu au indicat un efect diferit între clasele

NYHA.

Se recomandă prudență dacă se utilizează combinația în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin la pacienți cu factori de risc cunoscuţi pentru spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, cum sunt antecedente de insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală moderată sau severă. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice insuficienţei cardiace şi sfătuiţi să raporteze imediat astfel de simptome.

Artralgii

Dureri articulare, care pot fi severe, au fost incluse în rapoartele de după punerea pe piaţă pentru inhibitorii DPP-4 (vezi pct 4.8). Pacienţii au prezentat remisia simptomelor după întreruperea medicamentului iar în unele cazuri, simptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acelaşi inhibitor DPP-4 sau cu un altul. Debutul simptomelor după iniţierea tratamentului poate fi rapid sau simptomele pot să apară după perioade lungi de tratament. Dacă un pacient prezintă artralgii severe, continuarea tratamentului trebuie evaluată individual.

Pacienţii imunocompromişi, cum ar fi cei cu transplant de organ sau cei diagnosticaţi cu sindromul imunodeficienţei umane, nu au fost investigaţi în programul clinic pentru saxagliptin. Prin urmare, nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al combinației în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin la această categorie de pacienţi.

Amputații ale membrelor inferioare

O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în curs de desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Utilizarea cu medicamente cunoscute că determină hipoglicemie

Atât saxagliptin, cât și dapagliflozin pot crește individual riscul de hipoglicemie atunci când se asociază cu un secretagog de insulină. Dacă acest medicament este utilizat în asociere cu un secretagog de insulină (sulfoniluree), poate fi necesară reducerea dozei de sulfoniluree pentru scăderea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.8).

Determinări urinare de laborator

Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, la pacienții care utilizează acest medicament, testul glucozei în urină va fi pozitiv.

Utilizarea cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4

Utilizarea de inductori ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepina, dexametazona, fenobarbitalul, fenitoina şi rifampicina, poate reduce efectul acestui medicament de scădere a glicemiei. Controlul glicemic trebuie evaluat atunci când acest medicament este utilizat concomitent cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5).

Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adicǎ practic 'nu conţine sodiu”.

Dapagliflozin poate potenţa efectul diuretic al tiazidei şi diureticelor de ansă şi poate creşte riscul de deshidratare şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Utilizarea cu medicamente cunoscute că determină hipoglicemie

Dacă acest medicament este utilizat în asociere cu un secretagog de insulină (sulfoniluree), poate fi necesară reducerea dozei de sulfoniluree pentru scăderea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Saxagliptin: Metabolizarea saxagliptin este mediată în principal de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de

UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

Interacțiuni cu alte antidiabetice orale sau tratamente cardiovasculare

Saxagliptin: Saxagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica dapagliflozin, metformin, glibenclamidă, pioglitazonă, digoxină, diltiazem sau simvastatină. Aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica saxagliptin sau a metabolitului său principal.

Dapagliflozin: Dapagliflozin nu a modificat semnificativ farmacocinetica saxagliptin, metformin, pioglitazonă, sitagliptin, glimepiridă, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanidă, valsartan sau simvastatină. Aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica dapagliflozin.

Efectul altor medicamente asupra saxagliptin sau dapagliflozin

Saxagliptin: Administrarea concomitentă a saxagliptin cu inhibitorul moderat al izoenzimei

CYP3A4/5, diltiazem, a determinat creşterea Cmax şi ASC pentru saxagliptin cu 63%, respectiv, de 2,1 ori, iar valorile corespunzătoare pentru metabolitul activ au scăzut cu 44% și, respectiv, 34%. Aceste efecte farmacocinetice nu sunt semnificative din punct de vedere clinic și nu necesită ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă a saxagliptin cu inhibitorul potent al izoenzimei CYP3A4/5, ketoconazol, a determinat creşterea Cmax şi ASC pentru saxagliptin cu 62%, respectiv, de 2,5 ori, iar valorile corespunzătoare pentru metabolitul activ au scăzut cu 95% și, respectiv, 88%. Aceste efecte farmacocinetice nu sunt semnificative din punct de vedere clinic și nu necesită ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de saxagliptin cu inductorul potent al izoenzimei CYP3A4/5, rifampicină, a determinat scăderea Cmax şi ASC pentru saxagliptin cu 53%, respectiv, 76%. Expunerea la metabolitul activ şi inhibarea activităţii plasmatice a DPP-4 pe parcursul unui interval de doze nu au fost influenţate de rifampicină (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de saxagliptin şi inductori CYP3A4/5, alţii decât rifampicină (cum sunt carbamazepină, dexametazonă, fenobarbital sau fenitoină) nu a fost studiată şi poate duce la scăderea concentraţiei plasmatice de saxagliptin şi creşterea concentraţiei metabolitului său principal. Controlul glicemic trebuie să fie evaluat cu atenţie atunci când saxagliptin este utilizat concomitent cu un inductor potent al izoenzimei CYP3A4/5.

În studiile cu voluntari sănătoși, nici farmacocinetica saxagliptin, nici a metabolitului său principal nu a fost modificată semnificativ de metformin, glibenclamidă, pioglitazonă, digoxin, simvastatină, omeprazol, antiacide sau famotidină.

Dapagliflozin: După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi şi al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără un efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se aşteaptă un efect clinic relevant cu alţi inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital).

După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creştere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără un efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore.

Efectul saxagliptin sau dapagliflozin asupra altor medicamente

Saxagliptin: Saxagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica metformin, glibenclamidă (un substrat CYP2C9), pioglitazonă [un substrat CYP2C8 (major) și CYP3A4 (minor)], digoxină (un substrat P-gp), simvastatină (un substrat CYP3A4), substanțelor active din contraceptive orale combinate (etinilestradiol și norgestimat), diltiazem sau ketoconazol.

Dapagliflozin: Dapagliflozin poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile plasmatice ale litiului pot fi scăzute. Concentrația plasmatică a litiului trebuie monitorizată mai frecvent după inițierea administrării dapagliflozin. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiul, în vederea monitorizării concentrației plasmatice a litiului.

În studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au avut în principal un design cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica metforminului, pioglitazonei [un substrat al izoenzimei CYP2C8 (major) și izoenzimei CYP3A4 (minor)], sitagliptinei, glimepiridului (un substrat izoenzimei CYP2C9), hidroclorotiazidei, bumetanidinei, valsartanului, digoxinei (un substrat P-gp) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea unei singure doze de dapagliflozin 20 mg în asociere cu simvastatină (un substrat CYP3A4) a determinat o creştere de 19% a ASC pentru simvastatină şi o creştere de 31% a ASC pentru simvastatină acidă. Creşterea expunerilor la simvastatină şi simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată deoarece valorile 1,5 AG sunt incerte în evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.

Nu există date despre utilizarea saxagliptin şi dapagliflozin la gravide. Studiile cu saxagliptin la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Studiile efectuate cu dapagliflozin la şobolani au evidenţiat un efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3).

Prin urmare, Qtern nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu Qtern trebuie întrerupt.

Nu se cunoaşte dacă saxagliptin sau dapagliflozin și/sau metaboliții lor se excretă în laptele uman.

Studiile la animale au demonstrat prezenţa saxagliptin şi/sau a metabolitului în lapte. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea dapagliflozin/metaboliţilor săi în lapte, precum şi existenţa unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptaţi (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Qtern nu trebuie utilizat pe perioada alăptării.

Efectul saxagliptin sau dapagliflozin asupra fertilităţii la om nu a fost studiat. La şobolanii masculi şi femele, dapagliflozin nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la niciuna dintre dozele testate. Efectele asupra fertilităţii au fost observate cu în studiile cu saxagliptin la şobolani masculi şi femele, la doze mari care au determinat semne manifeste de toxicitate (vezi pct. 5.3).

Qtern nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ţină cont de faptul că în studiile cu saxagliptin în asociere cu dapagliflozin a fost raportată amețeală. În plus, pacienții trebuie informați asupra riscului de hipoglicemie dacă medicamentul este utilizat în asociere cu alte medicamente antidiabetice cu efect hipoglicemiant recunoscut (de exemplu, sulfonilureice).

Rezumatul profilului de siguranță pentru saxagliptin plus dapagliflozin

Tratamentul combinat cu saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg la 1169 pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 (DZ2) și control glicemic inadecvat cu metformin a fost evaluat în trei studii clinice de fază 3, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu tratament activ/placebo, cu grupuri paralele, multicentrice până la 52 de săptămâni (vezi pct 5.1). Analiza datelor cumulate de siguranță a inclus 3 grupe de tratament: saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 subiecți), saxagliptin plus metformin (336 subiecți) și dapagliflozin plus metformin (341 subiecți). Profilul de siguranță al utilizării combinate de saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a fost comparabil cu reacțiile adverse identificate pentru mono-componentele respective.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu Qtern sunt infecții ale tractului respirator superior (foarte frecvente), hipoglicemie atunci când se utilizează cu o sulfoniluree (foarte frecvente) și infecții ale tractului urinar (frecvente). Cetoacidoza diabetică poate să apară rar (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul 1. Profilul de siguranță se bazează pe datele cumulate de siguranță din studiile clinice cu combinația saxagliptin/dapagliflozin, precum și din studiile clinice, monitorizările de siguranță după autorizare și experiența după punerea pe piață a fiecărei componente din combinație. Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi ˂ 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și ˂ 1/100) rare ( 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Prezentarea reacțiilor adverse

Clasificare pe Foarte FrecventeA Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme și frecvente frecventeB necunoscută organe

Infecții și infestări* Infecții ale Infecții ale Infecții Fasceită tractului tractului fungice necrozantă respirator urinar2, care afectează superior1 vulvovaginită perineul , balanită și (gangrena infecții Fournier) C,F,7 genitale asociate3, gastroenterită

D

Tulburări ale Reacții de Reacții sistemului imunitar hipersensibili anafilactice, tateC inclusiv șoc anafilactivC

Tulburări Hipoglicemie Dislipidemie4 Depleție Cetoacidoză metabolice și de D (atunci când volemicăF, diabetică F,G,7 nutriție se sete administrează cu SU)

Tulburări ale Cefalee, sistemului nervos amețeli

Tulburări gastro- Durere Constipație, intestinale abdominalăC, xerostomie, diaree, pancreatităC dispepsieD, gastrităD, greațăC, vărsăturiD

Afecțiuni cutanate și Erupție DermatităC, AngioedemC Pemfigoid ale țesutului cutanată pruritC, bulosC,7 subcutanat tranzitorie5 urticarieC

Tulburări musculo- Artralgii, scheletice și ale durere țesutului conjunctiv lombară, mialgieD

Tulburări renale și Disurie , Nicturie Nefrită ale căilor urinare poliurieD,6 tubulo-interstițială

Tulburări ale Disfuncție sistemului de erectilă, reproducere şi ale prurit genital, sânului prurit v ulvovaginal

Tulburări generale Fatigabilitate şi la nivelul locului D, edeme de administrare perifericeD

Investigații Clearance Creatinină diagnostice renal al plasmatică creatininei crescută în scăzut în timpul fazei timpul fazei inițiale de inițiale de tratamentF, tratamentF, valori hematocrit crescute ale crescutE ureei plasmatice, scădere ponderală

A Reacții adverse au fost raportate la ≥2% dintre subiecții tratați cu combinația utilizată de saxagliptin+dapagliflozin din datele cumulate de siguranță, sau dacă au fost raporate la < 2% din datele cumulate de siguranță, s-au bazat pe datele individuale ale mono-componentelor.

B Frecvențele tuturor reacțiilor adverse mai puțin frecvente s-au bazat pe datele mono-componentelor individuale.

C Reacții adverse provin din datele de după punerea pe piață la saxagliptin sau dapagliflozin.

D Reacțiile adverse au fost raportate la ≥2% dintre subiecți cu fiecare mono-component și mai mult ≥1% decât placebo, dar nu și în analiza cumulată.

E Valori ale hematocritului > 55% au fost raportate la 1,3% dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% dintre subiecții tratați cu placebo.

F Frecvența se bazează pe evenimentele din programul clinic cu dapagliflozin.

G Raportate în studiul cu obiective cardiovasculare cu dapagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (DECLARE).

Frecvența se bazează pe rata anuală. 1 Infecțiile tractului respirator superior au inclus următorii termeni preferați: rinofaringita, gripa, infecția tractului respirator superior, faringita, rinita, sinuzita, faringita bacteriană, tonsilita, tonsilita acută, laringita, faringita virală și infecția virală a tractului respirator superior. 2 Infecția de tract urinar include următorii termeni preferați: infecție de tract urinar, infecție de tract urinar cu Escherichia coli, pielonefrită, prostatită.

3 Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate includ următorii termeni preferați: infecție micotică vulvovaginală, balanopostita, infecție genitală fungică, infecție vaginală și vulvovaginită. 4 Dislipidemia include următorii termeni preferați: dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia și hipertrigliceridemia. 5 Erupția cutanată tranzitorie a fost identificată în timpul supravegherii utilizării saxagliptin și dapagliflozin după punerea pe piață. Au fost raportați următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice cu dapagliflozin:

erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasă, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată pustuloasă, erupţie cutanată veziculară, erupţie cutanată eritematoasă. 6 Poliuria include următorii termeni preferați: poliurie și polakiurie. 7 vezi pct. 4.4

SU = sulfoniluree

Descrierea unor reacții adverse selectate

Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate

Combinația saxagliptin/dapagliflozin: Evenimentele adverse raportate de vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate din cadrul analizelor cumulate de siguranță au reflectat profilul de siguranță al dapagliflozin. Evenimente adverse de infecție genitală au fost raportate la 3,0% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,9% dintre pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin.

Majoritatea cazurilor de infecție genitală au fost raportate la femei (84% din subiecții cu o infecție genitală), au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

S-au raportat cazuri de fimoză/fimoză dobândită cu dapagliflozin concomitent cu infecții genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia.

În analiza datelor agreate privind siguranța incidența globală a hipoglicemiei (toate evenimentele raportate, inclusiv cele cu valori ale glicemiei à jeun raportate de laboratorul central ≤ 3,9 mmol/l ) a fost de 2,0% la subiecții tratați cu saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin (tratament asociat), 0,6% în grupul cu saxagliptin plus metformin și de 2,3% în grupul dapagliflozin plus metformin.

Într-un studiu cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat combinația saxagliptin și dapagliflozin plus metformin, cu sau fără SU, cu insulină plus metformin, cu sau fără SU, ratele globale de incidență pentru hipoglicemie la pacienții fără tratament de fond cu SU au fost de 12,7% pentru combinaţie faţă de 33,1% pentru insulină. Ratele globale de incidență a hipoglicemiei în două studii cu o durată de 52 de săptămâni, care au comparat tratamentul asociat cu glimepirid (SU), au fost: pentru primul studiu, 4,2% pentru tratamentul asociat versus 27,9% pentru glimepirid plus metformin versus 2,9% pentru dapagliflozin plus metformin; pentru al doilea studiu, 18,5% pentru tratamentul asociat comparativ cu 43,1% pentru glimepirid plus metformin.

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Evenimentele sugestive pentru depleția volemică (de exemplu, hipotensiune arterială, deshidratare și hipovolemie) au fost raportate la doi subiecți (0,4%) din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (evenimente adverse grave [EAG] de sincopă și un eveniment advers de scădere a volumului urinar), și la 3 subiecți (0,9%) din grupul dapagliflozin plus metformin (două reacții adverse de sincopă și o reacție adversă de hipotensiune).

Evenimente asociate cu scăderea funcției renale

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În cadrul analizelor cumulate de siguranță, incidența evenimentelor adverse asociate cu scăderea funcției renale a fost de 2,0% la pacienții din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% la pacienții din grupul saxagliptin plus metformin și 0,6% la pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin. Subiecții cu evenimente adverse de insuficiență renală au avut valori medii mai scăzute ale RFGe la o valoare inițială de 61,8 ml/min/1,73 m2 comparativ cu 93,6 ml/min/1,73 m2 la populația generală. Majoritatea evenimentelor au fost considerate non-grave, de intensitate medie sau moderată și s-au rezolvat. Modificarea în ceea ce privește media eGFR față de valoarea inițială în săptămâna 24 a fost -1,17 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus metformin și 0,81 ml/min/1,73 m2 în grupul dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: Reacțiile adverse asociate cu creșterea creatininei au fost raportate pentru dapagliflozin ca un monocomponent. Creșterea creatininei a fost în general tranzitorie în timpul tratamentului continuu sau reversibilă după întreruperea tratamentului.

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de

SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).

În studiul cu obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin (DECLARE) care a inclus 17160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.

În studiul cu obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin (DECLARE), cu o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 de pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

Infecții de tract urinar

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În cadrul analizelor cumulate de siguranță, infecțiile de tract urinar (ITU) au fost balansate între cele 3 grupuri de tratament: 5,7% în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4% în grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,6% în grupul cu dapagliflozin plus metformin. Un pacient din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a prezentat un EAS de pielonefrită și a întrerupt tratamentul. Majoritatea cazurilor de infecție de tract urinar a fost raportată la femei (81% dintre paciente cu ITU); reacțiile au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

Investigații de laborator

Scăderea numărului de limfocite

Saxagliptin: În 5 studii cumulate controlate placebo, a fost observată o scădere mică a numărului absolut de limfocite, aproximativ 100 celule/µl comparativ cu placebo. Numărul mediu absolut de limfocite a rămas stabil în timpul administrării zilnice, pe o durată de până la 102 săptămâni. Această reducere a numărului mediu absolut de limfocite nu a fost asociată cu reacții adverse relevante clinic.

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Datele din 3 studii clinice de fază 3 din brațele de tratament saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, au demonstrat tendințe de creștere procentuală medie față de valoarea inițială (rotunjită la cea mai apropiată zecime) în ceea ce privește colesterolul total (Total C) (variind de la 0,4% până la 3,8%), LDL-C (variind de la 2,1% până la 6,9%) și HDL-C (variind de la 2,3% până la 5,4%) și scăderea procentuală medie față de valoarea inițială în ceea ce privește trigliceridele (variind de la -3,0% la -10,8%).

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Dintre cei 1169 de subiecți tratați, incluși în datele cumulate de siguranță din 3 studii clinice, 1007 (86,1%) au avut vârsta <65 de ani, 162 (13,9%) au avut vârsta ≥65 de ani și 9 (0,8%) au avut vârsta ≥75 de ani. În general, cele mai frecvente evenimente adverse raportate la pacienții cu vârsta ≥65 de ani și peste au fost similare celor raportate la cei cu vârsta <65 de ani. Experiența terapeutică la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste este limitată şi foarte limitată la pacienți cu vârsta de 75 de ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu există informaţii disponibile în ceea ce priveşte supradozajul cu combinația în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin. În cazul unui supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat în funcţie de starea clinică a pacientului.

Saxagliptin

Saxagliptin nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc sau frecvenței cardiace după administrarea orală a unor doze zilnice de până la 400 mg timp de 2 săptămâni (de 80 de ori doza recomandată). Saxagliptin și metabolitul său principal sunt eliminate prin hemodializă (23% din doză în 4 ore).

Dapagliflozin

Nu a fost observat niciun semn de toxicitate cu dapagliflozin la persoanele sănătoase, la doze orale unice de până la 500 mg (de 50 de ori doza maximă recomandată la om). La aceste persoane a fost detectată glucoză în urină pe o perioadă de timp în funcție de doză (cel puțin 5 zile pentru doza de 500 mg), fără raportări de deshidratare, hipotensiune sau dezechilibru electrolitic și fără niciun efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc. Incidența hipoglicemiei a fost similară cu placebo. În studiile clinice în care au fost administrate o dată pe zi doze de până la 100 mg timp de 2 săptămâni (de 10 ori doza maximă recomandată la om) la persoane sănătoase și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, incidența hipoglicemiei a fost ușor mai mare decât cu placebo și nu a fost corelată cu doza. Rata evenimentelor adverse, inclusiv deshidratare sau hipotensiune, a fost similară cu placebo și nu au fost modificări importante clinic în funcție de doză ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electroliților serici și biomarkerilor funcției renale. Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, combinaţii de antidiabetice orale, codul

ATC: A10BD21

Acest medicament combină saxagliptin și dapagliflozin, medicamente cu mecanisme de acțiune distincte și complementare pentru îmbunătățirea controlului glicemic. Saxagliptin, prin inhibarea selectivă a dipeptidil peptidazei-4 (DPP4), stimulează secreția de insulină mediată de glucoză (efect incretinic). Dapagliflozin, un inhibitor selectiv al co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2), inhibă independent de insulină reabsorbția renală de glucoză. Acțiunile celor două medicamente sunt reglate de concentrația plasmatică a glucozei.

Saxagliptin

Saxagliptin este un inhibitor foarte potent (Ki: 1,3 nM), selectiv, reversibil, competitiv al DPP-4, o enzimă responsabilă pentru metabolizarea hormonilor incretinici. Aceasta are ca rezultat creșterea secreției de insulină dependentă de glucoză, reducând astfel valorile glicemiei à jeun și post-prandială.

Dapagliflozin Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv şi reversibil al SGLT2.

Inhibarea SGLT2 de către dapagliflozin reduce reabsorbția glucozei din filtratul glomerular la nivelul tubului renal proximal, cu o reducere concomitentă a reabsorbției sodiului, care determină excreția urinară a glucozei și diureză osmotică. Prin urmare, dapagliflozin crește eliberarea de sodiu la nivelul tubului distal, ceea ce determină creșterea feedback-ului tubuloglomerular și reducerea presiunii intraglomerulare. Acest lucru, în asociere cu diureza osmotică, duce la o reducere a supraîncărcării volemice, o reducere a tensiunii arteriale și o reducere a preîncărcării și postîncărcării, ceea ce poate avea efecte benefice asupra remodelării cardiace și funcției diastolice și poate menține funcția renală.

Beneficiile dapagliflozin la nivel cardiac și renal nu depind numai de efectul de scădere a glicemiei.

Alte efecte includ creșterea valorilor hematocritului și scăderea greutății corporale.

Dapagliflozin îmbunătăţeşte atât glicemia à jeun, cât şi pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbţiei renale a glucozei, urmată de excreţia urinară a acesteia. Această excreție a glucozei (efect glucuretic) se observă după prima doză, continuă în intervalul de dozare de 24 de ore și se menține pe durata tratamentului. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin acest mecanism depinde de concentrația glucozei din sânge și de RFG. Astfel, la subiecții cu valori normale ale glicemiei, dapagliflozin prezintă un risc scăzut de hipoglicemie. Dapagliflozin nu afectează producția normală endogenă de glucoză ca răspuns la hipoglicemie. Dapagliflozin acționează independent de secreția și acțiunea insulinei. Îmbunătățirea evaluării modelului homeostatic pentru funcția celulelor beta (celule beta HOMA) a fost observată în studiile clinice cu dapagliflozin.

SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi. Dapagliflozin nu inhibă alți transportori de glucoză importanți pentru transportul glucozei în țesuturile periferice și este de > 1400 ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil pentru absorbția glucozei.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea saxagliptin a inhibat activitatea enzimei DPP-4 pe toată perioada de 24 de ore. Inhibarea activității plasmatice a DPP-4 de saxagliptin pentru cel puțin 24 de ore după administrarea orală a saxagliptin se datorează potenței crescute, afinității crescute și legării extensive de situsul activ. După o doză de încărcare orală cu glucoză, această inhibare este urmată de creșterea de 2-3 ori a nivelelor circulatorii ale peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1) și a polipeptidului insulinotrop dependent de glucoză (GIP), de scăderea concentrațiilor de glucagon și creșterea responsivității celulelor beta pancreatice, având ca rezultat concentrații mai mari de insulină și peptidului C. Creşterea secreţiei de insulină din celulele beta pancreatice şi reducerea secreţiei de glucagon din celulele alfa pancreatice au fost asociate cu concentraţii mai mici ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi cu reducerea variaţiilor glicemiei după o doză de încărcare orală cu glucoză sau postprandial.

Efectul glucuretic al dapagliflozin este observat după prima doză, este continuu pe o perioadă de 24 de ore de la administrare și este susținut pe durata tratamentului. Creşteri ale cantităţii de glucoză excretată în urină au fost observate la subiecţii sănătoşi şi la cei cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzătoare la 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreţiei susţinute de glucoză au fost observate la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani. De asemenea, excreţia urinară a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) şi a fost însoţită de o reducere susţinută a concentraţiei plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentraţiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 şi -18,3 micromoli/l (-0,87 şi -0,33 mg/dl).

Eficacitatea și siguranța combinației în doză fixă saxagliptin 5 mg/dapagliflozin 10 mg a fost evaluată în 3 studii clinice randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu comparator activ/placebo, la 1169 pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2. Un studiu cu saxagliptin și dapagliflozin asociate concomitent la metformin a fost realizat pentru o perioadă de 24 de săptămâni. Două studii cu tratament adjuvant, care au asociat dapagliflozin la saxagliptin plus metformin sau saxagliptin la dapagliflozin plus metformin, au fost, de asemenea, desfășurate pe o perioadă de 24 de săptămâni, urmată de o perioadă de extensie a tratamentului de 28 de săptămâni. Profilul de siguranță al asocierii saxagliptin plus dapagliflozin în aceste studii cu durata de până la 52 de săptămâni a fost comparabil cu profilele de siguranță ale mono-componentelor.

Control glicemic

Tratamentul concomitent cu saxagliptin și dapagliflozin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin

În total, 534 de pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat cu metformin în monoterapie (HbA1c ≥ 8% și ≤ 12%) au participat în acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, de superioritate, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat tratamentul combinat cu saxagliptin și dapagliflozin asociat concomitent cu metformin versus saxagliptin (inhibitor DPP-4) sau dapagliflozin (inhibitor SGLT2) în asociere la metformin. Pacienții au fost randomizați în unul dintre cele trei grupuri de tratament dublu-orb pentru a li se administra saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg în asociere la metformin, saxagliptin 5 mg și placebo în asociere la metformin sau dapagliflozin 10 mg și placebo în asociere la metformin.

La 24 de săptămâni, în grupul cu saxagliptin și dapagliflozin au fost obținute reduceri semnificativ mai mari ale HbA1c față de grupul cu saxagliptin sau dapagliflozin (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. HbA1c în săptămâna 24 în studiul cu control activ care a comparat combinația saxagliptin și dapagliflozin asociată concomitent la metformin cu saxagliptin sau dapagliflozin în asociere la metformin

Saxagliptin 5 mg + dapagliflozin Dapagliflozin

Parametrul de eficacitate 10 mg Saxagliptin 5 mg 10 mg + metformin + metformin + metformin

N=1792 N=1762 N=1792

HbA1c (%) în săptămâna 241

Valoare inițială (medie) 8,93 9,03 8,87

Modificarea față de valoarea inițială (medie ajustată3) −1,47 −0,88 −1,20 (Interval de încredere [IÎ] 95%) (−1,62; −1,31) (−1,03; −0,72) (−1,35; −1,04)

Diferența față de saxagliptin + metformin (medie ajustată3) −0,594 (IÎ 95%) (−0,81; −0,37) - -

Diferența față de dapagliflozin + metformin (medie ajustată3) −0,275 (IÎ 95%) (−0,48; −0,05) - - 1. LRM = măsurători longitudinale repetate (utilizând valorile înainte de medicația de salvare).

2. Pacienți randomizați și tratați.

3. Media celor mai mici pătrate în funcție de valoarea inițială.

4. Valoarea p <0,0001.

5. Valoarea p=0,0166.

Majoritatea pacienților din acest studiu a avut valori HbA1c inițiale >8% (vezi Tabelul 3). Tratamentul combinat cu saxagliptin și dapagliflozin în asociere la metformin a demonstrat în mod constant reduceri mai mari ale HbA1c, indiferent de valorile HbA1c inițiale, comparativ cu saxagliptin sau dapagliflozin asociate fiecare la metformin. Într-o analiză pe subgrupuri, separată, pre-specificată, reducerile medii ale HbA1c față de momentul inițial au fost în general mai mari la pacienții cu valori

HbA1c inițiale mai mari.

Tabelul 3. Analiza HbA1c pe subgrupuri, în funcție de valorile HbA1c inițiale, în săptămâna 24, la pacienții randomizați

Modificarea medie ajustată față de momentul inițial în funcție de valorile HbA1c inițiale < 8,0% ≥ 8% până ≥ 9,0%

Tratamente la < 9,0%

Saxagliptin + dapagliflozin + metformin

Modificare medie ajustată față -0,80 -1,17 -2,03 de valoarea inițială (n=37) (n=56) (n=65) (IÎ 95%) (-1,12; -0,47) (-1,44; -0,90) (-2,27; -1,80)

Saxagliptin + metformin

Modificare medie ajustată față -0,69 -0,51 -1,32 de valoarea inițială (n=29) (n=51) (n=63) (IÎ 95%) (-1,06; -0,33) (-0,78; -0,25) (-1,56; -1,09)

Dapagliflozin + metformin

Modificare medie ajustată față -0,45 -0,84 -1,87 de valoarea inițială (n=37) (n=52) (n=62) (IÎ 95%) (-0,77; -0,13) (-1,11; -0,57) (-2,11; -1,63) n = numărul de pacienți fără valori lipsă la momentul inițial și în săptămâna 24.

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c < 7 %

Patruzeci și unu virgulă patru la sută (41,4%) (95% IÎ [34,5; 48,2]) dintre pacienții din grupul cu tratament combinat cu saxagliptin și dapagliflozin au obținut valori HbA1c mai mici de 7%, comparativ cu 18,3 % (95% IÎ [13,0; 23,5]) dintre pacienții din grupul cu saxagliptin și 22,2% (95% IÎ [16,1; 28,3]) dintre pacienții din grupul cu dapagliflozin.

Tratamentul adjuvant cu dapagliflozin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu saxagliptin plus metformin

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 24 de săptămâni, a comparat asocierea secvențială a dapagliflozin 10 mg la saxagliptin 5 mg și metformin cu asocierea placebo la saxagliptin 5 mg (inhibitor DPP-4) și metformin, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% și ≤ 10,5%). Trei sute douăzeci (320) de pacienți au fost randomizați în mod egal în grupurile de tratament cu dapagliflozin în asociere la saxagliptin plus metformin sau placebo plus saxagliptin plus metformin. Pacienții care au finalizat perioada inițială de studiu de 24 de săptămâni au fost eligibili pentru a intra în perioada de extensie pe termen lung cu tratament controlat, cu durata de 28 de săptămâni (52 de săptămâni).

Grupul cu dapagliflozin asociat secvențial la saxagliptin și metformin a obținut reduceri HbA1c semnificativ mai mari (valori p<0,0001) comparativ cu placebo asociat secvențial la saxagliptin plus metformin, la 24 de săptămâni (vezi Tabelul 5). Efectul HbA1c observat în săptămâna 24 a fost susținut în săptămâna 52.

Tratamentul adjuvant cu saxagliptin la pacienți cu control glicemic inadecvat cu dapagliflozin plus metformin

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 24 de săptămâni, realizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% și ≤ 10,5%) doar cu metformin și dapagliflozin, a comparat asocierea secvențială a saxagliptin 5 mg la dapagliflozin 10 mg și metformin cu asocierea placebo la dapagliflozin 10 mg și metformin; 153 de pacienți au fost randomizați în grupul de tratament cu saxagliptin în asociere la dapagliflozin plus metformin și 162 de pacienți au fost randomizați în grupul de tratament cu placebo în asociere la dapagliflozin plus metformin. Pacienții care au finalizat perioada inițială de studiu de 24 de săptămâni au fost eligibili pentru a intra în perioada de extensie pe termen lung cu tratament controlat, de 28 de săptămâni (52 de săptămâni). În perioada de tratament pe termen lung, profilul de siguranță al asocierii saxagliptin la dapagliflozin plus metformin a fost comparabil cu cel observat anterior în studiile clinice, în timpul perioadei de studiu cu tratament concomitent și cu cel observat în timpul perioadei de 24 de săptămâni din acest studiu.

Grupul cu saxagliptin asociat secvențial la dapagliflozin și metformin a obținut reduceri HbA1c semnificativ mai mari (valori p<0,0001) comparativ cu placebo asociat secvențial la dapagliflozin plus metformin, la 24 de săptămâni (vezi Tabelul 4). Efectul HbA1c observat în săptămâna 24 a fost susținut în săptămâna 52.

Tabelul 4. Modificarea HbA1c față de momentul inițial în Săptămâna 24, după excluderea datelor după utilizarea medicației de salvare la pacienții randomizați din studiile MB102129 și

CV181168

Studiile clinice cu asocieri secvențiale

Studiul MB102129 Studiul CV181168

Dapagliflozin Saxagliptin 5 mg

Parametrul de 10 mg asociat Placebo + asociat la Placebo + eficacitate la saxagliptin saxagliptin dapagliflozin dapagliflozin 5 mg + 5 mg + 10 mg + 10 mg + metformin metformin metformin metformin (N=160) † (N=160) † (N=153) † (N=162) †

HbA1c (%) în săptămâna 24*

Valoare inițială 8,24 8,16 7,95 7,85 (medie)

Modificarea față de valoarea inițială (medie ‡ −0,82 −0,10 −0,51 −0,16 ajustată ) (IÎ 95%) (−0,96; 0,69) (−0,24; 0,04) (−0,63; −0,39) (−0,28; −0,04)

Diferența în efectul HbA1c

Medie ajustată −0,72 −0,35 (IÎ 95%) (−0,91; −0,53) (−0,52; −0,18)

Valoare p < 0,0001 < 0,0001  LRM = măsurători longitudinale repetate (utilizând valorile înainte de salvare).

† N este numărul de pacienți randomizați și tratați ‡ Media celor mai mici pătrate în funcție de valorile inițiale.

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c < 7 %

Proporția pacienților care au obținut valori HbA1c <7,0% în săptămâna 24 într-un tratament adjuvant, care au asociat dapagliflozin la saxagliptin plus metformin a fost mai mare în grupul cu dapagliflozin plus saxagliptin plus metformin, 38,0% (IÎ 95% [30,9; 45,1]) comparativ cu placebo plus saxagliptin plus metformin, 12,4% (IÎ 95% [7,0; 17,9]). Efectul asupra HbA1c observat în săptămâna 24 a fost susținut în săptămâna 52. Proporția pacienților care au obținut HbA1c < 7% în săptămâna 24 pentru tratamentul adjuvant, care au asociat saxagliptin la dapagliflozin plus metformin a fost mai mare în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 35,3% (IÎ 95% [28,2; 42,2]) comparativ cu placebo plus dapagliflozin plus metformin, 23,1% (IÎ 95% [16,9; 29,3]). Efectul asupra HbA1c observat în săptămâna 24 a fost susținut în săptămâna 52.

În studiul cu tratament concomitent, modificarea medie ajustată față de momentul inițial a greutății corporale în săptămâna 24 (după excluderea datelor după medicația de salvare) a fost −2,05 kg (IÎ 95% [−2,52; −1,58]) în grupul cu saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin și −2,39 kg (IÎ 95% [−2,87; −1,91]) în grupul cu dapagliflozin 10 mg plus metformin, iar în grupul cu saxagliptin 5 mg plus metformin nu a fost observată nicio modificare (0,00 kg) (IÎ 95% [−0,48; 0,49]).

Tratamentul cu combinația în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin a determinat modificarea tensiunii arteriale sistolice față de momentul inițial cu valori cuprinse în intervalul -1,3 până la -2,2 mmHg și a tensiunii arteriale diastolice cu valori cuprinse în intervalul -0,5 la -1,2 mmHg, cauzată de efectul diuretic ușor al acestui medicament. Efectele de reducere modestă a TA au fost constante în timp și un număr similar de pacienți din grupurile de tratament a avut TA sistolică <130 mmHg sau TA diastolică <80 mmHg în săptămâna 24.

În datele cumulate din trei studii, evenimentele cardiovasculare (CV) care au fost adjudecate şi confirmate ca evenimente CV au fost raportate în total la 1,0% dintre pacienții din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, la 0,6% dintre pacienții din grupul saxagliptin plus metformin şi la 0,9% dintre pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin.

Studii cu obiectiv cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Nu au fost realizate studii cu obiectiv cardiovascular care să evalueze combinația saxagliptin/dapagliflozin.

Evaluarea efectelor vasculare ale saxagliptin înregistrate la pacienţii cu diabet zaharat - tromboliză în infarct miocardic (Studiul SAVOR)

SAVOR a fost un studiu cu privire la efectele CV efectuat la 16492 pacienţi cu HbA1c ≥6,5% şi <12% (12959 cu afecţiuni CV stabilite; 3533 numai cu factori de risc multipli) care au fost randomizaţi să li se administreze saxagliptin (n=8280) sau placebo (n=8212) ca tratament asociat standardului regional de îngrijire pentru HbA1c şi factorii de risc cardiovascular. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu vârsta ≥65 ani (n=8561) şi cu vârsta ≥ 75 de ani (n=2330), cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară (n=13916), moderată (n=2240) sau severă (n=336).

Criteriul principal de evaluare de siguranţă (non-inferioritate) şi eficacitate (superioritate) a fost un criteriu de evaluare compus constând în determinarea timpului până la prima apariţie a oricăruia dintre următoarele evenimente adverse majore cardiovasculare (MACE): deces de cauză CV, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral ischemic neletal.

După o perioadă medie de urmărire de 2 ani, studiul şi-a îndeplinit criteriul principal de evaluare de siguranţă, demonstrând că saxagliptin nu creşte riscul cardiovascular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu placebo, când este adăugat terapiei de fond.

Nu a fost observat un beneficiu în privința MACE sau mortalității de orice cauză.

O componentă a criteriului secundar de evaluare compus, spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă, a apărut în procent mai mare în grupul tratat cu saxagliptin (3,5%) comparativ cu grupul placebo (2,8%), cu semnificaţie statistică nominală în favoarea placebo [RR = 1,27; (IÎ 95% 1,07, 1,51); P = 0,007].

Factorii predictivi relevanţi clinic ai riscului relativ crescut în cazul tratamentului cu saxagliptin nu au putut fi identificaţi. Pacienții cu risc mai crescut de spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, indiferent de tratamentul urmat, pot fi identificaţi pornind de la factorii de risc cunoscuţi pentru insuficienţă cardiacă, cum sunt antecedente de insuficienţă cardiacă sau disfuncție renală la momentul iniţierii tratamentului. Cu toate acestea, pacienții trataţi cu saxagliptin, cu antecedente de insuficienţă cardiacă sau disfuncție renală la momentul iniţierii tratamentului, nu au avut un risc relativ crescut comparativ cu placebo pentru criteriile de evaluare compuse primare şi secundare sau pentru mortalitatea de orice cauză.

Un alt criteriu de evaluare secundar, mortalitatea de orice cauză, a apărut în procent de 5,1% în grupul tratat cu saxagliptin și în procent de 4,6% în grupul placebo. S-a observat o distribuție uniformă a deceselor de cauză CV în cadrul grupurilor de tratament. A existat un dezechilibru în ceea ce privește numărul de decese de altă cauză decât cea CV, cu mai multe evenimente în cazul saxagliptin (1,8%) decât în cazul placebo (1,4%) [RR = 1,27; (95% IÎ 1,00, 1,62); P = 0,051].

Efectul Dapagliflozin asupra Evenimentelor Cardiovasculare (DECLARE)

Efectul Dapagliflozin asupra Evenimentelor Cardiovasculare (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular

Events, DECLARE) a fost un studiu clinic internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat pentru a determina efectul dapagliflozin comparativ cu placebo, asupra obiectivelor cardiovasculare în condițiile adăugării la terapia actuală de fond. Toți pacienții au avut diabet zaharat de tip 2 și fie cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular (vârsta ≥ 55 de ani în cazul bărbaților sau ≥ 60 de ani în cazul femeilor și unul sau mai multe dintre următoarele: dislipidemie, hipertensiune arterială sau status de fumător actual) sau boală cardiovasculară diagnosticată.

Dintre cei 17160 de pacienți randomizați, 6974 (40,6%) au avut boală cardiovasculară diagnosticată și 10186 (59,4%) nu au avut astfel de boală. Un număr de 8582 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra tratament cu dapagliflozin 10 mg și 8578 pentru a li se administra placebo, urmărirea mediană fiind de 4,2 ani.

Vârsta medie a populației înrolate a fost de 63,9 ani, 37,4% au fost femei. Per total, la 22,4% dintre pacienți durata diabetului zaharat a fost de ≤ 5 ani, durata medie a diabetului zaharat fiind de 11,9 ani.

Valoarea medie a HbA1c a fost de 8,3%, iar valoarea medie a IMC a fost de 32,1 kg/m2.

La momentul inițial, 10,0% dintre pacienți au prezentat insuficiență cardiacă în antecedente. Valoarea medie a RFGe a fost de 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4% dintre pacienți au avut o valoare a RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, iar 30,3% dintre pacienți au prezentat micro- sau macroalbuminurie (raport urinar albumină- creatinină [RUAC] între ≥ 30 și ≤ 300 mg/g sau, respectiv, > 300 mg/g).

Majoritatea pacienților (98%) utiliza unul sau mai multe medicamente antidiabetice la momentul inițial, incluzând metformin (82,0%), insulină (41%) și sulfoniluree (43% ).

Criteriile principale au fost intervalul de timp până la primul eveniment compozit de tip deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (evenimente adverse cardiovasculare majore) și intervalul de timp până la primul eveniment compozit de tip spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară. Criteriile secundare au fost un criteriu compozit de tip renal și mortalitate de orice cauză.

Evenimente adverse cardiovasculare majore

Dapagliflozin 10 mg a demonstrat non-inferioritate comparativ cu placebo în ceea ce privește criteriul compozit de tip deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (valoare p unidirecțională < 0,001).

Insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară

Dapagliflozin 10 mg a demonstrat superioritate comparativ cuplacebo în ceea ce privește prevenirea criteriului compus din spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară (Figura 1). Diferența asociată efectului terapeutic a fost determinată de incidența spitalizării pentru insuficiență cardiacă, fără diferențe în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară (Figura 2).

Beneficiul terapeutic al dapagliflozin comparativ cu placebo a fost observat atât la pacienții cu boală cardiovasculară diagnosticată cât și la cei fără boală cardiovasculară diagnosticată, precum și la pacienții cu sau fără insuficiență cardiacă la momentul inițial și a fost constant între subgrupurile cheie, stabilite în funcție de vârstă, sex, gradul funcției renale (RFGe) și regiune.

Figura 1: Intervalul de timp până la apariția primului eveniment de tip spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară

Pacienții la risc reprezintă numărul de pacienți la risc la începutul perioadei.

RR=rata de risc; IÎ=interval de încredere.

Rezultatele privind obiectivele primare și secundare sunt prezentate în Figura 2. Superioritatea dapagliflozin față de placebo nu a fost demonstrată pentru evenimentele tip MACE (p=0,172). Prin urmare, obiectivul renal compus și mortalitatea de orice cauză nu au fost evaluate în cadrul testelor de confirmare.

Figura 2: Efectele tratamentului în ceea ce privește criteriile compozite principale și componentele acestora și pentru criteriile secundare și componentele acestora

Criteriul compozit renal definit ca: scădere persistentă confirmată ≥ 40% a RFGe la RFGe <60 ml/min/1,73 m2 și/sau boală renală în stadiu terminal (dializă ≥ 90 de zile sau transplant renal, valoare persistentă confirmată a

RFGe < 15 ml/min/1,73 m2) și/sau deces de cauză renală sau cardiovasculară.

Valorile p sunt bidirecționale. Valorile p pentru criteriile compozite secundare și pentru componentele unice sunt nominale. Intervalul de timp până la primul eveniment a fost analizat într-un model Cox al hazardului proporțional. Numărul de prime evenimente pentru componentele unice reprezintă numărul real de prime evenimente pentru fiecare componentă și nu se însumează la numărul de evenimente din criteriul compozit.

IÎ= interval de încredere.

Dapagliflozin a redus incidența evenimentelor criteriului compozit de scădere persistentă confirmată a

RFGe, boală renală în stadiu terminal, deces de cauză renală sau cardiovasculară. Diferența între grupuri a fost determinată de reducerea incidenței evenimentelor renale: scădere persistentă a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală (Figura 2).

Rata de risc pentru intervalul de timp până la apariția nefropatiei (reducere susținută a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală) a fost de 0,53 (IÎ 95%, 0,43, 0,66) pentru dapagliflozin comparativ cu placebo.

În plus, dapagliflozin a redus apariția cazurilor noi de albuminurie susținută (RR 0,79 [95% IÎ 0,72, 0,87]) și a condus la o reducere mai mare a macroalbuminuriei (RR 1,82 [95% IÎ 1,51, 2,20]), comparativ cu placebo.

Insuficiență renală moderată BCR 3A (RFGe ≥ 45 până la < 60 ml/min/1,73 m2)

Dapagliflozin

Eficacitatea dapagliflozin a fost evaluată într-un studiu dedicat, care a inclus pacienți cu diabet cu o

RFGe ≥ 45 până la 60 ml/min/1,73 m2, care au avut un control glicemic inadecvat prin măsuri uzuale de îngrijire. Tratamentul cu dapagliflozin a dus la reduceri ale HbA1c și greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 5).

Tabelul 5. Rezultatele în săptămâna 24 într-un studiu cu dapagliflozin, controlat cu placebo, efectuat la pacienții diabetici cu o RFGe ≥ 45 până la < 60 ml/min/1,73 m2.

Dapagliflozina Placeboa 10 mg

Nb 159 161

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 8,35 8,03

Modificare față de valorile inițialeb −0,37 −0,03

Diferenţă faţă de placebob −0,34* (IÎ 95%) (−0,53, −0,15)

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) 92,51 88,30

Procent față de valoarea inițialăc −3,42 −2,02

Diferența procentuală față de placeboc −1,43* (IÎ 95%) (−2,15, −0,69) a Metformin sau clorhidratul de metformin au făcut parte din măsurile uzuale de îngrijire la 69,4% dintre pacienții din grupul tratat cu dapagliflozin și la 64,0% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. b Media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială. c Derivată din media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială.

* p ≤ 0.001.

În săptămâna 24, tratamentul cu dapagliflozin a demonstrat reduceri în ceea ce privește concentrația plasmatică de glucoză determinată în condiții de repaus alimentar (FPG) -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), comparativ cu -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pentru placebo (p≤0,001), precum și reduceri în ceea ce privește tensiunea arterială sistolică (TAS) −4,8 mmHg, comparativ cu -1,7 mmHg pentru placebo (p<0,05).

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Qtern la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În general, proprietățile farmacocinetice ale saxagliptin și dapagliflozin nu au fost influențate în niciun mod relevant clinic atunci când au fost administrate ca o combinație în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin, comparativ cu administrarea separată de saxagliptin și dapagliflozin.

Următoarele reflectă proprietățile farmacocinetice ale combinației în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin, numai dacă nu se specifică faptul că datele prezentate sunt pentru administrarea saxagliptin sau dapagliflozin.

A fost confirmată bioechivalența dintre comprimatele Qtern 5 mg/10 mg și comprimatele separate de saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg după administrarea unor doze unice, la subiecți sănătoși, în condiții de repaus alimentar. Farmacocinetica dapagliflozin, saxagliptin și a metabolitului său principal a fost similară la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2.

Administrarea combinației în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin cu o masă bogată în grăsimi reduce

Cmax pentru dapagliflozin cu până la 35% şi prelungește Tmax cu aproximativ 1,5 ore, dar nu modifică

ASC comparativ cu administrarea à jeun. Se consideră că aceste modificări nu sunt semnificative clinic. Acest medicament poate fi administrat cu sau fără alimente.

Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Nu au fost realizate studii privind interacțiunile dintre această combinație în doză fixă saxagliptin/dapagliflozin și alte medicamente. Astfel de studii au fost realizate cu fiecare dintre substanțele active.

Saxagliptin: În studiile in vitro, saxagliptin și metabolitul său principal nu au avut nici efect inhibitor asupra izoenzimelor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4 și nici efect inductor asupra izoenzimelor CYP1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4.

Dapagliflozin: În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut nici efect inhibitor asupra citocromului

P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 și nici efect inductor asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Astfel, nu se anticipează ca dapagliflozin să modifice clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent, care sunt metabolizate de aceste enzime.

Saxagliptin: Saxagliptin fost rapid absorbit după administrarea orală în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale saxagliptinului şi ale principalului său metabolit fiind atinse în decurs de 2, respectiv, 4 ore (Tmax). Valorile Cmax şi ASC pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au crescut direct proporţional cu creşterea dozei de saxagliptin, iar această relație direct proporţională cu doza a fost observată la doze de până la 400 mg. După administrarea unei doze orale unice de 5 mg saxagliptin la subiecţi sănătoşi, valorile medii plasmatice ale ASC pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au fost de 78 ng·h/ml, respectiv, 214 ng·h/ml. Valorile corespunzătoare ale Cmax plasmatice au fost 24 ng/ml, respectiv, 47 ng/ml. Coeficienţii de variabilitate intra-individuală ai Cmax şi ASC pentru saxagliptin au fost sub 12%.

Dapagliflozin: După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbţie bună şi rapidă. În general, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse în primele 2 ore după administrarea à jeun. Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru şi valorile

ASCτ obţinute după dozele zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml şi, respectiv, 628 ng h/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78%.

Saxagliptin: In vitro, legarea de proteine a saxagliptin şi a principalului său metabolit în serul uman este neglijabilă. Astfel, nu se anticipează ca modificările concentraţiilor proteinelor sangvine din diverse afecțiuni (de exemplu, insuficienţă renală sau hepatică) să modifice distribuţia saxagliptin.

Volumul de distribuție a saxagliptin a fost 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 91%. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse afecțiuni (de exemplu, insuficienţă renală sau hepatică).

Volumul mediu de distribuţie a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 l.

Saxagliptin: Metabolizarea saxagliptin este mediată în principal de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Metabolitul principal al saxagliptin, 5-OH-saxagliptin, este, de asemenea, un inhibitor selectiv, reversibil, competitiv al DPP-4, cu o potenţă egală cu jumătate din cea a saxagliptinului.

Dapagliflozin: Dapagliflozin suferă un proces extensiv de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alţi metaboliţi nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă la nivel hepatic și renal, iar metabolizarea mediată de

CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.

Saxagliptin: Valorile medii ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru saxagliptin şi principalul său metabolit au fost de 2,5 ore și, respectiv, 3,1 ore, iar valoarea medie a t1/2 pentru inhibarea plasmatică a DPP-4 a fost de 26,9 ore. Saxagliptin este eliminat atât pe cale renală, cât şi hepatică. După o doză unică de 50 mg 14C-saxagliptin, 24%, 36% şi 75% din doză au fost eliminate în urină sub formă de saxagliptin, metabolitul principal al acestuia și, respectiv, ca radioactivitate totală. Valoarea medie a clearance-ului renal al saxagliptin (230 ml/min) a depăşit valoarea medie a ratei estimate a filtrării glomerulare (120 ml/min), sugerând o componentă de excreţie renală activă.

Dapagliflozin: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecţi sănătoşi.

Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/min.

Dapagliflozin şi metaboliţii săi se elimină în principal prin excreţie urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puţin de 2%.

Saxagliptin: Valorile Cmax şi ASC ale saxagliptin şi principalului său metabolit au crescut direct proporţional cu creşterea dozei de saxagliptin. În cazul administrării repetate a unor doze zilnice unice, la niciun nivel de dozaj nu au fost observate fenomene apreciabile de acumulare pentru saxagliptin sau metabolitul principal al acestuia. Nu au fost observate nici efecte de dependenţă de doză sau de timp în ceea ce priveşte clearance-ul saxagliptin şi al metabolitului său principal, pe parcursul a 14 zile de administrare de saxagliptin o dată pe zi, în doze variind între 2,5 mg şi 400 mg.

Dapagliflozin: Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporţional cu creşterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 şi 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat odată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni.

Saxagliptin: După administrarea unei doze zilnice unice de saxagliptin la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (sau BRST), evaluată astfel în funcție de clearance-ul creatininei, valorile medii ale ASC pentru saxagliptin au fost de 1,2 ori, până la de 2,1 ori și până la de 4,5 ori mai mari decât valorile respective ale ASC la subiecți cu funcție renală normală. Valorile ASC pentru 5-OH-saxagliptin au fost, de asemenea, crescute. Gradul insuficienței renale nu a afectat Cmax pentru saxagliptin sau metabolitul său principal.

Dapagliflozin: La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), pacienții cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32%, 60% şi, respectiv, 87% mai mari decât cele ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală.

La starea de echilibru, excreţia urinară a glucozei în 24 de ore a depins în foarte mare măsură de funcţia renală, iar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 şi, respectiv, 11 g de glucoză/zi.

Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut.

Saxagliptin: La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh), moderată (clasa B

Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh), expunerile la saxagliptin au fost de 1,1, 1,4 și, respectiv, de 1,8 mai mari, iar expunerile la BMS-510849 au fost cu 22%, 7% și, respectiv, 33% mai mici decât cele observate la subiecţi sănătoşi.

Dapagliflozin: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clase A și B Child-Pugh),

Cmax medie şi ASC pentru dapagliflozin au fost cu până la 12% şi, respectiv, 36% mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La pacienții cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), Cmax medie şi ASC pentru dapagliflozin au fost cu 40% şi, respectiv, 67% mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control.

Saxagliptin: Pacienţii vârstnici (65-80 ani) au avut valori ale ASC pentru saxagliptin cu aproximativ 60% mai mari decât pacienții tineri (18-40 ani). Nu se consideră că aceste valori au semnificaţie clinică, de aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozelor de saxagliptin numai pe baza vârstei.

Dapagliflozin: Nu există o creştere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecţii cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa creşterea expunerii determinată de reducerea funcţiei renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea pacienţilor cu vârsta > 70 ani.

Saxagliptin: Femeile au avut valori ale expunerii sistemice la saxagliptin cu aproximativ 25% mai mari. Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica saxagliptin între bărbați și femei.

Dapagliflozin: S-a estimat că ASCss medie pentru dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbați.

Saxagliptin: Rasa nu a fost identificată ca o covariată semnificativă statistic asupra clearance-ului aparent al saxagliptin și metabolitului său.

Dapagliflozin: Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, populaţia de culoare sau asiatică.

Saxagliptin: Greutatea corporală a avut un impact mic și nesemnificativ clinic asupra expunerii la saxagliptin. Femeile au avut valori ale expunerii sistemice la saxagliptin cu aproximativ 25% mai mari, această diferenţă nu a fost considerată semnificativă clinic.

Dapagliflozin: S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade odată cu creşterea greutăţii corporale.

În consecinţă, pacienţii cu greutate corporală redusă pot avea o expunere mai mare şi cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere redusă într-o anumită măsură. Totuși, aceste diferenţe privind expunerea nu au fost considerate semnificativ clinic.

Datele non-clinice cu saxagliptin sau dapagliflozin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

La maimuţele cynomolgus, saxagliptin a provocat leziuni cutanate reversibile (cruste, ulceraţii şi necroze) la nivelul extremităţilor (coadă, degete, scrot şi/sau nas). Doza la care nu apare nicio reacţie adversă (NOEL) în cazul leziunilor este de 1 şi 2 ori mai mare decât expunerea umană la saxagliptin, respectiv la metabolitul său principal, la doza recomandată la om de 5 mg/zi (DRO). Relevanţa clinică a leziunilor cutanate nu este cunoscută, iar leziunile cutanate nu au fost observate la om.

Efecte la nivelul sistemul imunitar, de hiperplazie limfoidă, neprogresivă, minimă la nivelul splinei, ganglionilor limfatici şi măduvei osoase hematogene fără sechele, au fost raportate la toate speciile testate la expuneri de la 7 ori mai mari decât DRO.

Saxagliptin a cauzat toxicitate gastro-intestinală la câini, inclusiv scaune sanguinolente/mucoase şi enteropatie la doze mai mari cu NOEL de 4 şi 2 ori mai mari decât expunerea umană la saxagliptin, respectiv la metabolitul său principal la DRO. Efectul asupra greutății puilor a fost înregistrat post-natal până în ziua 92 la femele și 120 la masculi.

Au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan la doze mari care produc semne manifeste de toxicitate. Saxagliptin nu s-a dovedit teratogen la niciuna din dozele evaluate la şobolani sau iepuri. La doze mari, la şobolani, saxagliptin a provocat osificare redusă (o întârziere a dezvoltării) a pelvisului fetal şi greutate fetală redusă (în cazul toxicităţii pentru organismul matern), cu NOEL de 303 şi 30 de ori mai mare decât expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO. La iepuri, efectele saxagliptinului s-au limitat la variaţii scheletale minore, observate numai la doze toxice pentru organismul matern (NOEL de 158 şi 224 de ori expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO). Într-un studiu de dezvoltare pre- şi post-natală la şobolani, saxagliptin a cauzat scăderea greutății puilor la doze toxice pentru organismul matern, cu NOEL de 488 şi 45 de ori mai mare decât expunerea la om pentru saxagliptin și, respectiv, metabolitul său principal, la DRO. Efectul asupra greutății puilor a fost înregistrat post-natal până în ziua 92 la femele și 120 la masculi.

Administrarea directă a dapagliflozin la şobolani tineri recent înţărcaţi şi expunerea indirectă din ultima perioadă a gestaţiei (intervale de timp care corespund trimestrelor al doilea şi al treilea ale unei sarcini umane, din punct de vedere al maturării renale) şi din timpul alăptării se asociază cu creşterea incidenţei şi/sau severităţii dilataţiilor bazinetului sau tubulilor renali la descendenţi.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la şobolani tineri din ziua 21 în ziua 90 postnatal, dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali (cu creșterea dependentă de doză a greutății rinichilor și hipertrofie macroscopică a rinichilor) au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori față de doza maximă recomandată la om. Dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.

Dapagliflozin a fost administrat femelelor gestante de șobolan din ziua 6 a gestaţiei şi până în ziua 21 postnatală, iar puii au fost expuşi indirect in utero şi pe toată durata alăptării. La descendenţii adulţi ai femelelor tratate s-a observat o creştere a incidenţei sau severităţii dilataţiilor bazinetului renal, deşi numai în cazul celei mai mari doze testate (la expuneri materne şi ale puilor la dapagliflozin de 1415 ori şi, respectiv, 137 ori mai mari decât doza maximimă recomandară la om [DRO]). Alte efecte de toxicitate asupra dezvoltării au fost limitate la reducerea greutăţii corporale a puilor, dependentă de doză şi observată numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (expuneri ale puilor ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om, la DRO maximă). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată şi a fost limitată la reducerea tranzitorie a greutăţii corporale şi consumului de hrană după administrare.

NOAEL pentru toxicitatea asupra dezvoltării s-a asociat cu o expunere sistemică maternă de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea DRO maxime.

În studiile privind dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, dapagliflozin nu a cauzat nici efecte toxice materne, nici de dezvoltare, la nicio doză testată; cea mai mare doză testată se asociază cu o expunere sistemică de aproximativ 1191 ori mai mare decât DRO maximă. La şobolani, dapagliflozin nu a fost nici letal pentru embrion, nici teratogen la expuneri de până la 1441 ori mai mari decât valorile înregistrate la om, la DRO maximă.

Celuloză microcristalină (E460i)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Dioxid de siliciu tip dentar (E551)

Filmul

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Cerneala pentru inscripționare

Shellac

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister PA/Alu/PVC-Alu.

Mărimi de ambalaj cu 14, 28 și 98 comprimate filmate în bilstere tip calendar.

Mărimi de ambalaj cu 30 de comprimate filmate în blistere.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/16/1108/004 comprimate filmate

EU/1/16/1108/002 28 comprimate filmate

EU/1/16/1108/003 98 comprimate filmate

EU/1/16/1108/004 30 comprimate filmate

Data primei autorizări: 15 iulie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 mai 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a

Medicamentelor http://www.ema.europa.eu