QTERN 5mg / 10mg filmtabletten merkblatt medikamente

Qtern 5 mg/10mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Saxagliptinhydrochlorid, entsprechend 5 mg Saxagliptin und

Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 10 mg Dapagliflozin.

Jede Tablette enthält 40 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Hellbraune bis braune, bikonvexe, 0,8 cm runde Filmtablette mit dem Aufdruck '5/10“ auf der einenund dem Aufdruck '1122“ auf der anderen Seite in blauer Tinte.

Qtern, eine fixe Kombination aus Saxagliptin und Dapagliflozin, ist bei Erwachsenen im Alter von18 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes mellitus indiziert:

- zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, wenn Metformin und/oder ein Sulfonylharnstoff(SU) und eine der Einzelkomponenten von Qtern den Blutzucker nicht ausreichendkontrollieren,

- wenn bereits eine Behandlung mit der freien Kombination aus Dapagliflozin und Saxagliptinerfolgt.

(Siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, 4.5 und 5.1 für vorhandene Daten zu untersuchten Kombinationen.)

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette mit 5 mg Saxagliptin/10 mg Dapagliflozin einmal täglich(siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Wenn eine Dosis vergessen wurde und es noch ≥ 12 Stunden bis zur nächsten Dosis sind, sollte die

Dosis eingenommen werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde und es < 12 Stunden bis zur nächsten

Dosis sind, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeiteingenommen werden.

Basierend auf der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Qtern soll nicht bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR), die dauerhaft < 45 ml/minist, oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung angewendetwerden. Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung sollten vor Beginn und während der

Behandlung entsprechend untersucht werden.

Es wird zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Altervon 0 bis < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Qtern wird einmal täglich eingenommen. Es kann zu jeder beliebigen Tageszeit unabhängig von einer

Mahlzeit eingenommen werden. Die Tablette muss als Ganzes geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte, einschließlichanaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischen Schocks und Angioödem, gegen irgendeinen

Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitor oder gegen irgendeinen Inhibitor des

Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 6.1).

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit dem Risiko für das Auftreten einer akuten

Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptomeeiner akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, starke Abdominalschmerzen. Besteht

Verdacht auf eine Pankreatitis, muss dieses Arzneimittel abgesetzt werden. Wenn eine akute

Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht wieder aufgenommenwerden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung von Saxagliptin sind Nebenwirkungen von akuter

Pankreatitis spontan berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Die glucosesenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig und bei

Patienten mit einer GFR < 45 ml/min reduziert und sie bleibt wahrscheinlich bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung aus (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

In einer Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit moderater Niereninsuffizienz(GFR < 60 ml/min) hatte ein höherer Anteil an mit Dapagliflozin behandelten Patienten

Nebenwirkungen im Sinne eines Anstiegs von Kreatinin, Phosphor, Parathormon (PTH) und

Hypotonie im Vergleich zu Placebo.

Dieses Arzneimittel soll nicht bei Patienten mit einer GFR, die dauerhaft < 45 ml/min ist, angewendetwerden. Die Anwendung von Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat wurde bei schwerer

Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nichtuntersucht.

Eine Kontrolle der Nierenfunktion wird vor Beginn der Therapie mit diesem Arzneimittel empfohlen,und danach sollen im Rahmen von Routineuntersuchungen weitere Kontrollen in regelmäßigen

Abständen stattfinden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Wenn die Nierenfunktion dauerhaft bisunterhalb von GFR < 45 ml/min abfällt, soll die Behandlung mit diesem Arzneimittel abgebrochenwerden.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin steigert dieses Arzneimittel die Diurese, dies kannzu einer mäßigen Abnahme des Blutdrucks führen, welches in klinischen Studien beobachtet wurde(siehe Abschnitt 5.1). Dies kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.

Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin-induzierter

Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten, die eine antihypertensive

Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.

Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z. B. Magen-

Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche

Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests, einschließlich Hämatokrit und der Elektrolyte)empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der

Behandlung mit diesem Arzneimittel empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe

Abschnitt 4.8).

Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.

Die Dapagliflozin- und Saxagliptin-Exposition ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungerhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat kann bei

Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung angewendet werden. Patienten mitmoderater Leberfunktionsstörung sollten vor und während der Behandlung monitoriert werden. Dieses

Arzneimittel wird für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher

Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich

Dapagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nurmäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer

Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Dapagliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, istdie Behandlung mit diesem Arzneimittel sofort abzusetzen.

Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheithospitalisiert werden, ist die Behandlung zu unterbrechen. Bei diesen Patienten wird eine

Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der

Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die

Behandlung mit Dapagliflozin kann fortgesetzt werden, wenn die Ketonkörperkonzentration normalist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit diesem Arzneimittel sind Faktoren in der Anamnese des Patienten,die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nichtempfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten,es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat bei

Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht belegt. Es sollte nicht für die Behandlung von Patientenmit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. In Typ-1-Diabetes-mellitus-Studien mit Dapagliflozin wurde

DKA häufig berichtet.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die

SGLT2-Hemmer einnahmen (siehe Abschnitt 4.8). Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aberschwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen

Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Qtern abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die

Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Patienten angewendet werden, die schon einmal eine schwere

Überempfindlichkeitsreaktion gegen einen DPP-4-Inhibitor oder einen SGLT-2-Inhibitor hatten(siehe Abschnitt 4.3).

Im Rahmen der Erfahrungen mit Saxagliptin seit Markteinführung, einschließlich Spontanberichtenund klinischen Studien, wurden folgende Nebenwirkungen während der Anwendung von Saxagliptingemeldet: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich einer anaphylaktischen

Reaktion, eines anaphylaktischen Schocks und Angioödem. Wenn eine schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, muss dieses Arzneimittel abgesetzt werden. Das

Ereignis sollte bewertet und eine alternative Diabetes-Behandlung eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für

Harnwegsinfektionen verbunden; daher sollte ein zeitweiliges Absetzen dieses Arzneimittels währendder Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis in Betracht gezogen werden.

Bei älteren Patienten kann das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels erhöht sein und eine

Behandlung mit Diuretika ist wahrscheinlicher.

Bei älteren Patienten ist eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wahrscheinlicher und/oder eine

Behandlung mit Antihypertensiva ist wahrscheinlicher, die Veränderungen der Nierenfunktionbewirken können, wie zum Beispiel angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I) und

Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker (ARB). Hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktiongelten für ältere Patienten die gleichen Empfehlungen wie für alle Patienten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4,4.8 und 5.1).

Therapeutische Erfahrungen mit diesem Arzneimittel bei Patienten im Alter von 65 Jahren und ältersind begrenzt und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.

In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin wurden ulzerative und nekrotisierende

Hautläsionen an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien mit

Saxagliptin wurde keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet. Nach Markteinführung wurde

Hautausschlag in der DPP-4-Inhibitor-Klasse beschrieben. Hautausschlag ist zudem als Nebenwirkungdieses Arzneimittels bekannt (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird eine Überwachung von

Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung, Ulzera und Hautausschlag, wie es bei der Betreuungdiabetischer Patienten Routine ist, empfohlen.

Für die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren, einschließlich Saxagliptin, wurden nach Markteinführung

Fälle von bullösem Pemphigoid berichtet, die eine Hospitalisierung erforderlich machten. In denberichteten Fällen sprachen die Patienten typischerweise auf eine topische oder systemischeimmunsuppressive Behandlung sowie das Absetzen des DPP-4-Inhibitors an. Wenn ein Patientwährend der Behandlung mit Saxagliptin Blasen oder Erosionen entwickelt und ein bullöses

Pemphigoid vermutet wird, sollte dieses Arzneimittel abgesetzt und erwogen werden, den Patientenfür die Behandlung und Diagnose an einen Dermatologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.8).

Erfahrungen mit Dapagliflozin bei Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Klasse IVsind begrenzt. Erfahrungen mit Saxagliptin bei Patienten mit NYHA-Klasse III-IV sind begrenzt.

In der SAVOR-Studie wurde ein geringer Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von

Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet,obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht festgestellt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Eine

Zusatzanalyse wies nicht auf einen unterschiedlichen Effekt bezüglich der NYHA-Klassen hin.

Vorsicht ist geboten, wenn Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat bei Patientenangewendet wird, die bekannte Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz haben, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz oder moderate bis schwere

Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer

Herzinsuffizienz informiert und angehalten werden, derartige Symptome umgehend zu berichten.

In Bezug auf DPP-4-Inhibitoren wurde nach Markteinführung über Gelenkschmerzen berichtet, dieauch stark sein können (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten verspürten eine Linderung der Symptomenach Absetzen des Arzneimittels und bei einigen Patienten traten die Symptome bei erneuter

Einnahme desselben oder eines anderen DPP-4-Inhibitors wieder auf. Nach Beginn der Behandlungkönnen die Symptome rasch oder erst nach einer längeren Behandlungsdauer einsetzen. Stellt sich ein

Patient mit starken Gelenkschmerzen vor, sollte die Weiterführung der Behandlung individuellbeurteilt werden.

Immunsupprimierte Patienten, z. B. Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben,oder Patienten, bei denen das humane Immunschwächesyndrom diagnostiziert wurde, wurden imklinischen Programm von Saxagliptin nicht untersucht. Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von

Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat ist bei diesen Patienten nicht bekannt.

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind inlaufenden klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob essich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patientenüblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Sowohl Saxagliptin als auch Dapagliflozin können individuell das Risiko von Hypoglykämienerhöhen, wenn sie mit einem insulinotropen Wirkstoff kombiniert werden. Wenn dieses Arzneimittelin Kombination mit einem insulinotropen Wirkstoff (Sulfonylharnstoff) angewendet wird, kann eine

Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko für eine Hypoglykämie zuverringern (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin fällt der Test auf Glucose im Harn bei Patienten,die dieses Arzneimittel einnehmen, positiv aus.

Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital,

Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung dieses Arzneimittels reduzieren. Die

Blutzuckerkontrolle sollte bewertet werden, wenn das Arzneimittel als Begleitmedikation mit einemstarken CYP3A4/5-Induktor angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das

Risiko für eine Dehydratation und eine Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn dieses Arzneimittel in Kombination mit einem insulinotropen Wirkstoff (Sulfonylharnstoff)angewendet wird, kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risikofür eine Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Saxagliptin: Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4/5(CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt hauptsächlich über

Glucuronid-Konjugation, vermittelt über die UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Saxagliptin: Saxagliptin veränderte die Pharmakokinetik von Dapagliflozin, Metformin, Glibenclamid,

Pioglitazon, Digoxin, Diltiazem oder Simvastatin nicht bedeutsam. Diese Arzneimittel veränderten die

Pharmakokinetik von Saxagliptin oder dessen aktiven Hauptmetaboliten nicht.

Dapagliflozin: Dapagliflozin veränderte die Pharmakokinetik von Saxagliptin, Metformin,

Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder

Simvastatin nicht bedeutsam. Diese Arzneimittel veränderten die Pharmakokinetik von Dapagliflozinnicht.

Saxagliptin: Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem mäßigen CYP3A4/5-Inhibitor

Diltiazem erhöhte die Cmax von Saxagliptin um 63 % bzw. die AUC um das 2,1-Fache. Dieentsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten wurden dabei um 44 % bzw. 34 % gesenkt. Diesepharmakokinetischen Effekte sind nicht klinisch relevant und bedürfen keiner Dosisanpassung.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und dem starken CYP3A4/5-Inhibitor Ketoconazolerhöhte die Cmax von Saxagliptin um 62 % bzw. die AUC um das 2,5-Fache. Die entsprechenden

Werte für den aktiven Metaboliten wurden dabei um 95 % bzw. 88 % gesenkt. Diesepharmakokinetischen Effekte sind nicht klinisch relevant und bedürfen keiner Dosisanpassung.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem starken CYP3A4/5-Induktor Rifampicinreduzierte die Cmax von Saxagliptin um 53 % und die AUC um 76 %. Der Anteil des aktiven

Metaboliten und die Hemmung der Plasma-DPP-4-Aktivität wurden innerhalb des

Dosierungsintervalls durch Rifampicin nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und CYP3A4/5-Induktoren mit Ausnahme von

Rifampicin (wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin) wurde nicht untersuchtund kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und einer erhöhten Konzentrationseines Hauptmetaboliten führen. Die Blutzuckerkontrolle sollte sorgfältig bewertet werden, wenn

Saxagliptin gleichzeitig mit starken CYP3A4/5-Induktoren angewendet wird.

In Studien mit gesunden Probanden wurde weder die Pharmakokinetik von Saxagliptin noch die seines

Hauptmetaboliten durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol,

Antazida oder Famotidin signifikant verändert.

Dapagliflozin: Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin (einem Induktorverschiedener aktiver Transporter und Wirkstoff-metabolisierender Enzyme) wurde eine 22 %ige

Abnahme der systemischen Exposition (AUC) gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohneklinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Eswird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor)wurde eine 55 %ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet,jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über24 Stunden.

Saxagliptin: Saxagliptin veränderte die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid (ein

CYP2C9-Substrat), Pioglitazon [ein (Haupt-) CYP2C8- und ein (Neben-) CYP3A4-Substrat], Digoxin(ein P-gp-Substrat), Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat), wirksamen Bestandteilen eines kombiniertenoralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Norgestimat), Diltiazem bzw. Ketoconazol nichtbedeutsam.

Dapagliflozin: Dapagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegelim Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium soll nach Beginn der Behandlung mit

Dapagliflozin häufiger überwacht werden. Bitte überweisen Sie den Patienten an den Arzt, der

Lithium verschrieben hat, um die Serumkonzentration von Lithium zu überwachen.

In Wechselwirkungsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Designangewendet wurde, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon[ein (Haupt-) CYP2C8- und ein (Neben-) CYP3A4-Substrat], Sitagliptin, Glimepirid (ein

CYP2C9-Substrat), Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (einem P-gp-Substrat) oder

Warfarin (S-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat), oder die blutgerinnungshemmenden Wirkungen von

Warfarin gemäß INR-Messung. Die Kombination einer Dapagliflozin-Einzeldosis von 20 mg und

Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 19 %igen Anstieg der AUC von Simvastatinund zu einem 31 %igen Anstieg der AUC von Simvastatinsäure. Die Erhöhung der Expositionengegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet.

Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da1,5-AG-Messungen bei Patienten, die SGLT-2-Inhibtoren einnehmen, für die Bewertung derglykämischen Kontrolle nicht zuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachungder glykämischen Kontrolle zu verwenden.

Zur Anwendung von Saxagliptin und Dapagliflozin bei Schwangeren liegen keine Daten vor.

Tierstudien mit Saxagliptin haben Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Studien mit Dapagliflozin an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der

Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten

Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Qtern währendder Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, solltedie Behandlung mit Qtern abgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin und Dapagliflozin und/oder deren Metabolite in die Muttermilchübertreten. Tierstudien haben einen Übergang von Saxagliptin und/oder Metabolite in die Milchgezeigt. Vorhandene pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studienhaben einen Übergang von Dapagliflozin/Metabolite in die Milch gezeigt, ebenso wiepharmakologisch vermittelte Wirkungen bei den gestillten Nachkommen (siehe Abschnitt 5.3). Ein

Risiko für die Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Qtern sollte während der

Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Wirkung von Saxagliptin und Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nichtuntersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten

Dosen Auswirkungen auf die Fertilität. Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei Anwendung hoher

Dosen von Saxagliptin, die zu offensichtlichen Anzeichen von Toxizität führten, an männlichen undweiblichen Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Qtern hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen solltebeachtet werden, dass in Zusammenhang mit der kombinierten Anwendung von Saxagliptin und

Dapagliflozin in Studien über Schwindel berichtet wurde. Bei Anwendung in Kombination mitanderen Antidiabetika, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen können (z. B.

Sulfonylharnstoffe), sollten Patienten darüber hinaus auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksamgemacht werden.

Die Kombination aus Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg wurde bei 1169 Erwachsenen mit

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin in dreirandomisierten, doppelblinden, aktiv-/placebokontrollierten, in parallelen Gruppen durchgeführtenklinischen multizentrischen Phase-3-Studien bis zu 52 Wochen untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Diegepoolte Sicherheitsanalyse umfasste 3 Behandlungsgruppen: Saxagliptin plus Dapagliflozin plus

Metformin (492 Personen), Saxagliptin plus Metformin (336 Personen) und Dapagliflozin plus

Metformin (341 Personen). Das Sicherheitsprofil der kombinierten Anwendung von Saxagliptin plus

Dapagliflozin plus Metformin war vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen

Monokomponenten festgestellt wurden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Qtern sind Infektionen deroberen Atemwege (sehr häufig), Hypoglykämie bei Einnahme zusammen mit SU (sehr häufig) und

Harnwegsinfektionen (häufig). Eine diabetische Ketoazidose kann selten auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das Sicherheitsprofil basiert auf denzusammengefassten Daten der gepoolten Sicherheitsdaten aus Studien zur

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination sowie auf klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der

Zulassung und Erfahrungen mit den Einzelkomponenten nach der Markteinführung. Die

Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgelistet. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, ˂ 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, ˂ 1/100), selten ( 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Zusammenstellung der berichteten Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr A Gelegent- Nicht

Häufig B Selten Sehr seltenklasse häufig lich bekannt

Infektionen Infektio- Harnwegs- Pilz- Nekrotisie-und parasitäre nen der infektionen2 infektionen rende

Erkrankungen oberen Fasziitis

Vulvovagini-

Atem- destis, Balanitiswege1

Perineumsund(Fournier-verwandte

Gan-

Infektionengrän)C,F,7des Genital-bereichs3

Gastroenteri-tisD

Erkrankungen Überem- Anaphylak-des Immun- pfindlichkeits- tischesystems reaktionenC Reaktioneneinschließ-lichanaphylak-tischen

SchocksC

Stoffwechsel- Hypogly- Dyslipid- Volumen- Diabetischeund kämieD ämie4 mangelF, Ketoazido-

Ernährungs- (bei An- Durst seF,G,7störungen wendungmit SU)

Erkrankungen Kopfschmer-des Nerven- zen,systems Schwindel

Erkrankungen Abdominale Verstopfung,des Gastro- SchmerzenC, Mund-intestinal- Durchfall, trockenheit,trakts Verdauungs- PankreatitisCstörungenD,

GastritisD,

ÜbelkeitC,

ErbrechenD

Erkrankungen Haut- DermatitisC, Angio- Bullösesder Haut und ausschlag5 PruritusC, ödemC Pemphi-des Unterhaut- UrtikariaC goidC,7zellgewebes

Skelettmus- Arthralgie,kulatur-, Rücken-

Bindegewebs- schmerzen,und Knochen- Muskel-erkrankungen schmerzenD

Systemorgan- Sehr A Gelegent- Nicht

Häufig B Selten Sehr seltenklasse häufig lich bekannt

Erkrankungen Dysurie, Nykturie Tubulo-der Nieren und PolyurieD,6 interstitielle

Harnwege Nephritis

Erkrankungen Erektileder Dysfunktion,

Geschlechts- Pruritusorgane und der genitalis,

Brustdrüse Pruritusvulvovagi-nalis

Allgemeine MüdigkeitD,

Erkrankungen periphereund ÖdemeD

Beschwerdenam Verab-reichungsort

Untersuchun- Verminderte Erhöhtesgen renale Kreatinin im

Kreatinin- Blut zu

Clearance zu Beginn der

Beginn der BehandlungF,

BehandlungF, erhöhtererhöhter Harnstoff im

HämatokritE Blut,

Gewichts-reduktion

A Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der mit der Kombination aus Saxagliptin + Dapagliflozin behandelten

Patienten in der gepoolten Sicherheitsanalyse berichtet wurden, bzw. falls diese in der gepoolten

Sicherheitsanalyse < 2 % angegeben wurden, beruhen sie auf den Daten für die jeweiligen

Monokomponenten.

B Die Häufigkeitsangaben für alle gelegentlichen Nebenwirkungen beruhen auf den Daten für diejeweiligen Monokomponenten.

C Die Nebenwirkung stammt aus den Daten von Saxagliptin bzw. Dapagliflozin im Rahmen der

Überwachung nach Markteinführung.

D Die Nebenwirkungen wurden für eine der Monokomponenten bei ≥ 2 % der Patienten berichtet und ≥ 1 %häufiger als unter Placebo, aber nicht in der gepoolten Analyse.

E Hämatokrit-Werte > 55 % wurden bei 1,3 % der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen berichtetversus 0,4 % bei Personen, die Placebo erhielten.

F Die Häufigkeit basiert auf Ereignissen im klinischen Dapagliflozin-Studienprogramm.

G Berichtet in der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin mit Typ-2-Diabetes-Patienten(DECLARE). Die Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.1 Infektionen der oberen Atemwege schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Nasopharyngitis,

Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, bakterielle Pharyngitis,

Tonsillitis, akute Tonsillitis, Laryngitis, virale Pharyngitis und Virusinfektion der oberen Atemwege.2 Harnwegsinfektionen schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Harnwegsinfektionen,

Harnwegsinfektionen mit Escherichia, Pyelonephritis und Prostatitis.3 Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schließen die folgenden

Standardbegriffe ein: vulvovaginale Pilzinfektion, Balanoposthitis, genitale Pilzinfektion, vaginale

Infektion und Vulvovaginitis.4 Dyslipidämie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Dyslipidämie, Hyperlipidämie,

Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie.5 Hautausschlag wurde im Rahmen der Anwendung von Saxagliptin und Dapagliflozin nach

Markteinführung identifiziert. Standardbegriffe, berichtet in klinischen Studien mit Dapagliflozin, in der

Reihenfolge der Häufigkeit beinhalten: Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, juckender

Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag,vesikulärer Hautausschlag und erythematöser Hautausschlag.6 Polyurie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Polyurie und Pollakisurie.

7 siehe Abschnitt 4.4

SU=Sulfonylharnstoff

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: Die berichteten unerwünschten Ereignisse Vulvovaginitis,

Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs aus der gepoolten Sicherheitsanalysereflektierten das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin. Unerwünschte Ereignisse einer Genitalinfektionwurden bei 3,0 % der Patienten in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppeberichtet, bei 0,9 % der Patienten in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und bei 5,9 % der

Patienten in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe. Die Mehrzahl der durch eine Genitalinfektionbedingten unerwünschten Ereignisse wurde bei Frauen berichtet (84 % der Personen mit einer

Genitalinfektion), waren von leichter oder mäßiger Intensität, traten einmalig auf und die meisten

Patienten setzten die Therapie fort.

Im Zusammenhang mit Dapagliflozin wurde über Fälle von Phimose/erworbener Phimose zusammenmit Infektionen des Genitalbereichs berichtet, und in einigen Fällen war eine Beschneidungerforderlich.

In der gepoolten Sicherheitsanalyse betrug die Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle (allegemeldeten Ereignisse einschließlich derer mit einem Nüchternblutzucker (fasting plasma glucose,

FPG) von ≤ 3,9 mmol/l aus dem Zentrallabor) 2,0 % bei den mit 5 mg Saxagliptin plus 10 mg

Dapagliflozin und plus Metformin (Kombinationstherapie) behandelten Patienten, 0,6 % in der

Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 2,3 % in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe.

In einer 24-wöchigen Studie, in der die Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin plus

Metformin mit oder ohne SU mit Insulin plus Metformin mit oder ohne SU verglichen wurde, betrugdie Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle bei Patienten ohne eine Hintergrundtherapie mit SU12,7 % für die Kombinationstherapie im Vergleich zu 33,1 % für Insulin. Die Gesamthäufigkeit der

Hypoglykämiefälle in zwei Studien über jeweils 52 Wochen, in der die Kombinationstherapie mit

Glimepirid (SU) verglichen wurde, betrug: in der ersten Studie 4,2 % für die Kombinationstherapie im

Vergleich zu 27,9 % für Glimepirid plus Metformin im Vergleich zu 2,9 % für Dapagliflozin plus

Metformin; in der zweiten Studie 18,5 % für die Kombinationstherapie im Vergleich zu 43,1 % für

Glimepirid plus Metformin.

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: Ereignisse, die auf einen Volumenmangel (Hypotension,

Dehydratation und Hypovolämie) hinweisen, wurden bei zwei Patienten (0,4 %) in der Saxagliptinplus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe gemeldet (ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis[SUE], Synkope, und ein UE, verringerte Urinausscheidung) sowie bei 3 Patienten (0,9 %) in der

Dapagliflozin plus Metformin Gruppe (2 UEs Synkope und 1 UE Hypotonie).

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: In der gepoolten Sicherheitsanalyse betrug die Häufigkeitvon unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion 2,0 % bei

Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 1,8 % bei Patienten in der

Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0,6 % bei Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin

Gruppe. Patienten mit unerwünschten Ereignissen von beeinträchtigter Nierenfunktion hatten zu

Beginn niedrigere mittlere eGFR-Werte: 61,8 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 93,6 ml/min/1,73 m2 inder Gesamtpopulation. Die meisten Ereignisse wurden als nicht schwerwiegend bewertet, waren vonleichter bis moderater Intensität und bildeten sich zurück. Die Veränderung der mittleren eGFRgegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 -1,17 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus

Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, -0,46 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus Metformin

Gruppe und 0,81 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.

Dapagliflozin: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit erhöhtem Kreatinin wurden für Dapagliflozinals Einzelsubstanz berichtet. Die Kreatininerhöhungen waren bei fortgesetzter Behandlung im

Allgemeinen vorübergehend bzw. nach Absetzen der Therapie reversibel.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten gemeldet, die

SGLT-2-Hemmer einschließlich Dapagliflozin einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

In der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin (DECLARE) mit 17 160 Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus und einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden insgesamt6 Fälle einer Fournier-Gangrän berichtet, einer in der Dapagliflozin-Behandlungsgruppe und 5 in der

Placebogruppe.

In der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin (DECLARE) mit einer medianen

Expositionszeit von 48 Monaten wurden DKA-Ereignisse bei 27 Patienten in der

Dapagliflozin-10-mg-Gruppe und bei 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Fälle tratenüber den Studienzeitraum gleichmäßig verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignis in der

Dapagliflozingruppe erhielten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses gleichzeitig eine Behandlung mit

Insulin. Auslösende Faktoren für die DKA waren so, wie für eine Population mit Typ-2-Diabeteserwartet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: In der gepoolten Sicherheitsanalyse waren

Harnwegsinfektionen (HI) über die 3 Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen: 5,7 % in der

Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 7,4 % in der Saxagliptin plus Metformin

Gruppe und 5,6 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Ein Patient in der Saxagliptin plus

Dapagliflozin plus Metformin Gruppe hatte ein SUE, Pyelonephritis, und brach die Behandlung ab.

Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten UEs trat bei Frauen auf (81 % der

Patienten mit HI), waren von leichter oder mäßiger Intensität, traten einmalig auf und die meisten

Patienten setzten die Therapie fort.

Saxagliptin: In einem Pool aus 5 Placebo-kontrollierten Studien wurde gegenüber Placebo eine leichte

Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet, ca. 100 Zellen/µl. Die mittlere absolute

Lymphozytenzahl blieb bei einer täglichen Dosierung über einen Zeitraum von 102 Wochen stabil.

Dieser Rückgang in der mittleren absoluten Lymphozytenzahl wurde nicht mit klinisch relevantenunerwünschten Ereignissen in Zusammenhang gebracht.

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plus

Dapagliflozin plus Metformin in 3 Phase-3-Studien zeigten Tendenzen zu einer mittleren prozentualen

Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin(Total C) (zwischen 0,4 % und 3,8 %), LDL-C (zwischen 2,1 % und 6.9 %) und HDL-C (zwischen2,3 % und 5,4 %), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem

Ausgangswert bei den Triglyceriden (zwischen -3,0 % und -10,8 %).

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: Von den 1169 Patienten, die in den gepoolten

Sicherheitsdaten aus den 3 klinischen Prüfungen behandelt wurden, waren 1007 Patienten (86,1 %) im

Alter von < 65 Jahren, 162 Patienten (13,9 %) waren ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (0,8 %) waren≥ 75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die am häufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse,die für Patienten ≥ 65 Jahre berichtet wurden, denen der Patienten < 65 Jahre. Die therapeutische

Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patientenim Alter von 75 Jahren und älter.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es sind keine Informationen zur Überdosierung mit Saxagliptin/Dapagliflozin als

Kombinationspräparat verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen

Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung erfolgen.

Saxagliptin hatte keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf das QTc-Intervall oder die Herzfrequenz beioralen Dosen bis zu 400 mg täglich über 2 Wochen (dem 80-Fachen der empfohlenen Dosis).

Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden mittels Hämodialyse entfernt (23 % der Dosis übervier Stunden).

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden keine Toxizität bei oralen Einzeldosen von bis zu500 mg (dem 50-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Diese Probanden hattennachweisbar Glukose im Urin über einen dosisabhängigen Zeitraum (mindestens 5 Tage für die500-mg-Dosis). Es gab keine Meldungen von Dehydratation, Hypotonie oder Elektrolytstörungen undkeinen klinisch bedeutsamen Effekt auf das QTc-Intervall. Die Inzidenz von Hypoglykämie warähnlich zu Placebo. In klinischen Studien, in denen einmal tägliche Dosen von bis zu 100 mg (dem10-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen) über 2 Wochen an gesunde Probandenund an Patienten mit Typ-2-Diabetes gegeben wurden, war die Inzidenz der Hypoglykämie im

Vergleich zu Placebo leicht erhöht und nicht dosisabhängig. Die Nebenwirkungshäufigkeiten,einschließlich Dehydratation oder Hypotonie, waren ähnlich zu Placebo und es gab keine klinischbedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborparameter, einschließlich der

Serumelektrolyte und Biomarker der Nierenfunktion. Die Elimination von Dapagliflozin mittels

Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen mit oralen Antidiabetika,

ATC-Code: A10BD21

Dieses Arzneimittel kombiniert Saxagliptin und Dapagliflozin mit sich ergänzenden

Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle zu verbessern. Saxagliptin fördert dieglucosevermittelte Insulinsekretion (Inkretineffekt) durch die selektive Inhibition der

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dapagliflozin, ein selektiver Inhibitor des

Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT-2), inhibiert die renale Glucose-Rückresorption unabhängigvon Insulin. Die Wirkungen beider Arzneimittel werden durch den Plasma-Glucose-Spiegel reguliert.

Saxagliptin ist ein hoch potenter (Ki: 1,3 nM), selektiver, reversibler und kompetitiver Inhibitor von

DPP-4, einem Enzym, das für den Abbau von Inkretinhormonen verantwortlich ist. Dies führt zueinem glucoseabhängigen Anstieg der Insulinsekretion und somit zu einer Verminderung der

Nüchtern- und postprandialen Blut-Glucosekonzentrationen.

Dapagliflozin ist ein hoch potenter (Ki: 0,55 nM), selektiver und reversibler Inhibitor des SGLT-2.

Die Inhibition von SGLT-2 durch Dapagliflozin reduziert die Rückresorption von Glucose aus demglomerulären Filtrat im proximalen renalen Tubulus bei einer gleichzeitigen Reduktion der Natrium-

Reabsorption, was zu einer Exkretion von Glucose mit dem Urin und osmotischer Diurese führt.

Daher erhöht Dapagliflozin die Abgabe von Natrium in den distalen Tubulus, was dietubuloglomeruläre Rückkopplung erhöht und den intraglomerulären Druck senkt. Kombiniert mitosmotischer Diurese führt dies zu einer Abnahme der Volumenüberladung, niedrigerem Blutdruck undeiner geringeren Vorlast und Nachlast, was günstige Effekte auf das kardiale Remodeling, diediastolische Funktion und den Erhalt der Nierenfunktion haben kann. Die kardialen und renalen

Vorteile von Dapagliflozin hängen nicht allein vom Blutglucose-senkenden Effekt ab. Andere Effekteschließen eine Erhöhung des Hämatokriten und eine Abnahme des Körpergewichts ein.

Dapagliflozin verbessert sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Plasma-Glucosespiegel,indem es die renale Glucose-Rückresorption senkt und zur Glucose-Ausscheidung mit dem Harn führt.

Diese Glucose-Ausscheidung (glucosurischer Effekt) wird nach der ersten Dosis beobachtet, hält überdas 24-stündige Dosisintervall an und wird für die Dauer der Behandlung aufrechterhalten. Die

Glucosemenge, die durch diesen Mechanismus über die Niere eliminiert wird, hängt von der Blut-

Glucosekonzentration und der GFR ab. Daher zeigt Dapagliflozin bei Personen mit normalem

Blutglucose-Wert eine geringe Neigung, eine Hypoglykämie zu verursachen. Dapagliflozin behindertnicht die normale endogene Glucoseproduktion als Reaktion auf eine Hypoglykämie. Dapagliflozinwirkt unabhängig von der Insulinsekretion und Insulinwirkung. In klinischen Studien mit

Dapagliflozin wurde eine Verbesserung in Bezug auf das homeostasis model assessment für die

Betazell-Funktion (HOMA beta-cell) beobachtet.

SGLT-2 wird selektiv in der Niere exprimiert. Dapagliflozin hemmt andere Glucose-Transporter nicht,die für den Glucose-Transport in periphere Gewebe wichtig sind. Es ist > 1400-mal selektiver für

SGLT-2 als für SGLT-1, den Haupttransporter im Darm, der für die Glucoseresorption verantwortlichist.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24-stündigen Hemmungder DPP-4-Enzymaktivität. Die Hemmung der Plasma-DPP-4-Aktivität durch Saxagliptin übermindestens 24 Stunden nach oraler Gabe von Saxagliptin ist auf die hohe Potenz, die hohe Affinitätund auf die verlängerte Bindung an das aktive Zentrum zurückzuführen. Nach einer oralen

Glucose-Einnahme bewirkte dies einen 2- bis 3-fachen Anstieg der freien Konzentrationen vonglucagon-like peptide-1 (GLP-1) und glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP),verringerten Glucagonkonzentrationen und einer erhöhten Beta-Zell-Sensitivität, was zu höheren

Insulin- und C-Peptid-Konzentrationen führte. Der Anstieg der Insulinausschüttung aus denpankreatischen Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung aus den pankreatischen

Alpha-Zellen waren mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren

Glucose-Ausschlag nach einer oralen Glucose-Einnahme oder einer Mahlzeit verbunden.

Die glucosurische Wirkung von Dapagliflozin wird nach der ersten Dosis beobachtet, dauertkontinuierlich über das 24-stündige Dosierungsintervall an und bleibt über die Dauer der Behandlungbestehen. Nach Gabe von Dapagliflozin wurde bei gesunden Probanden und bei Personen mit

Typ-2-Diabetes mellitus ein Anstieg der mit dem Urin ausgeschiedenen Glucosemenge beobachtet.

Bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus wurden pro Tag ca. 70 g Glucose über den Urinausgeschieden (entsprechend 280 kcal/Tag) bei einer Dapagliflozin-Dosis von 10 mg/Tag über12 Wochen. Ein Beleg für eine anhaltende Glucose-Exkretion wurde bei Personen mit Typ-2-Diabetesmellitus gesehen, die Dapagliflozin 10 mg/Tag bis zu 2 Jahre lang erhielten. Die Harnsäure-Exkretionmit dem Harn war ebenfalls vorübergehend erhöht (für 3-7 Tage) und wurde von einer anhaltenden

Reduktion der Serum-Harnsäurekonzentration begleitet. Nach 24 Wochen bewegten sich die

Reduktionen der Serum-Harnsäurekonzentrationen zwischen -48,3 bis -18,3 Mikromol/l (-0,87bis -0,33 mg/dl).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 5 mg Saxagliptin/10 mg Dapagliflozin in fixer Kombinationwurde in drei randomisierten, doppelblinden, aktiv-/Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3-Studienmit 1169 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus bewertet. Es wurde eine Studie über 24 Wochendurchgeführt, in der Saxagliptin und Dapagliflozin gleichzeitig zu Metformin hinzugegeben wurden.

Zwei Add-on-Therapiestudien, in denen entweder Dapagliflozin zu Saxagliptin plus Metformin oder

Saxagliptin zu Dapagliflozin plus Metformin hinzugegeben wurden, wurden ebenfalls über24 Wochen durchgeführt, gefolgt von einer 28-wöchigen Verlängerungsphase der Behandlung. Das

Sicherheitsprofil der kombinierten Anwendung von Saxagliptin plus Dapagliflozin war in diesen

Studien bis zu 52 Wochen vergleichbar mit den Sicherheitsprofilen der Monokomponenten.

Gleichzeitige Behandlung mit Saxagliptin und Dapagliflozin bei Patienten, die mit Metforminunzureichend eingestellt sind

Insgesamt 534 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender

Blutzuckerkontrolle mit Metformin allein (HbA1c ≥ 8 % und ≤ 12 %) nahmen an dieser 24-wöchigen,randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Überlegenheitsstudie teil, um die gleichzeitige

Ergänzung der Kombination aus Saxagliptin und Dapagliflozin zu Metformin zu vergleichen mit

Saxagliptin (DDP-4-Inhibitor) oder Dapagliflozin (SGLT2-Inhibitor) in Ergänzung zu Metformin. Die

Patienten wurden in eine von drei doppelblinden Behandlungsgruppen randomisiert, um Saxagliptin5 mg und Dapagliflozin 10 mg in Ergänzung zu Metformin, Saxagliptin 5 mg und Placebo in

Ergänzung zu Metformin oder Dapagliflozin 10 mg und Placebo in Ergänzung zu Metformin zuerhalten.

Die Saxagliptin und Dapagliflozin-Gruppe erreichte signifikant größere Reduktionen des

HbA1c-Wertes gegenüber sowohl der Saxagliptin- als auch der Dapagliflozin-Gruppe in Woche 24(siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. HbA1c in Woche 24 in einer aktiv-kontrollierten Studie, in der die Kombination aus

Saxagliptin und Dapagliflozin bei gleichzeitiger Ergänzung zu Metformin mit der

Ergänzung von entweder Saxagliptin oder Dapagliflozin zu Metformin verglichen wird

Saxagliptin 5 mg+ Dapagliflozin Dapagliflozin

Wirksamkeitsparameter 10 mg Saxagliptin 5 mg 10 mg+ Metformin + Metformin + Metformin

N=1792 N=1762 N=1792

HbA1c (%) in Woche 241

Ausgangswert (Mittelwert) 8,93 9,03 8,87

Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert (adjustierter

Mittelwert3) -1,47 -0,88 -1,20(95 % Konfidenzintervall [KI]) (-1,62; -1,31) (-1,03; -0,72) (-1,35; -1,04)

Veränderung gegenüber

Saxagliptin + Metformin(adjustierter Mittelwert3) -0,594(95 % KI) (-0,81; -0,37) - -

Veränderung gegenüber

Dapagliflozin + Metformin(adjustierter Mittelwert3) -0,275(95 % KI) (-0,48; -0,05) - -1 LRM=Longitudinal repeated measures, Longitudinale Analyse wiederholter Messungen (unter Verwendungder Werte vor Rescue-Therapie).

2 Randomisierte und behandelte Patienten3 Least-Squares-Mittelwert, um den Ausgangswert adjustiert.

4 p-Wert < 0,0001.

5 p-Wert = 0,0166.

Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie hatte einen HbA1c-Ausgangswert von > 8 % (siehe

Tabelle 3). Unabhängig vom HbA1c-Ausgangswert zeigte die Kombination von Saxagliptin und

Dapagliflozin in Ergänzung zu Metformin durchgehend größere Reduktionen des HbA1c-Wertes im

Vergleich zu Saxagliptin oder Dapagliflozin allein in Ergänzung zu Metformin. In einer separatenpräspezifizierten Subgruppenanalyse waren die mittleren Reduktionen des HbA1c-Wertes gegenüberdem Ausgangswert generell größer bei Patienten mit höheren HbA1c-Ausgangswerten.

Tabelle 3. HbA1c-Subgruppenanalysen nach HbA1c-Ausgangswert in Woche 24 beirandomisierten Personen

Adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert, nach HbA1c-Ausgangswert

Behandlungen < 8,0 % ≥ 8 % bis < 9,0 % ≥ 9,0 %

Saxagliptin + Dapagliflozin +

Korrigierte mittlere

Veränderung gegenüber dem -0,80 -1,17 -2,03

Ausgangswert(n=37) (n=56) (n=65)(95 % KI) (-1,12; -0,47) (-1,44; -0,90) (-2,27; -1,80)

Saxagliptin + Metformin

Adjustierte mittlere

Veränderung gegenüber dem -0,69 -0,51 -1,32

Ausgangswert(n=29) (n=51) (n=63)(95 % KI) (-1,06; -0,33) (-0,78; -0,25) (-1,56; -1,09)

Dapagliflozin + Metformin

Adjustierte mittlere

Veränderung gegenüber dem -0,45 -0,84 -1,87

Ausgangswert(n=37) (n=52) (n=62)(95 % KI) (-0,77; -0,13) (-1,11; -0,57) (-2,11; -1,63)n=Anzahl von Personen mit nichtfehlendem Ausgangswert und einem Wert in Woche 24.

Anteil an Patienten, der einen HbA1c-Wert < 7 % erreicht

Einundvierzig (Komma) vier Prozent (41,4 %) (95 % KI [34,5; 48,2]) der Patienten in der Saxagliptin-und-Dapagliflozin-Kombinationsgruppe erreichten HbA1c-Werte von weniger als 7 % im Vergleich zu18,3 % (95 % KI [13,0; 23,5]) der Patienten in der Saxagliptin-Gruppe und 22,2 % (95 % KI [16,1;28,3]) der Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe.

Add-on-Therapie mit Dapagliflozin bei Patienten, die mit Saxagliptin plus Metformin unzureichendkontrolliert sind

Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie verglich die sequenzielle

Anwendung von 10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin und Metformin mit der

Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin (DPP-4-Inhibitor) und Metformin bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 % und≤ 10,5 %). Dreihundertzwanzig (320) Personen wurden gleichmäßig randomisiert, entweder in die

Dapagliflozin als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe oder in die Placebo plus

Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphasebeendet hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige

Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.

In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Dapagliflozin sequenziell als Add-on zu Saxagliptin und

Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen (p-Wert < 0,0001) gegenüber der

Gruppe, die Placebo sequenziell als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 4).

Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb in Woche 52 erhalten.

Add-on-Therapie mit Saxagliptin bei Patienten, die mit Dapagliflozin plus Metformin unzureichendkontrolliert sind

Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, durchgeführt mit Patientenmit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 %und ≤ 10,5 %) unter Metformin und Dapagliflozin allein verglich die sequenzielle Anwendung von5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin mit der Anwendung von

Placebo in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin. 153 Patienten wurden in die

Saxagliptin als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert und162 Patienten wurden in die Placebo als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgrupperandomisiert. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase abgeschlossen hatten, waren für den

Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.

Das Sicherheitsprofil von Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin in der

Langzeitbehandlungsphase stimmte mit dem zuvor im Rahmen der Erfahrungen in der klinischen

Studie für die gleichzeitige Behandlung beobachteten und dem der 24-wöchigen Behandlungsphasedieser Studie überein.

In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Saxagliptin sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin und

Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen (p-Wert < 0,0001) gegenüber der

Gruppe, die Placebo sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin erhielt (siehe

Tabelle 4). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb in Woche 52 erhalten.

Tabelle 4. HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, unter Ausschlussvon Daten nach Rescue für randomisierte Patienten - Studien MB102129 und

CV181168

Sequenzielle klinische Add-on-Studien

Studie MB102129 Studie CV181168

Wirksamkeits- 10 mg als Saxagliptin 5 mgparameter Add-on zu Placebo + als Add-on zu Placebo +

Saxagliptin Saxagliptin Dapagliflozin Dapagliflozin5 mg + 5 mg + 10 mg + 10 mg +

Metformin Metformin Metformin Metformin(N=160) † (N=160) † (N=153) † (N=162) †

HbA1c (%) in Woche 24*

Ausgangswert(Mittelwert) 8,24 8,16 7,95 7,85

Veränderunggegenüber

Ausgangswert(adjustierter

- 0,82 -0,10 -0,51 -0,16

Mittelwert‡)(95 % KI) (-0,96; 0,69) (-0,24; 0,04) (-0,63; -0,39) (-0,28; -0,04)

Differenzhinsichtlich

HbA1c-Effekt

Adjustierter

Mittelwert -0,72 -0,35(95 % KI) (-0,91; -0,53) (-0,52; -0,18)p-Wert < 0,0001 < 0,0001 LRM=Longitudinal repeated measures, Longitudinale Analyse wiederholter Messungen (unter Verwendungder Werte vor Rescue-Therapie).

† N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten.

‡ Least-Squares-Mittelwert, um den Ausgangswert adjustiert.

Anteil an Patienten, der einen HbA1c < 7 % erreicht

Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 in der Studie zur Add-on-Therapie mit Dapagliflozin in

Ergänzung zu Saxagliptin plus Metformin einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichte, war mit 38,0 % (95 %

KI [30,9; 45,1]) höher in der Dapagliflozin plus Saxagliptin plus Metformin-Gruppe als in der Placeboplus Saxagliptin plus Metformin-Gruppe, 12,4 % (95 % KI [7,0; 17,9]). Der in Woche 24 beobachtete

HbA1c-Effekt hielt in Woche 52 an. Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 einen

HbA1c-Wert < 7,0 % in der Studie zur Add-on-Behandlung mit Saxagliptin in Ergänzung zu

Dapagliflozin und Metformin erreichte, war mit 35,5 % (95 % KI [28,2; 42,2]) höher in der

Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Dapagliflozin plus

Metformin-Gruppe, 23,1 % (95 % KI [16,9; 29,3]). Der in Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hieltin Woche 52 an.

In der Studie zur gleichzeitigen Behandlung betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüberdem Ausgangswert beim Körpergewicht -2,05 kg (95 % KI [-2,52; -1,58]) in Woche 24 (unter

Ausschluss von Daten nach rescue) in der Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus

Metformin-Gruppe und -2,39 kg (95 % KI [-2,87; -1,91]) in der Dapagliflozin 10 mg plus

Metformin-Gruppe, während in der Saxagliptin 5 mg plus Metformin-Gruppe keine Veränderungauftrat (0,00 kg) (95 % KI [-0,48; 0,49]).

Die Behandlung mit Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat führte zu einer Veränderunggegenüber dem Ausgangswert, die beim systolischen Blutdruck zwischen -1,3 und -2,2 mmHg lag undbeim diastolischen Blutdruck zwischen -0,5 und -1,2 mmHg, bedingt durch dessen leicht diuretische

Wirkung. Die geringe blutdrucksenkende Wirkung war über die Zeit konstant und eine ähnliche

Anzahl an Personen hatte in Woche 24 einen systolischen Blutdruck < 130 mmHg oder einendiastolischen Blutdruck < 80 mmHg über die Behandlungsgruppen hinweg.

In einem Pool aus drei Studien wurden kardiovaskuläre (CV-) Ereignisse, die adjudiziert und als

CV-Ereignisse bestätigt wurden, bei insgesamt 1,0 % der Patienten in der Saxagliptin plus

Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, bei 0,6 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei0,9 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet.

Es wurden keine kardiovaskulären Outcome-Studien zur Bewertung der Saxagliptin/Dapagliflozin

Kombination durchgeführt.

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes

Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Studie

SAVOR war eine CV-Endpunktstudie mit 16 492 Patienten mit einem HbA1c-Wert ≥ 6,5 % und< 12 % (12 959 mit einer bestehenden CV-Erkrankung; 3533 lediglich mit multiplen Risikofaktoren),die auf Saxagliptin (n=8280) oder Placebo (n=8212) als Ergänzung zu regionalen

Standardbehandlungen von HbA1c- und CV-Risikofaktoren randomisiert wurden. Die

Studienpopulation schloss Patienten ≥ 65 Jahre (n=8561) und ≥ 75 Jahre(n=2330) mit normaler oderleicht eingeschränkter Nierenfunktion (n=13 916) ein sowie Patienten mit mäßig (n=2240) oderschwer (n=336) eingeschränkter Nierenfunktion.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (Nicht-Unterlegenheit) und Wirksamkeitsendpunkt (Überlegenheit)war ein kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden schweren,unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher

Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären

Sicherheitsendpunkt und zeigte, dass Saxagliptin das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo nicht erhöht, wenn es zu einer etablierten Basistherapieergänzt wird.

In Bezug auf MACE oder Gesamtmortalität wurde kein Vorteil beobachtet.

Eine Komponente des sekundären kombinierten Endpunkts, Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz, trat häufiger in der Saxagliptin-Gruppe (3,5 %) als in der Placebo-Gruppe (2,8 %)auf, mit einer nominal statistischen Signifikanz zugunsten von Placebo [HR=1,27; (95 % KI: 1,07;1,51); p = 0,007]. Klinisch relevante Faktoren zur Vorhersage eines erhöhten relativen Risikos beieiner Saxagliptin-Behandlung konnten nicht endgültig identifiziert werden. Personen mit einemhöheren Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz konnten, ungeachtet derzugeordneten Behandlung, durch bekannte Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, wie z. B.

Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte zu Studienbeginn oder eingeschränkte Nierenfunktion,identifiziert werden. Allerdings war das Risiko bezüglich der primären oder sekundärenzusammengesetzten Endpunkte oder der Gesamtmortalität bei Saxagliptin-Patienten, die zu

Studienbeginn eine Herzinsuffizienz oder eine eingeschränkte Nierenfunktion in der Vorgeschichtehatten, im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.

Ein weiterer sekundärer Endpunkt, Gesamtmortalität, trat mit einer Häufigkeit von 5,1 % in der

Saxagliptin-Gruppe und mit 4,6 % in der Placebo-Gruppe auf. Kardiovaskuläre Todesfälle waren überdie Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen. In Bezug auf nicht-kardiovaskuläre Todesfälle gab esein numerisches Ungleichgewicht mit mehr Ereignissen unter Saxagliptin (1,8 %) als unter Placebo(1,4 %) [HR = 1,27; (95 % KI 1,00; 1,62); P = 0,051].

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE) war eine internationale, multizentrische,randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie, die durchgeführt wurde, um die

Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Endpunkte im Vergleich zu Placebo bei Anwendungzusätzlich zur bestehenden Hintergrundtherapie zu bestimmen. Alle Patienten hatten Typ-2-Diabetesmellitus und entweder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren (Alter ≥ 55 Jahrebei Männern oder ≥ 60 Jahre bei Frauen und einen oder mehrere Faktoren von Dyslipidämie,

Bluthochdruck oder gegenwärtiger Tabakkonsum) oder eine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung.

Von den 17 160 randomisierten Patienten hatten 6974 (40,6 %) eine bestehende kardiovaskuläre

Erkrankung und 10 186 (59,4 %) hatten keine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung. 8582 Patientenwurden auf Dapagliflozin 10 mg und 8578 auf Placebo randomisiert und über einen Median von4,2 Jahren beobachtet.

Das mittlere Alter der Studienpopulation war 63,9 Jahre, 37,4 % waren weiblich. Insgesamt hatten22,4 % seit ≤ 5 Jahren Diabetes, die mittlere Dauer des Diabetes betrug 11,9 Jahre. Der mittlere

HbA1c-Wert betrug 8,3 % und der mittlere BMI 32,1 kg/m2.

Zu Studienbeginn hatten 10,0 % der Patienten Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Die mittlereeGFR betrug 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4 % der Patienten hatten eine eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, und30,3 % der Patienten hatten Mikro- oder Makroalbuminurie (Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin[UACR] ≥ 30 bis ≤ 300 mg/g bzw. > 300 mg/g).

Die meisten Patienten (98 %) wendeten zu Studienbeginn ein oder mehrere Arzneimittel zur

Behandlung des Diabetes an, einschließlich Metformin (82 %), Insulin (41 %) und Sulfonylharnstoff(43 %).

Die primären Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Ereignis aus dem kombinierten Endpunkt auskardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (MACE) und die Zeit biszum ersten Ereignis aus der Kombination aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oderkardiovaskulärem Tod. Die sekundären Endpunkte waren ein kombinierter renaler Endpunkt und

Gesamtmortalität.

Dapagliflozin 10 mg zeigte Nicht-Unterlegenheit gegenüber Placebo für den kombinierten Endpunktaus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (einseitigerp-Wert < 0,001).

Dapagliflozin 10 mg zeigte Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Prävention des kombinierten

Endpunkts aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod(Abbildung 1). Der Unterschied in Bezug auf den Behandlungseffekt wurde durch Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz verursacht, wobei es in Bezug auf kardiovaskulären Tod keinen

Unterschied gab (Abbildung 2).

Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde bei Patienten mit und ohnebestehende kardiovaskuläre Erkrankung sowie mit und ohne Herzinsuffizienz zu Studienbeginnbeobachtet und war über die Hauptsubgruppen einschließlich Alter, Geschlecht, Nierenfunktion(eGFR) und Region hinweg konsistent.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienzoder kardiovaskulärem Tod

Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des Zeitraums.

HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall.

Die Ergebnisse für die primären und sekundären Endpunkte sind in Abbildung 2 dargestellt. Die

Überlegenheit von Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde für MACE nicht gezeigt (p=0,172). Derkombinierte renale Endpunkt sowie die Gesamtmortalität wurden daher im Rahmen derkonfirmatorischen Testprozedur nicht getestet.

Abbildung 2: Behandlungseffekte für die primären kombinierten Endpunkte und ihre

Komponenten sowie für die sekundären Endpunkte und Komponenten

Der renale kombinierte Endpunkt ist definiert als: anhaltende, bestätigte ≥ 40 %ige Abnahme der eGFR zu einereGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und/oder terminale Niereninsuffizienz (Dialyse ≥ 90 Tage oder Nierentransplantation, anhaltendebestätigte eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) und/oder renaler oder kardiovaskulärer Tod.

Die p-Werte sind zweiseitig. Die p-Werte für die sekundären Endpunkte und für die einzelnen Komponenten sind nominal.

Die Zeit bis zum ersten Ereignis wurde mit einem Cox proportionalen Hazard Modell analysiert. Die Anzahl der ersten

Ereignisse für die einzelnen Komponenten entspricht der tatsächlichen Anzahl an ersten Ereignissen für jede einzelne

Komponente und summiert nicht die Anzahl an Ereignissen des kombinierten Endpunkts auf.

KI=Konfidenzintervall

Dapagliflozin reduzierte das Auftreten von Ereignissen im kombinierten Endpunkt aus bestätigter,anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz und renalem oder kardiovaskulärem

Tod. Der Unterschied zwischen den Gruppen wurde durch weniger Ereignisse der renalen

Komponenten verursacht: anhaltende Abnahme der eGFR, Abnahme von terminaler

Niereninsuffizienz und renalem Tod (Abbildung 2).

Die Hazard Ratio (HR) für die Zeit bis zur Nephropathie (anhaltende eGFR-Abnahme, terminale

Niereninsuffizienz und renaler Tod) betrug 0,53 (95 % KI 0,43; 0,66) für Dapagliflozin gegenüber

Placebo.

Darüber hinaus senkte Dapagliflozin das erstmalige Auftreten von anhaltender Albuminurie (HR 0,79[95 % KI 0,72; 0,87]) und führte zu einer größeren Regression von Makroalbuminurie (HR 1,82[95 % KI 1,51; 2,20]) im Vergleich zu Placebo.

Moderate Nierenfunktionsstörung CKD 3A (eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2)

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in einer eigenen Studie mit Diabetes-Patienten mit einereGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 bewertet, deren glykämische Kontrolle unter der üblichen

Behandlung unzureichend war. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Dapagliflozin zu

Reduktionen des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts (Tabelle 5).

Tabelle 5. Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin mit

Diabetes-Patienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 in Woche 24

Dapagliflozina Placeboa10 mg

Nb 159 161

HbA1c (%)mittlerer Ausgangswert 8,35 8,03

Veränderung zum Ausgangswertb -0,37 -0,03

Differenz gegenüber Placebob -0,34*(95 % KI) (-0,53; -0,15)

Körpergewicht (kg)mittlerer Ausgangswert 92,51 88,30

Prozentuale Veränderung zum -3,42 -2,02

Ausgangswertc

Differenz der prozentualen Veränderung -1,43*gegenüber Placeboc(-2,15; -0,69)(95 % KI)a Metformin oder Metforminhydrochlorid waren Teil der üblichen Behandlung bei 69,4 % bzw. 64,0 % der

Patienten in den Dapagliflozin- bzw. Placebogruppen.b Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.c Abgeleitet vom Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

* p ≤ 0,001.

In Woche 24 zeigte die Behandlung mit Dapagliflozin eine Reduktion des Nüchternblutzuckers(fasting plasma glucose, FPG) von -1,19 mmol/l (21,46 mg/dl) im Vergleich zu -0,27 mmol/l(-4,87 mg/dl) für Placebo (p ≤ 0,001) und eine Reduktion des im Sitzen gemessenen systolischen

Blutdrucks (systolic blood pressure, SBP) von -4,8 mmHg im Vergleich zu -1,7 mmHg für Placebo(p < 0,05).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Qtern eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung des

Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe

Abschnitt 4.2).

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: Insgesamt war die Pharmakokinetik von Saxagliptin und

Dapagliflozin bei Gabe als Kombinationspräparat im Vergleich zu unabhängigen Dosen von

Saxagliptin und Dapagliflozin nicht auf klinisch relevante Weise verändert.

Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Saxagliptin/Dapagliflozin als

Kombinationspräparat wiedergegeben, sofern nicht angemerkt ist, dass die dargestellten Daten von der

Gabe von Saxagliptin oder Dapagliflozin stammen.

Eine Bioäquivalenz wurde zwischen der Qtern 5 mg/10 mg Tablette und den einzelnen

Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg Tabletten nach Einzeldosisgabe bei gesunden Personen imnüchternen Zustand festgestellt. Die Pharmakokinetik von Dapagliflozin und Saxagliptin und dessen

Hauptmetabolit war bei gesunden Personen und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ähnlich.

Die Gabe von Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat zusammen mit einer sehrfettreichen Mahlzeit reduziert die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 35 % und verlängert Tmax umca. 1,5 Stunden, führt jedoch zu keiner Veränderung der AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand.

Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant erachtet. Ein Einfluss von Nahrung auf

Saxagliptin wurde nicht beobachtet. Dieses Arzneimittel kann mit oder ohne eine Mahlzeiteingenommen werden.

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination: Es sind keine Studien zu Wechselwirkungen mit

Saxagliptin/Dapagliflozin als Kombinationspräparat und anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.

Solche Studien wurden mit den einzelnen Wirkstoffen durchgeführt.

Saxagliptin: In in-vitro-Studien inhibierten Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit weder CYP1A2,2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4.

Dapagliflozin: In in-vitro-Studien inhibierte Dapagliflozin weder Cytochrom P450 (CYP) 1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2,

CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht davon auszugehen, dass Dapagliflozin die metabolische

Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ändert, die durch diese Enzyme metabolisiertwerden.

Saxagliptin: Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch resorbiert, wobei diemaximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seines Hauptmetaboliten innerhalbvon 2 bzw. 4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seines

Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis. Diese

Dosisproportionalität wurde in Dosen bis zu 400 mg beobachtet. Nach einer oralen Einzelgabe von5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere Plasma-AUC von Saxagliptin bzw. seines

Hauptmetaboliten 78 ng h/ml bzw. 214 ng h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte betrugen24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Varianzkoeffizienten für die Cmax und die AUC von

Saxagliptin betrugen weniger als 12 %.

Dapagliflozin: Nach oraler Gabe wurde Dapagliflozin schnell und gut resorbiert. Die maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach

Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg

Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin imsteady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach

Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78 %.

Saxagliptin: Die in-vitro-Proteinbindung von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten inmenschlichem Serum ist vernachlässigbar. Daher ist nicht zu erwarten, dass sich die Disposition von

Saxagliptin durch Veränderungen der Blut-Proteinwerte bei verschiedenen Erkrankungen (z. B.

Nieren- oder Leberinsuffizienz) verändert. Das Verteilungsvolumen von Saxagliptin betrug 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin ist zu ca. 91 % proteingebunden. Die Proteinbindung war beiverschiedenen Krankheitszuständen (z. B. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Dasmittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.

Saxagliptin: Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt hauptsächlich über das

Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Der aktive Hauptmetabolit von Saxagliptin, 5-OH-Saxagliptin,ist auch ein selektiver, reversibler, kompetitiver DPP-4-Inhibitor, der halb so potent ist wie

Dapagliflozin: Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit

Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragennicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über

UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte

Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

Saxagliptin: Die mittleren terminalen Plasmahalbwertszeiten (t1/2) für Saxagliptin und dessen

Hauptmetaboliten betrugen 2,5 bzw. 3,1 Stunden und der mittlere t1/2-Wert für die

Plasma-DPP-4-Hemmung betrug 26,9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatischeliminiert. Nach einer 50-mg-Einzeldosis von 14C-Saxagliptin wurden 24 % der Dosis als Saxagliptin,36 % als dessen aktiver Metabolit und 75 % der Gesamtradioaktivität über den Urin ausgeschieden.

Die durchschnittliche renale Saxagliptin-Clearance (~230 ml/min) war größer als die durchschnittlichegeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf eine gewisse aktive renale

Ausscheidung schließen lässt.

Dapagliflozin: Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Diemittlere systemische Gesamt-Clearance von intravenös angewendetem Dapagliflozin betrug207 ml/min. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich über den Harneliminiert, wobei weniger als 2 % als unverändertes Dapagliflozin ausgeschieden werden.

Saxagliptin: Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten erhöhten sichproportional zur Saxagliptin-Dosis. Bei keiner Dosierung wurde bei wiederholter einmal täglicher

Gabe eine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten beobachtet. Beieiner einmal täglichen Dosierung von Saxagliptin in Dosen von 2,5 mg bis 400 mg über 14 Tagewurde weder eine Dosierungs- noch eine Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen

Hauptmetaboliten festgestellt.

Dapagliflozin: Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der

Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im

Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.

Saxagliptin: Nach einer Einzeldosis Saxagliptin bei Personen mit milder, moderater oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (oder ESRD), klassifiziert anhand der Kreatinin-Clearance, waren diemittleren AUC-Werte von Saxagliptin 1,2- bzw. bis zu 2,1- und 4,5-fach höher als die AUC-Werte bei

Personen mit normaler Nierenfunktion. Auch die AUC-Werte von 5-OH-Saxagliptin waren erhöht.

Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax-Werte von Saxagliptin und dessen

Hauptmetaboliten nicht.

Dapagliflozin: Im steady state (1-mal täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmtüber die Iohexol-Plasma-Clearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %,60 % bzw. 87 % höher waren als die von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler

Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden inhohem Maße von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 und 11 g Glucose/Tag wurden von

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oderschwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die

Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.

Saxagliptin: Bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A), moderater (Child-Pugh-Klasse B) oderschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberinsuffizienz war die Saxagliptin-Exposition um das 1,1-,1,4- bzw. 1,8-Fache erhöht, und die BMS-510849-Exposition (Saxagliptin-Metabolit) war um 22 %,7 % bzw. 33 % niedriger als die entsprechenden Expositionen bei gesunden Probanden.

Dapagliflozin: Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klassen A und B) waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin bis zu12 % bzw. 36 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiedewurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse C) waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin 40 % bzw. 67 %höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.

Saxagliptin: Ältere Patienten (65-80 Jahre) hatten etwa 60 % höhere Saxagliptin-AUC-Werte als junge

Patienten (18-40 Jahre). Dies wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet; deshalb wird keine nur aufdem Alter basierende Dosisanpassung von Saxagliptin empfohlen.

Dapagliflozin: Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen

Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrundder altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten,um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten > 70 Jahre zu ziehen.

Saxagliptin: Frauen hatten um etwa 25 % höhere systemische Saxagliptin-Expositionswerte. Eswurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Saxagliptin-Pharmakokinetik zwischen Männernund Frauen beobachtet.

Dapagliflozin: Es wurde abgeschätzt, dass die mittlere Dapagliflozin-AUCss bei Frauen etwa 22 %höher ist als bei Männern.

Saxagliptin: Die ethnische Zugehörigkeit wurde nicht als eine statistisch signifikante Kovariate auf dieapparente Clearance von Saxagliptin und dessen Metaboliten identifiziert.

Dapagliflozin: Es gab zwischen weißen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keineklinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Saxagliptin: Das Körpergewicht hatte einen kleinen und klinisch nicht bedeutsamen Einfluss auf die

Saxagliptin-Exposition. Die Werte für die systemische Exposition waren für Saxagliptin bei Frauenca. 25 % höher, wobei dieser Unterschied nicht als klinisch relevant eingestuft wird.

Dapagliflozin: Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt.

Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Expositionund Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas verringerte Exposition. Die Unterschiede in

Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität oder zumkanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Studien keine besonderen Gefahren für Saxagliptinoder für Dapagliflozin für den Menschen erkennen.

Bei Cynomolgus-Affen verursachte Saxagliptin reversible Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildungsowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Der no effect level(NOEL) für Läsionen beträgt das 1- bzw. das 2-Fache der menschlichen Exposition für Saxagliptinbzw. des entsprechenden Hauptmetaboliten, bei einer empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag(recommended human dose, RHD). Die klinische Bedeutung der Hautläsionen ist nicht bekannt und eswurden keine Hautläsionen am Menschen beobachtet.

Von auf das Immunsystem bezogenen Befunden von minimalen, nichtprogressiven lymphoiden

Hyperplasien in Milz, Lymphknoten und Knochenmark, ohne Spätkomplikationen, wurde bei allen

Spezies berichtet, die, beginnend mit dem 7-Fachen der RHD, getestet wurden.

Saxagliptin führte zu gastrointestinaler Toxizität bei Hunden, einschließlich blutiger/schleimiger Fäzesund Enteropathie bei höheren Dosen mit einem NOEL, der dem 4- bzw. 2-Fachen der menschlichen

Exposition gegenüber Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten bei RHD entsprach. Die

Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen Nachkommen bis zum 92. Tag nach der

Geburt und bei männlichen Nachkommen bis zum 120. Tag nach der Geburt beobachtet.

Saxagliptin hat Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten bei hohen Dosen,die offenkundige Anzeichen von Toxizität hervorriefen. Saxagliptin zeigte bei Untersuchungen an

Ratten und Kaninchen bei keiner Dosierung teratogene Effekte. Hohe Saxagliptin-Dosen führten bei

Ratten zu einer Reduktion der Ossifikation (Entwicklungsverzögerung) des fetalen Beckens und einer

Abnahme des fetalen Körpergewichts (bei maternaler Toxizität) bei einem NOEL, der für Saxagliptindem 303-Fachen bzw. für den Hauptmetaboliten dem 30-Fachen der menschlichen Exposition bei

RHD entsprach. Bei Kaninchen beschränkten sich die Wirkungen von Saxagliptin auf geringfügige

Veränderungen des Skelettes, die nur bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL:

158-fach bzw. 224-fach erhöht gegenüber der menschlichen Exposition von Saxagliptin bzw. dessen

Hauptmetaboliten bei RHD). In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten führte

Saxagliptin bei Rattenwelpen zu einer Gewichtsabnahme bei maternal toxischen Dosen mit einem

NOEL, der für Saxagliptin dem 488-Fachen bzw. für den Hauptmetaboliten dem 45-Fachen dermenschlichen Exposition bei RHD betrug. Die Wirkung auf das Körpergewicht der Nachkommenwurde bis zum postnatalen Tag 92 und 120 bei Weibchen bzw. Männchen festgestellt.

Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Expositionam Ende der Trächtigkeit (entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezugauf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder

Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.

In einer Studie mit juvenilen Ratten, bei der jungen Ratten von Tag 21 nach der Geburt bis Tag 90nach der Geburt Dapagliflozin direkt gegeben wurde, wurde eine Dilatation des Nierenbeckens undder Tuben (mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und makroskopischer

Nierenvergrößerung) in allen Dosierungsbereichen berichtet; die Exposition der Nachkommengegenüber der niedrigsten getesteten Dosierung entsprach ≥ 15 Mal der maximal empfohlenen Dosisbeim Menschen. Die Dilatation des Nierenbeckens und der Tuben, die bei Nachkommen beobachtetwurde, war innerhalb einer Erholungszeit von ca. 1 Monat nicht vollständig rückläufig.

Weibliche Ratten erhielten Dapagliflozin vom Gestationstag 6 bis Tag 21 nach der Geburt, und die

Welpen wurden der Sustanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. Eine erhöhte

Inzidenz oder Schwere einer Nierenbeckendilatation wurde bei den erwachsenen Nachkommen vonbehandelten Muttertieren beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (bei maternalenbzw. Welpen-Expositionen gegenüber Dapagliflozin, entsprechend dem 1415-Fachen bzw.

137-Fachen der Werte beim Menschen bei der maximalen empfohlenen Dosis für den Menschen[MRHD]). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige

Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis ≥ 15 mg/kg/Tag beobachtet(Welpen-Exposition ≥ 29-Fache der Werte beim Menschen bei MRHD). Eine maternale Toxizität warnur bei der getesteten Höchstdosis evident und war auf eine vorübergehene Reduktion des

Körpergewichts und Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL)für Entwicklungstoxizität ist mit einer maternalen systemischen Exposition assoziiert, die dem 19-

Fachen der Werte beim Menschen bei MRHD entspricht.

In embryofetalen Entwicklungsstudien mit Kaninchen löste Dapagliflozin bei keiner der getesteten

Dosen eine maternale oder eine Entwicklungstoxizität aus; die getestete Höchstdosis entsprach einersystemischen Exposition, die dem 1191-Fachen der MRHD entspricht. Bei Ratten wirkte

Dapagliflozin weder embryo-letal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1441-Fachen der Wertebeim Menschen bei MRHD.

Mikrokristalline Cellulose (E460a)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

Siliciumdioxid zur dentalen Anwendung (E551)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Schellack

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PA/Alu/PVC-Alu-Blisterpackung.

Packungsgrößen mit 14, 28 und 98 Filmtabletten in Kalenderblisterpackungen.

Packungsgröße mit 30 Filmtabletten in Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/16/1108/001 14 Filmtabletten

EU/1/16/1108/002 28 Filmtabletten

EU/1/16/1108/003 98 Filmtabletten

EU/1/16/1108/004 30 Filmtabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Juli 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Mai 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.