PROPANORM 35mg / 10ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

PROPANORM 35 mg/ 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

10 ml soluție injectabilă/perfuzabilă conțin 35 mg clorhidrat de propafenonă.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă/perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră, practic fără particule vizibile.

Tahiaritmii supraventriculare simptomatice, cum sunt: tahicardie joncţională, tahicardie supraventriculară din cadrul sindromului WPW, fibrilaţie atrială paroxistică, în absenţa alterării funcţiei ventriculului stâng.

Tahicardie ventriculară simptomatică severă, cu potenţial letal.

Doza trebuie să fie individualizată şi stabilită sub monitorizare a ECG şi a tensiunii arteriale. În timpul administrării perfuziei, este necesară monitorizarea atentă a ECG (interval QRS, interval PR şi interval

QTc) şi a parametrilor circulatori.

Doza pentru o dată este de 1 mg/kg-corp. Efectul terapeutic dorit este frecvent obţinut la doza de 0,5 mg/kg corp. Dacă este necesar, doza administrată o dată poate fi crescută la 2 mg/kg-corp.

Tratamentul trebuie iniţiat la cea mai mică doză terapeutică posibilă, în timp ce pacientul este sub observaţie atentă şi monitorizare a ECG şi a tensiunii arteriale.

Administrarea intravenoasă trebuie să se facă lent, pe parcursul a 3 până la 5 minute, iar intervalul dintre administrări să nu fie mai mic de 90 până la 120 min. Dacă apare o prelungire a intervalului

QRS sau intervalul QT se prelungeşte cu mai mult de 20%, trebuie întreruptă imediat administrarea medicamentului.

Perfuzie de scurtă durată

Atunci când se administrează clorhidrat de propafenonă prin perfuzie de scurtă durată de 1 până la 3 ore, viteza de administrare este de 0,5-1 mg/min.

Perfuzie intravenoasă lentă

Atunci când se administrează clorhidrat de propafenonă prin perfuzie lentă, cea mai mare doză zilnică este în general 560 mg. Trebuie utilizată soluţia de glucoză sau fructoză (50 mg/ml) pentru prepararea perfuziei. Serul fiziologic nu este compatibil pentru soluţia perfuzabilă deoarece poate precipita.

- Hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de propafenonă, sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.;

- Sindrom Brugada cunoscut (vezi pct. 4.4);

- Infarct miocardic în ultimele 3 luni;

- Afecţiuni cardiace structurale cum sunt:

- insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată terapeutic cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng mai mică de 35%;

- şoc cardiogen, cu excepţia celui indus de aritmii;

- bradicardie severă simptomatică;

- prezenţa tulburărilor de conducere la nivel sinoatrial, defect de conducere atrială, bloc atrioventricular de gradul doi sau mai mare, bloc de ramură complet sau bloc distal în absenţa unui pacemaker artificial;

- hipotensiune severă.

- Tulburări ale echilibrului electrolitic (de exemplu, tulburări ale metabolismului potasiului);

- Boli pulmonare obstructive severe;

- Miastenia gravis;

- Utilizarea concomitentă a ritonavirului.

Este important ca fiecare pacient care utilizează propafenonă să fie evaluat electrocardiografic şi clinic înaintea şi în timpul tratamentului pentru a se stabili dacă răspunsul la propafenonă necesită continuarea tratamentului.

După expunerea la propafenonă, poate fi depistat sindromul Brugada sau pot apărea modificări ale

ECG de tip Brugada în perioada asimptomatică de purtători ai sindromului. După iniţierea tratamentului cu propafenonă trebuie să se efectueze ECG pentru a exclude modificările sugestive pentru sindromul Brugada.

Tratamentul cu clorhidrat de propafenonă poate influenţa activitatea pacemaker-ului artificial. De aceea, în timpul tratamentului, trebuie verificată funcţionarea pacemaker-ului şi la nevoie, acesta trebuie reprogramat.

Există posibilitatea de transformare a fibrilaţiei atriale paroxistice în flutter atrial însoţit de bloc de conducere 2 :1 sau 1 :1 (vezi pct. 4.8).

Similar celorlalte medicamente antiaritmice din clasa IC, pacienţii cu afecţiuni semnificative ale structurii cardiace pot fi predispuşi la evenimente adverse severe. De aceea propafenona este contraindicată acestor pacienţi (vezi pct. 4.3).

Clorhidratul de propafenonă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căilor respiratorii, de exemplu: astm.

Medicamentele care inhibă CYP2D6, CYP1A2 şi CYP 3A4 ca de exemplu ketoconazolul, cimetidina, chinidina, eritromicina, precum şi sucul de grapefruit pot să determine creşterea concentraţiilor de propafenonă. Atunci când propafenona este utilizată concomitent cu inhibitori ai acestor enzime, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi doza trebuie ajustată corespunzător.

Nu s-au observat efecte semnificative asupra farmacocineticii propafenonei sau a lidocainei în cazul în care acestea se utilizează concomitent. Totuşi, s-a raportat creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central determinate de lidocaină atunci când aceasta se utilizează concomitent cu propafenonă.

Tratamentul concomitent cu amiodaronă şi clorhidrat de propafenonă poate influenţa conducerea şi repolarizarea şi determină tulburări care au potenţial proaritmogen. Poate fi necesară ajustarea dozelor ambelor componente în funcţie de răspunsul terapeutic.

Atunci când propafenona se utilizează concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), cum sunt: fluoxetina şi paroxetina, poate să crească concentraţia plasmatică a propafenonei.

Utilizarea concomitentă de propafenonă şi fluoxetină, creşte Cmax şi ASC ale S-propafenonei cu 39% şi respectiv 50% şi Cmax şi ASC ale R-propafenonei cu 71% şi respectiv 50%. De aceea, doze mai mici de propafenonă pot fi suficiente pentru a se atinge răspunsul terapeutic dorit.

Poate să crească apariţia reacţiilor adverse atunci când propafenona se utilizează concomitent cu anestezice locale (de exemplu: implantarea unui pacemaker, intervenţii chirurgicale sau lucrări dentare) şi cu alte medicamente care au efect inhibitor al frecvenţei cardiace şi/sau a contractilităţii miocardului (de exemplu: beta blocante, antidepresive triciclice).

Utilizarea concomitentă a clorhidratului de propafenonă cu medicamente metabolizate de CYP2D6 (cum este venlafaxina) poate să determine creşterea concentraţiilor acestor medicamente. În timpul tratamentului cu propafenonă s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice şi/sau sanguine de propranolol, metoprolol, desipramină, ciclosporină, teofilină şi digoxină. Dacă se observă semne de supradozaj, trebuie să se scadă dozele acestor medicamente, după caz.

Utilizarea concomitentă a propafenonei şi a fenobarbitalului şi/sau a rifampicinei (inductori CYP3A4) poate să scadă eficacitatea propafenonei ca antiaritmic ca rezultat al scăderii concentraţiei plasmatice a propafenonei. Prin urmare răspunsul la tratamentul cu propafenonă trebuie monitorizat în timpul tratamentului cronic concomitent cu fenobarbital şi/sau rifampicină.

Se recomandă monitorizarea atentă a factorilor coagulării la pacienţii care utilizează concomitent anticoagulante orale (de exemplu fenprocumonă, warfarină) deoarece propafenona poate să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente având ca rezultat creşterea timpului de protrombină.

Dacă se observă semne de supradozaj, dozele acestor medicamente trebuie scăzute corespunzator.

Studii referitoare la interacţiuni au efectuate numai la adulţi. Nu se ştie în ce măsură interacţiunile acestea sunt similare şi în cadrul grupului de vârstă pediatric.

Nu s-au efectuat studii specifice bine-controlate la gravide. Propafenona trebuie să fie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

La om, se cunoaşte că propafenona traversează bariera placentară. S-a arătat că în cordonul ombilical, concentraţia propafenonei este de aproximativ 30% din concentraţia din sângele matern.

Nu a fost studiată eliminarea propafenonei în laptele matern. Date limitate sugerează că este posibil ca propafenona să se elimine în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie să utilizeze cu precauţie propafenonă.

În timpul tratamentului, pot să apară vedere înceţoşată, ameţeli, fatigabilitate şi hipotensiune arterială posturală care pot să influenţeze viteza de reacţie a pacienţilor şi scad capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului cu propafenonă sunt ameţeli, tulburări de conducere cardiacă şi palpitaţii.

Reacţii din studiile clinice sau din observaţiile post-marketing

Următorul tabel prezintă reacţii adverse raportate în studii clinice şi după punerea pe piaţă a propafenonei.

Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu propafenona sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse observate după punerea pe piaţă; nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.

Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă şi organe frecvente ≥1/100 şi <1/10 frecvente necunoscută ≥ 1/10 ≥1/1000 şi (nu poate fi <1/100 estimată din datele disponibile)

Tulburări Trombocitopenie Agranulocitoză hematologice şi Leucopenie limfatice Granulocitopenie

Tulburări ale Hipersensibilitate1sistemului imunitar

Tulburări Scăderea metabolice şi de apetitului nutriţie alimentar

Tulburări psihice Anxietate Coşmaruri Stare confuzională

Tulburări ale somnului

Tulburări ale Ameţeli2 Cefalee Sincopă Convulsii sistemului nervos Disgeuzie Ataxie Simptome

Parestezie extrapiramidale

Agitaţie

Tulburări vizuale Vedere înceţoşată

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Tulburări ale Bradicardie Tahicardie Fibrilaţie cardiace conducerii sinusală ventriculară ventriculară cardiace3 Bradicardie Aritmie4 Insuficienţă

Palpitaţii Tahicardie cardiacă5

Flutter atrial Scăderea frecvenţei cardiace

Tulburări Hipotensiune Hipotensiune vasculare arterială arterială ortostatică

Tulburări Dispnee respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Durere Distensie Tulburări gastro-intestinale abdominală abdominală gastro-intestinale

Vărsături Flatulenţă

Greaţă

Constipaţie

Xerostomie

Tulburări Funcţie hepatică Leziuni hepatobiliare alterată6 hepatocelulare

Colestază

Hepatită

Icter

Afecţiuni Urticarie cutanate şi ale Prurit ţesutului Erupţie cutanată subcutanat tranzitorie

Eritem

Tulburări Sindrom asemănător musculo- lupusului scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări ale Disfuncţie Scădere a numărului aparatului genital erectilă de spermatozoizi7 şi sânului

Tulburări Dureri toracice generale şi la Astenie nivelul locului de Fatigabilitate administrare Pirexie 1Se poate manifesta prin colestază, discrazie sanguină şi erupţie cutanată tranzitorie. 2Exclusiv vertijul. 3Inclusiv bloc sinoatrial, bloc atrioventricular şi bloc intraventricular. 4Propafenona se poate asocia cu efecte proaritmice care se manifestă prin creşterea frecvenţei cardiace (tahicardie) sau fibrilaţie ventriculară. Unele dintre aceste aritmii pot fi ameninţătoare de viaţă şi pot necesita resuscitare pentru a preveni un rezultat posibil fatal. 5Poate să apară agravarea insuficienţei cardiace preexistente. 6Acest termen acoperă teste ale funcţiei hepatice modificate, cum este creşterea aspartat-aminotransferazei, alanin-aminotransferazei, gama-glutamiltransferazei şi a fosfatazei alcaline sanguine. 7Scăderea numărului de spermatozoizi este reversibilă după întreruperea tratamentului cu propafenonă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptome cardiace

Efectele toxice ale propafenonei se manifestă la nivel cardiac prin tulburări la nivelul generării şi conducerii impulsurilor cum sunt prelungirea intervalului PQ; lărgirea complexului QRS; supresia automatismului nodului sinusal, bloc atrioventricular, tahicardie ventriculară, flutter ventricular şi fibrilaţie ventriculară. Scăderea forţei de contracţie (efect inotrop negativ) poate produce hipotensiune arterială, mergând până la şoc cardiogen, în cazuri severe.

Simptome extracardiace

Pot apărea frecvent: cefalee, ameţeli, vedere înceţoşată, parestezii, tremor, greaţă, constipaţie şi xerostomie. În cazuri foarte rare pot să apară convulsii. De asemenea, s-a raportat deces.

În cazuri severe de supradozaj s-au raportat convulsii tonico-clonice, parestezii, somnolenţă, comă şi stop respirator.

În plus faţă de măsurile generale, trebuie monitorizate semnele vitale şi dacă e nevoie, acestea vor fi susţinute într-un serviciu de terapie intensivă.

Defibrilarea precum şi perfuzia cu dopamină şi izoproterenol sunt eficiente în controlul ritmului cardiac şi a tensiunii arteriale. Convulsiile au fost atenuate cu diazepam intravenos. Pot fi necesare măsuri generale de susţinere cum sunt respiraţie artificială asistată şi masaj cardiac extern.

Încercarea de eliminare prin hemoperfuzie are eficacitate limitată. Datorită legării în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 95%) şi volumului mare de distribuţie, hemodializa este ineficace.

Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa IC, codul ATC: C01BC03

Clorhidratul de propafenonă aparţine antiaritmicelor din grupul IC al clasificării Vaughan Williams, fiind un blocant al canalelor de sodiu cu activitate stabilizatoare de membrană. Blochează pătrunderea +

Na mai ales în faza rapidă a depolarizării (faza 0 a potenţialului de acţiune), deprimând mult viteza depolarizării sistolice. De asemenea, are şi un efect slab beta-blocant şi blocant al canalului de calciu, care nu sunt relevante la concentraţiile terapeutice. Propafenona scade viteza de conducere a impulsului (efect dromotrop negativ), creşte pragul de excitabilitate şi prelungeşte perioada refractară efectivă. Conducerea impulsului la nivelul căilor accesorii, ca în sindromul WPW, este inhibată, prin prelungirea perioadei refractare sau blocarea căii de conducere, atât în sens anterograd, cât mai ales retrograd.

Propafenona este un amestec racemic de S- şi R-propafenonă.

Propafenona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 1,9 până la 3,0

L/kg. Gradul de legare al propafenonei de proteinele plasmatice este dependent de concentraţie şi a scăzut de la 97,3% la 0,25 ng/mL până la 91,3% la 100 ng/mL.

Există două şabloane determinate genetic de metabolism al propafenonei. La peste 90% din pacienţi, medicamentul este metabolizat rapid şi extensiv cu un timp de înjumătăţire la eliminare de 2-10 ore (metabolizatori rapizi). Aceşti pacienţi metabolizează propafenona în 2 metaboliţi activi: 5-hidroxipropafenonă care este formată de CYP2D6 şi N-depropilpropafenona (norpropafenonă) care este formată de CYP3A4 şi CYP1A2. La mai puţin de 10% din pacienţi, metabolismul propafenonei este mai lent, deoarece metabolitul 5-hidroxi nu se formează sau se formează puţin (metabolizatori lenţi). Timpul de înjumătăţire la eliminare variază de la 2 la 10 ore pentru metabolizatorii rapizi şi între 10 şi 32 ore pentru metabolizatorii lenţi. Clearance-ul propafenonei este între 0,67 şi 0,81 L/h/kg.

Deoarece starea de echilibru se atinge în ziua 3 sau 4, regimul de dozare recomandat este acelaşi indiferent de tipul de metabolizator (rapid sau lent) pentru toţi pacienţii.

În cazul metabolizatorilor rapizi, calea saturabilă a hidroxilării (CYP2D6) determină o farmacocinetică nonliniară. La metabolizatorii lenţi, propafenona are o farmacocinetică liniară.

Variabilitatea inter- şi intra-individuală

În cazul clorhidratului de propafenonă există un grad considerabil de variabilitate individuală al farmacocineticii datorat în mare parte efectului de prim pasaj hepatic şi farmacocineticii nonliniare a metabolizatorilor rapizi. Marea variabilitate a nivelurilor sanguine necesită ca doza să fie crescută cu atenţie la pacienţi, acordând o atenţie deosebită la apariţia semnelor clinice şi electrocardiografice de toxicitate.

Expunerea la propafenonă la subiecţii în vârstă cu funcţie renală normală este înalt variabilă şi nu diferă semnificativ de subiecţii sănătoşi tineri. Expunerea la 5-hidroxipropafenonă a fost similară, dar expunerea la glucuronidele propafenonei a fost dublă.

La pacienţii cu insuficienţă renală, expunerea la propafenonă şi la 5-hidroxipropafenonă a fost similară cu cea de la grupul de control sănătos, însă a fost observată acumularea de metaboliţi glucuronidaţi.

Clorhidratul de propafenonă trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală renală.

Propafenona a demonstrat o biodisponibilitate orală crescută şi un timp de înjumătăţire crescut la pacienţii cu afectare hepatică. Doza trebuie ajustată la pacienţii cu boală hepatică.

Clearance-ul aparent al propafenonei la sugari şi copii cu vârste cuprinse între 3 zile şi 7,5 ani variază de la 0,13 până la 2,98 L/h/kg după administrarea intravenoasă sau orală, fără o legătură clară cu vârsta. Concentraţiile propafenonei la starea de echilibru după doză orală la 47 copii cu vârste între 1 zi şi 10,3 ani (media 2,2 luni) au fost cu 45% mai mari la copiii cu vârsta peste 1 an, în comparaţie cu cei cu vârsta sub 1 an. Deşi a existat o variabilitate interindividuală mare, monitorizarea EKG pare să fie mai potrivită pentru ajustarea dozelor decât concentraţiile plasmatice de propafenonă.

Toxicitate după administrare de doze repetate

În studiile de toxicitate după administrare de doze repetate de propafenonă i.v. s-a observat apariţia de tulburări neregulate reversibile ale spermatogenezei la maimuţe (de la 2 mg/kg/zi), iepuri (de la 0,5 mg/kg/zi) şi câini (de la 5 mg/kg/zi), însă nu şi la şobolani. La om, scăderea reversibilă a numărului de spermatozoizi a fost observată în cazuri izolate.

Studiile in vitro şi in vivo nu au demonstrat potenţial mutagen pentru propafenonă.

Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au adus dovezi pentru un potenţial carcinogen al propafenonei.

Toxicitate aupra funcţiei de reproducere

Deşi studiile aupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani nu au oferit dovezi de apariţie a unor disfuncţii, la diferite alte specii animale au fost observate tulburări ale spermatogenezei. La om, în unele cazuri a apărut o scădere reversibilă a numărului de spermatozoizi. Toxicitatea embrio-fetală a fost observată la şobolani şi iepuri, nivelul fără reacţii adverse fiind de 15 mg/kg/zi la speciile mai sensibile. Mortalitatea crescută a nou-născuţilor a apărut în situaţia unor dozaje toxice pentru mamă.

Nu sunt disponibile studii cu privire la posibilele efecte pe termen lung ale expunerii prenatale sau postnatale.

Glucoză monohidrat.

Apă pentru preparate injectabile.

Pentru administrarea în perfuzie, soluţia injectabilă de Propanorm nu trebuie diluată cu ser fiziologic deoarece poate produce creşterea temperaturii şi precipitarea substanţei.

După ambalare pentru comercializare - 5 ani

După prima deschidere: soluţia se utilizează imediat

După diluare (cu soluție perfuzabilă glucoză 50 mg/ml): soluţia se utilizează imediat.

Medicamentul ambalat pentru comercializare: Nu necesită condiții speciale de păstrare.

Atenţionare: A nu se congela!

După prima deschidere: soluţia se utilizează imediat.

După diluare (cu soluție perfuzabilă glucoză 50 mg/ml) - soluţia se utilizează imediat.

Cutie cu 2 tăvițe termoformate din plastic a câte 5 fiole din sticlă incoloră tip I, a câte 10 ml soluție injectabilă/perfuzabilă.

Fără cerințe speciale.

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Republica Cehă

13312/2020/01

Data primei autorizări: Iulie 2020

Iulie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .