PROCYSBI 25mg magensaftresistente kapseln merkblatt medikamente

PROCYSBI 25 mg magensaftresistente Hartkapseln

PROCYSBI 75 mg magensaftresistente Hartkapseln

PROCYSBI 25 mg magensaftresistente Hartkapsel

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 25 mg Mercaptamin (Cysteamin) (als Mercaptamin[(R,R)-tartrat].

PROCYSBI 75 mg magensaftresistente Hartkapsel

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 75 mg Mercaptamin (Cysteamin) (als

Mercaptamin[(R,R)-tartrat].

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Magensaftresistente Hartkapsel.

PROCYSBI 25 mg magensaftresistente Hartkapsel

Hellblaue Hartkapsel der Größe 3 (15,9 x 5,8 mm) mit dem Aufdruck '25 mg“ in weißer Tinte undhellblaues Oberteil mit in weißer Tinte aufgedrucktem 'PRO“.

PROCYSBI 75 mg magensaftresistente Hartkapsel

Hellblaue Hartkapsel der Größe 0 (21,7 x 7,6 mm) mit dem Aufdruck '75 mg“ in weißer Tinte unddunkelblaues Oberteil mit in weißer Tinte aufgedrucktem 'PRO“.

PROCYSBI ist zur Behandlung der nachgewiesenen nephropathischen Cystinose indiziert.

Mercaptamin bremst die Anhäufung von Cystin in bestimmten Zellen (z. B. Leukozyten, Muskel- und

Leberzellen) bei Patienten mit nephropathischer Cystinose; bei frühzeitigem Behandlungsbeginnverzögert Mercaptamin die Entstehung eines Nierenversagens.

Die Einleitung der PROCYSBI-Therapie sollte unter der Kontrolle eines Arztes erfolgen, der über

Erfahrung in der Behandlung von Cystinose verfügt.

Die Mercaptamintherapie muss umgehend nach Bestätigung der Diagnose einer nephropathischen

Cystinose (z. B. anhand eines erhöhten leukozytären Cystingehaltes) eingeleitet werden, damit einhöchstmöglicher therapeutischer Nutzen erreicht wird.

Der Cystingehalt der Leukozyten kann mit einer Reihe unterschiedlicher Methoden bestimmt werden,z. B. mit spezifischen Leukozyten-Untergruppen (z. B. Granulozyten-Assay) oder mittels

Leukozytengemisch-Assay, wobei für jeden Assay unterschiedliche Zielwerte bestehen. Angehörigevon Gesundheitsberufen sollten sich bei Entscheidungen hinsichtlich der Diagnose und der Dosierungvon PROCYSBI für Patienten mit Cystinose auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen

Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Ziele beziehen. Zum Beispiel besteht dastherapeutische Ziel darin, den Cystingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei

Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) 30 min nach der Einnahme zu halten. Bei Patienten,die PROCYSBI in stabiler Dosierung einnehmen und die keinen einfachen Zugang zu einer

Einrichtung haben, in der ihr leukozytärer Cystingehalt bestimmt werden kann, besteht das

Therapieziel darin, die Mercaptaminkonzentration im Plasma über 0,1 mg/l 30 min nach der Einnahmezu halten.

Zeitpunkt der Bestimmung: PROCYSBI sollte alle 12 Stunden eingenommen werden. Die

Bestimmung des Cystingehalts der Leukozyten und/oder des Mercaptamingehalts im Plasma muss12,5 Stunden nach der vorabendlichen Einnahme erfolgen und damit 30 Minuten nach der folgendenmorgendlichen Einnahme.

Umstellung von Patienten von Mercaptamin[(R,R)-tartrat]-Hartkapseln mit sofortiger Freisetzung

Patienten mit Cystinose, die Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung einnehmen, könnenauf eine tägliche Gesamtdosis PROCYSBI umgestellt werden, die ihrer vorigen täglichen Gesamtdosis

Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung entspricht. Die tägliche Gesamtdosis sollte aufzwei Gaben aufgeteilt werden, die im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden. Die empfohlene

Höchstdosis Mercaptamin beträgt 1,95 g/m2/Tag. Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tagwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die von Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung auf PROCYSBI umgestelltwerden, sollten 2 Wochen nach der Umstellung und anschließend alle 3 Monate ihren leukozytären

Cystingehalt bestimmen lassen, damit überprüft werden kann, ob die oben beschriebene optimale

Dosis erreicht wurde.

Neu diagnostizierte erwachsene Patienten

Bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten sollte die PROCYSBI-Dosis zu Behandlungsbeginn1/6 bis 1/4 der angestrebten Erhaltungsdosis betragen. Die angestrebte Erhaltungsdosis beträgt1,3 g/m2/Tag, aufgeteilt auf zwei Gaben, die im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden (siehe

Tabelle 1 unten). Die Dosis sollte erhöht werden, wenn der Patient das Arzneimittel gut verträgt undder Cystingehalt der Leukozyten weiterhin über 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmungmittels Leukozytengemisch-Assay) liegt. Die empfohlene Höchstdosis Mercaptamin beträgt1,95 g/m2/Tag. Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angegebenen Zielwerte werden mittels

Leukozytengemisch-Assay erhalten. Es ist zu beachten, dass die therapeutischen Ziele für die

Cystindepletion Assay-spezifisch sind und für unterschiedliche Assays spezifische Behandlungszielebestehen. Aus diesem Grund sollten sich Angehörige von Gesundheitsberufen auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Ziele beziehen.

Neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche

Die angestrebte Erhaltungsdosis von 1,3 g/m2/Tag kann entsprechend der folgenden Tabelleangenähert ermittelt werden, wobei sowohl die Körperoberfläche als auch das Körpergewichtberücksichtigt wird.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis

Körpergewicht in Empfohlene Dosis in mg

Kilogramm alle 12 Stunden*0-5 2005-10 30011-15 40016-20 50021-25 60026-30 70031-40 80041-50 900> 50 1 000

*Zur Erreichung des Ziel-Cystingehalts der Leukozyten können höhere

Dosen erforderlich sein.

Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen.

Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Ist jedoch diefolgende Einnahme innerhalb der nächsten vier Stunden fällig, sollte die vergessene Einnahmeübersprungen und anschließend wieder das verschriebene Einnahmeschema eingehalten werden. Die

Dosis darf nicht verdoppelt werden.

Patienten, die das Arzneimittel schlecht vertragen

Auch Patienten, die das Arzneimittel schlechter vertragen, erfahren noch einen erheblichen Nutzen,wenn ihr leukozytärer Cystingehalt unter 2 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels

Leukozytengemisch-Assay) liegt. Um dies zu erreichen, kann die Mercaptamindosis bis auf maximal1,95 g/m2/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 1,95 g/m2/Tag Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger

Freisetzung wurde mit einer erhöhten Rate von Behandlungsabbrüchen aufgrund von

Unverträglichkeit sowie einer erhöhten Rate unerwünschter Ereignisse assoziiert. Wenn Mercaptaminanfangs wegen gastrointestinaler (GI) Symptome oder vorübergehender Hautausschläge schlechtvertragen wird, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen und mit einer niedrigeren Dosiswiederaufgenommen werden. Anschließend sollte die Dosis schrittweise auf den angestrebten Wertgesteigert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dialysepatienten und transplantierte Patienten

Gelegentlich wurde festgestellt, dass Dialysepatienten bestimmte Mercaptaminformen weniger gutvertragen (d. h., es treten mehr unerwünschte Ereignisse auf). Bei diesen Patienten ist eineengmaschigere Kontrolle des leukozytären Cystingehalts erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cystingehaltüberwacht werden.

Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cystingehaltüberwacht werden.

Zum Einnehmen.

Dieses Arzneimittel kann durch Schlucken der intakten Kapseln eingenommen werden oder indem der

Kapselinhalt (magensaftresistent beschichtete Kügelchen) auf Nahrungsmittel gestreut wird. Es kannauch über eine Magensonde gegeben werden.

Die Kapseln oder der Kapselinhalt darf nicht zermahlen oder zerkaut werden.

Einnahme mit Nahrungsmitteln

Mercaptamin[(R,R)-tartrat] kann zusammen mit saurem Fruchtsaft oder mit Wasser eingenommenwerden.

Mercaptamin[(R,R)-tartrat] sollte nicht zusammen mit fett- oder proteinreichen Nahrungsmitteln odermit gefrorenen Nahrungsmitteln wie Eiscreme eingenommen werden. Patienten sollten innerhalb von1 Stunde vor und 1 Stunde nach der Einnahme von PROCYSBI konsequent darauf verzichten,

Mahlzeiten und Milchprodukte zu sich zu nehmen. Wenn es nicht möglich ist, während dieses

Zeitraums nüchtern zu bleiben, kann innerhalb der Stunde vor und nach der Einnahme von

PROCYSBI eine kleine Menge Nahrung (ungefähr 100 Gramm) verzehrt werden (vorzugsweise

Kohlenhydrate). Es ist jedoch wichtig, dass die Einnahme von PROCYSBI im Verhältnis zum Verzehrvon Nahrungsmitteln stets auf die gleiche, reproduzierbare Weise erfolgt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern im Alter bis zu sechs Jahren, bei denen ein Aspirationsrisiko besteht, sollten die

Hartkapseln geöffnet und der Inhalt auf Nahrung oder Flüssigkeit gestreut werden wie in Abschnitt 6.6beschrieben.

Für Hinweise zu dem Arzneimittel vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, jegliche Form von Mercaptamin (Cysteamin) odereinen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

* Überempfindlichkeit gegen Penicillamin.

* Stillzeit.

Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bislang wurde nicht nachgewiesen, dass oral angewendetes Mercaptamin die Einlagerung von

Cystinkristallen im Auge verhindert. Daher sollten Patienten, die zu diesem Zwecke

Mercaptamin-haltige Augenlösungen erhalten, diese weiterverwenden.

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdachtwerden, und die Patientin muss über das mit der Einnahme von Mercaptamin verbundene Risiko der

Teratogenität aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Kindern unter sechs Jahren dürfen wegen der Aspirationsgefahr keine intakten PROCYSBI-

Hartkapseln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist über schwerwiegende Hautläsionen bei Patienten berichtet worden, die mit hohen Dosen von

Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung oder anderen Mercaptaminsalzen behandeltwurden. Die Hautläsionen haben auf eine Verringerung der Mercaptamindosis angesprochen. Ärztesollten Haut und Knochen von Patienten, die Mercaptamin erhalten, routinemäßig überwachen.

Wenn sich Störungen an Haut oder Knochen bemerkbar machen, sollte die Mercaptamindosisverringert oder die Einnahme abgebrochen werden. Die Behandlung kann unter sorgfältiger

Überwachung mit einer geringeren Dosis wiederaufgenommen werden und dann allmählich auf diegeeignete therapeutische Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn sich ein schwerer

Hautausschlag entwickelt, wie z. B. eine Erythema multiforme bullosa (Stevens-Johnson-Syndrom)oder eine toxische epidermale Nekrolyse, sollte die Mercaptaminbehandlung nichtwiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Gastrointestinaltrakt

Bei Patienten, die Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung erhalten haben, wurde übergastrointestinale Geschwüre und Blutungen berichtet. Ärzte sollten aufmerksam auf Anzeichen für

Geschwüre und Blutungen achten und Patienten und/oder Betreuer über die Anzeichen und Symptomeschwerer gastrointestinaler Toxizität informieren sowie über die Maßnahmen, die im Falle ihres

Auftretens zu ergreifen sind.

Mit Mercaptamin sind gastrointestinale Symptome wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und

Bauchschmerzen in Verbindung gebracht worden.

Strikturen des Ileozökalbereichs und des Dickdarms (fibrosierende Kolonopathie) wurden zum ersten

Mal bei Mukoviszidosepatienten beschrieben, die hohe Dosen pankreatischer Enzyme in

Tablettenform erhielten. Diese Tabletten waren mit einer magensaftresistenten Beschichtung aus

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) versehen, einem der sonstigen Bestandteile von

PROCYSBI. Als Vorsichtsmaßnahme sollten ungewöhnliche abdominale Symptome oder

Änderungen abdominaler Symptome medizinisch beurteilt werden, um eine fibrosierende

Kolonopathie auszuschließen.

Zentralnervensystem (ZNS)

Mit Mercaptamin sind ZNS-Symptome wie Krampfanfälle, Lethargie, Somnolenz, Depressionen und

Enzephalopathie in Verbindung gebracht worden. Wenn ZNS-Symptome auftreten, sollte der Patientsorgfältig untersucht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Patienten sollten keine potenziellgefährlichen Tätigkeiten ausüben, bevor die Auswirkungen von Mercaptamin auf ihre geistige

Leistungsfähigkeit bekannt sind (siehe Abschnitt 4.7).

Leukopenie und Leberfunktionsstörungen

Mercaptamin wurde gelegentlich mit reversibler Leukopenie und Leberfunktionsstörungen in

Verbindung gebracht. Daher sollten die Leukozytenzahl und die Leberfunktion überwacht werden.

Es gibt Berichte über das Auftreten von benigner intrakranieller Hypertonie (oder Pseudotumor cerebri(PTC)) und/oder Stauungspapillen während der Behandlung mit Mercaptamin[(R,R)-tartrat], die nach

Zusatztherapie mit einem Diuretikum abgeklungen sind (Anwendungsbeobachtung nach

Markteinführung von Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung). Ärzte sollten Patientenanweisen, sie über die folgenden Symptome zu unterrichten: Kopfschmerzen, Tinnitus, Schwindel,

Übelkeit, Diplopie, verschwommenes Sehen, Sehverlust, Schmerzen hinter den Augen oder beim

Bewegen der Augen. Um diese Erkrankung frühzeitig zu erkennen, ist eine regelmäßige Untersuchungder Augen erforderlich, und bei ihrem Auftreten sollte zur Vorbeugung gegen Sehverlust zeitnah eine

Behandlung eingeleitet werden.

PROCYSBI enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Mercaptamin ein klinisch relevanter Induktor von CYP-

Enzymen, ein Inhibitor von P-gp und BCRP im Darm und ein Inhibitor der Aufnahmetransporter

OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 in der Leber ist.

Gleichzeitige Anwendung mit Elektrolyt- und Mineralstoffersatzmitteln

Mercaptamin kann in Kombination mit den zur Behandlung des Fanconi-Syndroms erforderlichen

Elektrolyt- und Mineralstoffersatzmitteln (außer Bicarbonat) sowie mit Vitamin D und

Schilddrüsenhormonen gegeben werden. Bicarbonat sollte mindestens eine Stunde vor oder eine

Stunde nach PROCYSBI eingenommen werden, um eine mögliche vorzeitige Freisetzung von

Mercaptamin zu vermeiden.

Indomethacin und Mercaptamin wurden bei einigen Patienten gleichzeitig angewendet. Beinierentransplantierten Patienten wurde eine Behandlung gegen die Abstoßung des Transplantats beigleichzeitiger Anwendung von Mercaptamin durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpen-Inhibitors Omeprazol mit PROCYSBI hatte invivo keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Mercaptamin[(R,R)-tartrat].

Frauen im gebärfähigen Alter müssen über das Risiko der Teratogenität aufgeklärt werden undangewiesen werden, während der Behandlung eine geeignete Methode der Empfängnisverhütunganzuwenden. Ein negativer Schwangerschaftstest muss vor Behandlungsbeginn bestätigt werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Verwendung von Mercaptamin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Auswirkungeneiner unbehandelten Cystinose auf die Schwangerschaft sind ebenfalls nicht bekannt. Aus diesem

Grund darf Mercaptamin[(R,R)-tartrat] während der Schwangerschaft, insbesondere während desersten Trimesters, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4).

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdachtwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Mercaptamin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Ergebnisse vontierexperimentellen Studien an säugenden Muttertieren und neugeborenen Jungtieren (siehe

Abschnitt 5.3) ist PROCYSBI während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). Bei männlichen Cystinosepatienten wurde über Azoospermie berichtet.

Mercaptamin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Mercaptamin kann zu Schläfrigkeit führen. Zu Beginn der Behandlung sollten Patienten so lange keinemöglicherweise gefährlichen Tätigkeiten ausüben, bis die Auswirkungen des Arzneimittels auf siebekannt sind.

Im Fall der Mercaptamin[(R,R)-tartrat] -Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung kann davonausgegangen werden, dass bei etwa 35 % der Patienten Nebenwirkungen auftreten. Diese betreffen vorallem den Verdauungstrakt und das Zentralnervensystem. Wenn diese Nebenwirkungen zu Beginn der

Mercaptamintherapie auftreten, kann die Verträglichkeit unter Umständen verbessert werden, indemdie Behandlung vorübergehend abgesetzt und anschließend schrittweise wieder aufgenommen wird.

In klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen waren die hauptsächlichen Nebenwirkungen sehrhäufig auftretende gastrointestinale Symptome (16 %), vorwiegend als einzelne Episoden vongeringem oder mittlerem Schweregrad. Das Nebenwirkungsprofil bei gesunden Probanden war im

Hinblick auf gastrointestinale Störungen (Durchfall und Bauchschmerzen) dem Nebenwirkungsprofilbei Patienten ähnlich.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben:

Tabelle 2: Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems Gelegentlich: Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen Sehr häufig: Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Nervosität, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Enzephalopathie

Gelegentlich: Somnolenz, Krampfanfälle

Erkrankungen des Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall

Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Atemgeruch, Dyspepsie,

Gastroenteritis

Gelegentlich: Magen-Darm-Geschwür

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Abnormaler Körpergeruch, Hautausschlag

Unterhautgewebes Gelegentlich: Veränderung der Haarfarbe,

Hautstreifen, Sprödigkeit der Haut (molluskoider

Pseudotumor im Bereich der Ellbogen)

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Gelegentlich: Gelenk-Überstreckung,und Knochenerkrankungen Beinschmerzen, Genu valgum (X-Bein),

Osteopenie, Kompressionsfraktur, Skoliose

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: Lethargie, Pyrexie

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Asthenie

Untersuchungen Häufig: Abnormale Leberfunktionstests

Erfahrungen mit PROCYSBI aus klinischen Studien

In klinischen Studien, bei denen PROCYSBI mit Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger

Freisetzung verglichen wurde, zeigte ein Drittel der Patienten sehr häufige gastrointestinale Störungen(Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen). Häufige Störungen des Zentralnervensystems(Kopfschmerzen, Somnolenz und Lethargie) und häufige allgemeine Beschwerden (Asthenie) wurdenebenfalls beobachtet.

Erfahrungen mit Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung nach der Markteinführung

Im Zusammenhang mit Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung wurde über benigneintrakranielle Hypertonie (oder Pseudotumor cerebri (PTC)) mit Stauungspapillen; Hautläsionen,molluskoide Pseudotumoren, Hautstreifen, Sprödigkeit der Haut; Gelenk-Überstreckung,

Beinschmerzen, Genu valgum (X-Bein), Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

Ferner wurde über zwei Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet, die innerhalb von sechs Monatennach Beginn der Therapie auftraten und bei denen nach Abbruch der Behandlung zunehmende

Erholung eintrat. In einem Fall zeigten histologische Untersuchungen eine membranöse

Glomerulonephritis des Nierenallotransplantats und im anderen Fall eine allergische interstitielle

Nephritis.

Bei Kindern, die eine chronische Behandlung mit hohen Dosen von unterschiedlichen

Mercaptaminpräparaten (Mercaptaminchlorhydrat oder Mercaptamin oder

Mercaptamin[(R,R)-tartrat]) erhielten, wobei die maximale Tagesdosis von 1,95 g/m2 meistüberschritten wurde, wurde vereinzelt über das Auftreten eines Syndroms ähnlich dem

Ehlers-Danlos-Syndrom im Bereich der Ellbogen berichtet. In einigen Fällen waren diese

Hautläsionen mit Hautstreifen und Knochenläsionen assoziiert, die erstmals bei einer

Röntgenuntersuchung auffielen. Bei den berichteten Knochenerkrankungen handelte es sich um Genuvalgum (X-Beine), Beinschmerzen und Überstreckung der Gelenke sowie Osteopenie,

Kompressionsfrakturen und Skoliose. In den wenigen Fällen, in denen eine histopathologische

Untersuchung der Haut vorgenommen wurde, ließen die Ergebnisse auf eine Angioendotheliomatoseschließen. Ein Patient verstarb anschließend an den Folgen einer akuten Zerebralischämie mitausgeprägter Vaskulopathie. Bei einigen Patienten regredierten die Hautläsionen an den Ellbogen nacheiner Verringerung der Dosis des Mercaptamins mit sofortiger Freisetzung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Überdosierung von Mercaptamin kann es zu progressiver Lethargie kommen.

Im Falle einer Überdosierung ist eine geeignete Unterstützung von Atmung und Herz-Kreislauf-

System erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Mercaptamindurch Hämodialyse aus dem Körper eliminiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Aminosäuren und Derivate, ATC-Code: A16AA04.

Mercaptamin ist das einfachste stabile Aminothiol und ein Abbauprodukt der Aminosäure Cystein.

Mercaptamin ist in den Lysosomen an einer Thiol-Disulfid-Austauschreaktion beteiligt, bei der Cystinin Cystein und ein gemischtes Cystein-Mercaptamin-Disulfid umgewandelt wird, die bei Patienten mit

Cystinose beide aus den Lysosomen austreten können.

Die Leukozyten gesunder Personen und von Personen, die für Cystinose heterozygot sind, haben einen

Cystingehalt von unter 0,2 bzw. normalerweise unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmungmittels Leukozytengemisch-Assay). Bei Personen mit Cystinose liegt der leukozytäre Cystingehaltdagegen bei über 2 nmol Hemicystin/mg Protein.

Bei diesen Patienten wird der leukozytäre Cystingehalt überwacht, um zu überprüfen, ob die

Dosierung angemessen ist. Dabei wird bei einer Behandlung mit PROCYSBI die Konzentration30 Minuten nach der Einnahme bestimmt.

In einer zulassungsrelevanten, randomisierten Cross-Over-Studie der Phase III zur Pharmakokinetikund Pharmakodynamik (die darüber hinaus die erste randomisierte Studie mit Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung überhaupt war) wurde gezeigt, dass bei Patienten, die PROCYSBIalle 12 Stunden (Q12H) erhielten, im Steady-State eine vergleichbare anhaltende Depletion desleukozytären Cystingehalts erreicht wurde wie bei Patienten, die Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mitsofortiger Freisetzung alle 6 Stunden (Q6H) erhielten. Dreiundvierzig (43) Patienten mit Cystinoseund erhaltener Nierenfunktion auf Basis geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (GFR, korrigierthinsichtlich der Körperoberfläche) > 30 ml/min/1,73 m2 wurden randomisiert; davon warensiebenundzwanzig (27) Patienten Kinder (im Alter von 6 bis 12 Jahren), fünfzehn (15) waren

Jugendliche (im Alter von 12 bis 21 Jahren) und ein (1) Patient war erwachsen. Von diesen43 Patienten traten am Ende der ersten Crossover-Phase zwei (2) Geschwister aus der Studie aus, dabei einem (1) der beiden eine zuvor geplante Operation durchgeführt wurde. Einundvierzig (41)

Patienten schlossen die Studienbehandlung ab. Zwei (2) Patienten wurden aus der Per-Protokoll-

Analyse ausgeschlossen, da ihr leukozytärer Cystingehalt während der Phase der Behandlung mit

Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung auf über 2 nmol Hemicystin/mg Protein anstieg.

Neununddreißig (39) Patienten wurden bei der abschließenden primären Per-Protokoll-

Wirksamkeitsanalyse berücksichtigt.

Tabelle 3: Vergleich des leukozytären Cystingehalts nach Einnahme von

Mercaptamin[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung und PROCYSBI

Per-Protokoll-(PP-)Population (N = 39)

Mercaptamin[(R,R)-tartrat]mit sofortiger Freisetzung PROCYSBI

Leukozytärer Cystingehalt(LS-Mittelwert ± SE) in 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05nmol Hemicystin/mg Protein*

Behandlungseffekt(LS-Mittelwert ± SE; 95,8%-KI; p-Wert) 0,08 ± 0,03; 0,01 bis 0,15; < 0,0001

Alle auswertbaren Patienten (ITT-Population) (N = 41)

Mercaptamin[(R,R)-tartrat]mit sofortiger Freisetzung PROCYSBI

Leukozytärer Cystingehalt(LS-Mittelwert ± SE) in 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14nmol Hemicystin/mg Protein*

Behandlungseffekt(LS-Mittelwert ± SE; 95,8-%-KI; p-Wert) -0,21 ± 0,14; -0,48 bis 0,06; < 0,001

*Bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay

Vierzig von einundvierzig (40/41) Patienten, die die Phase III-Zulassungsstudie abschlossen, wurdenin eine prospektive Studie mit PROCYSBI aufgenommen, die so lange durchgeführt wurde, wie

PROCYSBI nicht vom behandelnden Arzt der Patienten verschrieben werden konnte. In dieser Studiewar der leukozytäre Cystinwert (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) im Durchschnittimmer unter optimaler Kontrolle und war < 1 nmol Hemicystin/mg Protein. Die geschätzteglomeruläre Filtrationsrate (eGFR) der Studienpopulation änderte sich im Zeitverlauf nicht.

Die relative Bioverfügbarkeit beträgt etwa 125 % im Vergleich zu Mercaptamin mit sofortiger

Freisetzung.

Es wurde eine Verminderung der Resorption von PROCYSBI durch den Verzehr von Nahrung30 Minuten vor (Abnahme der Exposition um etwa 35 %) und 30 Minuten nach der Einnahme(Abnahme der Exposition um 16 bzw. 45 % bei intakten bzw. geöffneten Kapseln) beobachtet. Der

Verzehr von Nahrung zwei Stunden nach der Einnahme beeinflusste die Resorption von PROCYSBInicht.

Die Plasmaproteinbindung von Mercaptamin in vitro, vor allem an Albumin, beträgt etwa 54 % und istinnerhalb des therapeutischen Bereichs unabhängig von der Arzneimittelkonzentration.

Die Ausscheidung von unverändertem Mercaptamin im Urin lag bei vier Patienten zwischen 0,3 %und 1,7 % der gesamten Tagesdosis. Mercaptamin wird überwiegend als Sulfat ausgeschieden.

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass Mercaptamin[(R,R)-tartrat] wahrscheinlich von mehreren

CYP-Enzymen metabolisiert wird, darunter CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 und CYP2E1. CYP2A6 und CYP3A4 waren unter den entsprechenden experimentellen

Bedingungen nicht an der Metabolisierung von Mercaptamin[(R,R)-tartrat] beteiligt.

Die Eliminationshalbwertzeit von Mercaptamin[(R,R)-tartrat] beträgt etwa 4 Stunden.

Mercaptamin[(R,R)-tartrat] ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.

In vitro: Mercaptamin[(R,R)-tartrat] ist ein Substrat von P-gp und OCT2, jedoch kein Substrat von

BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT1. Mercaptamin[(R,R)-tartrat] ist kein Inhibitorvon OAT1, OAT3 und OCT2.

Die Pharmakokinetik von Mercaptamin[(R,R)-tartrat] bei besonderen Patientengruppen ist nichtuntersucht worden.

Obwohl in veröffentlichten Studien zu Mercaptamin über eine Induktion von

Chromosomenaberrationen in kultivierten eukaryotischen Zelllinien berichtet wurde, zeigte sich inspezifischen Studien mit Mercaptamin[(R,R)-tartrat] im Ames-Test keine mutagene Wirkung und im

Micronucleus-Test an der Maus keine klastogene Wirkung. Mit dem für PROCYSBI verwendeten

Mercaptamin[(R,R)-tartrat] wurde ein Rückmutationsassay in Bakterien (Ames-Test) durchgeführt,bei dem Mercaptamin[(R,R)-tartrat] keine mutagene Wirkung zeigte.

Reproduktionstoxikologische Studien zeigten embryo-/fetotoxische Effekte (Resorption und

Postimplantationsverlust) unter Verwendung einer Mercaptamindosis von 100 mg/kg/Tag bei Rattenund von 50 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Teratogene Effekte sind bei Ratten beobachtet worden, denen

Mercaptamin während der Organogeneseperiode in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag gegebenwurde.

Dies entspricht bei der Ratte 0,6 g/m²/Tag und ist etwas weniger als die empfohlene klinische

Erhaltungsdosis von Mercaptamin (1,3 g/m2/Tag). Reduzierte Fertilität wurde bei Ratten bei Gabe von375 mg/kg/Tag beobachtet, eine Dosis, bei der die Gewichtszunahme verzögert war. Bei dieser Dosiswaren auch die Gewichtszunahme und die Überlebensrate des Wurfes während der Laktationreduziert. Mercaptamin beeinträchtigt in hoher Dosierung die Fähigkeit der Muttertiere zum Säugenihrer Jungen. Einzelne Gaben des Arzneimittels hemmen bei Tieren die Prolaktinsekretion.

Die Gabe von Mercaptamin führte bei neugeborenen Ratten zu Katarakten.

Hohe Mercaptamindosen führen sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Anwendung zu

Duodenalulzera bei Ratten und Mäusen, nicht jedoch bei Affen. Experimentelle Anwendung des

Arzneimittels führt bei verschiedenen Tierspezies zu einer Verarmung an Somatostatin. Die Folgenhiervon auf die klinische Anwendung des Arzneimittels sind nicht bekannt.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit magensaftresistenten Mercaptamin[(R,R)-tartrat]-

Hartkapseln durchgeführt.

Mikrokristalline Cellulose

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Hypromellose

Talkum

Triethylcitrat

Natriumdodecylsulfat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Schellack

Povidon (K-17)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nach Anbruch: 30 Tage

Im Kühlschrank lagern (2 °C - -8 °C). Nicht einfrieren.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nach Anbruch nicht über 25 ºC lagern.

PROCYSBI 25 mg magensaftresistente Hartkapsel

Weiße 50 ml-HDPE-Flasche mit einem 2-in-1-Trockenmittelbehältnis und einem

Sauerstoffabsorberbehältnis mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die60 magensaftresistente Hartkapseln enthält.

Jede Flasche enthält zwei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.

Die Behältnisse sollten während der Verwendung der Flasche in der Flasche bleiben. Nach Gebrauchkönnen die Behältnisse mit der Flasche entsorgt werden.

PROCYSBI 75 mg magensaftresistente Hartkapsel

Weiße 400 ml-HDPE-Flasche mit einem 2-in-1-Trockenmittelbehältnis und zwei

Sauerstoffabsorberbehältnissen mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die250 magensaftresistente Hartkapseln enthält.

Jede Flasche enthält drei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.

Die Behältnisse sollten während der Verwendung der Flasche in der Flasche bleiben. Nach Gebrauchkönnen die Behältnisse mit der Flasche entsorgt werden.

Aufstreuen auf Nahrung

Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm

Apfelmus oder Fruchtmarmelade gestreut. Der Inhalt wird vorsichtig in die weiche Nahrungeingerührt, sodass sich das Mercaptamingranulat mit dem Nahrungsmittel mischt. Die gesamte

Mischung sollte aufgegessen werden. Anschließend können 250 ml einer geeigneten sauren

Flüssigkeit wie Fruchtsaft (z. B. Orangensaft oder ein sonstiger saurer Fruchtsaft) oder Wassergetrunken werden. Die Mischung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Herstellung gegessen undkann vom Zeitpunkt der Herstellung bis zum Verzehr gekühlt werden.

Gabe über eine Magensonde

Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm

Apfelmus oder Fruchtmarmelade gestreut. Der Inhalt wird vorsichtig in die weiche Nahrungeingerührt, sodass sich das Mercaptamingranulat mit dem Nahrungsmittel mischt. Die Mischung wirddann mithilfe einer Katheterspitzenspritze über eine Magensonde, eine nasogastrale Sonde oder eine

Gastrostomie-/Jejunostomiesonde gegeben. Vor der Verabreichung von PROCYSBI: Lösen Sie den

Verschluss der G-Sonde und bringen Sie die Ernährungssonde an. Spülen Sie mit 5 ml Wasser, umden Verschluss zu reinigen. Ziehen Sie die Mischung in die Spritze auf. Für gerade oder Bolus-

Ernährungssonden wird ein maximales Mischungsvolumen von 60 ml in einer Katheterspitzenspritzeempfohlen. Platzieren Sie die Öffnung der Spritze mit der PROCYSBI/Apfelmus/Fruchtmarmelade-

Mischung in der Öffnung der Ernährungssonde und füllen Sie sie vollständig mit der Mischung:

Drücken Sie leicht auf die Spritze und halten Sie die Ernährungssonde während der Verabreichungwaagerecht, um Verstopfungsprobleme zu vermeiden. Zur Vermeidung von Verstopfungen empfiehltes sich zudem, das dickflüssige Lebensmittel wie Apfelmus oder Fruchtmarmelade mit einer

Geschwindigkeit von etwa 10 ml alle 10 Sekunden zu verabreichen, bis die Spritze vollständig entleertist. Wiederholen Sie den beschriebenen Schritt, bis die Mischung vollständig verabreicht wurde.

Ziehen Sie nach der Verabreichung von PROCYSBI 10 ml Fruchtsaft oder Wasser in eine andere

Spritze auf und spülen Sie die G-Sonde durch, um sicherzustellen, dass nichts von der

Apfelmus/Fruchtmarmelade- und Granulat-Mischung an der G-Sonde haften bleibt.

Die Mischung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Herstellung gegeben und kann vom Zeitpunktder Herstellung bis zur Einnahme gekühlt werden. Reste der Mischung dürfen nicht aufbewahrtwerden.

Aufstreuen auf Orangensaft oder sonstigen sauren Fruchtsaft oder Wasser

Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 bis150 ml sauren Fruchtsaft oder Wasser gestreut. Die Optionen für die Anwendung sind nachstehendaufgeführt:

* Option 1/Spritze: Mercaptamingranulat und sauren Fruchtsaft oder Wasser 5 Minuten langvorsichtig mischen und die Mischung anschließend in eine Dosierspritze füllen.

* Option 2/Tasse: Mercaptamingranulat und sauren Fruchtsaft oder Wasser in einer Tasse5 Minuten lang vorsichtig mischen oder in einer Tasse mit Deckel (z. B. einer Schnabeltasse)5 Minuten lang vorsichtig schütteln. Die Mischung anschließend trinken.

Die Mischung muss innerhalb von 30 Minuten nach der Herstellung eingenommen (getrunken) undkann vom Zeitpunkt der Herstellung bis zur Einnahme gekühlt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italien

EU/1/13/861/001

EU/1/13/861/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.09.2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26.07.2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.