PRIVIGEN 100mg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Privigen 100 mg/ml soluţie perfuzabilă

Imunoglobulină umană normală (Ig IV)*

Un ml conţine:

Imunoglobulină umană normală .................................................................................................... 100 mg (puritate IgG minim 98%)

Fiecare flacon a 25 ml soluţie conţine: imunoglobulină umană normală 2,5 g

Fiecare flacon a 50 ml soluţie conţine: imunoglobulină umană normală 5 g

Fiecare flacon a 100 ml soluţie conţine: imunoglobulină umană normală 10 g

Fiecare flacon a 200 ml soluţie conţine: imunoglobulină umană normală 20 g

Fiecare flacon a 400 ml soluţie conţine: imunoglobulină umană normală 40 g

Împărţirea subclaselor de IgG (valori aproximative):

IgG1 ....................... 69 %

IgG2 ....................... 26 %

IgG3 ......................... 3 %

IgG4 ......................... 2 %

Conţinutul maxim de IgA este de 25 micrograme/ml.

*Produs din plasmă de la donatori umani.

Excipienţi cu efecte cunoscute:

Privigen conţine L-prolină aproximativ 250 mmol/l (interval: 210 până la 290).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă.

Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal.

Privigen este o soluţie izotonă, cu o osmolaritate aproximativă de 320 mOsmol/kg.

Tratament de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:

* Sindroame de imunodeficienţă primară (IDP) cu afectare a sintezei de anticorpi (vezi pct. 4.4).

* Imunodeficiențe secundare (IDS) la pacienții care prezintă infecții severe sau recurente, ineficacitate a tratamentului antimicrobian și fie anomalii specifice dobândite ale anticorpilor (PSAF)*, fie valori serice ale IgG <4 g/l.

* PSAF = eșecul creșterii de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi IgG la vaccinurile pneumococice polizaharidice și polipeptidice.

Imunomodulare la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:

* Trombocitopenie imună primară (TIP) la pacienţi cu risc crescut de sângerare sau anterior unei intervenţii chirurgicale, pentru a corecta numărul de trombocite.

* Sindrom Guillain Barré.

* Boală Kawasaki (în asociere cu acidul acetilsalicilic; vezi pct. 4.2).

* Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (CIDP). La copiii şi adolescenţii cu CIDP, există doar o experienţă limitată privind utilizarea imunoglobulinelor pe cale intravenoasă.

* Neuropatie motorie multifocala (MMN).

Tratamentul de substituţie trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul imunodeficienţelor.

Doza şi schema terapeutică se stabilesc în funcţie de indicaţii.

În tratamentul de substituţie, este posibil să fie necesar ca doza să fie ajustată individual în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustarea la pacienții cu greutate mică sau la cei supraponderali.

Următoarele scheme terapeutice sunt prezentate ca recomandări.

Tratament de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară (IDP)

Schema terapeutică trebuie să asigure obţinerea unei concentraţii plasmatice minime a IgG (măsurate înainte de administrarea următoarei perfuzii) de cel puţin 6 g/l sau în intervalul normal de referință pentru vârsta populației. Pentru echilibrare sunt necesare trei până la şase luni de la iniţierea taratamentului. Doza iniţială recomandată este de 0,4 până la 0,8 g/kg greutate corporală (g. c.) administrată o dată, continuând cu o doză de cel puţin 0,2 g/kg g. c. la interval de 3 până la 4 săptămâni.

Doza necesară pentru a atinge concentraţia plasmatică minimă a IgG de 6 g/l este de aproximativ 0,2 până la 0,8 g/kg g. c./lună. După ce s-a atins starea de echilibru, intervalul dintre administrări variază între 3 până la 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime a IgG trebuie măsurate şi evaluate având în vedere incidența infecției. Pentru a reduce rata infecțiilor bacteriene, poate fi necesar să se mărească doza și să se urmărească niveluri mai ridicate.

Imunodeficiențele secundare (așa cum sunt definite la pct. 4.1)

Regimul dozaj trebuie să atingă un nivel minim a IgG (măsurat înainte de următoarea perfuzie) de cel puțin 6g/l sau în intervalul nomal de referință pentru vârsta populației. Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg g. c. la interval de trei până la patru săptămâni.

Valorile minime ale IgG trebuie măsurate și evaluate în legătură cu incidența infecției. Doza trebuie ajustată, după cum este necesar, pentru a obține o protecție optimă împotriva infecțiilor, o creștere putând fi necesară la pacienții cu infecție persistentă; o scădere a dozei poate fi luată în considerare atunci când pacientul nu mai prezintă semne de infecție.

Trombocitopenie imună primară (TIP)

Există două scheme de tratament alternative:

* O doză de 0,8 până la 1g/kg g. c. administrată în prima zi; această doză se poate repeta o dată în decurs de 3 zile

* O doză de 0,4 g/kg g. c. administrată zilnic, timp de 2 până la 5 zile.

Tratamentul poate fi repetat în caz de recidivă.

Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg g. c. şi zi timp de 5 zile (posibilă repetare a dozei în caz de recidivă).

Boala Kawasaki

O doză de 2,0 g/kg g. c. trebuie administrată ca doză unică.

Pacienţii trebuie să utilizeze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic.

Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)*

Doza iniţială recomandată este de 2 g/kg g. c., administrată fracţionat, timp de 2 până la 5 zile consecutive, ulterior administrându-se doze de menţinere de 1 g/kg g. c., timp de 1 până la 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni.

Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă tratamentul este eficient, tratamentul pe termen lung trebuie să fie supus aprobării medicilor pe baza răspunsului pacientului și a răspunsului de întreținere. Este posibil ca dozajul și intervalele să fie adaptate în funcție de evoluția individuală a bolii.

Neuropatie motorie multifocală (MMN)

Doza inițială: 2 g/kg administrată în decursul a 2-5 zile consecutive.

Doza de întreținere: 1 g/kg la interval de 2 până la 4 săptămâni sau 2 g/kg la interval de 4-8 săptămâni.

Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu. Dacă se observă un efect insuficient al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă tratamentul este eficace, decizia de tratament pe termen lung trebuie luată de medic, în funcție de răspunsul pacientului. Dozele și intervalele dintre administrări pot fi adaptate în funcție de evoluția individuală a bolii.

Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Indicaţie Doza Frecvenţa injectărilor

Imunodeficienţele primare (IDP) doza iniţială: 0,4 - 0,8 g/kg g.c.

doza de menținere : la interval de 3 până la 4 săptămâni 0,2 - 0,8 g/kg g.c. pentru a obţine concentraţii plasmatice minime ale IgG de cel puţin 6 g/l

Imunodeficienţele secundare (așa cum 0,2 - 0,4 g/kg g.c. la interval de 3 până la 4 săptămâni sunt definite la pct. 4.1) pentru a obţine concentraţii plasmatice minime ale IgG de cel puţin 6 g/l

Trombocitopenie imună primară (TIP) 0,8 - 1 g/kg g.c. în prima zi, cu posibilitate de repetare o dată în decurs de 3 zile sau 0,4 g/kg g.c./zi timp de 2 până la 5 zile

Sindrom Guillain-Barré 0,4 g/kg g.c./zi timp de 5 zile

Boala Kawasaki 2 g/kg g.c. într-o singură doză, în asociere cu acidul acetilsalicilic doza iniţială: doza se administrează fracţionat, timp de

Polineuropatie demielinizantă 2 g/kg g.c. 2-5 zile inflamatorie cronică (PDIC)* doza de menţinere: timp de 1- 2 zile, la interval de 3 1 g/kg g. c. săptămâni

Neuropatie motorie multifocală (MMN) doza iniţială: în decursul a 2-5 zile consecutive 2 g/kg g.c.

doza de menţinere: la interval de 2 până la 4 săptămâni 1 g/kg g.c.

sau sau 2 g/kg g.c. la interval de 4-8 săptămâni

*Doza se bazează pe doza utilizată în studiile clinice efectuat cu Privigen. Durata de tratament de peste 25 săptămâni trebuie să fie la aprecierea medicului, având la bază răspunsul pacientului şi menţinerea acestui răspuns pe termen îndelungat. Poate fi necesar ca dozele şi intervalele dintre administrări să fie ajustate în funcţie de evoluţia individuală a bolii.

Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (0 - 18 ani) nu diferă faţă de cele recomandate la adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.

Nu sunt disponibile dovezi care să necesite o ajustare a dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei decât dacă este justificat clinic, vezi pct. 4.4.

Nu este necesară ajustarea dozei decât dacă este justificat clinic, vezi pct. 4.4.

Pentru utilizare intravenoasă.

Privigen trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu o viteză iniţială de administrare de 0,3 ml/kg g. c. şi oră, timp de aproximativ 30 minute. Dacă este bine tolerată (vezi pct. 4.4), viteza de administrare poate fi crescută treptat, până la 4,8 ml/kg g. c. şi oră.

În cazul pacienţilor cu IDP care au tolerat administrarea cu o viteză de 4,8 ml/kg şi oră, viteza de perfuzare poate fi treptat crescută până la maxim 7,2 ml/kg şi oră.

Dacă se doreşte diluarea anterior perfuzării, Privigen poate fi diluat în soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie finală de 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobuline umane) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi şi pct. 4.4).

Pacienții cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi împotriva IgA, deoarece administrarea unui medicament care conține IgA poate duce la anafilaxie.

Pacienţi cu hiperprolinemie tip I sau II.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Anumite reacţii adverse severe pot fi asociate cu viteza de administrare. Viteza de administrare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, iar în timpul administrării trebuie observate toate simptomele.

Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent: - în cazul unei viteze crescute de perfuzare, - la pacienții cu hipogamaglobulinemie sau agamaglobulinemie, cu sau fără deficit de IgA, - la pacienţii cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în cazuri rare, când medicamentul conţinând imunoglobulină umană normală este schimbat cu altul sau când a trecut un interval lung de la ultima perfuzie.

Potenţialele complicaţii pot fi adesea prevenite dacă se asigură că pacienţii: - nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală, perfuzând la început medicamentul foarte lent (0,3 ml/kg şi oră), - sunt monitorizaţi cu atenţie, observând orice simptom care apare în timpul perfuzării. În mod special, pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul conţinând Ig IV sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare trebuie monitorizaţi în timpul perfuzării iniţiale şi în prima oră după administrarea primei perfuzii, pentru a observa eventualele reacţii adverse. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.

În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.

Tratamentul necesar depinde de tipul şi gravitatea reacţiei adverse.

În cazul tuturor pacienţilor, administrarea de Ig IV necesită: - hidratare adecvată înainte de iniţierea perfuziei cu Ig IV - monitorizarea diurezei - monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale creatininei - evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu diabet zaharat care necesită diluarea Privigen pentru obţinerea unor concentraţii mai reduse, trebuie luată în considerare concentraţia glucozei din soluţia de diluare recomandată.

Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare. Ele pot apărea în cazul pacienţilor care prezintă anticorpi anti-IgA.

Administrarea de Ig IV nu este indicată la pacienţii care prezintă deficit selectiv de IgA, la care deficitul de IgA este singura anomalie de interes.

Rareori, imunoglobulina umană normală poate provoca o scădere marcată a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactoidă, chiar şi la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu imunoglobulină umană normală.

În caz de şoc, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc.

Medicamentele Ig IV pot conţine anticorpi în funcţie de grupa sanguină, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aglutinarea in vivo a hematiilor cu imunoglobulină, generând o reacţie antiglobulină directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică se poate dezvolta ulterior terapiei Ig IV, din cauza sechestrării crescute a hematiilor. Procesul de fabricație al Privigen include o etapă de cromatografie de inumoafinitate (CIA) care reduce în mod specific anticorpii grupei de sânge A și B (izoaglutine A și B). Datele clinice cu Privigen fabricate cu etapa de CIA arată reduceri statistic semnificative ale anemiei hemolitice (vezi pct. 4.8, pct 5).

Au existat cazuri izolate de afectare a funcţiei renale/insuficienţă renală asociată cu hemoliză sau coagulare intravasculară diseminată şi deces.

Următorii factori de risc sunt asociaţi cu apariţia hemolizei: utilizarea unor doze mari, fie sub formă de administrare unică sau divizate pe parcursul mai multor zile; grupa sanguină diferită de 0 şi stările inflamatorii coexistente. Deoarece hemoliza a fost raportată frecvent la pacienţii cu grupa sanguină diferită de 0 cărora li se administrează doze mari pentru alte indicaţii decât IDP, se recomandă o atenţie crescută. Rareori, s-a raportat hemoliza la pacienţii cărora li s-a administrat tratament de substituţie pentru IDP.

Pacienţii trataţi cu Ig IV trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome clinice de hemoliză. Dacă apar semne și/sau simptome de hemoliză în timpul sau după o perfuzie cu Ig IV, întreruperea tratamentului cu Ig IV trebuie luată în considerare de către medicul curant (vezi pct. 4.8).

S-a raportat apariţia sindromului de meningită aseptică în asociere cu tratamentul cu Ig IV (vezi pct. 4.8). Sindromul începe, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig IV.

Simptomele pot include cefalee severă, rigiditate nucală, somnolență, febră, fotofobie, greață și vărsături. Investigaţiile lichidului cefalorahidian sunt frecvent pozitive, cu pleocitoză până la câteva mii de celule per mm3, predominant din seria granulocitară, şi valori ale proteinelor până la câteva sute de mg/dl.

SMA poate apărea mai frecvent în asociere cu tratamentul cu doze mari de Ig IV (2 g/kg g. c.) și/sau perfuzarea rapidă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pacienții care prezintă astfel de semne și simptome ar trebui să primească un examen neurologic amănunțit inclusiv investigații ale lichidului cefalorahidian pentru a exclude alte cauze ale meningitei.

Întreruperea tratamentului cu Ig IV a determinat ameliorarea SMA în decurs de câteva zile fără sechele.

Pacienții cu SMA recurent în asociere cu tratamentul cu Ig IV trebuie monitorizați pentru apariția sau agravarea simptomelor care pot evolua către edem la nivelul creierului (edem cebral). Edemul la nivelul creierului (edem cebral) prezintă riscul unui rezultat letal.

Există dovezi clinice privind asocierea dintre administrarea de Ig IV şi evenimentele tromboembolice cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (inclusiv apoplexia), embolia pulmonară şi tromboza venoasă profundă, asociere care se presupune a fi legată de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin afluxul mare de imunoglobuline la pacienţii care prezintă risc. Prescrierea şi administrarea de Ig IV trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru apariţia unor evenimente tromboembolice (cum sunt vârsta înaintată, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat şi antecedentele de afecţiuni vasculare sau episoade trombotice, pacienţii cu boli trombofilice dobândite sau ereditare, cei cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţii cu hipovolemie severă, pacienţii cu afecţiuni care cresc vâscozitatea sanguină).

La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin Ig IV trebuie administrate cu viteza minimă de perfuzare şi în cea mai mică doză care poate fi utilizată, pe baza observațiilor clinice.

S-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii trataţi cu Ig IV. În majoritatea cazurilor, s-au identificat factori de risc cum sunt: insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 ani.

Parametrii renali trebuie evaluați înainte de perfuzia cu Ig IV, în special la pacienții considerați că prezintă un risc crescut de apariție a insuficienței renale acute și din nou la intervale adecvate.

În caz de insuficienţă renală, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Ig IV.

În timp ce aceste raportări de disfuncţie renală sau de insuficienţă renală acută s-au asociat cu administrarea mai multor medicamente pe bază de Ig IV autorizate conţinând diferiţi excipienţi cum sunt zahăr, glucoză şi maltoză, cele care conţin zahăr ca stabilizator s-au asociat cu o proporţie anormal de mare din numărul total. La pacienţii care prezintă risc poate fi luată în considerare utilizarea medicamentelor cu Ig IV care nu conţin zahăr. Privigen nu conţine zahăr, maltoză sau glucoză.

La pacienţii care prezintă risc de insuficienţă renală acută, medicamentele cu Ig IV trebuie perfuzate cu viteza minimă posibilă şi administrate în cea mai mică doză eficace, pe baza observațiilor clinice.

Leziune pulmonară acută indusă de transfuzie (LPAIT) La pacienții cărora li s-a administrat Ig IV, au existat unele raportări de edem pulmonar necardiogen

Leziune pulmonară acută indusă de transfuzie (LPAIT).

LPAIT se caracterizează prin hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră și hipotensiune arterială. Simptomele LPAIT de obicei se dezvoltă în timpul sau în decurs de 6 ore de la tranfuzie, adesea în 1-2 ore. Prin urmare, trebuie monitorizați pacienții care primesc Ig IV, iar perfuzia cu Ig IV trebuie oprită imediat în caz de reacții adverse pulmonare. LPAIT este o afecțiune care poate pune viața în pericol și necesită folosirea imediată a unităților de terapie intensivă.

Interferenţă cu testele serologice

După injectarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a titrurilor diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina obţinerea unor rezultate fals pozitive la testele serologice.

Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru detectarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul antiglobulinic direct (DAT, testul Coombs direct).

Microoorganisme transmisibile

Privigen este produs din plasmă umană. Măsurile standard de prevenire a infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei probe donate şi a rezervei de plasmă pentru a evidenţia markerii specifici ai infecţiei şi introducerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficiente pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează medicamente preparate din plasmă sau sânge uman, nu poate fi exclusă în totalitate posibilitatea de transmitere a unor agenţi infecţioşi.

Aceasta se aplică şi în cazul virusurilor necunoscute sau noi şi a altor agenţi patogeni.

Măsurile adoptate sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC) şi pentru virusuri neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) şi parvovirusul B19.

Experienţa clinică nu a evidenţiat transmiterea hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin imunoglobuline şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa împotriva virusurilor o are conţinutul de anticorpi.

Acest medicament conține mai puțin de 2,3 mg sodiu la 100 ml, echivalent cu 0,12% din consumul maxim zilnic de sodiu recomandat de OMS, de 2 g pentru un adult.

Deşi datele disponibile sunt limitate, se anticipează ca aceleaşi avertizări, precauţii şi factori de risc să fie valabile la copii şi adolescenţi. În raportările după punerea pe piaţă, se menţionează că administrarea de doze mari de Ig IV la copii, în indicaţiile aprobate, în special boala Kawasaki, este asociată cu o frecvenţă crescută de raportare a reacţiilor hemolitice, în comparaţie cu administrarea Ig

IV la copii, în alte indicaţii.

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobuline poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt vaccinurile rujeolic, parotiditic, rubeolic şi varicelic pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.

Diuretice de ansă

Evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă.

Deşi datele disponibile sunt limitate, se anticipează ca la copii şi adolescenţi să apară aceleaşi interacţiuni.

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate şi, de aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide şi la cele care alăptează. S-a demonstrat că medicamentele care conţin Ig IV traversează placenta, în proporţie crescută în cursul celui de al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului.

Studiile experimentale efectuate la animale cu excipientul L-prolină nu au demonstrat toxicitate directă sau indirectă care să afecteze gestația, dezvoltarea embrionară sau fetală.

Imunoglobulinele se elimină în laptele matern şi pot contribui la protecţia nou născutului faţă de microorganismele cu poartă de intrare prin mucoase.

Experienţa clinică privind imunoglobulinele sugerează faptul că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra fertilităţii.

Privigen are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, de exemplu amețeli (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să dispară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului privind siguranţa

Ocazional, pot apărea reacţii adverse cum sunt: frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi lombalgii moderate în conexiune cu administrarea intravenoasă a imunoglobulinei umane.

Rareori, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar dacă pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările anterioare.

După administrarea de imunoglobulină umană normală, s-au observat cazuri de meningită aseptică reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat - cu frecvență necunoscută).

Reacţii hemolitice reversibile au fost observate la pacienţi, în special la cei cu grupele sanguine A, B,

AB, în cursul tratamentului de imunomodulare. Mai rar, anemia hemolitică care necesită transfuzie s-ar putea dezvolta ca urmare a unui tratament Ig IV cu doze mari (vezi pct. 4.4).

S-au observat creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.

Foarte rar: leziune pulmonară acută indusă de transfuzie (LPAIT) şi reacţii tromboembolice cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, embolia pulmonară şi tromboze venoase profunde.

S-au efectuat șapte studii clinice cu Privigen, care au inclus pacienţi cu IDP, TIP şi PDIC. În studiul pivot cu privire la IDP, au fost incluşi şi trataţi cu Privigen 80 de pacienți. Dintre aceştia, 72 au încheiat cele 12 luni de tratament. În studiul de prelungire cu privire la IDP, au fost incluşi şi trataţi cu

Privigen 55 de pacienți. Un alt studiu clinic a inclus 11 pacienți cu IDP în Japonia. Două studii cu privire la TIP au fost efectuate fiecare cu 57 de pacienţi. Două studii cu privire la PDIC au fost efectuate cu 28 de pacienți, respectiv 207 de pacienţi.

Majoritatea reacţiilor adverse (RA) observate în cele șapte studii clinice au fost uşoare până la moderate.

Tabelul următor prezintă un rezumat al RA raportate în cele șapte studii, grupate conform Clasificării

MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO), termeni preferați (TP) și frecvență.

Frecvenţele au fost evaluate conform următoarelor convenţii: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000). Pentru reacții adverse raportate spontan după punerea pe piaţă, frecvența raportării este clasificată ca necunoscută.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descreșterii frecvenței.

Clasificarea Reacţia adversă Frecvenţa pe Frecvenţa pe

MedDRA pe pacient pefuzie aparate, sisteme și oragane (ASO)

Infecții și infestații Meningită aseptică Mai puţin Rare frecvente

Tulburări Anemie, hemoliză (inclusiv anemie Frecvente Mai puţin hematologice şi hemolitică)β, leucopenie frecvente limfatice Anizocitoză (inclusiv microcitoză), Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Trombocitoză Rare

Scădere a numărului de neutrofile Necunoscută Necunoscută

Tulburări ale Hipersensibilitate Frecvente Mai puţin sistemului imunitar frecvente

Șoc anafilactic Necunoscută Necunoscută

Tulburări ale Cefalee (inclusiv durere la nivelul sistemului nervos sinusurilor, migrenă, senzație de disconfort Foarte Foarte la nivel cranian, cefalee produsă de frecvente frecvente supratensionarea musculaturii)

Ameţeli (inclusiv vertij) Frecvente Mai puţin frecvente

Somnolență Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Tremor Rare

Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie Mai puţin Rare frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială, eritem facial Mai puţin tranzitoriu (inclusiv bufeuri, hiperemie) frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente Rare

Evenimente tromboembolice, vasculită Mai puţin Rare (inclusiv afecțiune vasculară periferică) frecvente

Afecțiune pulmonară acută indusă de Necunoscută Necunoscută transfuzie

Tulburări Dispnee (inclusiv durere toracică, Frecvente Mai puţin respiratorii, toracice disconfort la nivelul toracelui, respiraţie frecvente şi mediastinale dureroasă)

Tulburări gastro- Greată, vărsături, diaree Frecvente Frecvente intestinale Dureri abdominale Mai puţin frecvente

Tulburări Hiperbilirubinemie Frecvente Rare hepatobiliare

Afecţiuni cutanate şi Afecțiuni cutanate (inclusiv erupţie Frecvente Frecvente ale ţesutului cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, subcutanat erupție cutanată maculopapulară, eritem, exfoliere a pielii)

Tulburări musculo- Mialgie (inclusiv spasme musculare, Frecvente Mai puţin scheletice şi ale rigiditate musculo-scheletală, dureri frecvente ţesutului conjunctiv musculo-scheletice)

Tulburări renale şi Proteinurie, creștere a creatininei Mai puţin Rare ale căilor urinare frecvente

Insuficiență renală acută Necunoscută Necunoscută

Tulburări generale şi Dureri (inclusiv dureri de spate, dureri la la nivelul locului de nivelul extremităților, artralgie, dureri la administrare nivelul gâtului, dureri la nivelul feței), febră cu valori mari (inclusiv frisoane), , Foarte Frecvente afecţiune asemănătoare gripei (inclusiv frecvente rinofaringită, dureri faringolaringiene, vezicule orofaringiene, presiune la nivelul gâtului)

Oboseală, Frecvente

Astenie (inclusiv slăbiciune musculară) Frecvente Mai puțin frecvente

Dureri la nivelul locului de injectare Mai puțin Rare (inclusiv disconfort la nivelul locului de frecvente perfuzare)

Investigaţii Scădere a valorii hemoglobinei (inclusiv Frecvente Mai puțin diagnostice scădere a numărului de eritrocite, scădere a frecvente hematocritului), test Coombs (direct) pozitiv, creştere a valorii serice a alaninaminotransferazei, creştere a valorii serice a aspartataminotransferazei, creștere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei β Frecvența este calculată pe baza studiilor finalizate înainte de implementarea etapei de Cromatografie de imunoafinitate (CIA) în procesul de fabricație al Privigenului. Într-un studiu de siguranță post-autorizare (PASS): 'Utilizare Privigen și anemia hemolitică la adulți și copii și profilul de siguranță al

Privigenului la copii cu PDIC- Un studiu observațional în spital, de cohortă, în SUA ”, evaluând datele a 7.759 de pacienți care au primit Privigen identificând 4 cazuri de anemie hemolitică după CIA comparativ cu 9.439 de pacienți care au primit Privigen identificând 47 de cazuri de anemie hemolitică înainte de CIA (valoarea inițială), s-a demonstrat o reducere semnificativă statistic cu 89% a ratei globale a anemiei hemolitice probabile pe baza unui raport al ratei incidenței de 0,11 ajustat pentru pecienții internați/în ambulatoriu, vârstă, sex, dozade Privigen și indicația pentru utilizarea Privigen (valoarea p<0.01). Cazurile probabile de anemie hemolitică au fost definite printr-un cod international de clasificare a bolilor (ICD)-9 sau (ICD)-10, cod de externare din spital specific pentru anemia hemolitică. Cazurile posibile de anemie hemolitică au constat într-o recție de transfuzie nespecificată identificată prin codurile de externare (ICD)-9 sau (ICD)-10 sau prin revizuirea descrierilor taxelor spitalicești în asociere temporală cu o haptoglobină, un test direct sau antiglobulină indirectă efectuată în timpul anemiei hemolitice.

Pentru siguranța în ceea ce privește transmiterea microorganismelor patogene și detalii suplimentare cu privire la factorii de risc vezi pct. 4.4.

În studiile clinice efectuate cu Privigen la pacienţi copii şi adolescenţi, nu au existat diferenţe între copii, adolescenţi şi adulţi în ceea ce priveşte frecvenţa, natura şi severitatea reacţiilor adverse.

În raportările după punerea pe piaţă se menţionează că procentul de cazuri de hemoliză, faţă de totalul cazurilor raportate, este puţin mai mare la copii decât la adulţi. Pentru detalii privind factorii de risc şi recomandările de monitorizare vă rugăm să citiţi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care prezintă risc, incluzând pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Grupa farmacoterapeutică: ser imun şi imunoglobuline, imunoglobuline umane normale pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02

Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG) cu un spectru larg de anticorpi împotriva microorganismelor patogene.

Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi la populaţia normală. De obicei, este preparată din rezerve de plasmă provenind de la minim 1000 donatori. Conţine o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G proporţională cu cea din plasma umană nativă. Dozele adecvate din acest medicament pot restabili până la valori normale concentraţiile de imunoglobulină G scăzute în mod patologic și astfel ajută la combaterea infecțiilor.

Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este complet elucidat, dar include efecte imunomodulatoare.

Siguranţa şi eficacitatea medicamentului Privigen au fost evaluate în 7 studii prospective, deschise, cu un singur braţ, multicentrice efectuate în Europa (studiile PTI, IDP şi PDIC), Japonia (studiile IDP și

PDIC) și respectiv în SUA (studiile IDP și PDIC).

Date suplimentare de siguranță au fost colectate într-un studiu post-autorizare (PASS), un studiu observațional multicentric la pacienții cu diferite afecțiuni imunologice efectuat în SUA.

IDP

Studiul pivot IDP a inclus un număr total de 80 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 69 ani. La 19 copii (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 11 ani), 12 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani) şi 49 adulţi s-a administrat tratament cu Privigen pe o perioadă de 12 luni. S-au administrat 1038 perfuzii, 272 (la 16 pacienţi) în schema terapeutică cu durata de 3 săptămâni şi 766 (la 64 pacienţi) în schema terapeutică cu durata de 4 săptămâni. Valoarea mediană a dozelor administrate în cadrul schemelor terapeutice cu durata de 3 săptămâni şi de 4 săptămâni a fost aproape identică (428,3 mg IgG/kg, faţă de 440,6 mg IgG/kg).

Studiul de extensie PID a inclus un număr total de 55 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 81 ani. La 13 copii (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 11 ani), 8 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani) şi 34 adulţi s-a administrat tratamentul cu Privigen în decurs de 29 luni. S-au administrat 771 perfuzii şi valoarea mediană a dozelor administrate a fost de 492,3 mg IgG/kg.

TIP

În studiul pivot TIP, la un număr total de 57 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 69 ani s-au administrat câte 2 perfuzii cu Privigen, adică un număr total de 114 perfuzii. Doza programată de 1 g/kg pentru o perfuzie a fost strict respectată la toţi pacienţii (valoare mediană 2 g IgG/kg).

În al doilea studiu pentru indicaţia TIP, 57 de pacienți cu TIP (numărul inițial de trombocite ≤ 30×109/l) cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 ani au fost tratați cu Privigen cu doza de 1 g/kg greutate corporală. În ziua 3, pacienților li s-a putut administra o a doua doză de 1 g/kg greutate corporală, iar pentru pacienții cu un număr de trombocite de < 50×109/l administrarea celei de a doua doze a fost obligatorie. Per total, la 42 de pacienți (74%) numărul trombocitelor a crescut cel puțin o dată la ≥ 50×109/l în decurs de 6 zile de la prima perfuzie, lucru ce a fost considerat ca răspuns bun, în intervalul anticipat. O a doua doză administrată după prima doză la pacienții cu numărul de trombocite ≥ 50×109/l a oferit un beneficiu suplimentar relevant în ceea ce privește creșterile mai mari și de lungă durată a numărului de trombocite, comparativ cu administrarea unei singure doze. Dintre pacienții cu numărul de trombocite <50×109/l după administrarea primei doze, 30% au prezentat ca răspuns un număr de trombocite de ≥ 50×109/l după administrarea obligatorie a celei de a doua doze.

PDIC

În cadrul primului studiu PDIC, un studiu prospectiv multicentric deschis (studiul PRIMA, Impactul

Privigen asupra mobilităţii şi autonomiei), 28 de pacienţi (13 cărora li s-a administrat anterior IG IV și15 cărora nu li s-a admintrat) au fost trataţi cu o doză de încărcare de Privigen de 2g/kg g. c., administrată timp de 2-5 zile, ulterior administrându-se 6 doze de menţinere de 1g/kg g. c., timp de 1-2 zile, la interval de trei săptămâni. Pacienţii trataţi anterior au fost retraşi de la administrarea de IG IV până ce a fost confirmată deteriorarea, înainte de a se iniţia tratamentul cu Privigen. Pe scala INCAT ajustată cu 10 puncte (Cauza şi tratamentul neuropatiei inflamatorii) a fost observată o ameliorare clinică semnificativă de cel puţin 1 punct de la momentul iniţial la săptămâna 25 de tratament la 17 din 28 pacienţi. Procentul de respondenţi INCAT a fost de 60,7% (interval de încredere 95% [42,41, 76,4]). 9 pacienţi au răspuns la tratament după administrarea dozei de inducţie iniţiale în săptămâna 4, iar 16 pacienţi au răspuns la tratament în săptămâna 10.

Forţa musculară măsurată prin intermediul scorului MRC (Consiliul medical de cercetare) s-a ameliorat la toţi pacienţii cu 6,9 puncte (interval de încredere 95% [4,11, 9,75]), la pacienţii trataţi în prealabil cu 6,1 puncte (interval de încredere 95% [2,72, 9,44]) şi la pacienţii netrataţi în prealabil cu 7,7 puncte (interval de încredere 95% [2,89, 12,44]). Propocentul pacienţilor care au prezentat răspuns luând în considerare scorul MRC, adică o creştere de cel puţin 3 puncte, a fost de 84,8%, similară la pacienţii trataţi în prealabil (81,5% [58,95, 100,00]) şi la pacienţii netrataţi (86,7% [69,46, 100,00]).

La pacienţii definiţi ca non-răspunzători luând în considerare scala INCAT, forţa musculară s-a ameliorat cu 5,5 puncte (interval de încredere 95% [0,6, 10,2]), comparativ cu cei care au prezentat răspuns conform scalei INCAT (7,4 puncte (interval de încredere 95% [4,0, 11,7]).

În cadrul celui de-al doilea studiu clinic prospectiv, multicentric randomizat, placebo (Polineuropatia și tratamentul cu Hizentra, studiul PATH), 207 pacienți cu PDIC au fost tratați cu Privigen în faza de prerandomizare a studiului. Pacienții cu tratament prealabil cu Ig IV de cel puțin 8 săptămâni și cu o dependență de IgIV confirmată de deteriorarea evidentă clinic în timpul unei faze de retragere de IgIV de până la 12 săptămâni, au primit o doză de încărcare de Privigen de 2 g/kg g.c. urmată de până la 4 doze de întreținere de Privigen de 1 g/kg g.c. la fiecare 3 săptămâni până la 13 săptămâni.

După deteriorarea clinică în timpul retragerii IgIV, ameliorarea clinică a PDIC a fost definită în primul rând printr-o scădere de ≥ 1 punct la scorul ajustat INCAT. Măsurile suplimentare de îmbunatatire a

PDIC au fost creșterea scorului pe scala R-ODS (Rasch-built Disability Scale) de ≥ 4 puncte, o creștere a rezistenței medii a aderenței de ≥ 8 kPa sau o creștere a scorului sumelor MRC de ≥ 3 puncte. Per total, 91% dintre subiecți (188 pacienți) au prezentat o îmbunătățire a cel puțin unuia dintre criteriile de mai sus până în săptămâna 13.

Prin scorul INCAT ajustat, rata de răspuns la săptămâna 13 a fost de 72,9% (151/207 pacienți), cu 149 de pacienți răspunzând deja până în săptămâna 10. Un total de 43 dintre cei 207 de pacienți au obținut un status PDIC mai bun, după evaluarea scorului INCAT ajustat comparativ cu stadiul PDIC la intrarea în studiu.

Îmbunătățirea medie la sfârșitul perioadei de tratament comparativ cu vizita de referință a fost de 1.4 puncte în PRIMA (1.8 puncte la subiecți tratați anterior cu IgIV) și 1.2 puncte în studiul PATH.

În studiul PRIMA, procentajul respondenților din scorul general al Consiliului de Cercetare Medicală (CCM) (definit ca o creștere cu ≥ 3 puncte) a fost de 85% (87% în cazul celor netratați cu IgIV și 82% în cazul celor tratați anterior cu IgIV) și 57% în studiul PATH. Timpul median total până la primul răspuns al scorului sumă MRC în studiul PRIMA a fost de 6 săptămâni (6 săptămâni la cei netratați cu

IgIV și 3 săptămâni la cei pre-tratați cu IgIV) și 9,3 săptămâni în studiul PATH. Scorul MRC în studiul PRIMA s-a îmbunătățit cu 6,9 puncte (7,7 puncte pentru cei netratați cu IgIV și 6,1 puncte pentru cei pre-tratați cu IgIV) și cu 3,6 puncte în studiul PATH.

Rezistența de prindere a mâinii dominante s-a îmbunătățit cu 14,1 kPa (17,0 kPa la cei netratați cu

IgIV și 10,8 kPa la subiecții tratați anterior cu IgIV) în studiul PRIMA, în timp ce în studiul PATH puterea de prindere a mâinii dominante s-a îmbunătățit cu 12,2 kPa. Pentru mâna non-dominantă, rezultate similare au fost observate în ambele studii, atât în PRIMA, cât și în studiul PATH.

Profilul eficacității și siguranței din studiile PRIMA și PATH la pacienții cu PDIC a fost în general comparabil.

Studiu de siguranță post-autorizare (PASS)

Într-un studiu observațional din spital, de cohortă, studiu de siguranță post-autorizare (PASS), riscul de anemie hemolitică după tratamentul cu Privigen a fost evaluat la pacienții cu diferite afecțiuni imunologice în perioada 1 ianuarie 2008 - 30 aprilie 2019. Riscul de anemie hemolitică a fost evaluat anterior (inițial) și după implementarea unei măsuri de minimizare a riscului, introducerea etapei de cromatografie de imunoafinitate (CIA) în procesul de fabricație al Privigenului. Cazurile probabile de anemie hemolitică au fost definite printr-un cod de externare ICD-9 sau ICD-10 specific pentru anemia hemolitică. (Cazurile posibile de anemie hemolitică au constat într-o recție de transfuzie nespecificată identificată prin codurile de externare (ICD)-9 sau (ICD)-10 sau prin revizuirea descrierilor taxelor spitalicești în asociere temporală cu o haptoglobină, un test direct sau antiglobulină indirectă efectuată în timpul anemiei hemolitice).

O reducere semnificativă statistic cu 89% a ratei anemiei hemolitice (pe baza unui raport al ratei incidenței de 0,11 ajustat pentru pacienții internați/în ambulatoriu, vârstă, sex, doza de Privigen și indicația pentru utilizarea Privigen (valoarea unilaterală p<0.01) a fost observată după implementarea cromatografiei de imunoafinitate comparativ cu valoare inițială:

Valoare inițială CIA

Perioadaɸ 1. Ianuarie 2008- 1. Octombrie 2016- 31. Decembrie 2012 30. Aprilie 2019

Titruri medii anti-A£ 1:32 1:8

Titruri medii anti-B£ 1:16 1:4

Cazuri probabile de anemie hemoliticăα 47 4

Numarul pacienților (n) n=9439 n=7759

Rata incidenței brute de anemie hemolitică α 0,74 0,08 la 10000 patienți-zile cu risc 95% IÎ&: 0,54-0,98 95% IÎ: 0,02-0,20

Reducerea ratei de incidență a anemiei - 89% hemoliticeα față de valoarea inițială

Rata de incidență ajustatăꝣ pentru anemia - 0.11 hemolitică față de valoarea inițială 95% IÎ: 0,04-0,31, valoarea unilaterală p<0.01 ɸ Excluderea donatorilor de sânge uman cu titruri anti-A ridicate, efectuată în perioada 1 octombrie 2013 - 31 decembrie 2015, ca măsură inițială de minimizarea a riscului pentru anemia hemolitică, a indicat o reducere cu 38% a incidenței probabile de anemie hemolitică fată de valoarea inițială și a fost ulterior înlocuită cu etapa de CIA în procesul de fabricație al

Privigenului, așa cum este prevăzut mai sus. £ Titruri medii ale izoaglutininei măsurate prin metoda de testare directă conform Ph.Eur α Caz probabil de anemie hemolitică: definit printr-un cod de externare ICD-9 sau ICD-10 specific pentru anemia hemolitică și apariția în intervalul de timp de la prima perfuzie până la 30 de zile după ultima perfuzie, dacă au fost administrate mai mult de o perfuzie de Privigen & Interval de încredere ꝣ Adjustat pentru: pacienții internați/în ambulatoriu, vârstă, sex, doza de Privigen și indicația pentru utilizarea Privigen

Reducerea ratei probabile a incidenței anemiei hemolitice după implementarea CIA față de valoarea inițială, a fost pronunțată în special la pacienții tratați cu doze de Privigen ≥0,75 g/kg g.c.

În plus, 28 de pacienți pediatrici cu PDIC, <18 ani au fost identificați pe întreaga perioadă a studiului, de la 1 ianuarie 2008 până la 30 aprilie 2019. Niciun pacient pediatric cu PDIC care a primit un toatal de 486 de administrări de Privigen nu prezentat anemie hemolitică, SMA, insuficiență renală acută, reacție anafilactică severă sau un eveniment tromboembolic. Doi pacienți au prezentat o reacție anafilactică moderată, echivalând cu 0,4% din toate administrările de Privigen.

Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte proprietăţile farmacodinamice și profilul de siguranță între pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii incluşi în studiu.

După administrarea intravenoasă, imunoglobulina umană normală este biodisponibilă imediat şi în totalitate în circulaţia persoanei căreia i s-a administrat medicamentul.

Se distribuie relativ rapid în plasmă şi în lichidul extravascular; după aproximativ 3-5 zile se realizează un echilibru între compartimentele intra- şi extravascular.

IgG și complexele IgG sunt distruse în celulele sistemului reticuloendotelial. Timpul de înjumătățire plasmatică poate varia de la pacient la pacient. Parametrii farmacocinetici pentru Privigen s-au determinat într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu IDP (vezi pct. 5.1). Douăzeci şi cinci de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 13-69 de ani) au participat la evaluările farmacocinetice. În acest studiu, valoarea mediană a timpului de înjumătăţire plasmatică al medicamentului Privigen la pacienţii cu IDP a fost de 36,6 zile. Ca o extensie la acest studiu, treisprezece pacienţi cu IDP (cu vârsta cuprinsă între 3-65 de ani) au participat la un substudiu privind parametrii de farmacocinetică. Rezultatele acestui studiu demonstrează că valoarea mediană a timpului de înjumătăţire plasmatică al medicamentului

Privigen a fost de 31,1 zile (vezi tabelul de mai jos).

Parametrii farmacocinetici ai medicamentului Privigen la pacienţii cu IDP

Parametru Studiu pivot (N= 25) Studiu de prelungire (N=13)

ZLB03_002CR ZLB05_006CR

Mediană (interval) Mediană (interval)

Cmax (valoare maximă, g/l) 23,4 (10,4-34,6) 26,3 (20,9-32,9)

Cmin (valoare minimă, g/l) 10,2 (5,8-14,7) 12,3 (10,4-18,8) (schemă de 3 săptămâni) 9,4 (7,3-13,2) (schemă de 4 săptămâni) t½ (zile) 36,6 (20,6-96,6) 31,1 (14,6-43,6)

Cmax, concentraţia plasmatică maximă; Cmin, concentraţia plasmatică minimă (valoarea minimă); t½, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici între pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu IDP incluşi în studiu. Nu sunt disponibile date privind proprietăţile farmacocinetice la pacienţii adolescenţi şi copii cu PDIC.

Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman. L-prolina este un aminoacid neesenţial, fiziologic.

Siguranţa medicamentului Privigen a fost evaluată în câteva studii preclince, referitoare în special la excipientul L-prolină. Câteva studii publicate referitoare la hiperprolinemie au evidenţiat faptul că dozele mari de L-prolină administrate pe perioade îndelungate au efecte asupra dezvoltării creierului la şobolanii foarte tineri. Cu toate acestea, în studiile în care doza administrată a respectat indicaţiile clinice pentru Privigen, nu s-a observat niciun efect asupra dezvoltării creierului. Datele non-clinice nu evidenţiază riscuri speciale pentru om pe baza studiilor farmacologice şi toxicologice de siguranţă.

L-prolină

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, diluanți sau solvenți, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani

Stabilitate după prima deschidere:

Odată ce flaconul a fost deschis, conţinutul acestuia trebuie utilizat imediat. Deoarece soluţia nu conţine conservanţi, Privigen trebuie perfuzat imediat.

Stabilitate după diluare:

Dacă medicamentul este diluat pentru obţinerea unor concentraţii mai mici (vezi pct. 6.6), se recomandă utilizarea imediată după diluare. Stabilitatea medicamentului Privigen în utilizare după diluarea în soluţie de glucoză 5% pentru obţinerea unei concentraţii finale de 50 mg/ml (5%) s-a determinat ca fiind de 10 zile la 30°C; cu toate acestea, aspectul contaminării microbiene nu a fost studiat.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere şi după diluare, vezi pct. 6.3.

25 ml soluţie într-un flacon (sticlă de tip I), cu dop (elastomer), capac (capsă din aluminiu), disc detaşabil (plastic), etichetă cu agăţător integrat.

50 sau 100 ml soluţie într-un flacon (sticlă de tip I sau II) cu dop (elastomer), capac (capsă din aluminiu), disc detaşabil (plastic), etichetă cu agăţător integrat.

200 sau 400 ml soluţie într-un flacon (sticlă de tip II), cu dop (elastomer), capac (capsă din aluminiu), disc detaşabil (plastic), etichetă cu agăţător integrat.

Mărimi de ambalaj: 1 flacon (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml sau 40 g/400 ml), 3 flacoane (10 g/100 ml sau 20 g/200 ml).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Privigen se livrează ca soluţie gata preparată în flacoane de unică folosinţă. Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei (25°C). Pentru administrarea medicamentului

Privigen se va folosi o linie de perfuzare prevăzută cu supapă. Este permisă spălarea tuburilor de perfuzie cu ser fiziologic sau soluție de glucoză 5%. A se perfora întotdeauna dopul în centru, în interiorul marcajului.

Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau uşor gălbuie. A nu se utiliza soluţiile tulburi sau care prezintă precipitate.

Dacă se doreşte diluarea, trebuie utilizată o soluţie de glucoză 5%. Pentru obţinerea unei soluţii pe bază de imunoglobulină cu concentraţia de 50 mg/ml (5%), Privigen 100 mg/ml (10%) trebuie diluat cu un volum egal de soluţie de glucoză 5%. Pe parcursul diluării medicamentului Privigen, tehnica aseptică trebuie respectată cu stricteţe.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marburg

Germania

EU/1/08/446/001

EU/1/08/446/002

EU/1/08/446/003

EU/1/08/446/004

EU/1/08/446/005

EU/1/08/446/006

EU/1/08/446/007

Data primei autorizări 25 aprilie 2008

Data primei reînnoiri 28 noiembrie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/