PRIVIGEN 100mg / ml infusionslösung merkblatt medikamente

Privigen 100 mg/ml Infusionslösung

Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg)*

Ein Milliliter enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen ………………………………………………………100 mg(Reinheit von mindestens 98 % IgG)

Jede Durchstechflasche mit 25 ml Lösung enthält: 2,5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält: 5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 200 ml Lösung enthält: 20 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 400 ml Lösung enthält: 40 g normales Immunglobulin vom Menschen

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 ........................ 69 %

IgG2 ........................ 26 %

IgG3 .......................... 3 %

IgG4 .......................... 2 %

Der IgA-Gehalt beträgt maximal 25 Mikrogramm/ml.

*Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Privigen enthält etwa 250 mmol/l (Bereich: 210 bis 290) L-Prolin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Die Lösung ist klar oder leicht opaleszierend und farblos bis leicht gelblich.

Privigen ist isotonisch und hat eine Osmolalität von ungefähr 320 mOsmol/kg.

Substitutionstherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

* Primären Immunmangelsyndromen (PID) mit eingeschränkter Antikörperbildung (siehe

Abschnitt 4.4).

* Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, mit schweren oder wiederkehrenden

Infektionen, ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entweder nachgewiesenemungenügendem Anstieg von Impfantikörpern (PSAF*) oder IgG-Serumspiegel von <4 g/l.

* PSAF = Ausbleiben eines mindestens 2-fachen Anstiegs der IgG-Antikörperkonzentration auf

Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoff (PSAF = proven specific antibodyfailure).

Immunmodulation bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) mit:

* Primärer Immunthrombozytopenie (ITP) bei hohem Blutungsrisiko oder zur Korrektur der

Thrombozytenzahlen vor Operationen.

* Guillain-Barré-Syndrom.

* Kawasaki-Syndrom (zusammen mit Acetylsalicylsäure; siehe Abschnitt 4.2.).

* Chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP). Es liegen nurbegrenzte Erfahrungen über die Anwendung intravenöser Immunglobuline bei Kindern mit

CIDP vor.

* Multifokaler motorischer Neuropathie

Die Substitutionstherapie sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von

Immunmangelzuständen begonnen und von diesem überwacht werden.

Dosierung und Verabreichungsschema sind von der Indikation abhängig.

Bei der Substitutionstherapie muss die Dosis abhängig vom klinischen Ansprechen für jeden Patientenindividuell bestimmt werden. Die anhand des Körpergewichts berechnete Dosis muss beiuntergewichtigen oder übergewichtigen Patienten möglicherweise angepasst werden.

Die folgenden Verabreichungsschemata sollen als Richtlinien dienen.

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelsyndromen (PID)

Das Verabreichungsschema sollte einen IgG-Talspiegel (vor der nächsten Infusion bestimmt) vonmindestens 6 g/l oder im Normal- bzw. Referenzbereich der entsprechenden Altersgruppe ergeben.

Nach Behandlungsbeginn werden drei bis sechs Monate benötigt, um ein Gleichgewicht (Steady-

State) einzustellen.

Die empfohlene Anfangsdosis besteht in der einmaligen Gabe von 0,4 bis 0,8 g/kg Körpergewicht(KG), gefolgt von mindestens 0,2 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.

Um einen IgG-Talspiegel von 6 g/l zu erreichen, ist eine Dosis im Bereich von 0,2 bis 0,8 g/kg

KG/Monat erforderlich. Nach Erreichen des Steady-State beträgt das Dosisintervall 3 bis 4 Wochen.

Die IgG-Talspiegel sollten bestimmt und in Verbindung mit dem Auftreten von Infektionen beurteiltwerden. Um das Auftreten von bakteriellen Infektionen zu reduzieren, kann es erforderlich sein die

Dosis zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.

Sekundäre Immundefekte (wie in 4.1 definiert)

Das Verabreichungsschema sollte einen IgG-Talspiegel (vor der nächsten Infusion bestimmt) vonmindestens 6 g/l oder im Normal- bzw. Referenzbereich der entsprechenden Altersgruppe ergeben.

Die empfohlene Dosis beträgt 0.2 - 0.4 g/kg KG alle drei bis vier Wochen.

IgG Talspiegel sollten gemessen und in Zusammenhang mit der Inzidenz von Infektionen bewertetwerden. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zuerreichen. Eine Dosiserhöhung kann bei Patienten mit persistierenden Infektionen erforderlich sein;eine Verringerung der Dosis kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient infektfrei bleibt.

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)

Es gibt zwei alternative Behandlungsschemata:

* 0,8 bis 1 g/kg KG an Tag 1; diese Dosis kann einmal innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden

* 0,4 g/kg KG täglich über 2 bis 5 Tage

Im Falle eines Rezidivs kann die Behandlung wiederholt werden.

Guillain-Barré-Syndrom0,4 g/kg KG/Tag über 5 Tage (bei Rezidiv ist eine Wiederholung dieses Dosierungsschemas möglich).

Kawasaki-Syndrom

Es sollten 2,0 g/kg KG als Einzeldosis verabreicht werden.

Die Patienten sollten begleitend Acetylsalicylsäure erhalten.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)*

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 g/kg Körpergewicht, verteilt über 2 bis 5 aufeinander folgende

Tage, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1 g/kg Körpergewicht über 1 bis 2 aufeinander folgende

Tage alle 3 Wochen.

Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden; wird nach 6 Monaten kein

Behandlungseffekt festgestellt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung vom Arzt auf

Basis des Ansprechens des Patienten auf die Erhaltungstherapie beurteilt werden. Die Dosierung unddie Intervalle müssen eventuell an den individuellen Krankheitsverlauf angepasst werden.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Anfangsdosis: 2 g/kg Körpergewicht über 2 bis 5 aufeinanderfolgende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg KG alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g/kg KG alle 4 bis 8 Wochen.

Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden. Wird nach 6 Monaten eineunzureichende Wirkung der Behandlung festgestellt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung vom Arzt auf

Basis des Ansprechens des Patienten beurteilt werden. Die Dosierung und die Intervalle müsseneventuell an den individuellen Krankheitsverlauf angepasst werden.

Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über die Dosierungsempfehlungen:

Anwendungsgebiet Dosis Häufigkeit der Injektionen

Substitutionstherapie

Primärer Immundefekt (PID) Anfangsdosis:0,4 - 0,8 g/kg KG

Erhaltungsdosis: alle 3 bis 4 Wochen, um IgG-0,2 - 0,8 g/kg KG Talspiegel von mindestens 6 g/l zuerreichen

Sekundärer Immundefekt 0,2 - 0,4 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen, um IgG-

Talspiegel von mindestens 6 g/l zuerreichen

Immunmodulation

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)0,8 - 1 g/kg KG an Tag 1, kann innerhalb von3 Tagen einmal wiederholt werdenoder0,4 g/kg KG/Tag über 2 bis 5 Tage

Guillain-Barré-Syndrom 0,4 g/kg KG/Tag über 5 Tage

Kawasaki-Syndrom2 g/kg KG als Einzeldosis zusammen mit

Acetylsalicylsäure

Chronisch inflammatorische Anfangsdosis: in geteilten Dosen über 2 bisdemyelinisierende Polyneuropathie 2 g/kg KG 5 Tage(CIDP)*

Erhaltungsdosis alle 3 Wochen über 1 bis 2 Tage1 g/kg KG

Multifokale motorische Neuropathie Anfangsdosis: über 2 bis 5 aufeinanderfolgende2 g/kg KG Tage

Erhaltungsdosis: alle 2 bis 4 Wochen1 g/kg KGoder2 g/kg KG alle 4 bis 8 Wochen über 2 bis5 Tage

*Die Dosis basiert auf der Dosierung, die in den mit Privigen durchgeführten klinischen Studienverwendet wurde. Die Dauer der Behandlung über 25 Wochen hinaus sollte im Ermessen des Arztesliegen und auf dem Ansprechen des Patienten und dessen langfristigem Ansprechen auf die

Erhaltungstherapie basieren. Die Dosierung und Intervalle sind möglicherweise dem individuellen

Krankheitsverlauf entsprechend anzupassen.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der bei

Erwachsenen, da sich die Dosierung für jedes Anwendungsgebiet nach dem Körpergewicht richtet unddem klinischen Verlauf der genannten Krankheiten angepasst wird.

Es liegen keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung vor.

Keine Dosisanpassung, sofern nicht klinisch notwendig; siehe Abschnitt 4.4.

Keine Dosisanpassung, sofern nicht klinisch notwendig; siehe Abschnitt 4.4.

Zur intravenösen Anwendung.

Privigen wird als intravenöse Infusion mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 0,3 ml/kg

KG/h über etwa 30 Minuten verabreicht. Bei guter Verträglichkeit (siehe Abschnitt 4.4) kann die

Verabreichungsgeschwindigkeit schrittweise auf 4,8 ml/kg KG/h erhöht werden.

Bei Patienten mit primären Immunmangelsyndromen (PID), die die Infusionsrate von 4,8 ml/kg KG/hgut vertragen haben, kann die Rate schrittweise weiter bis zu maximal 7,2 ml/kg KG/h erhöht werden.

Falls vor der Infusion eine Verdünnung erwünscht ist, kann Privigen mit einer 5%igen Glukoselösungauf eine Endkonzentration von 50 mg/ml (5 %) verdünnt werden. Die Anleitung finden Sie in

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Immunglobuline vom Menschen) oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.4).

Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA gebildet haben, da die Anwendungeines IgA enthaltenden Produkts zu einer Anaphylaxie führen kann.

Patienten mit Hyperprolinämie Typ I oder II.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bestimmte schwere Nebenwirkungen können von der Infusionsgeschwindigkeit abhängen. Die unter

Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist genau zu befolgen. Die Patienten müssen überden gesamten Zeitraum der Infusion engmaschig überwacht und sorgfältig auf Symptome hinbeobachtet werden.

Bestimmte Nebenwirkungen können in den folgenden Situationen häufiger auftreten:- bei hoher Infusionsgeschwindigkeit,- bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder Agammaglobulinämie mit oder ohne IgA-

Mangel,- bei Patienten, die zum ersten Mal normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder inseltenen Fällen, wenn ein Arzneimittelwechsel erfolgt oder wenn die vorherige Infusion lange

Zeit zurückliegt.

Potentielle Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:- nicht für normales Immunglobulin vom Menschen sensibilisiert sind, indem das Arzneimittelzunächst sehr langsam infundiert wird (0,3 ml/kg KG/h),- über den gesamten Infusionszeitraum hinweg sorgfältig im Hinblick auf mögliche Symptomeüberwacht werden. Insbesondere sollten Patienten, die normales Immunglobulin vom Menschenzum ersten Mal erhalten, beim Wechsel des Arzneimittels, oder nach einer längeren

Therapieunterbrechung, für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der

Erstinfusion überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu bemerken. Alle übrigen

Patienten sollten nach der Anwendung mindestens 20 Minuten überwacht werden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die

Infusion gestoppt werden. Die erforderliche Behandlung ist von Art und Schweregrad der

Nebenwirkungen abhängig.

Bei allen Patienten erfordert die Verabreichung von IVIg:- ausreichende Hydrierung vor Beginn der IVIg-Infusion- Überwachung der Diurese- Überwachung der Kreatinin-Serumspiegel- Vermeidung der gleichzeitigen Anwendung von Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die unter Diabetes mellitus leiden und eine niedrigere Konzentration von Privigenbenötigen, muss die im empfohlenen Verdünnungsmittel vorhandene Glukose berücksichtigt werden.

Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Patienten mit Anti-IgA-Antikörpernauftreten.

IVIg ist nicht angezeigt bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel, wenn dies der einzige relevante

Befund ist.

Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen Abfall des Blutdrucks mitanaphylaktischen Reaktionen bewirken, selbst bei Patienten, die eine Behandlung mit normalemmenschlichen Immunglobulin zuvor vertragen hatten.

Bei Schocksymptomen ist die standardmäßige medizinische Schockbehandlung einzuleiten.

IVIg-Produkte können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken können und eine

In-vivo-Beschichtung der roten Blutkörperchen mit Immunglobulin bewirken, wodurch eine positivedirekte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Nach

IVIg-Therapie kann sich aufgrund erhöhter Sequestration der roten Blutkörperchen eine hämolytische

Anämie entwickeln. Zum Herstellungsprozess von Privigen gehört eine

Immunoaffinitätschromatographie (IAC), mit der gezielt Antikörper gegen Blutgruppe A und B(Isoagglutinin A und B) reduziert werden. Klinische Daten zu Privigen, das unter Einsatz der IAChergestellt wurde, zeigen eine statistisch signifikante Reduktion von hämolytischen Anämien (siehe

Abschnitt 4.8, Abschnitt 5).

Es sind Einzelfälle von Hämolyse-bedingter Nierenfunktionsbeeinträchtigung/Niereninsuffizienz oderdisseminierter intravasaler Gerinnung und Tod aufgetreten.

Die Entwicklung einer Hämolyse ist mit folgenden Risikofaktoren assoziiert: hohe Dosen, verabreichtals Einzeldosis oder in Teildosen über mehrere Tage verteilt; andere Blutgruppe als Gruppe 0;zugrundeliegende Entzündung. Da diese Fälle häufig gemeldet wurden bei Patienten mit einer anderen

Blutgruppe als Gruppe 0, die hohe Dosen aufgrund anderer Indikationen als PID erhalten, wirderhöhte Aufmerksamkeit empfohlen. Bei Patienten, die eine Substitutionstherapie wegen PIDerhielten, wurde nur selten eine Hämolyse beobachtet.

IVIg-Empfänger sollten auf klinische Zeichen und Symptome von Hämolyse überwacht werden.

Wenn Zeichen und/oder Symptome einer Hämolyse während oder nach einer IVIg-Infusion auftreten,sollte der behandelnde Arzt in Betracht ziehen, die IVIg-Therapie zu unterbrechen (siehe auch

Abschnitt 4.8).

Aseptisches Meningitissyndrom (AMS)

In Verbindung mit einer IVIg-Behandlung wurde über das Auftreten eines aseptischen

Meningitissyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Das Syndrom beginnt in der Regel wenige Stunden bis 2 Tage nach der Behandlung mit IVIg. Zu den

Symptomen können starke Kopfschmerzen, Nackenrigidität, Benommenheit, Fieber, Photophobie,

Übelkeit und Erbrechen gehören. Liquoruntersuchungen sind häufig positiv und zeigen eine

Pleozytose von bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm3, überwiegend aus der Reihe der

Granulozyten, sowie erhöhte Proteinspiegel bis zu mehreren 100 mg/dl.

Ein AMS kann in Verbindung mit hochdosierter IVIg Behandlung (2 g/kg KG) und/oder einerschnelleren Infusionsgeschwindigkeit häufiger auftreten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Patienten mit solchen Zeichen und Symptomen sollte eine gründliche neurologische

Untersuchung, einschließlich Liquoruntersuchung, durchgeführt werden, um andere Ursachen einer

Meningitis auszuschließen.

Das Absetzen der IVIg-Therapie führte innerhalb einiger Tage zur Remission des AMS ohne

Folgeerscheinungen.

Patienten mit einem erneuten Auftreten von AMS in Verbindung mit einer IVIg-Behandlung solltenhinsichtlich des Auftretens oder der Verschlimmerung von Symptomen überwacht werden, die sich zueinem Hirnödem entwickeln können (zerebrales Ödem). Ein Hirnödem birgt das Risiko einestödlichen Ausgangs.

Thromboembolien

Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von IVIg undthromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen (einschließlich

Schlaganfall), Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen. Es wird angenommen, dass diese

Ereignisse bei Patienten mit erhöhtem Risiko im Zusammenhang mit einer relativen Zunahme der

Blutviskosität stehen, die durch den ausgeprägten Einstrom von Immunglobulinen verursacht wird.

Bei der Verordnung und Infusion von IVIg an adipöse Patienten und Patienten mit vorbestehenden

Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Lebensalter, Hypertonie, Diabetesmellitus und Gefäßerkrankungen oder thrombotischen Episoden in der Vorgeschichte, Patienten miterworbener oder vererbter Thrombophilie, Patienten mit längerfristiger Immobilisierung, Patienten mitausgeprägter Hypovolämie, Patienten mit Erkrankungen, die die Blutviskosität erhöhen) ist Vorsichtgeboten.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen sollten IVIg-Arzneimittelgemäß klinischer Einschätzung möglichst langsam und in möglichst niedriger Dosis verabreichtwerden.

Akute Niereninsuffizienz

Bei Patienten, die eine IVIg-Therapie erhalten, wurden Fälle von akuter Niereninsuffizienz berichtet.

In den meisten Fällen bestanden Risikofaktoren wie chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus,

Hypovolämie, Übergewicht, Begleittherapie mit nephrotoxischen Arzneimitteln oder Lebensalter über65 Jahren.

Die Nierenwerte sollten vor der Infusion von IVIg insbesondere bei den Patienten kontrolliert werden,bei denen ein potenziell erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz besteht,sowie mit Wiederholungen in geeigneten Abständen.

Bei Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist zu erwägen, die IVIg-Therapie zu unterbrechen.

Obwohl die Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akute Niereninsuffizienz viele derzugelassenen IVIg-Arzneimittel mit verschiedenen sonstigen Bestandteilen wie Saccharose, Glukoseund Maltose betrafen, machten diejenigen Arzneimittel, die als Stabilisator Saccharose enthielten,einen überproportional hohen Anteil an der Gesamtzahl der Fälle aus. Bei Patienten mit erhöhtem

Risiko sollte die Verwendung von IVIg-Arzneimittel erwogen werden, die keine Saccharose enthalten.

Privigen enthält weder Saccharose noch Maltose oder Glukose.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine akute Niereninsuffizienz sollten IVIg-Arzneimittel gemäßklinischer Einschätzung möglichst langsam und in möglichst niedriger Dosis verabreicht werden.

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

Bei mit IVIg behandelten Patienten wurden einige Fälle von akutem nicht-kardiogenem Lungenödem[transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)] berichtet. TRALI ist gekennzeichnetdurch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome von

TRALI treten typischerweise während oder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion auf,häufig innerhalb von 1-2 Stunden.

IVIg-Empfänger müssen daher auf pulmonale Nebenwirkungen überwacht werden, und die IVIg-

Infusion muss bei pulmonalen Nebenwirkungen sofort gestoppt werden. TRALI ist eine potenzielllebensbedrohliche Erkrankung, die unverzüglich intensivmedizinisch behandelt werden muss.

Auswirkungen auf serologische Untersuchungen

Nach der Injektion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passivübertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu irreführenden positiven Testergebnissen beiserologischen Untersuchungen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozyten-Antigene wie z. B. A, B, D kann einigeserologische Tests auf Erythrozyten-Antikörper verfälschen, z. B. den direkten Antiglobulin-Test(DAT, Coombs-Test).

Übertragbare Krankheitserreger

Standardmaßnahmen zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung vonaus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die

Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische

Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur

Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der

Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten

Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Virenund andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z.B. Human-

Immunschwäche-Virus (HIV), Hepatitis -B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) und für dienicht umhüllten Viren wie Hepatitis-A-Virus (HAV) und Parvovirus B19.

Immunglobuline werden nicht in Zusammenhang gebracht mit Hepatitis A oder Parvovirus B19

Infektionen. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zurvirologischen Sicherheit leistet.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 2,3 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 0,12 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar sind, wird erwartet, dass die gleichen Warnungen,

Vorsichtsmaßnahmen und Risikofaktoren für Kinder und Jugendliche gelten. In Berichten seit der

Markteinführung wird beobachtet, dass Indikationen für hohe IVIg-Dosen bei Kindern, insbesondere

Kindern mit Kawasaki-Krankheit, im Vergleich zu anderen IVIg-Indikationen bei Kindern mit einererhöhten Melderate hämolytischer Reaktionen verbunden sind.

Impfungen mit lebend abgeschwächten viralen Impfstoffen

Die Gabe von Immunglobulinen kann für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monatendie Wirksamkeit von Impfungen mit lebend abgeschwächten viralen Impfstoffen wie z.B. gegen

Masern, Röteln, Mumps und Varizellen beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittelssollte ein Abstand von mindestens 3 Monaten vor der Impfung mit lebend abgeschwächten viralen

Impfstoffen eingehalten werden. Im Falle von Masern kann die Beeinträchtigung bis zu 1 Jahranhalten. Deshalb sollten Patienten, die Masernimpfungen erhalten, ihren Antikörperstatus prüfenlassen.

Schleifendiuretika

Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika ist zu vermeiden.

Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar sind, wird erwartet, dass die für Erwachsene aufgeführten

Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ebenfalls auftreten können.

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keinekontrollierten klinischen Studien vor. Daher ist bei der Verabreichung des Arzneimittels anschwangere und stillende Frauen Vorsicht geboten. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten

Drittels der Schwangerschaft, plazentagängig. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässterkennen, dass keine gesundheitsschädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den

Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Bei experimentellen Tierstudien mit dem Bestandteil L-Prolin wurde keine direkte oder indirekte

Toxizität festgestellt, die Einfluss auf die Schwangerschaft oder die embryonale oder fötale

Entwicklung haben könnte.

Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden und können zum Schutz des Neugeborenenvor Erregern mit Eintrittspforte über die Schleimhäute beitragen.

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädigende Wirkung auf die

Fertilität zu erwarten ist.

Privigen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, u. a. Benommenheit (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen unter der Behandlung

Nebenwirkungen auftreten, sollten erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenndie Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische

Reaktionen, Übelkeit, Arthralgien, niedriger Blutdruck und mittelstarke Rückenschmerzen können im

Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von humanem Immunglobulin auftreten.

In seltenen Fällen kann normales Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfallund in Einzelfällen einen anaphylaktischen Schock auslösen, und zwar auch dann, wenn der Patientbei einer früheren Verabreichung keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Unter normalem Immunglobulin vom Menschen wurden Fälle von reversibler aseptischer Meningitisund seltene Fälle von vorübergehenden kutanen Reaktionen (einschließlich kutanem Lupuserythematodes - Häufigkeit nicht bekannt) beobachtet.

Reversible hämolytische Reaktionen unter einer immunmodulatorischen Behandlung wurdeninsbesondere bei Patienten mit Blutgruppe A, B und AB beobachtet. In seltenen Fällen kann sich nach

IVIg-Behandlungen mit hohen Dosen eine hämolytische Anämie entwickeln, die eine Transfusionerforderlich macht (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden ein Anstieg des Kreatinin-Serumspiegels und/oder eine akute Niereninsuffizienzbeobachtet.

Sehr selten: Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) und thromboembolische

Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen.

Es wurden sieben klinische Studien zu Privigen durchgeführt, die Patienten mit PID, ITP und CIDPeinschlossen. In der PID-Hauptstudie wurden 80 Patienten eingeschlossen und mit Privigen behandelt.

Davon schlossen 72 die 12-monatige Therapie ab. In die Erweiterungsstudie zu PID wurden55 Patienten aufgenommen und mit Privigen behandelt. Eine weitere klinische Studie umfasste11 PID-Patienten in Japan. Zwei ITP-Studien schlossen jeweils 57 Patienten und zwei CIDP Studien28 beziehungsweise 207 Patienten ein.

Die meisten in den sieben klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen waren leichter bismittelschwerer Natur.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die in den sieben Studien beschriebenen

Nebenwirkungen, kategorisiert nach der MedDRA-Systemorganklassifikation (SOC), bevorzugtem

Begriff (Preferred Term (PT)) und Häufigkeit. Die Häufigkeitsangaben entsprechen den folgenden

Konventionen: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), Selten(≥1/10.000, <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000). Für spontane Nebenwirkungen, die nach der

Markteinführung von Privigen auftraten, wird die Häufigkeit als unbekannt angegeben.

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

MedDRA- Nebenwirkung Häufigkeit pro Häufigkeit

Systemorganklasse Patient pro(SOC) Infusion

Infektionen und Aseptische Meningitis Gelegentlich Seltenparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Anämie, Hämolyse (einschließlich Häufig Gelegentlich

Blutes und des hämolytische Anämie) β,

Lymphsystems Leukopenie

Anisozytose (einschließlich Gelegentlich Gelegentlich

Mikrozytose)

Thrombozytose Gelegentlich Selten

Erniedrigte Neutrophilenzahl Unbekannt Unbekannt

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Häufig Gelegentlich

Immunsystems Anaphylaktischer Schock Unbekannt Unbekannt

Erkrankungen des Kopfschmerzen (einschließlich Sehr häufig Sehr häufig

Nervensystems Sinus-Kopfschmerzen, Migräne,

Beschwerden im Kopfbereich,

Spannungskopfschmerzen)

Schwindelgefühl (einschließlich Häufig Gelegentlich

Vertigo)

Somnolenz Gelegentlich Gelegentlich

Tremor Gelegentlich Selten

Herzerkrankungen Palpitationen, Tachykardie Gelegentlich Selten

Gefäßerkrankungen Hypertonie, Hautrötung mit Häufig Gelegentlich

Hitzegefühl (einschließlichhyperämisches Hitzegefühl)

Hypotonie Häufig Selten

Thromboembolische Ereignisse, Gelegentlich Selten

Vaskulitis (einschließlich periphere

Gefäßerkrankung

Transfusionsassoziierte akute Unbekannt Unbekannt

Lungeninsuffizienz

Erkrankungen der Dyspnoe (einschließlich Häufig Gelegentlich

Atemwege, des Brustkorbschmerzen,

Brustraums und Brustkorbbeschwerden,

Mediastinums schmerzhafte Atmung)

Erkrankungen des Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz Häufig Gelegentlich

Leber- und Hyperbilirubinämie Häufig Selten

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut Hauterkrankungen (einschließlich Häufig Häufigund des Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Unterhautzellgewebes makulo-papulöser Ausschlag,

Erythem, Exfoliation der Haut)

Skelettmuskulatur-, Myalgie (einschließlich Häufig Gelegentlich

Bindegewebs- und Muskelspasmen, muskuloskelettale

Knochenerkrankungen Steifigkeit, Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems)

Erkrankungen der Proteinurie (erhöhter Gelegentlich Selten

Nieren und Harnwege Serumkreatininspiegel)

Akutes Nierenversagen Unbekannt Unbekannt

Allgemeine Schmerzen (einschließlich Sehr häufig Häufig

Erkrankungen und Rückenschmerzen,

Beschwerden am Gliederschmerzen,

Verabreichungsort Gelenkschmerzen,

Nackenschmerzen, Schmerzen im

Gesicht), Fieber (einschließlich

Schüttelfrost), grippeähnliche

Symptome (einschließlich

Nasopharyngitis, Halsschmerzen,

Bläschen im Hals, Engegefühl im

Halsbereich)

Ermüdung(Fatigue) Häufig Häufig

Schwäche (einschließlich muskuläre Häufig Gelegentlich

Schwäche)

Schmerzen an der Injektionsstelle Gelegentlich Selten(einschließlich Beschwerden an der

Injektionsstelle)

Untersuchungen Erniedrigtes Hämoglobin Häufig Gelegentlich(einschließlich erniedrigte rote

Blutzellen, erniedrigter Hämatokrit),positiver (direkter) Coombs-Test,erhöhte Alaninaminotransferase,erhöhte Aspartataminotransferase,erhöhte BlutlaktatdehydrogenaseβDie Häufigkeit wurde auf der Grundlage von Studien berechnet, die vor der Implementierung der

Immunoaffinitätschromatographie zur Reduzierung der Isoagglutinine (IAC) bei der Herstellung von

Privigen abgeschlossen wurden. In einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach

Zulassung (Post-Authorisation Safety Study, PASS): 'Anwendung von Privigen und hämolytische

Anämie bei Erwachsenen und Kindern sowie Sicherheitsprofil von Privigen bei Kindern mit CIDP -eine krankenhausbasierte Kohorten-Beobachtungsstudie in den USA“, in der 7.759 mit Privigenbehandelte Patienten nach Einführung der IAC mit 4 Fällen von hämolytischer Anämie ausgewertetwurden, im Vergleich zu 9.439 mit Privigen behandelten Patienten vor Einführung der IAC (Baseline)mit 47 Fällen von hämolytischer Anämie, konnte eine statistisch signifikante Reduktion der

Gesamtrate wahrscheinlicher hämolytischer Anämien um 89 % gezeigt werden, basierend auf einem

Inzidenzratenverhältnis von 0,11, adjustiert für ambulantes/stationäres Setting, Alter, Geschlecht,

Privigen-Dosis und Indikation für die Anwendung von Privigen (einseitiger p-Wert < 0,01).

Wahrscheinliche Fälle hämolytischer Anämie waren definiert durch einen für hämolytische Anämiespezifischen ICD-9- bzw. ICD-10-Code (International Classification of Diseases). Mögliche Fällehämolytischer Anämie umfassten nicht näher spezifizierte Transfusionsreaktionen, die anhand des

ICD-9- bzw. ICD-10-Codes oder durch Sichtung der Hospital Charge Descriptions identifiziertwurden, und die in zeitlichem Zusammenhang mit einer Haptoglobinbestimmung oder einem direktenoder indirekten Coombs-Test zur Abklärung einer hämolytischen Anämie standen.

Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Erreger und weitere Einzelheiten zu

Risikofaktoren siehe Abschnitt 4.4.

In klinischen Studien mit Privigen an pädiatrischen Patienten unterschied sich die Häufigkeit, Art und

Schwere der Nebenwirkungen nicht von denen erwachsener Patienten. In Berichten seit der

Markteinführung wird beobachtet, dass der Anteil an auftretenden Hämolysefällen im Vergleich zuallen Fallberichten bei Kindern etwas höher als bei Erwachsenen ist. Siehe Abschnitt 4.4 für

Einzelheiten zu Risikofaktoren und Überwachungsempfehlungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann zu Hypervolämie und Hyperviskosität führen, und zwar insbesondere bei

Patienten mit erhöhtem Risiko wie älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Herz- oder

Nierenfunktion.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, Immunglobuline, normal human,zur intravasalen Anwendung, ATC-Code: J06BA02.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält vorwiegend Immunglobulin G (IgG) mit einembreiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält die in der Normalbevölkerung auftretenden IgG-

Antikörper. Es wird üblicherweise aus gepooltem Plasma von nicht weniger als 1.000 Spendernhergestellt. Die Verteilung der Immunglobulin-G-Subklassen entspricht nahezu der von nativem

Humanplasma. Eine adäquate Dosierung dieses Arzneimittels kann unphysiologisch niedrige

Immunglobulin-G-Spiegel in den Normbereich anheben und so gegen Infektionen helfen.

Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitution wurde nicht vollständigaufgeklärt, jedoch spielen immunmodulierende Effekte eine Rolle.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Privigen wurde in 7 prospektiven, unverblindeten, einarmigenmultizentrischen Studien beurteilt, die in Europa (ITP-, PID- und CIDP-Studien), Japan (PID- und

CIDP-Studien) und den USA (PID- und CIDP-Studien) durchgeführt wurden.

Weitere Daten zur Sicherheit wurden in einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach

Zulassung (PASS), einer in den USA durchgeführten multizentrischen Beobachtungsstudie an

Patienten mit unterschiedlichen immunologischen Erkrankungen, erhoben.

PID

An der PID-Zulassungsstudie nahmen insgesamt 80 Patienten im Alter zwischen 3 und 69 Jahren teil.19 Kinder (3 bis 11 Jahre), 12 Jugendliche (12 bis 16 Jahre) und 49 Erwachsene wurden 12 Monatelang mit Privigen behandelt. Es wurden 1038 Infusionen verabreicht, 272 (bei 16 Patienten) -nach dem3-wöchigen Verabreichungsschema und 766 (bei 64 Patienten) nach dem 4-wöchigen

Verabreichungsschema. Die medianen Dosen, die gemäß den 3-wöchigen und 4-wöchigen

Behandlungsschemata verabreicht wurden, waren fast identisch (428,3 vs. 440,6 mg IgG/kg KG).

An der PID-Erweiterungsstudie nahmen insgesamt 55 Patienten im Alter zwischen 4 und 81 Jahrenteil. 13 Kinder (3 bis 11 Jahre), 8 Jugendliche (12 bis 15 Jahre) und 34 Erwachsene wurden 29 Monatelang mit Privigen behandelt. Es wurden 771 Infusionen verabreicht und die mediane verabreichte

Dosis betrug 492,3 mg IgG/kg Körpergewicht.

ITP

In der ITP-Zulassungsstudie wurden insgesamt 57 Patienten im Alter zwischen 15 und 69 Jahren mit 2

Infusionen Privigen behandelt (insgesamt 114 Infusionen). Die geplante Dosis von 1 g/kg KG pro

Infusion wurde bei allen Patienten (Medianwert 2 g IgG/kg KG) genau eingehalten.

In der zweiten ITP Studie wurden 57 Patienten mit ITP (Ausgangswert der Thrombozytenzahlen ≤30×109/l) mit Privigen behandelt. Die Patienten waren zwischen 18 und 65 Jahre alt und erhielten1g/kg KG Privigen. An Tag 3 konnten die Patienten eine zweite Dosis von 1g/kg KG bekommen. Für

Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 50×109/l an Tag 3 war diese zweite Dosis obligatorisch.

Insgesamt erhöhte sich die Thrombozytenzahl bei 42 Patienten (74 %) mindestens einmal auf ≥50×109/l innerhalb von 6 Tagen nach der ersten Infusion, was im erwarteten Bereich lag. Eine zweite

Dosis, die Patienten mit einer Thrombozytenzahl von ≥ 50×109 /l nach der ersten Dosis gegebenwurde, erbrachte einen relevanten zusätzlichen Nutzen, indem im Vergleich zu einer Einzeldosisstärkere und länger anhaltende Erhöhungen der Thrombozytenzahlen erreicht wurden. Unter den

Patienten mit Thrombozytenzahlen von < 50×109/l nach der ersten Dosis, zeigten 30 % ein

Ansprechen mit einer Thrombozytenzahl von ≥ 50×109/l nach der obligatorischen zweiten Dosis.

CIDP

In der ersten CIDP Studie, einer prospektiven, multizentrischen offenen Studie (PRIMA-Studie zur

Auswirkung von Privigen auf Mobilität und Autonomie), wurden 28 Patienten (13 Patienten mit und15 Patienten ohne IVIG Vorbehandlung) mit einer Privigen-Anfangsdosis von 2g/kg KG über2 - 5 Tage behandelt, gefolgt von 6 Erhaltungsdosen von 1g/kg KG über 1 - 2 Tage alle drei Wochen.

Bei vorbehandelten Patienten wurde IVIG bis zu einer bestätigten Verschlechterung vor Beginn der

Behandlung mit Privigen abgesetzt. Auf der angepassten 10-Punkte-INCAT-Skala (Inflammatory

Neuropathy Cause and Treatment) wurde eine klinisch relevante Verbesserung von mindestens 1

Punkt im Vergleich zum Ausgangswert bis Woche 25 der Behandlung bei 17 von 28 Patientenbeobachtet. Die INCAT-Ansprechrate betrug 60,7 % (95-%-Konfidenzintervall [42,41, 76,4]). 9

Patienten sprachen nach Erhalt der ersten Induktionsdosis bis Behandlungswoche 4 an, 16 Patientensprachen bis Woche 10 an.

Die Muskelkraft, gemessen durch den MRC-Wert (Medical Research Council), verbesserte sich beiallen Patienten um 6,9 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [4,11, 9,75], bei zuvor behandelten Patientenum 6,1 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [2,72, 9,44]) und bei unbehandelten Patienten um 7,7 Punkte(95-%-Konfidenzintervall [2,89, 12,44]). Die MRC-Responder-Rate, eine Steigerung von mindestens3 Punkten, betrug 84,8 % und war bei zuvor behandelten (81,5 % [58,95, 100,00]) und unbehandelten(86,7 % [69,46, 100,00]) Patienten ähnlich.

Bei Patienten, die als INCAT-Non-Responder definiert waren, verbesserte sich die Muskelkraft um5,5 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [0,6, 10,2]) im Vergleich zu INCAT-Respondern (7,4 Punkte(95-%-Konfidenzintervall [4,0, 11,7])

In einer zweiten klinischen Studie, der prospektiven, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten PATH-Studie [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra], wurden 207 Patienten mit

CIDP in der Prä-Randomisierungsphase mit Privigen behandelt. Patienten mit einer vorangehenden

IVIg-Behandlung von mindestens 8 Wochen, bei denen eine IVIg-Abhängigkeit durch klinischevidente Verschlechterung in einer bis zu 12-wöchigen IVIg-Absetzphase bestätigt wurde, erhielteneine Initialdosis von 2 g/kg KG Privigen, gefolgt von bis zu 4 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG

Privigen alle 3 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 13 Wochen.

Im Anschluss an die klinische Verschlechterung in der IVIg-Absetzphase wurde eine klinische

Verbesserung der CIDP primär als Rückgang um ≥1 Punkt im adjustierten INCAT-Score definiert. Alsweitere Kriterien für eine Verbesserung der CIDP-Symptomatik galten ein um ≥ 4 Punkte höherer R-

ODS-Wert (Rasch-built Overall Disability Scale), eine durchschnittliche Zunahme der Griffstärke um≥8 kPa oder ein Anstieg im MRC-Summenscore (Medical Research Council) um ≥3 Punkte.

Insgesamt kam es bei 91 % der Patienten (188 Patienten) bis Woche 13 zu einer Verbesserung inmindestens einem der oben genannten Kriterien.

Im adjustierten INCAT-Score betrug die Ansprechrate bis Woche 13 72,9 % (151 von 207 Patienten).

Dabei sprachen 149 Patienten bereits bis Woche 10 auf die Privigen-Behandlung an. Insgesamterreichten 43 der 207 Patienten gemäß adjustiertem INCAT Score besseren CIDP-Status als zu

Studienbeginn.

Die mittlere Verbesserung am Ende der Privigen-Behandlung im Vergleich zum Status bei

Behandlungsbeginn betrug 1,4 Punkte in der PRIMA-Studie (1,8 Punkte bei IVIg-vorbehandelten

Patienten) und 1,2 Punkte in der PATH-Studie.

In der PRIMA-Studie betrug die Rate der Responder im MRC-Summenscore (definiert als Anstieg um≥3 Punkte) 85 % (87 % bei den Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung und 82 % bei den Patienten mit

IVIg-Vorbehandlung); in der PATH-Studie war die Rate 57 %. Die mediane Zeit bis zum ersten

Ansprechen im MRC-Summenscore betrug 6 Wochen in der PRIMA-Studien (6 Wochen bei den

Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung und 3 Wochen bei den Patienten mit IVIg-Vorbehandlung) und9,3 Wochen in der PATH-Studie. Der MRC-Summenscore verbesserte sich um 6,9 Punkte (7,7 Punktebei den Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung und 6,1 Punkte bei den Patienten mit IVIg-

Vorbehandlung) und um 3,6 Punkte in der PATH-Studie.

Die Griffstärke der dominanten Hand verbesserte sich um 14,1 kPa in der PRIMA-Studie (17,0 kPabei den Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung und 10,8 kPa bei den Patienten mit IVIg-Vorbehandlung)und um 12,2 kPa in der PATH-Studie. Für die nicht-dominante Hand wurden in beiden Studienähnliche Ergebnisse beobachtet.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil in der PRIMA- und der PATH-Studie bei CIDP-Patientenwar insgesamt vergleichbar.

Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (PASS)

In einer krankenhausbasierten nicht interventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach Zulassung(PASS) wurde das Risiko für hämolytische Anämien nach Privigen-Behandlung bei Patienten mitunterschiedlichen immunologischen Erkrankungen vom 1. Januar 2008 bis zum 30. April 2019beurteilt. Das Risiko für hämolytische Anämien wurde vor (Baseline) und nach der Implementierungeiner Risikominimierungsmaßnahme, der Einführung der Immunoaffinitätschromatographie (IAC) inden Herstellungsprozess von Privigen, bewertet. Wahrscheinliche Fälle hämolytischer Anämie warendefiniert durch einen für hämolytische Anämie spezifischen ICD-9- bzw. ICD-10-Code (International

Classification of Diseases). (Mögliche Fälle hämolytischer Anämie umfassten nicht näher spezifizierte

Transfusionsreaktionen, die anhand des ICD-9- bzw. ICD-10-Codes oder durch Sichtung der Hospital

Charge Descriptions identifiziert wurden und die in zeitlichem Zusammenhang mit einer

Haptoglobinbestimmung oder einem direkten oder indirekten Coombs-Test zur Abklärung einerhämolytischen Anämie standen).

Eine statistisch signifikante Reduktion der Rate hämolytischer Anämien um 89 % (basierend aufeinem Inzidenzratenverhältnis von 0,11; adjustiert für ambulantes/stationäres Setting, Alter,

Geschlecht, Privigen-Dosis und Indikation für die Anwendung von Privigen; einseitiger p-

Wert < 0,01) wurde nach Implementierung der IAC im Vergleich zum Vorwert festgestellt:

Baseline IAC

Zeitraumɸ 1. Januar 2008 bis 1. Oktober 2016 bis31. Dezember 2012 30. April 2019

Mediane Anti-A-Titer£ 1:32 1:8

Mediane Anti-B-Titer£ 1:16 1:4

Wahrscheinliche Fälle hämolytischer 47 4

Anämieα

Anzahl der Patienten (n) n = 9439 n = 7759

Rohwert der Inzidenzrate wahrscheinlicher 0,74 0,08hämolytischer Anämienα pro 10.000 Risiko- 95-%-KI&: 0,54-0,98 95-%-KI: 0,02-0,20

Patiententage

Reduktion der Inzidenzrate wahrscheinlicher - 89%hämolytischer Anämienα im Vergleich zur

Baseline

Adjustiertesꝣ Inzidenzratenverhältnis für - 0,11hämolytische Anämien im Vergleich zur 95-%-KI: 0,04-0,31

Baseline einseitiger p-Wert: <0,01ɸ Der Ausschluss von Plasmaspendern mit hohen Anti-A-Titern zwischen 1. Oktober 2013 und 31. Dezember 2015 als erste

Maßnahme zur Risikominimierung für hämolytische Anämie zeigte eine Reduktion um 38 % bei der Inzidenzwahrscheinlicher hämolytischer Anämien im Vergleich zur Baseline und wurde anschließend durch IAC im

Herstellungsprozess von Privigen ersetzt, wie oben gezeigt.£ Mittels direkter Testmethoden gemäß Ph.Eur gemessene mediane Isoagglutinin-Titerα Wahrscheinlicher Fall von hämolytischer Anämie: definiert durch einen für hämolytische Anämie spezifischen ICD-9- bzw.

ICD-10- Code und Auftreten im Zeitintervall zwischen der ersten Infusion bis zu 30 Tage nach der letzten Infusion, wenn > 1

Privigen-Infusion verabreicht wurde& Konfidenzintervallꝣ Adjustiert für stationäres/ambulantes Setting, Alter, Geschlecht, Privigen-Dosis und Indikation zur Anwendung von

Privigen

Die Reduktion der Inzidenzrate wahrscheinlicher hämolytischer Anämien war nach der

Implementierung von IAC im Vergleich zur Baseline bei den Patienten besonders ausgeprägt, die miteiner Privigen-Dosierung ≥0,75 g/kg KG behandelt wurden.

Darüber hinaus wurden 28 Kinder und Jugendliche < 18 Jahre mit CIDP während des gesamten

Studienzeitraums vom 1. Januar 2008 bis zum 30. April 2019 identifiziert. Bei keinem derpädiatrischen Patienten mit CIDP, die insgesamt 486 Privigen-Infusionen erhielten, kam es zu einerhämolytischen Anämie, AMS, akutem Nierenversagen, schwerer anaphylaktischer Reaktion odereinem thromboembolischen Ereignis. Zwei Patienten hatten eine mittelgradige anaphylaktische

Reaktion, entsprechend 0,4 % aller Privigen-Anwendungen.

Es wurden keine Unterschiede bei den pharmakodynamischen Eigenschaften und dem

Sicherheitsprofil zwischen erwachsenen und pädiatrischen Studienpatienten festgestellt.

Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Verabreichung unverzüglich undvollständig im Kreislauf des Empfängers bioverfügbar.

Es wird relativ schnell zwischen dem Plasma und der extravasalen Flüssigkeit verteilt, wobei nachetwa 3-5 Tagen das Gleichgewicht zwischen dem intra- und dem extravasalen Kompartiment erreichtwird.

IgG und IgG-Komplexe werden in Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut. Die

Halbwertszeit kann von Patient zu Patient variieren. Die pharmakokinetischen Parameter von Privigenwurden in einer klinischen Studie an PID-Patienten bestimmt (siehe Abschnitt 5.1). An derpharmakokinetischen Beurteilung nahmen 25 Patienten (Alter 13 bis 69 Jahre) teil. In dieser Studiebetrug die mediane Halbwertszeit von Privigen bei Patienten mit PID 36,6 Tage. Eine zusätzlicheklinische Studie wurde mit dreizehn PID-Patienten (Alter 3 - 65 Jahre) durchgeführt. In dieser Studiebetrug die mediane Halbwertszeit von Privigen 31,1 Tage (siehe Tabelle unten).

Pharmakokinetische Parameter von Privigen bei PID-Patienten

Parameter Pivotstudie (N = 25) Verlängerungsstudie (N = 13)

ZLB03_002CR ZLB05_006CR

Median (Spanne) Median (Spanne)

Cmax (Spitzenwert, g/l) 23,4 (10,4-34,6) 26,3 (20,9-32,9)

Cmin (Talspiegel, g/l) 10,2 (5,8-14,7) 12,3 (10,4-18,8) (3-wöchiger Plan)9,4 (7,3-13,2) (4-wöchiger Plan)t½ (Tage) 36,6 (20,6-96,6) 31,1 (14,6-43,6)

Cmax, maximale Serumkonzentration; Cmin, minimale Serumkonzentration (Talspiegel); t½,

Eliminationshalbwertszeit

Es wurden keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen erwachsenen undpädiatrischen Studienpatienten mit PID festgestellt. Es liegen keine Daten über pharmakokinetische

Eigenschaften bei pädiatrischen Patienten mit CIDP vor.

Immunglobuline sind normaler Bestandteil des menschlichen Körpers. L-Prolin ist einephysiologische, nicht-essentielle Aminosäure.

Die Sicherheit von Privigen wurde in mehreren präklinischen Studien untersucht, wobei insbesondereder Hilfsstoff L-Prolin berücksichtigt wurde. Einige veröffentlichte Studien zur Hyperprolinämiezeigten, dass die langfristige Anwendung von L-Prolin in hohen Dosen bei sehr jungen Ratten

Auswirkungen auf die Entwicklung des Gehirns hatte. Dagegen wurde in Studien, in denen die

Dosierung so gewählt wurde, dass sie die klinische Indikation von Privigen widerspiegelte, kein

Einfluss auf die Entwicklung des Gehirns beobachtet. Basierend auf Studien zur

Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen.

L-Prolin

Wasser für Injektionszwecke

Hydrochlorsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

3 Jahre

Stabilität nach erstmaligem Öffnen:

Nach Einstechen in die Durchstechflasche soll der Inhalt sofort verwendet werden. Da die Lösungkein Konservierungsmittel enthält, soll Privigen sofort infundiert werden.

Stabilität nach Rekonstitution:

Falls das Produkt auf niedrigere Konzentrationen verdünnt wird (siehe Abschnitt 6.6), ist der sofortige

Gebrauch nach der Verdünnung zu empfehlen. Die Anbruchstabilität von Privigen wurde nach einer

Verdünnung mit einer 5%igen Glukoselösung auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml (5 %) für10 Tage bei 30 °C gezeigt; der Aspekt der mikrobiellen Kontaminierung wurde jedoch nichtuntersucht.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels und nach dessen Verdünnungsiehe Abschnitt 6.3.

25 ml Lösung in einer einzelnen Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Elastomer)

Kunststoffkappe mit Aluminiumbördelverschluss, Etikett mit integrierter Aufhängung.

50 oder 100 ml Lösung in einer einzelnen Durchstechflasche (Typ-I- oder Typ-II-Glas) mit Stopfen(Elastomer), Kunststoffkappe mit Aluminiumbördelverschluss, Etikett mit integrierter Aufhängung.

200 oder 400 ml Lösung in einer einzelnen Durchstechflasche (Typ-II-Glas) mit Stopfen (Elastomer)

Kunststoffkappe mit Aluminiumbördelverschluss, Etikett mit integrierter Aufhängung.

Packungsgrößen1 Durchstechflasche (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml oder 40 g/400 ml),3 Durchstechflaschen (10 g/100 ml oder 20 g/200 ml).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Privigen wird als gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen geliefert, die für die einmalige

Anwendung bestimmt sind. Das Arzneimittel sollte vor der Anwendung Raumtemperatur (25 °C)annehmen. Die Verabreichung von Privigen muss über einen entlüfteten Infusionsschlauch erfolgen.

Das Ausspülen der Infusionsschläuche mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger

Glukoselösung ist erlaubt. Den Stopfen immer in der Mitte im markierten Bereich durchstechen.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszierend und farblos bis leicht gelblich sein. Lösungen mit

Trübungen oder Niederschlägen sind nicht zu verwenden.

Falls eine Verdünnung gewünscht wird, sollte eine 5%ige Glukoselösung verwendet werden. Um eine

Immunglobulinlösung von 50 mg/ml (5 %) zu erhalten, sollte Privigen 100 mg/ml (10 %) mit einergleichen Menge der 5%igen Glukoselösung verdünnt werden. Bei der Verdünnung von Privigen mussstreng aseptisch vorgegangen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/08/446/006

EU/1/08/446/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2008

Datum der ersten Verlängerung: 28. November 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.