PROCYSBI 25mg capsule gastrorezistente prospect medicament

PROCYSBI 25 mg capsule gastrorezistente

PROCYSBI 75 mg capsule gastrorezistente

PROCYSBI 25 mg capsulă gastrorezistentă

Fiecare capsulă gastrorezistentă conține cisteamină 25 mg (sub formă de mercaptamină bitartrat).

PROCYSBI 75 mg capsulă gastrorezistentă

Fiecare capsulă gastrorezistentă conține cisteamină 75 mg (sub formă de mercaptamină bitartrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă gastrorezistentă.

PROCYSBI 25 mg capsulă gastrorezistentă

Capsule de mărimea 3 (15,9 x 5,8 mm), de culoare albastru deschis, inscripționate cu '25 mg” cu cerneală albă și cu un capac albastru deschis inscripționat cu sigla 'PRO” cu cerneală albă.

PROCYSBI 75 mg capsulă gastrorezistentă

Capsule de mărimea 0 (21,7 x 7,6 mm), de culoare albastru deschis, inscripționate cu '75 mg” cu cerneală albă și cu un capac albastru închis inscripționat cu sigla 'PRO” cu cerneală albă.

PROCYSBI este indicat pentru tratamentul cistinozei nefropatice confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare și hepatice) la pacienții cu cistinoză nefropatică și întârzie dezvoltarea insuficienței renale, în cazul în care tratamentul este inițiat în primele faze ale bolii.

Tratamentul cu PROCYSBI trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul cistinozei.

Tratamentul cu cisteamină trebuie inițiat imediat după confirmarea diagnosticului (adică creștere a cistinei leucocitare) pentru a obține un beneficiu terapeutic maxim.

Concentrația de cistină leucocitară poate fi măsurată, de exemplu, printr-un număr de tehnici diferite, cum sunt subseturile leucocitare (de ex. analiza granulocitelor) sau analiza leucocitară mixtă, fiecare analiză având valori țintă diferite. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să se raporteze la obiectivele terapeutice specifice analizei furnizate de laboratoarele de testare individuale atunci când iau decizii privind diagnosticul și dozele de PROCYSBI la pacienții cu cistinoză. De exemplu, obiectivul terapeutic este reprezentat de menținerea unei concentrații a cistinei leucocitare < 1 nmol hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă), la 30 de minute după administrare. Pentru pacienții care urmează un tratament cu o doză stabilă de PROCYSBI și pentru cei care nu au acces ușor la o unitate adecvată pentru a li se măsura concentrația cistinei leucocitare, obiectivul tratamentului trebuie să fie reprezentat de menținerea concentrației plasmatice de cisteamină > 0,1 mg/l, la 30 de minute după administrare.

Intervale de timp pentru măsurare: PROCYSBI trebuie administrat o dată la 12 ore. Determinarea cistinei leucocitare și/sau a cisteaminei plasmatice trebuie obținută la 12,5 ore după administrarea dozei de seară în ziua anterioară și, prin urmare, la 30 de minute după administrarea dozei din dimineața următoare.

Trecerea pacienților de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată

Pacienții cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuți la o doză zilnică totală de PROCYSBI egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două și administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi (vezi pct. 4.4).

Pacienților care sunt trecuți de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la PROCYSBI trebuie să li se măsoare concentrațiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.

Pacienți adulți diagnosticați recent

Pacienții adulți diagnosticați recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreținere țintă pentru PROCYSBI. Doza de întreținere țintă este de 1,3 g/m2/zi, împărțită în două doze administrate la fiecare 12 ore (vezi tabelul 1 de mai jos). Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranță și dacă concentrația de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi (vezi pct. 4.4).

Valorile țintă menționate în RCP sunt obținute prin analiza leucocitară mixtă. Trebuie reținut faptul că obiectivele terapeutice pentru depleția de cistină sunt specifice analizei și analize diferite au obiective terapeutice specifice. Prin urmare, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să se raporteze la obiectivele terapeutice specifice analizei furnizate de laboratoarele de testare individuale.

Copii și adolescenți diagnosticați recent

Doza de întreținere țintă de 1,3 g/m2/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ține cont de suprafață și de greutate.

Tabelul 1: Doza recomandată

Greutate în kilograme Doza recomandată în mg

La fiecare 12 ore* 0-5 200 5-10 300 11-15 400 16-20 500 21-25 600 26-30 700 31-40 800 41-50 900 > 50 00

*Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentrației țintă de cistină leucocitară.

Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi.

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul își amintește de omiterea dozei cu mai puțin de patru ore înainte de următoarea doză, trebuie să se renunțe la doza omisă și să se revină la schema obișnuită de tratament. Nu trebuie să se dubleze doza.

Pacienți cu tolerabilitate scăzută

Pacienții cu tolerabilitate mai scăzută au totuși beneficii semnificative în cazul în care concentrațiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă).

Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/m2/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/m2/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranței și cu o incidență crescută a reacțiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată inițial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupțiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creșterea progresivă până valoarea dozei adecvate (vezi pct. 4.4).

Pacienți care efectuează ședințe de dializă sau post-transplant

Ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puțin tolerate (adică provoacă mai multe reacții adverse) la pacienții care efectuează ședințe de dializă. La acești pacienți se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor de cistină leucocitară.

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Acest medicament poate fi administrat prin înghițirea capsulelor intacte, precum și prin presărarea conținutului capsulelor (granule cu înveliș de protecție gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin sondă gastrică.

Capsulele sau conținutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate.

Administrarea cu alimente

Cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă.

Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente înghețate, cum este înghețata. Pacienții trebuie să încerce să evite în mod constant mesele și produsele lactate timp de cel puțin 1 oră înainte și 1 oră după administrarea PROCYSBI. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (∼ 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidrați) în timpul orei dinainte sau de după administrarea PROCYSBI. Este important ca PROCYSBI să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant și reproductibil în timp (vezi pct. 5.2).

La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspirație, capsulele trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate la pct. 6.6.

Pentru instrucțiuni privind medicamentul înainte de administrare, vezi pct. 6.6

* Hipersensibilitate la substanța activă, la orice formă de cisteamină (mercaptamină) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Hipersensibilitate la penicilamină.

* Alăptare.

Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi (vezi pct. 4.2).

Nu s-a dovedit că administrarea orală de cisteamină previne depunerile oculare de cristale de cistină; de aceea, dacă se utilizează o soluție oftalmică de cisteamină în acest scop, utilizarea acesteia trebuie continuată.

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenție, iar pacienta trebuie avertizată despre posibilul risc teratogen al cisteaminei (vezi pct. 4.6).

Capsulele întregi de PROCYSBI nu trebuie administrate la copii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici, din cauza riscului de aspirație (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate leziuni cutanate severe la pacienții tratați cu doze mari de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată sau alte săruri de cisteamină, care au răspuns la reducerea dozei de cisteamină.

Medicii trebuie să monitorizeze regulat pielea și oasele pacienților cărora li se administrează cisteamină.

Dacă apar anomalii cutanate sau osoase, doza de cisteamină trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită. Tratamentul poate fi reluat cu o doză mai mică sub supraveghere atentă, iar apoi doza se crește încet până la doza terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). În cazul în care apare o erupție cutanată severă, cum este eritem polimorf bulos sau necroliză epidermică toxică, cisteamina nu trebuie readministrată (vezi pct. 4.8).

Reacții gastrointestinale

Au fost raportate ulcer și sângerare gastrointestinală la pacienții cărora li s-a administrat cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Medicii trebuie să fie atenți în permanență la apariția semnelor de ulcer și sângerare și trebuie să informeze pacienții și/sau persoanele care îi supraveghează cu privire la semnele și simptomele de toxicitate gastrointestinală gravă și cu privire la pașii care trebuie urmați în cazul în care acestea apar.

Simptome ale tractului gastrointestinal, inclusiv greață, vărsături, anorexie și durere abdominală, au fost asociate cu cisteamina.

Stricturi ileo-cecale și ale intestinului gros (colonopatie fibrozantă) au fost descrise pentru prima dată la pacienții cu fibroză chistică cărora li s-au administrat doze mari de enzime pancreatice sub formă de comprimate cu un strat enteric de copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), unul dintre excipienții din PROCYSBI. Ca măsură de precauție, simptomele abdominale neobișnuite sau modificările simptomelor abdominale trebuie evaluate din punct de vedere medical pentru a exclude posibilitatea de colonopatie fibrozantă.

Reacții la nivelul sistemului nervos central (SNC)

Simptome ale SNC, cum sunt convulsii, letargie, somnolență, depresie și encefalopatie, au fost asociate cu cisteamina. Dacă apar simptome ale SNC, pacientul trebuie evaluat cu atenție, iar doza trebuie ajustată după caz. Pacienții nu trebuie să se angajeze în activități potențial periculoase până când efectele cisteaminei asupra performanțelor mentale nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.7).

Leucopenie și funcție hepatică anormală

Ocazional, cisteamina a fost asociată cu leucopenie reversibilă și cu funcție hepatică anormală. Prin urmare, trebuie monitorizate hemoleucograma și funcția hepatică.

Au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) și/sau papiloedem asociate tratamentului cu cisteamină bitartrat care s-au remis la adăugarea tratamentului cu diuretice (experiență acumulată ulterior punerii pe piață cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată). Medicii trebuie să instruiască pacienții să raporteze oricare dintre următoarele simptome: cefalee, tinitus, amețeli, greață, diplopie, vedere încețoșată, pierderea vederii, durere în spatele ochiului sau durere la mișcarea ochilor. Este necesară o examinare oftalmologică periodică pentru identificarea în fazele inițiale a acestei afecțiuni și trebuie asigurat tratamentul potrivit atunci când aceasta apare, pentru a preveni pierderea vederii.

PROCYSBI conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu poate fi exclus faptul că cisteamina este un inductor relevant din punct de vedere clinic al enzimelor CYP, un inhibitor al P-gp și al BCRP la nivel intestinal și un inhibitor al transportorilor de captare hepatică (OATP1B1, OATP1B3 și OCT1).

Administrarea concomitentă cu suplimente pe bază de electroliți și minerale

Cisteamina poate fi administrată împreună cu suplimente pe bază de electroliți (cu excepția bicarbonatului) și minerale necesare în tratamentul sindromului Fanconi, dar și cu vitamina D și cu hormon tiroidian. Bicarbonatul trebuie administrat cu cel puțin o oră înainte sau la o oră după

PROCYSBI pentru a evita potențiala eliberare timpurie a cisteaminei.

Indometacina și cisteamina au fost utilizate concomitent la unii pacienți. La pacienții cu transplanturi renale, cisteamina s-a utilizat concomitent cu tratamente antirejet.

Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni omeprazol și a PROCYSBI in vivo nu a indicat efecte asupra expunerii la cisteamină bitartrat.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul de teratogenitate și sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă adecvată în timpul tratamentului. Trebuie confirmat rezultatul negativ la testul de sarcină înainte de începerea tratamentului.

Nu există date adecvate privind utilizarea cisteaminei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv teratogeneză (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Efectul cistinozei netratate asupra sarcinii este, de asemenea, necunoscut. În consecință, cisteamina bitartrat nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar (vezi pct. 4.4).

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenție.

Nu se cunoaște dacă cisteamina este excretată în laptele matern la om. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute în studiile la animale la femele care alăptează și la nou-născuți (vezi pct. 5.3), alăptarea este contraindicată la femeile cărora li se administrează PROCYSBI (vezi pct. 4.3).

Au fost observate efecte asupra fertilității în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Azoospermia a fost raportată la pacienți bărbați cu cistinoză.

Cisteamina are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cisteamina poate provoca somnolență. La începutul tratamentului, pacienții trebuie să evite activitățile potențial periculoase până când efectele medicamentului asupra fiecărui individ devin cunoscute.

Pentru formularea cu eliberare imediată a cisteaminei bitartrat, se poate aștepta ca aproximativ 35% dintre pacienți să prezinte reacții adverse. Acestea implică în principal sistemul gastrointestinal și sistemul nervos central. Dacă aceste reacții apar la începutul tratamentului cu cisteamină, întreruperea temporară a tratamentului urmată de reintroducerea progresivă pot fi eficace în ameliorarea toleranței la medicament.

În studiile clinice la voluntari sănătoși, cele mai frecvente reacții adverse au fost simptomele gastrointestinale foarte frecvente (16%) și au apărut inițial ca episoade singulare care au avut o severitate ușoară sau moderată. Profilul reacțiilor adverse pentru subiecții sănătoși a fost similar cu profilul reacțiilor adverse la pacienți din punct de vedere al tulburărilor gastrointestinale (diaree și durere abdominală).

Frecvența reacțiilor adverse este definită utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și ˂1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și ˂1/100); rare (≥1/10 000 și ˂1/00); foarte rare (˂1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Frecvența: reacție adversă

Tulburări hematologice și limfatice Mai puțin frecvente: Leucopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: Reacție anafilactică

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente: Anorexie

Tulburări psihice Mai puțin frecvente: Nervozitate, halucinații

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee, encefalopatie

Mai puțin frecvente: Somnolență, convulsii

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Frecvența: reacție adversă

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Vărsături, greață, diaree

Frecvente: Durere abdominală, halitoză, dispepsie, gastroenterită

Mai puțin frecvente: Ulcer gastrointestinal

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente: Modificare a mirosului pielii, erupție cutanată subcutanat tranzitorie

Mai puțin frecvente: Modificări ale culorii părului, striuri cutanate, fragilitate cutanată (pseudotumori moluscoide la nivelul coatelor)

Tulburări musculo-scheletice și ale Mai puțin frecvente: Hiperextensie articulară, durere la țesutului conjunctiv nivelul membrului inferior, genu valgum, osteopenie, fractură prin compresie, scolioză.

Tulburări renale și ale căilor urinare Mai puțin frecvente: Sindrom nefrotic

Tulburări generale și la nivelul locului Foarte frecvente: Letargie, pirexie de administrare Frecvente: Astenie

Investigații diagnostice Frecvente: Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Experiența din studiile clinice cu PROCYSBI

În studiile clinice care au comparat PROCYSBI cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată, o treime dintre pacienți au prezentat tulburări gastrointestinale foarte frecvente (greață, vărsături, durere abdominală). De asemenea, au fost observate tulburări frecvente ale sistemului nervos (cefalee, somnolență și letargie) și tulburări generale frecvente (astenie).

Experiența ulterioară punerii pe piață cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată

În cursul tratamentului cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) asociată cu papiloedem; leziuni cutanate, pseudotumori moluscoide, striuri cutanate, fragilitate cutanată; hiperextensie articulară, durere la nivelul membrului inferior, genu valgum, osteopenie, fractură prin compresie și scolioză (vezi pct. 4.4).

S-au raportat două cazuri de sindrom nefrotic în primele 6 luni de la începutul tratamentului, cu recuperare progresivă după întreruperea tratamentului. Examenul histologic a evidențiat glomerulonefrită membranoasă de alotransplant renal într-unul din cazuri și nefrită interstițială de hipersensibilitate în celălalt caz.

S-au raportat câteva cazuri de pseudosindrom Ehlers-Danlos la nivelul coatelor, la copii tratați cronic cu doze mari din diferite medicamente pe bază de cisteamină (clorhidrat de cisteamină sau cistamină sau cisteamină bitartrat), acestea depășind în general doza maximă de 1,95 g/m2/zi. În câteva cazuri, aceste leziuni cutanate au fost asociate cu striuri cutanate și leziuni osoase evidențiate inițial cu ocazia unei examinări radiologice. Tulburările osoase raportate au fost genu valgum, dureri ale membrului inferior, hiperextensie articulară, osteopenie, fracturi prin compresie și scolioză. În cele câteva cazuri în care s-a efectuat examinarea histopatologică a pielii, rezultatele au sugerat angioendoteliomatoză.

Un pacient a decedat ulterior din cauza ischemiei cerebrale acute asociate cu vasculopatie gravă. La unii pacienți, leziunile cutanate de la nivelul coatelor au regresat după reducerea dozei de cisteamină cu eliberare imediată (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu cisteamină poate produce letargie progresivă.

În caz de supradozaj, se impun măsuri specifice de susținere a sistemelor respirator și cardiovascular.

Nu se cunoaște niciun antidot specific. Nu se cunoaște dacă cisteamina poate fi eliminată prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, aminoacizi și derivați, codul ATC: A16AA04.

Cisteamina este cel mai simplu aminotiol stabil și un produs de degradare al aminoacidului numit cisteină. Cisteamina participă în lizozomi la o reacție de substituție a tiol-disulfurii, transformând cistina în cisteină și disulfură mixtă de cisteină-cisteamină, ambele putând părăsi lizozomul la pacienții cu cistinoză.

Persoanele sănătoase și persoanele heterozigote pentru cistinoză prezintă, de obicei, concentrații de cistină leucocitară < 0,2 și, respectiv, sub 1 nmol de hemicistină/mg de proteină, măsurată prin analiza leucocitară mixtă. Persoanele cu cistinoză prezintă creșteri ale concentrațiilor de cistină leucocitară de peste 2 nmol de hemicistină/mg de proteină.

La acești pacienți se monitorizează cistina leucocitară pentru a se determina caracterul corespunzător al dozei, concentrațiile fiind măsurate la 30 de minute după administrare în timpul tratamentului cu

PROCYSBI.

Un studiu pivot farmacocinetic și farmacodinamic, încrucișat, randomizat, de fază 3 (care a fost, de asemenea, primul astfel de studiu randomizat cu cisteamină bitartrat cu eliberare imediată) a demonstrat că, la starea de echilibru, pacienții cărora li se administra PROCYSBI la fiecare 12 ore (Q12H) au menținut o depleție a concentrațiilor de cistină leucocitară comparabilă cu cea a cisteaminei bitartrat cu eliberare imediată administrată la fiecare 6 ore (Q6H). Au fost randomizați 43 de pacienți; randomizarea a inclus 27 de copii (cu vârste cuprinse între 6 și 12 ani), 15 adolescenți (cu vârste cuprinse între 12 și 21 de ani) și un (1) adult cu cistinoză și cu funcția renală nativă bazată pe estimarea ratei de filtrare glomerulară (RFG) (corectată pentru suprafața corporală) > 30 ml/minut/1,73 m2. Din acești 43 de pacienți, doi (2) frați au întrerupt tratamentul la sfârșitul primei perioade a studiului din cauza unei intervenții chirurgicale planificate anterior la unul dintre ei; 41 de pacienți au parcurs protocolul până la final. Doi (2) pacienți au fost excluși din analiza pe protocol deoarece, la aceștia, concentrația cistinei leucocitare a crescut cu mai mult de 2 nmol hemicistină/mg proteină în cursul perioadei de tratament cu cisteamină cu eliberare imediată. 39 de pacienți au fost incluși în analiza finală a eficacității primare pe protocol.

Tabelul 3: Compararea concentrațiilor cistinei leucocitare după administrarea de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată și PROCYSBI

Populația pe protocol (PP) (N=39) Cisteamină bitartrat cu eliberare imediată PROCYSBI

Concentrația cistinei leucocitare (Media LS ± SE) în 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05 nmol hemicistină/mg proteină*

Efectul tratamentului (Media LS ± SE; IÎ 95,8%; valoare p) 0,08 ± 0,03; 0,01 până la 0,15; <0,0001

Grupul tuturor pacienților care au putut fi evaluați (ITT) (N=41) Cisteamină bitartrat cu eliberare imediată PROCYSBI

Concentrața cistinei leucocitare (Media LS ± SE) în 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14 nmol hemicistină/mg proteină*

Efectul tratamentului (Media LS ± SE; IÎ 95,8%; valoare p) -0,21 ± 0,14; -0,48 până la 0,06; <0,001

*Măsurată prin analiza leucocitară mixtă 40 din 41 dintre pacienții care au ajuns la finalul studiului pivot de fază 3 au fost incluși într-un studiu prospectiv cu PROCYSBI care a rămas deschis atât timp cât PROCYSBI nu a putut fi prescris de către medicul curant al acestora. În studiul respectiv, cistina leucocitară măsurată prin analiza leucocitară mixtă s-a situat în medie sub valoarea optimă de control la < 1 nmol hemicistină/mg proteină. Rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) nu s-a modificat în timp la populația studiului.

Biodisponibilitatea relativă în comparație cu cisteamina cu eliberare imediată este de aproximativ 125%.

Consumul de alimente reduce absorbția PROCYSBI cu 30 de minute înainte de administrare (scăderea expunerii cu aproximativ 35%) și la 30 de minute după administrare (scăderea expunerii cu aproximativ 16 sau 45% pentru capsulele intacte și, respectiv, deschise). Consumul de alimente la două ore după administrare nu a influențat absorbția PROCYSBI.

Legarea cisteaminei de proteinele plasmatice in vitro, în principal de albumină, este de aproximativ 54% și este independentă de concentrația plasmatică a medicamentului în intervalul terapeutic.

S-a demonstrat că eliminarea cisteaminei nemodificate în urină variază între 0,3% și 1,7% din doza zilnică totală, la patru pacienți; cea mai mare parte a cisteaminei este eliminată sub formă de sulfat.

Datele in vitro sugerează că este probabil ca cisteamina bitartrat să fie metabolizată de mai multe enzime CYP, inclusiv de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP2E1.

CYP2A6 și CYP3A4 nu au fost implicate în metabolismul cisteaminei bitartrat în condiții experimentale.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al cisteaminei bitartrat este de aproximativ 4 ore.

Cisteamina bitartrat nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cisteamina bitartrat este un substrat al P-gp și OCT2, însă nu este substrat pentru BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 și OCT1. Cisteamina bitartrat nu este un inhibitor al OAT1,

OAT3 și OCT2.

Farmacocinetica cisteaminei bitartrat nu a fost studiată la grupe speciale de pacienți.

În studiile de genotoxicitate publicate pentru cisteamină, a fost raportată inducerea de aberații cromozomiale în linii celulare eucariotice în cultură., Studiile specifice cu cisteamină nu au evidențiat efecte mutagene în testul Ames sau efecte clastogene în testul micronucleului la șoarece. A fost realizat un studiu cu teste de evaluare a mutațiilor bacteriene inverse (testul 'Ames”) cu cisteamina bitartrat utilizată pentru PROCYSBI, iar cisteamina bitartrat nu a prezentat niciun efect mutagen în acest test.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere au evidențiat efecte embriotoxice și fetotoxice (resorbție și avort post-implantare) la șobolani, la o valoare a dozei de 100 mg/kg/zi, și la iepuri cărora li s-a administrat cisteamină 50 mg/kg/zi. Efectele teratogene au fost descrise la șobolani, atunci când cisteamina a fost administrată în timpul perioadei de organogeneză la o doză de 100 mg/kg/zi.

Această doză este echivalentă cu doza de 0,6 g/m2/zi la șobolan, care este puțin mai mică decât doza clinică de întreținere recomandată pentru cisteamină, adică 1,3 g/m2/zi. S-a observat reducerea fertilității la șobolani, la doza de 375 mg/kg/zi, doză la care creșterea ponderală a fost întârziată. La această doză, creșterea ponderală și supraviețuirea puilor în perioada alăptării au fost, de asemenea, reduse. Dozele mari de cisteamină reduc capacitatea femelelor de a-și alăpta puii. Dozele unice de medicament inhibă secreția de prolactină la animale.

Administrarea de cisteamină la șobolanii nou-născuți a provocat cataractă.

Dozele mari de cisteamină administrate pe cale orală sau parenterală produc ulcere duodenale la șobolani și la șoareci, dar nu și la maimuțe. Administrarea experimentală a acestui medicament produce o diminuare accentuată a somatostatinei la mai multe specii animale. Consecințele acestor fenomene în condițiile utilizării clinice a medicamentului nu sunt cunoscute.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu capsule gastrorezistente de cisteamină bitartrat.

Conținutul capsulei celuloză microcristalină copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) hipromeloză talc citrat de trietil laurilsulfat de sodiu

Învelișul capsulei gelatină dioxid de titan (E171) indigo carmin (E132)

Cerneală de inscripționare șelac povidonă K-17 dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

2 ani

Perioada de valabilitate a flaconului deschis: 30 de zile.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se ține recipientul bine închis pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

După deschidere, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

PROCYSBI 25 mg capsulă gastrorezistentă

Flacon alb din PEÎD de 50 ml care conține 60 de capsule gastrorezistente cu un cilindru desicator 2 în 1 și cu un cilindru pentru absorbția oxigenului, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii.

Fiecare flacon conține doi cilindri din plastic folosiți pentru protecția suplimentară împotriva aerului și a umezelii.

A se menține cei doi cilindri în fiecare flacon în timpul utilizării flaconului. Cilindrii pot fi aruncați împreună cu flaconul după utilizare.

PROCYSBI 75 mg capsulă gastrorezistentă

Flacon alb din PEÎD de 400 ml care conține 250 de capsule gastrorezistente cu un cilindru desicator 2 în 1 și cu doi cilindri pentru absorbția oxigenului, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii.

Fiecare flacon conține trei cilindri din plastic folosiți pentru protecția suplimentară împotriva aerului și a umezelii.

A se menține cei trei cilindri în fiecare flacon în timpul utilizării flaconului. Cilindrii pot fi aruncați împreună cu flaconul după utilizare.

Presărarea pe alimente

Capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau gem de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil - suc de fructe (de exemplu suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă.

Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare poate fi ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

Administrarea prin intermediul sondelor de alimentație enterală

Capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau gem de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă utilizând o seringă cu vârf tip cateter. Înainte de administrarea

PROCYSBI: eliberați butonul sondei de gastrostomă și atașați sonda de hrănire. Spălați cu 5 ml de apă pentru a curăța butonul. Extrageți amestecul în seringă. Se recomandă un volum maxim al amestecului de 60 ml în seringa cu vârf tip cateter pentru utilizare împreună cu o sondă de hrănire dreaptă sau pentru bolus. Poziționați deschiderea seringii care conține amestecul de PROCYSBI/sos de mere/gem de fructe în deschiderea sondei de hrănire și umpleți-o complet cu amestec; dacă apăsați ușor pe seringă și mențineți sonda de hrănire în poziție orizontală în timpul administrării, problemele legate de înfundare pot fi evitate. De asemenea, pentru evitarea înfundării se recomandă utilizarea unui aliment vâscos, cum este sosul de mere sau gemul de fructe, la o viteză de aproximativ 10 ml la 10 secunde până când seringa este complet goală. Repetați pașii de mai sus până la administrarea integrală a amestecului. După administrarea PROCYSBI, extrageți 10 ml suc de fructe sau apă în altă seringă și spălați sonda de gastrostomă, asigurându-vă că în aceasta nu rămân lipite urme de amestec de sos de mere/gem de fructe și granule.

Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare și poate fi ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. Nu trebuie păstrat nimic din amestec.

Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă

Capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opțiuni de administrare a dozei:

* opțiunea 1/seringă: se amestecă ușor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare.

* opțiunea 2/cană: se amestecă ușor timp de 5 minute într-o cană sau se agită ușor timp de 5 minute într-o cană acoperită (de exemplu cană cu capac și cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă.

Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare și poate fi ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma

Italia

EU/1/13/861/001

EU/1/13/861/002

Data primei autorizări: 06 septembrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 Iulie 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.