PREZISTA 100mg / ml suspensie orală prospect medicament

PREZISTA 100 mg/ml suspensie orală

Fiecare ml de suspensie orală conţine 100 mg darunavir (sub formă de etanolat).

Excipient cu efect cunoscut: metil parahidroxibenzoat de sodiu (E219) 3,43 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Suspensie orală

Suspensie opacă, de culoare albă până la aproape albă

PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg (vezi pct. 4.2).

PREZISTA, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la adulţi și adolescenți (cu vârsta peste 12 ani și cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg) (vezi pct. 4.2).

În luarea deciziei de a începe tratamentul cu PREZISTA administrată concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea PREZISTA trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu PREZISTA, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor în domeniul sănătăţii.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte medicamente administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat în scopul potenţării (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

PREZISTA trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizare în cadrul regimurilor de tratament cu administrare de două ori pe zi sau la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani și care au o greutate corporală mai mică de 40 kg.

Regimul de dozaj recomandat este de 800 mg o dată pe zi administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente.

Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente.

O doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente poate fi utilizată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l.

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

În cazul în care nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, regimul de dozaj recomandat este

PREZISTA 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi administrate cu alimente.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg) netrataţi anterior cu TAR

Doza de PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir sau cobicistat și împreună cu alimente la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos. Doza de cobicistat care trebuie utilizată concomitent cu PREZISTA la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

Doza recomandată de PREZISTA şi ritonavira sau cobicistatb la copii şi adolescenţi (cu vârstacuprinsă între 3 şi 17 ani) netrataţi anterior

Greutatea corporală Doza (o dată pe zi împreună cu alimente)(kg)≥ 15 kg şi < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir o dată pe zi≥ 30 kg şi < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir o dată pe zi≥ 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir o dată pe zi sau 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (comprimat) cobicistatb o dată pe zia ritonavir soluţie orală: 80 mg/mlb adolescenți cu vârsta peste 12 anic rotunjită pentru uşurinţa administrării suspensiei

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 15 kg) trataţi anterior cu

TAR

Se recomandă PREZISTA administrat de două ori pe zi în asociere cu ritonavir şi cu alimente.

La pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, dar fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l se poate utiliza un regim de tratament cu administrare o dată pe zi ce include PREZISTA administrat în asociere cu ritonavir sau cobicistat şi alimente.

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Doza de PREZISTA administrată cu ritonavir sau cobicistat la copii şi adolescenţi în funcţie de greutate este furnizată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de PREZISTA în asociere cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi). Doza de PREZISTA și cobicistat la pacienții adolescenți cu vârsta de peste 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg este de 800/150 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente. Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu PREZISTA la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

Doza recomandată de PREZISTA şi ritonavira sau cobicistatb pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) trataţi anterior cu TAR

Greutate corporală (kg) Doza (o dată pe zi Doză (de două ori pe zi împreună cu împreună cu alimente) alimente)≥ 15 kg şi < 30 kg 600 mg (6 ml) 380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg

PREZISTA/100 mg (1,2 ml) (0,6 ml) ritonavir de două ori pe ziritonavir o dată pe zi≥ 30 kg şi < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c 460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg

PREZISTA/100 mg (1,2 ml) (0,8 ml) ritonavir de două ori pe ziritonavir o dată pe zi≥ 40 kg 800 mg (8 ml) 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg

PREZISTA/100 mg (1,2 ml) (1,2 ml) ritonavir de două ori pe ziritonavir o dată pe zi sau800 mg (8 ml)

PREZISTA/150 mg (comprimat) cobicistatb o dată pe zia ritonavir soluţie orală: 80 mg/mlb adolescenți cu vârsta de peste 12 anic rotunjită pentru uşurinţa administrării suspensiei

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV este recomandat regimul de tratament PREZISTA(administrat cu ritonavir sau cobicistat) cu administrare o dată pe zi, iar schema terapeutică PREZISTA cu ritonavir cu administrare de două ori pe zi este recomandată la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.

PREZISTA suspensie orală poate fi administrată pacienţilor care nu pot înghiţi Prezista comprimate.

Prezista is disponibilă şi sub formă de comprimate filmate de 75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg şi 800 mg.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 12 ore (administrare de două ori pe zi) sau de aproximativ 24 de ore (administrare o dată pe zi).

- În cazul administrării de două ori pe zi: dacă este omisă o doză de PREZISTA şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de PREZISTA şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

- În cazul administrării o dată pe zi: dacă este omisă o doză de PREZISTA şi/sau de cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de PREZISTA şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de PREZISTA concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de PREZISTA concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea

Child-Pugh), totuşi, PREZISTA trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, PREZISTA nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Utilizarea cobicistat nu a fost studiată la pacienţii dializaţi şi, de aceea, nu se pot formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi.

Cobicistat inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil.

Pentru informaţii privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

PREZISTA nu trebuie utilizat la copii

- cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3), sau

- cu greutatea corporală sub 15 kg, deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în cazul copiilor cu vârsta între 3 și 11 ani, cu greutatea < 40 kg, întrucât nu a fost stabilită doza de cobicistat adecvată pentru această grupăde copii (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

PREZISTA/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Prin urmare, tratamentul cu PREZISTA/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu PREZISTA/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6). PREZISTA/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă.

Pacienţii trebuie instruiţi să ia PREZISTA cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

PREZISTA suspensie se administrează pe cale orală. Agitaţi flaconul cu putere înainte de fiecare doză.

Pipeta inclusă pentru administrarea dozei orale nu trebuie utilizată pentru alte medicamente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente datorită scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat:

- Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

- Inductori puternici ai CYP3A cum sunt rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosin

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir

- cisapridă

- dapoxetină

- domperidonă

- naloxegol

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil

- simvastatină, lovastatină, lomitapidă (vezi pct. 4.5)

- ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

PREZISTA trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

PREZISTA utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri

HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

PREZISTA nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

PREZISTA/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care poate reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct 4.5 și 5.2).

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă.

Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu PREZISTA/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu

PREZISTA/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare PREZISTA administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea

PREZISTA, administrarea PREZISTA la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu PREZISTA. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat PREZISTA/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat

PREZISTA/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. PREZISTA trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu PREZISTA s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu PREZISTA/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu PREZISTA utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu PREZISTA utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează PREZISTA utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate,anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea PREZISTA nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea PREZISTA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.

Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de

Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu privire la darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. Astfel, efectele medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete privind interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A:

prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu inductori puternici ai CYP3A, cum sunt lopinavir/ritonavir, rifampicină şi medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum(vezi pct.4.5).

- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic.

În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu PREZISTA potenţat poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu PREZISTA, trebuie utilizată PREZISTA/ritonavir 600/100 mg.

Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA 75 mg, 150 mg şi 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

PREZISTA suspensie orală conţine metil parahidroxibenzoat de sodiu (E219) care poate provoca reacţii alergice (posibil întârziate).

PREZISTA suspensie orală conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir saucobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol).

Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de

CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos).

Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociată cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrareadarunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat.

Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (nedeterminate prin 'ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminat, ca 'ND“).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “PREZISTA potenţat”.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu PREZISTA, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU

ALTE MEDICAMENTE

Exemple de medicamente Interacţiune Recomandări privind clasificate după aria Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentăterapeutică

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% PREZISTA potenţat şi dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir se pot utiliza fără dolutegravir Cmax ↓ 11% ajustări ale dozei.

darunavir ↔*

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o scădere asupra concentraţiei plasmatice a moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din darunavir. punct de vedere clinic. PREZISTA potenţat şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9%didanozină Cmin Asocierea PREZISTA potenţat şi 400 mg o dată pe zi ND didanozină poate fi utilizată fără didanozină Cmax ↓ 16% ajustări ale dozei. Didanozina darunavir ASC ↔ trebuie administrată pe stomacul darunavir C ↔ gol, astfel trebuie administrată cu mindarunavir C ↔ 1 oră înainte de sau cu 2 ore după maxadministrarea PREZISTA potenţat împreună cu alimente.

Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale poate 245 mg o dată pe zi‡ tenofovir Cmin ↑ 37% fi indicată când PREZISTA tenofovir Cmax ↑ 24% potenţat, este administrată în #darunavir ASC ↑ 21% asociere cu tenofovir disoproxil, în #darunavir Cmin ↑ 24% special la pacienţi cu boli # subiacente sistemice sau renale, sau darunavir Cmax ↑ 16%la pacienţi care utilizează (↑ tenofovir datorită efectului asupra medicamente nefrotoxice.transportului MDR-1 în tubii renali)

PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu PREZISTA potenţat.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de PREZISTA potenţat poate fi

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, uilizată împreună cu aceste INRT,

Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, fără a fi necesară ajustarea dozei.

Stavudină care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care PREZISTA administrat

Zidovudină metabolizarea nu este mediată de către concomitent cu cobicistat scade

CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel clearance-ul creatininei. Consultaţi de interacţiuni pentru aceste substanţe pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de active şi PREZISTA potenţat. emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea #darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz poate fi #darunavir C ↓ 31% indicată când PREZISTA, min# administrată concomitent cu o doză darunavir Cmax ↓ 15%mică de ritonavir, este administrată (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A)în asociere cu efavirenz.(↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A)

Efavirenz în asociere cu

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cminsuboptime de darunavir. Dacăefavirenz se utilizează în asociere cu PREZISTA/ritonavir, trebuie utilizat PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% PREZISTA administrată 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% concomitent cu o doză mică de etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrată darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 mg darunavir C ↔ de două ori pe zi fără ajustări ale mindarunavir C dozeimax ↔

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% PREZISTA, administrată 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică de nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir, cu nevirapină poate fi #darunavir: concentraţiile utilizată fără ajustări ale dozei.

au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Nu se recomandă administrarea (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) concomitentă cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% PREZISTA potenţat şi rilpivirină, 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% poate fi utilizată fără ajustări ale rilpivirină Cmax ↑ 79% dozei.

darunavir ASC ↔darunavir Cmin ↓ 11%darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)†

Atazanavir atazanavir ASC ↔ PREZISTA, administrată 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% concomitent cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir şi atazanavir poate fi #darunavir ASC ↔ utilizată fără ajustări ale dozei.#darunavir Cmin ↔# PREZISTA administrat darunavir Cmax ↔concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt

Atazanavir: comparaţie între medicament antiretroviral care atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată necesită potenţare farmacocinetică pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată prin intermediul administrării pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir concomitente cu un inhibitor al 400/100 mg de două ori pe zi

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% PREZISTA, administrată indinavir Cmax↔ concomitent cu o doză mică de #darunavir ASC ↑ 24% ritonavir, poate fi necesară #darunavir C ↑ 44% ajustarea dozei de indinavir de la min# 800 mg de două ori pe zi la 600 mg darunavir Cmax ↑ 11%de două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două

PREZISTA administrat ori pe zi faţă de concomitent cu cobicistat nu indinavir/darunavir/ritonavir trebuie utilizat în asociere cu alt 800/400/100 mg de două ori pe zimedicament antiretroviral care

Darunavir: comparaţie între necesită potenţare farmacocinetică darunavir/ritonavir 400/100 mg de două prin intermediul administrării ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir concomitente cu un inhibitor al 400/100 mg în asociere cu indinavir 800

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).mg de două ori pe zi

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de două ori pe #darunavir Cmin ↓ 42% PREZISTA, administrată zi #darunavir C concomitent cu o doză mică de max ↓ 17%saquinavir ASC ↓ 6% ritonavir, cu saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18%

PREZISTA administrat saquinavir Cmax ↓ 6%concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt

Saquinavir: comparaţie între medicament antiretroviral care saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de necesită potenţare farmacocinetică două ori pe zi faţă de prin intermediul administrării saquinavir/darunavir/ritonavir concomitente cu un inhibitor al 1000/400/100 mg de două ori pe zi

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) †

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Datorită unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% s-au stabilit dozele adecvate ale darunavir ASC ↓ 38%‡ asocierii. De aceea, este darunavir C ↓ 51%‡ contraindicată asocierea min‡ PREZISTA potenţat şi asocierea darunavir Cmax ↓ 21%medicamentoasă lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↔

Lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).533/133,3 mg de două lopinavir Cmin ↑ 13%ori pe zi lopinavir Cmax ↑11%darunavir ASC ↓ 41%darunavir Cmin ↓ 55%darunavir Cmax ↓ 21%‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu

Concentraţiile de darunavir/ritonavir au PREZISTA potenţat.

fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se Este contraindicată administrarea aşteaptă ca PREZISTA să crească concomitentă de PREZISTA concentraţiile plasmatice de alfuzosină potențat și alfuzosină (vezi pct.(inhibarea CYP3A). 4.3).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil Utilizarea concomitent cueste mediată prin intermediul CYP3A, PREZISTA potenţat poate necesita şi prin urmare poate fi inhibată de către scăderea dozei de alfentanil şi

PREZISTA potenţat. necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă potenţat să crească concentraţiile posibil se recomandă monitorizarea

Lidocaină (administrată plasmatice ale acestor antiaritmice. concentraţiei terapeutice a acestor sistemic) (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) antiaritmice în cazul administrării

Mexiletină concomitent cu PREZISTA

Propafenonă potenţat.

Este contraindicată administrarea

Amiodaronă concomitentă de PREZISTA

Bepridil potenţat şi amiodaronă, bepridil,

Dronedaronă dronedaronă, ivabradină, quinidină

Ivabradină sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Quinidină

Ranolazină

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat digoxină Cmax ↑ 29% să fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil datorită inhibării posibil de digoxină în caz că

P-gp) digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu

PREZISTA potenţat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57%500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% Este necesară prudenţă în asocierea claritromicină Cmax ↑ 26% de claritromicină cu PREZISTA #darunavir ASC ↓ 13% potenţat.#darunavir Cmin ↑ 1%# În cazul pacienţilor cu insuficienţă darunavir Cmax ↓ 17%renală trebuie consultat Rezumatul

Nu au fost detectabile concentraţiile caracteristicilor Produsului pentru metabolitului 14-OH-claritromicină doza recomandată de când s-a asociat PREZISTA/ritonavir.

claritromicină. (↑ claritromicină datorită inhibării

CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANT/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea PREZISTA Nu este recomandată utilizarea

Rivaroxaban potenţat concomitent cu aceste PREZISTA potenţat concomitent anticoagulante poate să crească cu un anticoagulant oral direct concentraţiile plasmatice ale (AOD) care este metabolizat de anticoagulantului CYP3A4 și transportat de P-gp, (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare.

Dabigatran etexilat dabigatran etexilat (150 mg): Darunavir/ritonavir:

Edoxaban darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg Cand PREZISTA este administrat doză unică: concomitent cu ritonavir, trebuie dabigatran ASC ↑ 72% avută în vedere monitorizarea dabigatran Cmax ↑ 64% clinică și/sau reducerea dozei de

AOD, atunci când AOD este darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o transportat de P-gp, dar care nu dată pe zi: este metabolizat de CYP3A4, dabigatran ASC ↑ 18% inclusiv dabigatran etexilat și dabigatran C ↑ 22% edoxaban.maxdarunavir/cobicistat 800 mg/150 mg Darunavir/cobicistat:

doză unică: Cand PREZISTA este administrat dabigatran ASC ↑ 164% concomitent cu cobicistat, trebuie dabigatran C ↑ 164% avută în vedere monitorizarea maxclinică și reducerea dozei atunci darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o când AOD este transportat de P-gp, dată pe zi: dar nu este metabolizat de dabigatran ASC ↑ 88% CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban.

dabigatran Cmax ↑ 99%

Ticagrelor Este contraindicată administrarea

Pe baza considerațiilor teoretice, concomitentă a PREZISTA administrarea concomitentă de potenţat cu ticagrelor (vezi pct.

PREZISTA potențat cu ticagrelor poate 4.3).crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P).

Clopidogrel Nu este recomandată administrarea

Nestudiată. Administrarea concomitentă concomitentă a clopidogrel cu de clopidogrel cu PREZISTA potenţat

PREZISTA potenţat. Este poate scădea concentrația plasmatică a recomandată utilizarea altor metabolitului activ al clopidogrelului, antitrombocitare care nu sunt care poate reduce activitatea afectate de inhibarea sau inducţia antiplachetară a clopidogrelului.

CYP (de exemplu, prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu PREZISTA potenţat, (INR) trebuie monitorizat atunci pot fi afectate concentraţiile plasmatice când warfarina este asociată cu de warfarină. PREZISTA potenţat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina PREZISTA, administrată

Fenitoină pot avea ca efect scăderea concomitent cu o doză mică de concentraţiilor plasmatice de darunavir ritonavir, nu trebuie utilizată în şi a potenţatorului farmacocinetic. asociere cu aceste medicamente.(inducţia enzimelor CYP450)

Este contraindicată utilizarea acestor medicamente cu

PREZISTA/cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare 200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% a dozei pentru carbamazepina Cmax ↑ 43% PREZISTA/ritonavir. Dacă este darunavir ASC ↔ necesar să se asocieze darunavir C ↓ 15% PREZISTA/ritonavir şi mindarunavir C ↔ carbamazepină, pacienţii trebuie maxmonitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa

PREZISTA/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea de carbamazepină cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.3).

Clonazepam Nestudiată. PREZISTA potențat Se recomandată monitorizarea administrat concomitent cu clonazepam clinică atunci când PREZISTA poate determina creşterea potenţat este administrat concentraţiilor plasmatice ale concomitent cu clonazepam.clonazepam.(inhibarea CYP3A)

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% PREZISTA potenţat, abordarea #darunavir ASC ↔ recomandată este scăderea dozei #darunavir C ↔ antidepresivului pe baza evaluării min# clinice a răspunsului antidepresiv. darunavir Cmax ↔

Sertralină În plus, pacienţii care primesc o sertralină ASC ↓ 49%50 mg o dată pe zi doză stabilă din aceste sertralină Cmin ↓ 49% antidepresive şi care încep sertralină Cmax ↓ 44% tratamentul cu PREZISTA potenţat #darunavir ASC ↔ trebuie monitorizaţi pentru a #darunavir Cmin ↓ 6% observa răspunsul antidepresiv.#darunavir Cmax ↔

Spre deosebire de aceste date pentru

PREZISTA/ritonavir, asocierea

PREZISTA/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau

CYP3A).

Amitriptilină În cazul administrării PREZISTA

Desipramină Utilizarea PREZISTA potenţat potenţat concomitent cu aceste

Imipramină concomitent cu aceste antidepresive antidepresive, se recomandă

Nortriptilină poate creşte concentraţiile monitorizare clinică şi poate fi

Trazodonă antidepresivului. necesară ajustarea dozei (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) antidepresivului.

ANTIDIABETICE

Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii care iau PREZISTA teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA administrat concomitent cu administrat concomitent cu cobicistat să cobicistat este recomandată crească concentraţiile plasmatice ale monitorizarea atentă a pacientului metforminei. şi ajustarea dozei de metformină(inhibarea MATE1) (nu se aplică pentru PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir)

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă cu

PREZISTA potențat.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. PREZISTA potenţat, cu excepţia (inducţia enzimelor CYP450) cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea

Concentraţiile de voriconazol pot creşte voriconazolului.sau scădea în cazul administrării concomitent cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat.(inhibarea enzimelor CYP450)

Fluconazol Nestudiată. PREZISTA potenţat poate Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol creşte concentraţiile plasmatice ale recomandată monitorizarea clinică.

Itraconazol antifungicelor, iar posaconazol, Când este necesară administrarea

Posaconazol isavuconazol, itraconazol sau fluconazol concomitentă, doza zilnică de pot creşte concentraţiile de darunavir. itraconazol nu trebuie să (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) depăşească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi

PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.

Darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi PREZISTA potenţat poate hepatică normală se recomandată o creşte expunerea la colchicină. scădere a dozei de colchicină sau o (inhibarea CYP3A şi/ sau P-gp) întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de

PREZISTA potenţat.

La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină cu

PREZISTA potenţat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter/ artemeter ASC ↓ 16% Asocierea dintre PREZISTA

Lumefantrină artemeter Cmin ↔ potenţat şi artemeter/lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, artemeter Cmax ↓ 18% se poate utiliza fără ajustarea 8, 24, 36, 48, şi 60 de dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dozelor; totuşi, datorită creşterii ore dihidroartemisinină C ↔ expunerii la lumefantrină, mindihidroartemisinină C ↓ 18% asocierea trebuie utilizată cu maxlumefantrină ASC ↑ 175% prudenţă.

lumefantrină Cmin ↑ 126%lumefantrină Cmax ↑ 65%darunavir ASC ↔darunavir Cmin ↓ 13%darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Asocierea de rifapentină şi

Rifapentină sunt inductori puternici ai activităţii PREZISTA potenţat este

CYP3A şi s-a demonstrat că determină contraindicată.o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate Asocierea de rifampicinnă şi avea ca rezultat pierderea răspunsului PREZISTA potenţat este virologic şi o dezvoltare a rezistenţei contraindicată (vezi pct. 4.3).(inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% O reducere a dozei rifabutinei cu 150 mg o dată la fiecare rifabutina C **min ↑ ND 75% din doza uzuală de 300 mg pe două zile rifabutina C ** zi (adică rifabutină 150 mg o dată max ↔darunavir ASC ↑ 53% la fiecare două zile) şi darunavir C monitorizarea atentă a min ↑ 68%evenimentelor adverse determinate darunavir Cmax ↑ 39%

** de rifabutina este necesară la suma părţilor active ale rifabutinei pacienţii cărora li se administrează (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-această asociere de PREZISTA dezacetil))administrată concomitent cu

Studiul clinic de interacţiune ritonavir. În cazul unor probleme medicamentoasă a demonstrat o de siguranţă, trebuie avute în expunere zilnică sistemică comparabilă vedere o creştere ulterioară a pentru rifabutină între un tratament intervalului dintre dozele de numai cu 300 mg o dată pe zi (o dată pe rifabutină şi/sau monitorizarea zi) şi un tratament cu 150 mg o dată la concentraţiilor de rifabutină.

fiecare două zile în asociere cu Trebuie luate în considerare

PREZISTA/ritonavir (600/100 mg de ghidurile oficiale privind două ori pe zi), cu o creştere de aproape tratamentul adecvat al tuberculozei 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul la pacienţii infectaţi cu HIV.

activ 25-O-dezacetilrifabutină. În plus, Pe baza profilului de siguranţă al

ASC a sumei părţilor active ale PREZISTA/ritonavir, această rifabutinei (medicamentul mamă + creştere a expunerii la darunavir în metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a

PREZISTA/ritonavir.

rămas comparabilă.

Pe baza modelului farmacocinetic,

Lipsesc datele de comparaţie cu o doză această reducere de 75% a dozei de referinţă de 150 mg o dată pe zi.este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează (Rifabutina este un inductor şi un rifabutină la alte doze decât substrat pentru CYP3A). O creştere a 300 mg/zi.

expunerii sistemice la darunavir a fost observată când PREZISTA administrată

Nu este recomandată administrarea concomitent cu 100 mg ritonavir a fost concomitentă de PREZISTA administrată concomitent cu rifabutină administrată concomitent cu (150 mg o dată la fiecare două zile).

cobicistat şi rifabutină.

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA Concentraţiile acestor

Nilotinib potenţat să crească concentraţiile medicamente pot creşte în cazul

Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice. administrării concomitente cu

Vincristină (inhibarea CYP3A) PREZISTA potenţat ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente.

Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi PREZISTA potenţat.

Everolimus Nu este recomandată utilizarea

Irinotecan concomitentă de everolimus sau irinotecan şi PREZISTA potenţat.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA Administrarea concomitentă potenţat să crească concentraţiile PREZISTA potenţat şi quetiapină plasmatice ale acestor antipsihotice. este contraindicată deoarece poate (inhibarea CYP3A) creşte toxicitatea quetiapinei.

Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA În cazul administrării concomitent

Risperidonă potenţat să crească concentraţiile cu PREZISTA potenţat, poate fi

Tioridazină plasmatice ale acestor antipsihotice. necesară o reducere a dozei acestor (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau medicamente.

P-gp)

Lurasidonă Este contraindicată administrarea

Pimozidă concomitentă de PREZISTA

Sertindol potenţat şi lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3).β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA Este recomandată monitorizare

Metoprolol potenţat să crească concentraţiile clinică atunci când PREZISTA

Timolol plasmatice ale acestor β-blocante. potenţat se administrează (inhibarea CYP2D6) concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. PREZISTA potenţat se Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem poate aştepta să crească concentraţiile terapeutice şi a reacţiilor adverse

Felodipină plasmatice ale blocantelor canalului de este recomandată când aceste

Nicardipină calciu. medicamente sunt administrate

Nifedipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) concomitent cu PREZISTA

Verapamil potenţat.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi Fluticazonă: într-un studiu clinic, în Utilizarea concomitentă de metabolizați în principal care au fost administrate concomitent PREZISTA potenţat și de CYP3A (inclusiv capsule de 100 mg ritonavir de două ori corticosteroizi (toate metodele de betametazonă, pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă administrare) care sunt budesonidă, fluticazonă, intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile metabolizați de CYP3A poate mometazonă, prednison, la subiecţi sănătoşi, concentraţiile crește riscul de apariție a efectelor triamcinolon) plasmatice de propionat de fluticazonă sistemice cauzate de au crescut semnificativ, în vreme ce corticosteroizi, inclusiv sindrom valorile cortizolului endogen au scăzut Cushing și supresia glandelor cu aproximativ 86% (interval de suprarenale.încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea Administrarea concomitentă cu inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în corticosteroizi metabolizați de tratament cu ritonavir şi fluticazonă CYP3A nu este recomandată, cu administrată intranazal sau pe cale excepţia cazului în care beneficiul inhalatorie au fost raportate efecte potenţial al tratamentului depăşeşte corticosteroidiene sistemice, incluzând riscul, caz în care pacienții trebuie sindromul Cushing şi inhibarea monitorizați pentru a observa corticosuprarenaliană. În prezent, nu se apariția efectelor sistemice cauzate cunosc efectele unei expuneri sistemice de corticosteroizi. mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în

Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au special, corticosteroizi alternativi fost studiate. Concentrațiile plasmatice care sunt dependenți într-o măsură ale acestor medicamente pot fi crescute mai mică de metabolismul CYP3A, în cazul administrării concomitente cu de ex. beclometazonă.

PREZISTA potențat, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată (sistemic) concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. prudenţă atunci când este asociată (inducţia CYP3A) cu PREZISTA potenţat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitatea bosentan şi PREZISTA potenţat poate pacienţilor la bosentan când se creşte concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent cu bosentanului. PREZISTA şi o doză mică de

Se aşteaptă ca bosentan să scadă ritonavir.concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său Nu este recomandată administrarea farmacocinetic. de PREZISTA concomitent cu (inducţia CYP3A) cobicistat şi bosentan.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir PREZISTA potențat poate crește Este contraindicată administrarea expunerea la grazoprevir. concomitentă de PREZISTA (inhibarea CYP3A și OATP1B) potențat și elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3)

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, Nu este recomandată administrarea

PREZISTA potenţat este posibil să concomitentă a PREZISTA crească expunerea la glecaprevir şi potenţat cu pibrentasvir. glecaprevir/pibrentasvir.(inhibarea P-gp, BCRP şi/sau

OATP1B1/3)

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca PREZISTA potenţat nu trebuie (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile utilizată concomitent cu plasmatice ale darunavir sau ale medicamente care conţin sunătoare potenţatorilor săi farmacocinetici. (Hypericum perforatum), (vezi (inducţia CYP450) pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, Concentraţiile plasmatice crescute

Simvastatină este de aşteptat să aibă concentraţii de lovastatină sau simvastatină pot plasmatice semnificativ crescute când cauza miopatie, inclusiv sunt administrate concomitent cu rabdomioliză. De aceea este

PREZISTA potenţat. contraindicată utilizarea (inhibarea CYP3A) concomitentă de PREZISTA potenţat în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se doreşte administrarea 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori atorvastatinei cu PREZISTA atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori potenţat, se recomandă iniţierea # darunavir/ritonavir tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a atorvastatină ASC ↑ 290% Ω dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

atorvastatină Cmax ↑ 319% Ωatorvastatină C Ωmin ND

Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND de pravastatină şi PREZISTA pravastatină Cmax ↑ 63% potenţat, se recomandă iniţierea ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost tratamentului cu cea mai mică doză observată o creştere a expunerii de până la 5 posibilă de pravastatină şi creşterea ori. treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când este necesară administrarea 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ de rosuvastatină şi PREZISTA ║ pe baza datelor publicate cu darunavir/ritonavir potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză rosuvastatină ASC ↑ 93%§ posibilă de rosuvastatină şi rosuvastatină C ↑ 277%§ creşterea treptată a acesteia până la max§ efectul clinic dorit, concomitent cu rosuvastatină Cmin ND§ monitorizarea pentru siguranţă.

cu darunavir/cobicistat 800/150 mg

ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se Administrarea concomitentă este aşteaptă ca PREZISTA potenţat să contraindicată (vezi pct. 4.3).crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent.(inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ PREZISTA potenţat poate fi 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ administrată concomitent cu #darunavir Cmax ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când concomitente, este necesară

Tacrolimus acestea sunt administrate concomitent monitorizarea terapeutică a cu PREZISTA potenţat. imunosupresorului.(inhibarea CYP3A)

Nu este recomandată utilizarea

Everolimus everolimus concomitent cu

PREZISTA potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizareasalmeterol şi darunavir potenţat poate concomitentă a salmeterolului şi creşte concentraţiile plasmatice ale PREZISTA potenţat. Asocierea cu salmeterolului. salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul între 55 mg şi 150 mg o R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitent cu dată pe zi PREZISTA potenţat. Totuşi,

Pe de altă parte, este de aşteptat ca ajustarea dozei de metadonă poate

PREZISTA/cobicistat să crească fi necesară când sunt administrate concentraţiile plasmatice de metadonă concomitent o perioadă mai lungă (vezi RCP cobicistat). de timp. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai pe zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită.

norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil ca ajustări ale dozei să norbuprenorfină C ↑ 71% nu fie necesare, la administrarea min norbuprenorfină C ↑ 36% concomitentă cu PREZISTA maxnaloxonă ASC ↔ potenţat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru naloxonă Cmin NDsemne de intoxicaţie cu opioizi.

naloxonă Cmax ↔

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice, Se recomandă monitorizare clinică

Oxicodonă PREZISTA potenţat poate determina atunci când PREZISTA potenţat

Tramadol creşterea concentraţiilor plasmatice ale este administrat concomitent cu acestor analgezice. aceste analgezice.(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă ASC ↑ 58%€ Când PREZISTA este administrat

Etinilestradiol drospirenonă C €min ND concomitent cu un medicament(3 mg/0,02 mg o dată pe drospirenonă C ↑ 15%€ care conţine drospirenonă, se maxzi) etinilestradiol ASC  30%€ recomandă monitorizare clinică din € cauza potenţialei hiperpotasemii.etinilestradiol Cmin NDetinilestradiol C €max  14% Măsuri contraceptive alternative € cu darunavir/cobicistat sau suplimentare sunt recomandate

Etinilestradiol când contraceptive pe bază de

Noretindronă etinilestradiol ASC ↓ 44% βestrogeni sunt administrate β35 µg/1 mg o dată pe zi etinilestradiol Cmin ↓ 62% concomitent cu PREZISTA etinilestradiol C ↓ 32% βmax potenţat. noretindronă ASC ↓ 14% βnoretindronă C ↓ 30% βminnoretindronă C ↔ β Pacientele care folosesc estrogeni maxβ cu darunavir/ritonavir ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIST OPIOID

Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a

PREZISTA potențat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată asocierea de disfuncţiei erectile observată o expunere sistemică avanafil şi PREZISTA potenţat

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul (vezi pct. 4.3).

Sildenafil administrării unice de 100 mg sildenafil Utilizarea concomitentă a altor

Tadalafil şi administrării unice de 25 mg inhibitori de PDE-5, pentru

Vardenafil sildenafil administrate concomitent cu tratamentul disfuncţiei erectile,

PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. cu PREZISTA potenţat trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea PREZISTA potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalafil, pentru arteriale pulmonare nu a fost pulmonare tratamentul hipertensiunii arteriale stabilită o doză sigură şi eficace de

Sildenafil pulmonare, şi PREZISTA potenţat poate sildenafil administrat concomitent

Tadalafil creşte concentraţiile plasmatice ale cu PREZISTA potenţat. Există un sildenafilului sau tadalafilului. potenţial crescut de evenimente (inhibarea CYP3A) adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu

PREZISTA potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol 20 mg o dată #darunavir ASC ↔ PREZISTA potenţat poate fi pe zi #darunavir Cmin ↔ administrată concomitent cu #darunavir C ↔ inhibitorii pompei de protoni fără maxajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare

Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin clinică în cazul administrării

Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea PREZISTA potenţat concomitent

Estazolam concomitentă cu PREZISTA potenţat cu aceste sedative/hipnotice şi

Flurazepam poate determina o creştere mare a trebuie avută în vedere scăderea

Midazolam (parenteral) concentraţiei acestor medicamente. dozei acestor sedative/hipnotice.

Zolpidem

Dacă midazolam parenteral este

În cazul în care midazolam administrat administrat concomitent cu parenteral este administrat concomitent PREZISTA potenţat, această cu PREZISTA potenţat în asociere cu o administrare trebuie efectuată doză mică de ritonavir, acesta poate într-o unitate de terapie intensivă determina o creştere mare a (UTI) sau unitate similară, care concentraţiei acestei benzodiazepine. asigură monitorizare clinică atentă

Datele obţinute în cazul utilizării şi abordare medicală adecvată în concomitente de midazolam parenteral caz de deprimare respiratorie şi/sau cu alţi inhibitori de protează sugerează o sedare prelungită. Trebuie luată în posibilă creştere de 3-4 ori a considerare o ajustare a dozei de concentraţiilor plasmatice de midazolam, în special dacă este midazolam. administrată mai mult de o doză de midazolam.

Midazolam (oral) Este contraindicată administrarea

Triazolam de PREZISTA potenţat şi triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3).

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a

PREZISTA potențat și dapoxetinăeste contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se

Solifenacin monitoriza reacțiile adverse lafesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

# au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze).

† Eficacitatea şi siguranţa administrării PREZISTA în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

‡ Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate asupra evoluţiei sarcinii, cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu PREZISTA/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu

PREZISTA/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) are acţiune toxică asupra puilor.

Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu PREZISTA.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

PREZISTA în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin PREZISTA, administrată concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Analiza la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi, cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului cobicistat.

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Mai puţin frecvente Herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente Trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare Creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente Sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente Hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Frecvente Diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente Gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scădere a libidoului

Rare Stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente Letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă

Rare Sincopă, convulsii, ageuzie, perturbare a fazelor somnului

Mai puţin frecvente Hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare Tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie

Rare Infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente Dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare Rinoree

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente Pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei disestezie bucală,

Rare Stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente Creştere a alanin aminotransferazei

Mai puţin frecvente Hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a gama glutamil transferazei

Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Mai puţin frecvente Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentare a unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare Rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare Scădere a clearance-ului renal al creatininei

Rare Nefropatie indusă de cristale§

Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente Astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente Febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare Frisoane, senzaţii anormale, xeroz㧠reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

Reacţii adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Frecvente hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente sindromul inflamator de reconstrucţie imună

Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie

Frecvente vise anormale

Foarte frecvente cefalee

Foarte frecvente diaree, greaţă

Frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice

Mai puţin frecvente pancreatită acută

Frecvente creştere a enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente hepatită*, hepatită citolitică*

Foarte frecvente erupţie cutanată (inclusive erupţie maculară, maculopapulară, eritematoasă, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică)

Frecvente angioedem, prurit, urticarie

Rare reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson*

Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermală toxică*, pustuloză exanthematoasa generalizată, acută*

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente mialgii

Mai puțin frecvente osteonecroză*

Rare nefropatie indusă de cristale*§

Mai puţin frecvente ginecomastie*

Frecvente fatigabilitate

Mai puţin frecvente astenie

Investigaţii diagnostic

Frecvente creştere a creatininei plasmatice

* aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tatamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat.§ reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pepiață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau PREZISTA/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau

PREZISTA/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară.

Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei tratamentului cu PREZISTA și ritonavir la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu PREZISTA comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul

HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat PREZISTA suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu PREZISTA comprimate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Siguranța tratamentului cu PREZISTA și cobicistat la copii și adolescenți a fost evaluată la adolescenții cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu greutatea de cel puțin 40 kg, prin intermediul studiului clinic

GS-US-216-0128 (pacienți tratați anterior, cu suprimare virologică, N=7). Analizele de siguranță ale acestui studiu la subiecții adolescenți nu au identificat noi aspecte legate de siguranță, comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir și cobicistat la subiecții adulți.

Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

La om, experienţa unui supradozaj acut al PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul PREZISTA. Tratamentul supradozajului PREZISTA constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la PREZISTA administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP încazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48

PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgo dată pe zi o dată pe zi de două ori pe zi de două ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)eşecurilor virologicea, n (%)

Pacienţi cu 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)rebound

Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii IP 0/43 1/60 0/42 6/28principale (majore)

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IPdarunavir 0/39 1/58 0/41 3/26amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22tipranavir 0/39 0/58 0/4/25a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml)b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-0130

Săptămâna 48

Pacienţi netrataţi anterior Pacienţi trataţi anteriordarunavir/cobicistat 800/150 mg darunavir/cobicistat 800/150 mgo dată pe zi o dată pe zi

N=295 N=18

Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N

Mutaţii primare 0/8 1/7(majore) la IP

MAR la IP 2/8 1/7

Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N

IP HIV darunavir 0/8 0/7amprenavir 0/8 0/7atazanavir 0/8 0/7indinavir 0/8 0/7lopinavir 0/8 0/7saquinavir 0/8 0/7tipranavir 0/8 0/7a Eşecul virusologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virusologice la nici un moment: reducerea confirmată a ARN

HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virusologică: ARN HIV-1 < 50 copiei/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizităb Listele IAS-USAc În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP.

În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP

HIV.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Studiul GS-US-216-0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un regim de fond ales de investigator alcătuit din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml.

Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul

GS-US-216-0130:

GS-US-216-130

Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior Toţi subiecţiianterior darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe 800/150 mg o dată pe zi

Rezultate la 48 de săptămâni800/150 mg o dată pe zi + ROB + ROBzi + ROB N=18 N=313

N=295

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)

Modificare log medie a ARN -3,01 -2,39 -2,97

HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)

Modificarea medie a +174 +102 +170numărului de celule CD4+ faţă de iniţialba Consideraţii conform algoritmului TLOVRb Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea PREZISTA 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţi netrataţi cu TAR

Evidenţa eficacităţii PREZISTA/ritonavir 800/100 mg administrată o dată pe zi are la bază analiza la 192 de săptămâni a studiului clinic randomizat, controlat, deschis, de fază III ARTEMIS la pacienţi cu infecţie HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale care a comparat PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrate de două ori pe zi sau o dată pe zi). Ambele braţe de tratament au utilizat un regim de fond fix ce consta din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

ARTEMIS

Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate PREZISTA/ Lopinavir/ Diferenţa PREZISTA/ Lopinavir/ Diferenţa ritonavir ritonavir între ritonavir ritonavir între 800/100 mg 800/200 mg tratamente 800/100 mg 800/200 m tratamente o dată pe zi pe zi (ÎI 95% o dată pe zi g pe zi (ÎI 95%

N=343 N=346 pentru N=343 N=346 pentru diferenţă) diferenţă)

ARN HIV-1 < 50 copii/mlc

Toţi pacienţii 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%(287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Cu valori 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%iniţiale ARN (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d

HIV < 100000

Cu valori 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%iniţiale ARN (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

HIV ≥ 100000

Numărul 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%celulelor (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

CD4+ la momentul iniţial < 200

Numărul 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%celulelor (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

CD4+ la momentul iniţial ≥ 200

ARTEMIS

Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Modificare medie 137 14788faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)ea Date bazate pe analiza la săptămâna 48b Date bazate pe analiza la săptămâna 96c Consideraţii conform algoritmului TLOVRd Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul %e Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în ceea ce priveşte răspunsul virologic la tratamentul cu PREZISTA/ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valori plasmatice ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la anliza din săptămâna 48 (pentru limita de non-inferioritate pre-definită de 12%) atât pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru cea din cadrul Protocolului (OP). Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS trial. Aceste rezultate s-au menţinut până la 192 de săptămâni de tratament în cadrul studiului ARTEMIS.

Eficacitatea PREZISTA 600 mg de două ori pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 săptămâni a studiului clinic de fază III TITANla pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR fără MAR-DRVşi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază Iib POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP.

TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi la care s-a administrat anterior TAR, infectaţi cu HIV, dar netrataţi anterior cu lopinavir. În amândouă braţele de tratament s-a utilizat un Regim Optimizat de

Bază (ROB), compus din cel puţin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără INNRT).

Tabelul de mai jos prezintă datele din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN.

TITAN

Rezultate PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir Diferenţa între terapii 600/100 mg de două ori 400/100 mg de (IÎ 95% din diferenţă)pe zi două ori pe zi+ ROB + ROB

N=298 N=297

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%(2,9; 18,1)b

Modificare faţă de momentul 88 81iniţial în numărul celulelor

CD4+ (x 106/l)ca Consideraţii după algoritmul TLOVRb Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul %c NC=F

La 48 săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu PREZISTA/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul

TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul PREZISTA/ritonavir având ARN HIV-1 <50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi faţă de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.

ODIN

Rezultate PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir Diferenţa între terapii 800/100 mg o dată pe zi 600/100 mg de două ori (IÎ 95% din diferenţă)+ ROB pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b< 50 copii/mla

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml)< 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule

CD4+ (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16)mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială(x 106/l)ea Consideraţii conform algoritmului TLOVRb Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns %c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPXd Diferenţa în mediee Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN

HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN

HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea

PREZISTA concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat un regim terapeutic IP ales de către investigator lapacienţii infectaţi cu HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP.

A fost utilizat îm ambele studii un ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF).

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 săptămâni şi 96 săptămâni, din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2.

Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2

Săptămâna 48 Săptămâna 96

Rezultate PREZISTA/ritonavir Control Diferenţa PREZISTA/ritonavir Control Diferenţa 600/100 mg de două n=124 de 600/100 mg de două n=124 de ori pe zi tratament ori pe zi tratamentn=131 n=131

ARN HIV 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1%< 50 copii/ml (14) (23,4%; (11) (20,1; a 44,1%)c 40,0)c

Modificare 103 17 86 133 15 118faţă de (57; (83,9; momentul 114)c 153,4)ciniţial în numărul celulelor

CD4+ (x 106/l)ba Consideraţii după algoritmul TLOVRb Ultima observaţie efectuată anterior atribuiriic Intervale de încredere 95%

Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic.

Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 cópii/ml) la săptămâna 48, 47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.

Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic

S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.

Proporţia (%) de pacienţi cu răspunsul (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), după genotipul de la momentul iniţial a şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET.

Numărul mutaţiilor iniţialea Nivel iniţial al FM pentru darunavirb

Răspuns (ARN

HIV-1 <50

Toate Toate copii/ml în 0-2 3 ≥ 4 ≤ 10 10-40 > 40valorile valorilesăptămâna 24) %, n/N45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%

Toţi pacienţii455/1014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118

Pacienţi care nu au 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%utilizat/au reutilizat c 290/7438/477 35/120 10/135 290/7444/477 25/147 5/94

ENF

Pacienţi care 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%utilizează pentru d 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24prima dată ENFa Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, 184V sau L89V)b factor de multiplicare al CE50c 'Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima datăd 'Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF

Eficacitatea tratamentului cu PREZISTA și ritonavir la pacienții copii și adolescenți

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi <18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 20 kg trataţi anterior cu TAR

DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea PREZISTA cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu PREZISTA/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de dozaj în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.

În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la formularea farmaceutică capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la formularea capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.

DELPHI

Rezultate la săptămâna 48 PREZISTA/ritonavir

N=80

ARN HIV-1<50 copii/mla 47,5% (38)

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ba Consideraţii după algoritmul TLOVRb Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Conform algoritmului eşecului non-virologic cenzurat, din analiza TLOVR 24 de pacienţi (30,0%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au avut recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns.

Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi < 6 ani trataţi anterior cu TAR

În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluate farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea PREZISTA/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Subiecţii au primit un regim terapeutic de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la copii şi adolescenţi care primeau PREZISTA/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

ARIEL

Rezultate la săptămâna 48 PREZISTA/ritonavir10 kg şi < 15 kg 15 kg şi < 20 kg

N=5 N=16

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

Modificări procentuale faţă de 4 4momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de 16 241momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ba Consideraţii după algoritmul TLOVR.b NC=F

Nu este recomandată administrarea la copiii şi adolescenţii cu greutate mai mică de 15 kg deoarece datele de eficacitate disponibile sunt limitate.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea PREZISTA în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10 comparativ cu momentul iniţial.

DIONE

PREZISTA/ritonavir

Rezultate la săptămâna 48

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în 14numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul 221celulelor CD4+b

Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării virale 100%plasmaticea Consideraţii după algoritmul TLOVR.b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Eficicacitatea tratamentului cu PREZISTA și cobicistat la pacienții copii și adolescenți

În cadrul studiului în regim deschis, de Fază II/III GS-US-216-0128, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica administrării de darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg (administrate sub forma unor comprimate separate) și a cel puțin 2 INRT au fost evaluate la 7 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, tratați anterior, cu suprimare virologică și cu o greutate de cel puțin 40 kg. Pacienții se aflau pe tratament stabil antiretroviral (timp de cel puțin 3 luni), constând din darunavir administrat cu ritonavir, combinat cu 2 INRT. Tratamentul acestora a fost modificat de la utilizarea de ritonavir la administrarea de cobicistat 150 mg o dată pe zi și au continuat tratamentul cu darunavir (N=7) și 2 INRT.

Răspunsul virologic în cazul pacienților adolescenți cărora li s-a administrat TAR, cu suprimare virologică în săptămâna 48

GS-US-216-0128

Rezultatele în săptămâna 48 Darunavir/cobicistat + cel puțin 2 INRT(N=7)

HIV-1 ARN < 50 copii/ml conform Abordării Instant 85,7% (6)

FDA

Modificări procentuale medii față de momentul -6,1%inițial în numărul celulelor CD4+a

Modificări medii față de momentul inițial în numărul -342 celule/mm³celulelor CD4+aa Fără considerații (date observate).

Sarcină și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de α1-acid glicoproteină (AAG) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.

Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de PREZISTA trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteina plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de PREZISTA/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg administrat o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de

ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a PREZISTA/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără

MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule

CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica dozei de darunavir 800 mg administrată concomitent cu doza de cobicistat 150 mg la pacienții copii și adolescenți a fost studiată la 7 adolescenți cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg în Studiul GS-US-216-0128. Media geometrică a expunerii la adolescenți (ASCtau) a fost similară pentru darunavir și a crescut cu 19% pentru cobicistat, comparativ cu expunerile obținute în cazul adulților care au utilizat darunavir 800 mg administrat concomitent cu cobicistat 150 mg în Studiul GS-US-216-0130. Diferența observată pentru cobicistat nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Adulți în Studiul Adolescenți în Studiul Raport media

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, ziua 10 celor mai mici săptămâna 24 (Test)b pătrate(Referință)a Media (%CV) (90% IC)

Media (%CV) celor mai mici pătrate (Test/Referință)celor mai mici pătrate

N 60c 7

Parametru

DRV PK

ASCtau (ore x 81646 (32,2) 80877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26)ng/ml)d 77534 77217

Cmax (ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17)7422 7319

Ctau (ng/ml)d 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48)947 676

Parametru

COBI PK

ASCtau (ore x 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48)ng/ml)d 7022 8330

Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35)945 1095

Ctau (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22)17,2e 22,0ea Date PK intensiv din săptămâna 24 de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg.b Date PK intensiv din ziua a 10-a de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg.c N=59 pentru ASCtau și Ctau.d Concentrația anterioară dozei (0 ore) a fost utilizată ca surogat pentru concentrația la 24 de ore în scopul estimării

ASCtau și Ctau în Studiul GS-US-216-0128.e N=57 și N=5 pentru media celor mai mici pătrate a Ctau în Studiul GS-US-216-0130 și respectiv în Studiul GS-US-216-0128.

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu

PREZISTA/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea

Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, PREZISTA trebuie să fie utilizată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n=12)a (n=12) (n=12)

Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

ASC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340

Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661± 1269 2851± 2216a n=11 pentru ASC12h

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

ASC24h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h și Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și, respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii ale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile

Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos).

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru Al treilea trimestru Postpartum darunavir total de sarcină de sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n=7) (n=6) (n=6)

Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199

ASC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu83%, mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşteriiponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, PREZISTA cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.

Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Hidroxipropil celuloză

Celuloză microcristalină

Carmeloză de sodiu

Acid citric monohidrat

Sucraloză

Aromă de cremă de căpşuni

Aromă mascare

Metil parahidroxibenzoat de sodiu (E219)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

Nu este cazul

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A nu se păstra la frigider sau congela. Evitaţi expunerea la căldură excesivă.

A se păstra în ambalajul original.

Flacon de sticlă multi doză de culoarea chihlimbarului cu 200 ml de suspensie, cu un sistem de închidere din polipropilenă, cu linie de LDPE şi o pipetă inclusă de 6 ml pentru administrare orală cu gradatii de 0,2 ml. Gâtul sticlei este prevăzut cu o inserţie din polietilenă de joasă densitate (LDPE) în care se introduce pipeta de dozare.

PREZISTA suspensie orală este disponibilă în ambalaje cu un flacon.

Agitaţi flaconul cu putere înainte de fiecare doză. Pipeta inclusă pentru administrarea dozei orale nu trebuie utilizată pentru alte medicamente.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/06/380/006

Data primei autorizări: 12 februarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 Septembrie 2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.