PREZISTA 100mg / ml suspension zum einnehmen merkblatt medikamente

PREZISTA 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 100 mg Darunavir (als Ethanolat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) 3,43mg/ ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Suspension zum Einnehmen

Weiße bis gebrochen weiße, undurchsichtige Suspension

PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen

Immundefizienzvirus (HIV-1) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren undmindestens 15 kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

PREZISTA zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus(HIV-1) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und diemit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigtwerden. Die Anwendung von PREZISTA sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen

Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit PREZISTA sollten die Patienten angewiesen werden, nichtohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche

Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoffmit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5).

PREZISTA ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir alspharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimittelnanzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher entsprechend entweder die

Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für daszweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahrenindiziert, die unter 40 kg wiegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder

Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem

Essen.

Es kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder

Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, diebereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-

Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine

CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, ist die empfohlene Dosierung von PREZISTA600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat zusammen mit dem Essenfür pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Dosis von Cobicistat, die mit

PREZISTA bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

PREZISTA und Ritonavira oder Cobicistatb

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich≥ 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglichoder 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (Tablette) Cobicistatb einmaltäglicha mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/mlb Jugendliche ab 12 Jahrenc zur einfacheren Dosierung der Suspension aufgerundet

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Im Allgemeinen wird empfohlen, PREZISTA zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Esseneinzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistatzusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mittelnbehandelt wurden aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind(DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat für pädiatrische Patienten istin der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von PREZISTA mit niedrig dosiertem

Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mgeinmal täglich) nicht überschreiten. Die Dosis von PREZISTA mit Cobicistat bei Jugendlichen ab12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen, beträgt 800/150 mg einmal täglich mit dem Essen. Die Dosisvon Cobicistat, die mit PREZISTA bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nichtuntersucht worden.

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

PREZISTA und Ritonavira oder Cobicistatb

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen Dosis (zweimal täglich eingenommenmit dem Essen) mit dem Essen)≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg 380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg(1,2 ml) Ritonavir einmal täglich (0,6 ml) Ritonavir zweimal täglich≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg 460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg(1,2 ml) Ritonavir einmal täglich (0,8 ml) Ritonavir zweimal täglich≥ 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg(1,2 ml) Ritonavir einmal täglich (1,2 ml) Ritonavir zweimal täglichoder 800 mg (8 ml)

PREZISTA/150 mg (Tablette)

Cobicistatb einmal täglicha mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/mlb Jugendliche ab 12 Jahrenc zur einfacheren Dosierung der Suspension aufgerundet

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wennjedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von

PREZISTA (mit Ritonavir oder Cobicistat) für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit

HIV-Proteaseinhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema von PREZISTAmit Ritonavir wird für bereits mit HIV-Proteaseinhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

PREZISTA Suspension zum Einnehmen kann bei Patienten angewendet werden, die die PREZISTA-

Tabletten nicht schlucken können. PREZISTA ist ebenfalls als 75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg und800 mg Filmtabletten erhältlich.

Die folgende Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendungvon Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden (zweimaltägliche Einnahme) oder ca. 24 Stunden (einmal tägliche Einnahme).

● Bei zweimal täglicher Einnahme: Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Ritonavirvergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene

Dosis von PREZISTA und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglicheinzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerktwird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte seingewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

● Bei einmal täglicher Einnahme: Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Cobicistatoder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach demüblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, dievorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essenso bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden undder Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er soschnell wie möglich eine weitere Dosis von PREZISTA mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mitdem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels,braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von PREZISTA mit

Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte PREZISTA indieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nichtzu empfehlen, jedoch sollte PREZISTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf PREZISTA bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nichterforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nichtuntersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine

Empfehlung gegeben werden.

Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des

Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die

Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisseliefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darffolglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofernfür eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearanceerforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder

Succinat) oder Adefovirdipivoxil.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

PREZISTA soll bei Kindern nicht angewendet werden,

- die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder

- die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden

Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

PREZISTA mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht< 40 kg nicht angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistatnicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von

Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe

Abschnitte 4.4, pct. 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der

Schwangerschaft keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, diewährend der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einemalternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). PREZISTA/Ritonavir kannals Alternative erwogen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, PREZISTA mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavirinnerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittelhat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und5.2).

PREZISTA-Suspension wird oral angewendet. Die Flasche vor jeder Dosis kräftig schütteln. Diemitgelieferte Dosierungspipette darf für kein anderes Arzneimittel verwendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der

Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird:

- Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

- Starke CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die

Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige

Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert,was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird:

- Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige

Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Expositiongegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeitführen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. Carbamazepin, Phenobarbital und

Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten

Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige

Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegendenund/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, dasentweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

- Alfuzosin

- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Cisaprid

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

PREZISTA ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir alspharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimittelneinzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher entwederdie Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistatoder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindungverdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten - einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). Indieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-

Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

PREZISTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die

Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenonhat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegelvon etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nichtmehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zuvirologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der

Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit

PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit

PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregimeerfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kannals Alternative erwogen werden.

Da zur Anwendung von PREZISTA bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbarsind, sollte PREZISTA bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet.

PREZISTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren

Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber,allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen,

Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime PREZISTA/Ritonavirplus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegraviroder Raltegravir ohne PREZISTA erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. PREZISTA sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

PREZISTA berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

PREZISTA/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungeneinschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einergleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit PREZISTA in Kombinationmit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der

Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mitzugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der

Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in denersten Monaten der Behandlung mit PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Wenn es bei Patienten, die PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt(einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie

Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber,

Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogenwerden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von PREZISTA bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist PREZISTA bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte PREZISTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörungmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindungvon Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Beidialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von

Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit

Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogenwird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und

Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne

Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken(Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehrals der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie(früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht undgegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen

Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplexund Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenendurchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daherunterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zurvollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation

Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonaviroder Cobicistat geboostert wird:

- Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat undstarken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendungmit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit starken

CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen

Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

- Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder

Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von

Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlungmit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von

Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion desgleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem PREZISTA kann zu einer suboptimalen Darunavir Cminführen. Wenn Efavirenz mit PREZISTA kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von

PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

PREZISTA Suspension zum Einnehmen enthält Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219).

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen,hervorrufen.

PREZISTA Suspension zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. sieist nahezu 'natriumfrei“.

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder

Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen

Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängigdavon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4);weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärkervon Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer

Verstärker)

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die

CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavirerhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglichauch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklungführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen

Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3Ainhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mitstarken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungensind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotikawie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer

Verstärker)

Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige

Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavirführen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut,

Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Diegleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren(z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren,unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen

Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärkenoder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive

Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieseraktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische

Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (engetherapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca.14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Eine klinische 'Cocktail-Studie', in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die

Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine

Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über

CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und

Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavirund Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B.

Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werdenkann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahmevon Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für

Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene

Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht diepharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe

Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mitniedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt(siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könntendaher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendungvon Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die

Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Soweit nicht anders angegeben, gelten diegleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jedenpharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nichtuntersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die

Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für PREZISTA zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck 'geboostertes/geboostertem

PREZISTA“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit PREZISTA angewendetwird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen,potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir C24h ↓ 38% geboostertem PREZISTA und

Dolutegravir Cmax ↓ 11% Dolutegravir ist ohne

Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich.

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischenpharmakokinetischen Daten

Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, Derzeit scheint der Effekt vondass Raltegravir eine mäßige Verringerung Raltegravir auf die Darunavir-der Darunavir-Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen klinischhervorrufen kann. nicht relevant zu sein. Diegleichzeitige Anwendung vongeboostertem PREZISTA mit

Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung von400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND geboostertem PREZISTA mit

Didanosin Cmax ↓ 16% Didanosin ist ohne Dosisanpassung

Darunavir AUC ↔ möglich.

Darunavir Cmin ↔

Darunavir C ↔ Didanosin ist auf leeren Magenmaxeinzunehmen, demnach sollte es1 Stunde vor oder 2 Stunden nachder Einnahme von geboostertem

PREZISTA mit Esseneingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% geboostertem PREZISTA

Tenofovir Cmax ↑ 24% kombiniert, so ist ggf. eine#Darunavir AUC ↑ 21% Überwachung der Nierenfunktion#Darunavir C ↑ 24% angezeigt, insbesondere beimin# Patienten mit zugrunde liegenden

Darunavir Cmax ↑ 16%

Nierenerkrankungen oder(↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1-systemischen Erkrankungen sowie

Transports in den Nierentubuli)bei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

PREZISTA zusammen mit

Cobicistat vermindert die Kreatinin-

Clearance. Siehe Abschnitt 4.4,wenn die Kreatinin-Clearance zur

Dosiseinstellung von

Tenofovirdisoproxil herangezogenwird.

Emtricitabin/Tenofovir- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosisalafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamidbeträgt 200/10 mg einmal täglichbei gleichzeitiger Anwendung mitgeboostertem PREZISTA.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der geboostertem PREZISTA mit

Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, diesen NRTIs ist ohne

Stavudin Stavudin und Lamivudin), welche primär Dosisanpassungen möglich.

Zidovudin über die Nieren ausgeschieden werden,sowie von Abacavir, dessen PREZISTA zusammen mit

Metabolisierung nicht durch CYP450 Cobicistat vermindert die Kreatinin-vermittelt wird, sind keine Clearance. Siehe Abschnitt 4.4,

Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit wenn die Kreatinin-Clearance zurgeboostertem PREZISTA zu erwarten. Dosiseinstellung von Emtricitabinoder Lamivudin herangezogen wird.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und PREZISTA mit

Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf.#Darunavir AUC ↓ 13% eine klinische Überwachung im#Darunavir C ↓ 31% Hinblick auf eine mit der erhöhtenmin# Verfügbarkeit von Efavirenz

Darunavir Cmax ↓ 15%einhergehende ZNS-Toxizität(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition)angezeigt.(↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion)

Efavirenz in Kombination mit

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich kann zu einersuboptimalen Darunavir Cminführen. Wenn Efavirenz mit

PREZISTA/Ritonavir kombiniertwerden muss, sollte

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit

PREZISTA zusammen mit

Cobicistat wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% PREZISTA kann zusammen mit100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich

Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet

Darunavir C ↔ werden.min

Darunavir Cmax ↔

Die gleichzeitige Anwendung mit

PREZISTA zusammen mit

Cobicistat wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% PREZISTA und niedrig dosiertem

Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne#Darunavir: Die Konzentrationen Dosisanpassungen möglich.

waren konsistent zu historischen Daten.(↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung mit

PREZISTA zusammen mit

Cobicistat wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% geboostertem PREZISTA mit

Rilpivirin Cmax ↑ 79% Rilpivirin ist ohne

Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.

Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax ↔

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% PREZISTA und niedrig dosiertem

Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne#Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.#Darunavir Cmin ↔# PREZISTA zusammen mit

Darunavir Cmax ↔

Cobicistat soll nicht in Kombinationmit einer anderen antiretroviralen

Atazanavir: Vergleich von

Substanz angewendet werden, die

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmaleine pharmakokinetischetäglich mit Atazanavir 300 mg einmal

Verstärkung durch die gleichzeitigetäglich in Kombination mit

Anwendung mit einem

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal

CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehetäglich

Darunavir: Vergleich von Abschnitt 4.5).

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaltäglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg zweimal täglich in

Kombination mit Atazanavir 300 mgeinmal täglich.

Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% PREZISTA zusammen mit niedrig

Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei#Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls#Darunavir C ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavirmin# von 800 mg zweimal täglich auf

Darunavir Cmax ↑ 11%600 mg zweimal täglichgerechtfertigt.

Indinavir: Vergleich von

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal

PREZISTA zusammen mittäglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir

Cobicistat soll nicht in Kombination800/400/100 mg zweimal täglichmit einer anderen antiretroviralen

Darunavir: Vergleich von

Substanz angewendet werden, die

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaleine pharmakokinetischetäglich mit Darunavir/Ritonavir

Verstärkung durch die gleichzeitige400/100 mg in Kombination mit Indinavir

Anwendung mit einem800 mg zweimal täglich.

CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe

Abschnitt 4.5).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von1.000 mg zweimal #Darunavir Cmin ↓ 42% PREZISTA zusammen mit niedrigtäglich #Darunavir C ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavirmax

Saquinavir AUC ↓ 6% wird nicht empfohlen.

Saquinavir Cmin ↓ 18%

PREZISTA zusammen mit

Saquinavir Cmax ↓ 6%

Cobicistat soll nicht in Kombinationmit einer anderen antiretroviralen

Saquinavir: Vergleich von

Substanz angewendet werden, die

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mgeine pharmakokinetischezweimal täglich mit

Verstärkung durch die gleichzeitige

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir

Anwendung mit einem1.000/400/100 mg zweimal täglich

CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal Abschnitt 4.5).

täglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg in Kombination mit

Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) umtäglich Lopinavir Cmax ↓ 2% 40% wurden entsprechende

Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die

Darunavir C ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt.min‡ Daher ist die gemeinsame

Darunavir Cmax ↓ 21%

Anwendung von geboostertem

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir/Ritonavir PREZISTA und dem533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 13% Kombinationspräparattäglich Lopinavir Cmax ↑ 11% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert

Darunavir AUC ↓ 41% (siehe Abschnitt 4.3).

Darunavir Cmin ↓ 55%

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung mit150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND geboostertem PREZISTA sollte die

Maraviroc Cmax ↑ 129% Dosis von Maraviroc 150 mg

Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen zweimal täglich betragen.

waren konsistent zu historischen Datenα1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass PREZISTA die geboostertem PREZISTA und

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin Alfuzosin ist kontraindiziert (sieheerhöht. Abschnitt 4.3).(CYP3A-Inhibition)

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt geboostertem PREZISTA kann eineund kann daher durch geboostertes Verringerung der Alfentanil-Dosis

PREZISTA inhibiert werden. notwendig sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid geboostertes PREZISTA die dieser Antiarrhythmika mitsystemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser geboostertem PREZISTA ist

Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. Vorsicht geboten und eine

Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Überwachung der therapeutischen

Konzentrationen, falls möglich,wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von

Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

Ivabradin mit geboostertem PREZISTA ist

Chinidin kontraindiziert (siehe

Ranolazin Abschnitt 4.3).

Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin

Digoxin Cmax ↑ 29% wird empfohlen, bei mit(↑ Digoxin durch eine vermutliche geboostertem PREZISTA

P-gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst diegeringstmögliche Dosis von

Digoxin zu verordnen. Die Dosisvon Digoxin ist sorgfältig zutitrieren, um die gewünschteklinische Wirkung bei gleichzeitiger

Beurteilung des klinischen

Allgemeinzustands des Patienten zuerzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit geboostertem

Clarithromycin Cmax ↑ 26% PREZISTA ist Vorsicht geboten.#Darunavir AUC ↓ 13%#Darunavir C ↑ 1% Siehe Fachinformation vonmin# Clarithromycin für

Darunavir Cmax ↓ 17%

Dosierungsempfehlungen bei14-OH-Clarithromycin Konzentrationen

Patienten mitwaren in Kombination mit

PREZISTA/Ritonavir nicht nachweisbar.(↑ Clarithromycin durch

CYP3A-Inhibition und mögliche

P-gp-Inhibition)

ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban Anwendung von geboostertem PREZISTA geboostertem PREZISTA mitmit diesen Antikoagulanzien kann die direkten oralen Antikoagulanzien

Konzentrationen der Antikoagulanzien (DOAK), die durch CYP3A4erhöhen. metabolisiert und durch P-gp(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nichtempfohlen, da dies zu einemerhöhten Blutungsrisiko führenkann.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir:

Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Einzeldosis: transportiert aber nicht durch

Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird

Dabigatran Cmax ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilatund Edoxaban), gleichzeitig mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal PREZISTA/Ritonavir angewendettäglich: wird, soll eine klinische

Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine

Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in

Betracht gezogen werden.

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg

Einzeldosis: Darunavir/Cobicistat:

Dabigatran AUC ↑ 164% Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Dabigatran C ↑ 164% transportiert aber nicht durchmax

CYP3A4 metabolisiert wird

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal (einschließlich Dabigatranetexilattäglich: und Edoxaban), gleichzeitig mit

Dabigatran AUC ↑ 88% PREZISTA/Cobicistat angewendet

Dabigatran C ↑ 99% wird, ist eine klinischemax

Überwachung und eine

Dosisreduktion erforderlich.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonkann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mitgeboostertem PREZISTA mit Ticagrelor Ticagrelor ist kontraindiziert (siehedie Konzentrationen von Ticagrelor Abschnitt 4.3).erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-

Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertemgeboostertem PREZISTA kann die PREZISTA wird nicht empfohlen.

Plasmakonzentration der aktiven Es wird die Anwendung von

Metabolite von Clopidogrel vermindern, anderen Thrombozytenaggrega-was zu einer Abnahme der tionshemmern empfohlen, die nichtgerinnungshemmenden Wirkung von von einer CYP-Inhibition oder

Clopidogrel führen kann. -Induktion betroffen sind (z. B.

Prasugrel).

Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von

Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit geboostertem

Anwendung von geboostertem PREZISTA PREZISTA wird eine Überwachungbeeinflusst werden. der INR-Werte (internationalnormalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass PREZISTA mit gleichzeitiger

Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir sollte nicht mit diesenseiner pharmakokinetischen Verstärker Arzneimitteln kombiniert werden.senken.(Induktion der CYP450-Enzyme) Die Anwendung dieser Arzneimittelmit PREZISTA/Cobicistat istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für PREZISTA/Ritonavir wird200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% keine Dosisanpassung empfohlen.

Carbamazepin Cmax ↑ 43% Wenn die Notwendigkeit besteht,

Darunavir AUC ↔ PREZISTA/Ritonavir und

Darunavir C ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren,min

Darunavir C ↔ sollten die Patienten auf potentiellemax

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwachtwerden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwachtund die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den

Untersuchungsergebnissen kann eserforderlich sein, die Carbamazepin-

Dosis in Anwesenheit von

PREZISTA/Ritonavir um 25% bis50% zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepinund PREZISTA zusammen mit

Cobicistat ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von

Anwendung von geboostertem PREZISTA Clonazepam mit geboostertemmit Clonazepam kann die Konzentrationen PREZISTA wird eine klinischevon Clonazepam erhöhen. (CYP3A- Überwachung empfohlen.

Inhibition)

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% bei gleichzeitiger Anwendung

Paroxetin Cmax ↓ 36% dieser Antidepressiva mit#Darunavir AUC ↔ geboostertem PREZISTA ist eine#Darunavir C Dosistitration desmin ↔#D Antidepressivums, basierend auf derarunavir Cmax ↔klinischen Auswertung des

Ansprechens auf das

Sertralin Sertralin AUC ↓ 49%

Antidepressivum. Außerdem sollte50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% bei Patienten, die stabil auf eines

Sertralin Cmax ↓ 44% dieser Antidepressiva eingestellt#Darunavir AUC ↔ sind und die eine Behandlung mit#Darunavir Cmin ↓ 6% geboostertem PREZISTA beginnen,#Darunavir Cmax ↔ das Ansprechen auf das

Antidepressivum überwacht

Im Gegensatz zu den Daten mit werden.

PREZISTA/Ritonavir kann

PREZISTA/Cobicistat die

Plasmakonzentrationen dieser

Antidepressiva erhöhen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung

Desipramin geboostertem PREZISTA mit diesen dieser Antidepressiva mit

Imipramin Antidepressiva kann die geboostertem PREZISTA wird eine

Nortriptylin Plasmakonzentrationen der Antidepressiva klinische Überwachung empfohlen,

Trazodon erhöhen. und es kann eine Dosisanpassung(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) des Antidepressivums notwendigsein.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

ANTIDIABETIKA

Metformin Nicht untersucht. Basierend auf Es wird eine sorgfältigetheoretischen Überlegungen ist zu Patientenüberwachung und eineerwarten, dass PREZISTA zusammen mit Dosisanpassung von Metformin bei

Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Patienten, die PREZISTA

Metformin erhöht. zusammen mit Cobicistat(MATE1-Inhibition) anwenden, empfohlen.

(nicht zutreffend für PREZISTAzusammen mit Ritonavir)

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

PREZISTA ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig

Plasmakonzentration von Voriconazol mit geboostertem PREZISTAvermindern. angewendet werden, es sei denn, die(Induktion der CYP450-Enzyme) Abschätzung des Nutzen/Risiko-

Verhältnisses rechtfertigt die

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Anwendung von Voriconazol.

PREZISTA zusammen mit Cobicistatkönnen die Plasmakonzentrationen von

Voriconazol erhöht oder vermindert sein.(Inhibition der CYP450-Enzyme)

Fluconazol Nicht untersucht. Geboostertes PREZISTA Vorsicht ist geboten und eine

Isavuconazol kann die Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird

Itraconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, empfohlen. Ist eine gleichzeitige

Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol Anwendung erforderlich, sollte diekönnen die Konzentrationen von Tagesdosis von Itraconazol nicht

Darunavir erhöhen. über 200 mg liegen.(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitigersystemischer Anwendung von Clotrimazolund geboostertem PREZISTA können sichdie Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder Clotrimazol erhöhen.

Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend aufdem populationspharmakokinetischen

Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren-

Anwendung von Colchicin und oder Leberfunktion wird einegeboostertem PREZISTA kann die Reduktion der Colchicindosis oder

Exposition von Colchicin ansteigen. eine Unterbrechung der Behandlung(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) mit Colchicin empfohlen, wenn eine

Behandlung mit geboostertem

PREZISTA notwendig ist. Für

Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin zusammen mitgeboostertem PREZISTAkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.4).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Geboostertes PREZISTA und80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin könnender Stunde 0, 8, 24, 36, Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% angewendet werden; allerdings

Dihydroartemisinin C ↔ sollte wegen des Anstiegs dermin

Dihydroartemisinin C ↓ 18% Exposition von Lumefantrin diemax

Lumefantrin AUC ↑ 175% Kombination mit Vorsichtangewendet werden.

Lumefantrin Cmin ↑ 126%

Lumefantrin Cmax ↑ 65%

Darunavir AUC↔

Darunavir Cmin ↓ 13%

Darunavir Cmax ↔

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren Rifapentin und geboostertemund vermindern die Konzentrationen PREZISTA wird nicht empfohlen.anderer Proteaseinhibitoren erheblich. Dieskann virologisches Versagen und Die gleichzeitige Anwendung von

Resistenzentwicklung zur Folge haben Rifampicin und geboostertem(CYP450-Enzyminduktion). Beim PREZISTA ist kontraindiziert (siehe

Versuch, der verminderten Exposition Abschnitt 4.3).durch eine Erhöhung der Dosierunganderer Proteaseinhibitoren in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir zu begegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufig unerwünschte

Wirkungen an der Leber beobachtet.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis150 mg einmal jeden Rifabutin C **min ↑ ND um 75% der normalen Dosis vonzweiten Tag Rifabutin C ** ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mgmax

Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein

Darunavir C ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlichmin

Rifabutin-bedingter

Darunavir Cmax ↑ 39%

** Nebenwirkungen ist bei Patienten,

Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin die eine Kombination mit(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit)

PREZISTA zusammen mit

Die Interaktionsstudie zeigte eine ver- Ritonavir erhalten, angezeigt. Imgleichbare systemische Rifabutin-Verfüg- Falle von Sicherheitsbedenken,barkeit bei einer Behandlung mit 300 mg sollte eine weitere Verlängerung deseinmal täglich allein und mit 150 mg Dosierungsintervalls von Rifabutineinmal jeden zweiten Tag in Kombination und/oder eine Überwachung dermit PREZISTA/Ritonavir (600/100 mg Rifabutin-Spiegel in Betrachtzweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen gezogen werden.

Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Offizielle Empfehlungen bezüglich

Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. einer angemessenen Behandlung

Weiterhin war die AUC der Summe der von Tuberkulose bei HIV infiziertenaktiven Fraktion von Rifabutin Patienten sollten berücksichtigt(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- werden.

Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, Basierend auf dem Sicherheitsprofilvon PREZISTA/Ritonavirwährend die Cmax vergleichbar blieb.rechtfertigt der Anstieg der

Daten zum Vergleich mit einer 150 mg

Darunavir-Verfügbarkeit ineinmal täglichen Dosierung fehlen.

Gegenwart von Rifabutin keine

Dosisanpassung von(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat

PREZISTA/Ritonavir.

von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwen-

Diese Dosisreduktion um 75% istdung von PREZISTA, das gemeinsam mitauch anwendbar, wenn Patienten100 mg Ritonavir angewendet wurde, undandere Dosierungen als 300 mg/Tag

Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten

Rifabutin erhalten (basierend auf

Tag) wurde ein Anstieg der systemischenpharmakokinetischen

Exposition von Darunavir beobachtet.

Modellierungen).

Die gleichzeitige Anwendung von

PREZISTA zusammen mit

Cobicistat und Rifabutin wird nichtempfohlen.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nilotinib geboostertes PREZISTA die geboostertem PREZISTA könnten

Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser sich die Konzentrationen dieser

Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. Arzneimittel erhöhen, was zu(CYP3A-Inhibition) möglicherweise vermehrten

Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von geboostertem

PREZISTA mit einem dieserantineoplastischen Arzneimittelsollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von

Irinotecan Everolimus oder Irinotecan undgeboostertem PREZISTA wird nichtempfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die gleichzeitige Anwendung vongeboostertes PREZISTA die geboostertem PREZISTA und

Plasmakonzentrationen dieses Quetiapin ist kontraindiziert, da sie

Antipsychotikums erhöht. die Quetiapin-bedingte Toxizität(CYP3A-Inhibition) erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-

Konzentrationen können zum Komaführen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon geboostertes PREZISTA die geboostertem PREZISTA kann eine

Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser Dosisreduktion dieser Arzneimittel

Antipsychotika erhöht. erforderlich sein.(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-

Inhibition)

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von

Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol

Sertindol und geboostertem PREZISTA istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung von

Metoprolol geboostertes PREZISTA die geboostertem PREZISTA mit

Timolol Plasmakonzentrationen dieser Betablocker Betablockern wird eine klinischeerhöht. Überwachung empfohlen. Eine(CYP2D6-Inhibition) Dosisreduktion des Betablockerssollte in Betracht gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem geboostertem PREZISTA ist mit einem diesen Arzneimitteln und

Felodipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der geboostertem PREZISTA wird eine

Nicardipin Calciumkanalblocker zu rechnen. klinische Überwachung der

Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) therapeutischen Wirkungen und

Verapamil Nebenwirkungen empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal geboostertem PREZISTA und

Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 µg Corticosteroiden (alle Arten der(einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal Anwendung), die durch CYP3A

Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden metabolisiert werden, kann das

Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, Risiko systemischer

Mometason, Prednison, stiegen die Fluticasonpropionat- Corticosteroidwirkungen wie

Triamcinolon) Plasmaspiegel signifikant an, während die Morbus Cushing und adrenalerendogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% Suppression erhöhen.absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis89%). Stärkere Wirkungen sind nach Die gleichzeitige Verabreichung mit

Inhalation von Fluticason zu erwarten. CYP3A-metabolisierten

Systemische corticosteroide Wirkungen Corticosteroiden wird nichteinschließlich Morbus Cushing und empfohlen, es sei denn, der

Suppression der Nebennierenfunktion sind potenzielle Nutzen für den Patientenbei Patienten berichtet worden, die überwiegt das Risiko; in diesem Fall

Ritonavir zusammen mit inhalativ oder sollten die Patienten im Hinblickintranasal angewendetem Fluticason auf systemischeerhalten hatten. Die Wirkungen einer Corticosteroidwirkungen überwachthohen systemischen werden.

Fluticason-Verfügbarkeit auf die

Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht Alternative Corticosteroide, diebekannt. weniger stark vom CYP3A-

Metabolismus abhängen, z. B.

Andere Corticosteroide: Beclometason sollten insbesondere

Wechselwirkungen nicht untersucht. Die für eine langfristige Anwendung in

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel Erwägung gezogen werden.kann erhöht werden, wenn sie zusammenmit geboostertem PREZISTA verabreichtwerden, was zu einer reduzierten

Cortisolkonzentration im Serum führt.

Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung mitverringern. geboostertem PREZISTA mit(CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan

Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwachtgeboostertem PREZISTA können die werden, die gleichzeitig PREZISTA

Plasmakonzentrationen von Bosentan mit niedrig dosiertem Ritonavirerhöht sein. anwenden.

Es wird erwartet, dass Bosentan die Die gleichzeitige Anwendung von

Plasmakonzentrationen von Darunavir Bosentan und PREZISTAund/oder seiner pharmakokinetischen zusammen mit Cobicistat wird nicht

Verstärker vermindert. empfohlen.(CYP3A-Induktion)

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Protease-Inhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes PREZISTA kann die Die gleichzeitige Anwendung von

Exposition von Grazoprevir erhöhen. geboostertem PREZISTA mit(CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass geboostertes geboostertem PREZISTA mit

PREZISTA die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht

Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. empfohlen.(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-

Inhibition)

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Geboostertes PREZISTA darf nicht(Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die mit Präparaten kombiniert werden,

Plasmakonzentrationen von Darunavir die Johanniskraut (Hypericumoder seinen pharmakokinetischen perforatum) enthalten (siehe

Verstärkern vermindert. Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient(CYP450-Induktion) bereits Johanniskraut anwendet, istdas Johanniskraut abzusetzen undwenn möglich die Viruslast zuüberprüfen. Die Darunavir- (undauch Ritonavir-) Verfügbarkeit kannmit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Derinduzierende Effekt kann noch fürmindestens 2 Wochen nach

Therapieende von Johanniskrautanhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Simvastatin sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können

Lovastatin und Simvastatin bei zu einer Myopathie, einschließlichgleichzeitiger Anwendung von Rhabdomyolyse führen. Diegeboostertem PREZISTA deutlich gleichzeitige Anwendung vonerhöhen. geboostertem PREZISTA und(CYP3A-Inhibition) Lovastatin bzw. Simvastatin istdaher kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach geboostertem PREZISTA

Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach angewendet werden, empfiehlt sich#Darunavir/Ritonavir für Atorvastatin eine Anfangsdosisvon 10 mg einmal täglich. In

Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω Abhängigkeit vom klinischen

Ω Ansprechen des Patienten kann die

Atorvastatin Cmax ↑ 319%

Ω Atorvastatin-Dosis dann allmählich

Atorvastatin Cmin ND erhöht werden.

Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg

Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und geboostertem

Pravastatin C PREZISTA erforderlich, so wirdmax ↑ 63%¶ empfohlen, mit dereine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einerkleineren Untergruppe der Studienteilnehmer geringstmöglichen Dosis vonbeobachtet Pravastatin zu beginnen und dannbei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung10 mg einmal täglich Rosuvastatin C ║max ↑ 144% von Rosuvastatin und geboostertem║ basierend auf publizierten Daten mit PREZISTA erforderlich, so wird

Darunavir/Ritonavir empfohlen, mit dergeringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ Rosuvastatin zu beginnen und dann

Rosuvastatin C ↑ 277%§ bei gleichzeitiger Überwachung dermax

Rosuvastatin C ND§ Sicherheitsparameter bis zurmin§ gewünschten klinischen Wirkungmit Darunavir/Cobicistat 800/150 mgaufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung istist zu erwarten, dass geboostertes kontraindiziert (siehe

PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendung Abschnitt 4.3).die Exposition von Lomitapid erhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Geboostertes PREZISTA kann150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit#Darunavir C ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten ohnemax

Dosisanpassungen angewendetwerden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen Anwendung

Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei muss der Plasmaspiegel des

Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von jeweiligen Immunsuppressivumsgeboostertem PREZISTA. überwacht werden.(CYP3A-Inhibition)

Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und geboostertem

PREZISTA wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Salmeterol und Salmeterol und geboostertemgeboostertem Darunavir kann die PREZISTA wird nicht empfohlen.

Plasmakonzentration von Salmeterol Die Kombination kann zu einemansteigen. erhöhten Risiko für kardiovaskuläre

Nebenwirkungen mit Salmeterol,einschließlich QT-Verlängerung,

Palpitationen und Sinustachykardieführen.

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung vonindividuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine

Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit geboostertem55 mg bis 150 mg PREZISTA begonnen wird.einmal täglich Im Gegensatz dazu, kann Dennoch kann bei gemeinsamer

PREZISTA/Cobicistat die Anwendung über einen längeren

Plasmakonzentrationen von Methadon Zeitraum eine Anpassung dererhöhen (siehe Fachinformation von Methadondosis notwendig sein. Da

Cobicistat). bei einigen Patienten eine

Dosisanpassung erforderlich seinkann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische

Überwachung empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der8/2 mg-16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der pharmakokinetischentäglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% Parameter bei Norbuprenorphin

Norbuprenorphin AUC ↑ 46% wurde bisher nicht nachgewiesen.

Norbuprenorphin C ↑ 71% Eine Dosisanpassung fürmin

Norbuprenorphin C ↑ 36% Buprenorphin bei gleichzeitigermax

Naloxon AUC ↔ Anwendung von geboostertem

PREZISTA dürfte nicht erforderlich

Naloxon Cmin NDsein, es wird jedoch eine sorgfältige

Naloxon Cmax ↔ klinische Beobachtung auf Zeicheneiner Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Oxycodon kann geboostertes PREZISTA die geboostertem PREZISTA mit

Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika diesen Analgetika wird eineerhöhen. klinische Überwachung empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol Drospirenon C €min ND PREZISTA mit einem Drospirenon-(3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon C € haltigen Produkt wird aufgrund desmax ↑ 15%täglich) Ethinylestradiol AUC  30%€ möglichen Risikos einer€ Hyperkaliämie eine klinische

Ethinylestradiol Cmin ND€ Überwachung empfohlen.

Ethinylestradiol Cmax  14%€ mit Darunavir/Cobicistat Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol estrogenhaltigen Kontrazeptiva undβ

Norethisteron Ethinylestradiol AUC ↓ 44% geboostertem PREZISTA sind

Ethinylestradiol C ↓ 62%β35 µg/1 mg einmal min alternative oder zusätzlichetäglich Ehinylestradiol Cmax ↓ 32%β Methoden der

Norethisteron AUC ↓ 14%β Empfängnisverhütung zu

Norethisteron Cmin ↓ 30%β empfehlen. Patienten, die Estrogene

Norethisteron C ↔β als Hormonersatztherapiemaxβ mit Darunavir/Ritonavir anwenden, sollten klinisch auf

Anzeichen eines Estrogenmangelsüberwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem

PREZISTA ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich Die Kombination von Avanafil underektilen Dysfunktion vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten geboostertem PREZISTA ist

Avanafil bei einer Einzeldosis von 100 mg kontraindiziert (siehe

Sildenafil Sildenafil allein und einer Einzeldosis von Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Tadalafil 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung anderer

Vardenafil Anwendung von PREZISTA und niedrig PDE-5-Hemmer zur Behandlungdosiertem Ritonavir. der erektilen Dysfunktion undgeboostertem PREZISTA sollte mit

Vorsicht erfolgen. Ist einegleichzeitige Anwendung von

Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafilund geboostertem PREZISTAindiziert, so empfiehlt sich für

Sildenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil eine Einzeldosis vonhöchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosispulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil von Sildenafil zur Behandlung der

Hypertonie zur Behandlung der pulmonalen arteriellen pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil Hypertonie und geboostertem PREZISTA zusammen mit geboostertem

Tadalafil kann die Plasmakonzentration von PREZISTA wurde nicht ermittelt.

Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. Es gibt ein erhöhtes Potential für(CYP3A-Inhibition) sildenafilassoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gemeinsame

Anwendung von geboostertem

PREZISTA und Sildenafil zur

Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund geboostertem PREZISTA wirdnicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Geboostertes PREZISTA kann20 mg einmal täglich #Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit#Darunavir C ↔ Protonenpumpenhemmern ohnemax

Dosisanpassungen angewendetwerden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clorazepat werden weitgehend über CYP3A geboostertem PREZISTA mit

Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame diesen Sedativa/Hypnotika wird

Estazolam Anwendung mit geboostertem PREZISTA eine klinische Überwachung

Flurazepam kann zu einem beträchtlichen empfohlen, und eine Dosisreduktion

Midazolam (parenteral) Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel der Sedativa/Hypnotika sollte in

Zolpidem führen. Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Wenn geboostertes PREZISTAparenteral verabreichtem Midazolam mit zusammen mit parenteralgeboostertem PREZISTA kann zu einem verabreichtem Midazolambeträchtlichen Konzentrationsanstieg angewendet wird, soll dies in einerdieses Benzodiazepins führen. Daten zur intensivmedizinischen odergleichzeitigen Anwendung von vergleichbaren Einrichtung, die eineparenteralem Midazolam und anderen lückenlose klinische Überwachung

Proteaseinhibitoren weisen auf einen und adäquate medizinischemöglichen drei- bis vierfachen Anstieg der Betreuung im Falle von

Midazolam-Plasmaspiegel hin. Atemdepression und/oderüberlanger Sedierung sicherstellt,erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreichtwird.

Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung von

Triazolam Triazolam oder oraleingenommenem Midazolam undgeboostertem PREZISTA istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

PREZISTA ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodinoder Solifenacin kann notwendigsein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregimedurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B.(Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinienwird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektionbei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie dieklinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direktegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

PREZISTA sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dannangewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des

Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden seinkann. Während der Schwangerschaft soll keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnenwerden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, sollein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität beiden Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesenwerden, nicht zu stillen, wenn sie PREZISTA einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zuvernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die

PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über

Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichteberichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurdenkeine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313

ART-naïve und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmermindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmerbetrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit(23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus,(Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit

Darunavir/Ritonavir

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Herpes simplex

Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie,

Leukopenie

Selten Eosiniphilie

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-)

Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes

HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie,

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände,

Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume,verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung,

Unruhe

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie,

Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der

Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des

Schlafrhythmus

Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Drehschwindel

Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im

Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall,

Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie,

Gelegentlich Hypertonie, Erröten

Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im

Rachen

Selten Rhinorrhoe

Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte

Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch,

Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale

Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen,

Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene

Lippen, belegte Zunge

Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatomegalie, Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im

Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Bluterhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer,makulopapulärer, papulärer, erythematöser undjuckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag,allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem,

Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie,

Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythemamultiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akutegeneralisierte exanthematische Pustulose

Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen,

Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte

Kreatinphosphokinase im Blut

Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis,

Gelenksteifigkeit

Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen,

Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie,

Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-

Nephropathie§

Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem,allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl,

Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach

Markteinführung mit der 'Dreierregel“ berechnet.

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Häufig Anorexie, Diabetes mellitus,

Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie,

Hyperlipidämie

Häufig abnorme Träume

Sehr häufig Kopfschmerzen

Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch,

Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht

Gelegentlich akute Pankreatitis

Häufig Leberenzyme erhöht

Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*

Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer,makulopapulärer, papulärer, erythematöser,juckender, generalisierter Ausschlag undallergische Dermatitis)

Häufig Angioödem, Pruritus, Urtikaria

Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akutegeneralisierte exanthematische Pustulose*

Häufig Myalgie

Gelegentlich Osteonekrose*

Selten Kristall-Nephropathie*§

Gelegentlich Gynäkomastie*

Häufig Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Asthenie

Untersuchungen

Häufig Serumkreatinin erhöht

* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der

Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werdenkönnen.

§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach

Markteinführung mit der 'Dreierregel“ berechnet.

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb derersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall vonschweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die

Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderenantiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen

Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patiententrat - ungeachtet der Kausalität - Hautausschlag unter Therapieregimen mit

PREZISTA/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne PREZISTA/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingteingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das

Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leichtbis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Sicherheit von PREZISTA mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert aufder 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden

Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1):● 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die PREZISTA Tabletten zusammen mitniedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen erhielten.

● 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren undmit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

PREZISTA Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimaltäglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

● 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren undmindestens 40 kg Körpergewicht, die PREZISTA Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten(siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Die Beurteilung der Sicherheit von PREZISTA mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei

Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert,

N = 7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergabkeine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und

Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die PREZISTA zusammen mit Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlungerhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohnechronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu einer akuten Überdosierung von PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg

Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit

Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptomeauftraten.

Für eine Überdosierung mit PREZISTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit PREZISTA besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund derhohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernungdes Wirkstoffs wenig hilfreich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE10.

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegenein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine50-prozentige Zelltoxizität.

Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4

Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im

Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser

Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 odermehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V)bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlungentwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als untererund oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sindempfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavirempfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber

Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und

TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN

Woche 192 Woche 48 Woche 48

PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/

Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgeinmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich

N = 343 N = 294 N = 296 N = 298

Absolute Anzahl der 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)virologischen Versagena,n (%)

Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)supprimiert

ARTEMIS ODIN TITAN

Woche 192 Woche 48 Woche 48

PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/

Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgeinmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich

N = 343 N = 294 N = 296 N = 298

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen,die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28

Mutationen

PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen,die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N

PI

Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26

Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22

Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22

Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24

Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23

Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22

Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für

TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)b IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zumersten Mal mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandeltwerden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in

Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-

Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunktder Studie GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Woche 48

ART-naïv ART-vorbehandelt

Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat800/150 mg einmal täglich 800/150 mg einmal täglich

N = 295 N = 18

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenbentwickeln, n/N

Primäre (große) PI-Mutationen 0/8 1/7

PI-RAMs 2/8 1/7

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber PIsam Endpunkt zeigenc, n/N

HIV-PI

Darunavir 0/8 0/7

Amprenavir 0/8 0/7

Atazanavir 0/8 0/7

Indinavir 0/8 0/7

Lopinavir 0/8 0/7

Saquinavir 0/8 0/7

Tipranavir 0/8 0/7a virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber

Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten

HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir;

Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim “last visit”b IAS-USA-Listec In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlichbleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzenmit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studiewurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer

Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen

Parameter im Steady-State von Darunavir waren für Cobicistat-geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglichbei ART-naïven und ART-vorbehandelten Patienten

GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen

Patienten (295 ART-naïv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarztfestgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine

Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigtdie Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216-130-Studie:

GS-US-216-130

Behandlungserfolg in ART-naïv ART-vorbehandelt Alle Studienteilnehmer

Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat800/150 mg 800/150 mg 800/150 mgeinmal täglich + OBR einmal täglich + OBR einmal täglich + OBR

N = 295 N = 18 N = 313

HIV-1 RNA 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)< 50 Kopien/mla

Mittlere Veränderung der -3,01 -2,39 -2,97

HIV-1-RNA gegenüber

Baseline(log10 Kopien/ml)

CD4+-Zellzahl: Mittlere +174 +102 +170

Veränderung gegenüber

Baselineba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von PREZISTA 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei

ART-naïven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den

Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie

ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (alszweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden

Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmaltäglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyseder ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS

Woche 48a Woche 96b

Behandlungser- PREZISTA/ Lopinavir/ Behandlungs- PREZISTA/ Lopinavir/ Behand-folg Ritonavir Ritonavir unterschied Ritonavir Ritonavir lungsunter-800/100 mg 800/200 mg (95% Konfi- 800/100 mg 800/200 mg schiedeinmal täglich pro Tag denzintervall einmal täglich pro Tag (95% Kon-

N = 343 N = 346 der Differenz) N = 343 N = 346 fidenzinter-vall der

Differenz)

HIV-1-RNA 50 Kopien/mlc

Alle Patienten 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%(287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%

HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3;< 100.000 13,0)d

Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%

HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d≥ 100.000

Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%

CD4+- (112/141) (104/148 (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

Zellzahl< 200

Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%

CD4+- (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3;

Zellzahl 12,2)d≥ 200

Mittlere 137 141 171 188

CD4+-Zellzahl:-

Veränderunggegenüber

Baseline(x 106/l)ea Daten basierend auf Analysen in Woche 48b Daten basierend auf Analysen in Woche 96c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusd Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantworte Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der PREZISTA/Ritonavir-Behandlungbezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem

HIV-1-RNA-Wert  50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, 'Intent-To-Treat'- (ITT) und'On Protocol'-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der

ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der

Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von PREZISTA 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglichbei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimaltäglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-

III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-

Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten miteinem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der PREZISTA, zusammenmit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich), mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich)bei ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN

Behandlungserfolg PREZISTA/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungs-600/100 mg 400/100 mg unterschiedzweimal täglich + zweimal täglich + (95% Konfidenzinter-

OBR OBR vall der Differenz)

N = 298 N = 297

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%(2,9; 18,1)b

CD4+-Zellzahl: Mittlere 88 81

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ca Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der PREZISTA-/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogenauf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der

Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der

Patienten im PREZISTA/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen,verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8;13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine

Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und

HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN

Behandlungserfolg PREZISTA/Ritonavir PREZISTA/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N = 294 N = 296

HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b< 50 Kopien/mla

Baseline HIV-1 RNA(Kopien/ml)< 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+

Zellzahl (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

ODIN

Behandlungserfolg PREZISTA/Ritonavir PREZISTA/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N = 294 N = 296

HIV-1-Stamm

Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16)

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von PREZISTA/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen PREZISTA zusammenmit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom

Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein

Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein

OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen dergepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48 Woche 96

Behand- PREZISTA/R Kontrolle Behandlungsun- PREZISTA/ Kontroll Behandlungsun-lungserfolg itonavir n = 124 terschied Ritonavir e terschied600/100 mg 600/100 mg n = 124zweimal zweimaltäglich täglichn = 131 n = 131

HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1%< 50 Kopien/ (59) (14) (23,4%; 44,1%)c (51) (11) (20,1; 40,0)cmla

CD4+-Zell- 103 17 86 133 15 118zahl: Mittlere (57; 114)c (83,9; 153,4)c

Veränderunggegenüber

Baseline(x 106/l)ba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertungc 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltendeantivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml)ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche

Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sindprädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf

PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und

Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER-und DUET-Studien.

Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb

Ansprechen Alle 0-2 3 ≥ 4 Alle ≤10 10-40 > 40(HIV-1- Bereiche Bereiche

RNA< 50 Kopien/ml in

Woche 24)%, n/N

Alle 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%

Patienten 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118

Patienten 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%ohne oder 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94mit erneuter

Anwendungvon ENFc

Patienten mit 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%erstmaliger 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

Anwendungvon ENFda Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf

PREZISTA/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50c 'Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zumersten Mal angewendet habend 'Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Wirksamkeit von PREZISTA mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiertwurde. Diese Patienten erhielten PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderenantiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast vonmindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer

Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt,zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zuden 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen derbeobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48 PREZISTA/Ritonavir

N = 80

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 47,5% (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam esbei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen

Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen(Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis< 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten eingewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg

Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurdedas virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewichtvon 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die

PREZISTA/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert(siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL

Behandlungserfolg in Woche 48 PREZISTA/Ritonavir10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg

N = 5 N = 16

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

CD4+ Prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 4 4

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 16 241a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur

Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-infiziertenpädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiertwurde. Diese Patienten erhielten PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mitanderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der

Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE

Behandlungserfolg in Woche 48 PREZISTA/Ritonavir

N = 12

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 83,3% (10)

CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 14

CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 221≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber 100%

Baselinea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0angesetzt.

Wirksamkeit von PREZISTA mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und

Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet)und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-1-infizierten, therapieerfahrenen, virologisch supprimierten

Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten einstabiles antiretrovirales Dosierungsschema (mindestens 3 Monate lang), bestehend aus Darunavir in

Kombination mit Ritonavir und 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmaltäglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir (N = 7) und 2 NRTIs fort.

Virologischer Behandlungserfolg bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten

Jugendlichen in Woche 48

GS-US-216-0128

Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Cobicistat + mindestens 2 NRTIs(N = 7)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Snapshot- 85,7% (6)

Algorithmus gemäß FDA-Empfehlung

CD4+ Prozentuale mediane Veränderung gegenüber -6,1%

Baselinea

CD4+-Zellzahl: Mediane Veränderung gegenüber -342 Zellen/mm³

Baselineaa Keine Bewertung (beobachtete Daten).

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten unddritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir(600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregimeuntersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapiefortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistatoder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patientenuntersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei dengesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im

Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren

Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren

Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A,was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von2,5-4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82%an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

PREZISTA-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmittelneingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die

Darunavir-Verfügbarkeit.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf dieaktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urinca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca.41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von PREZISTA/Ritonavir zueiner systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbarensystemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewichtzeigte, dass PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen

Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasmaund eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische

Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeitvon Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen

Dosierungsschemas von PREZISTA/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg

Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine

DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen

Patienten wurde in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der

Exposition (AUCtau) bei Jugendlichen war bei Darunavir ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19% im

Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie

GS-US-216-0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für

Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

Erwachsene in Studie Jugendliche in Studie GLSM Ratio

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, Tag 10 (90%-KI)

Woche 24 (Test)b (Test/Referenz)(Referenz)a Mittelwert (%CV)

Mittelwert (%CV) GLSM

GLSM

N 60c 7

DRV PK-

Parameter

AUCtau (ng.h/ml)d 81.646 (32,2) 80.877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26)77.534 77.217

Cmax (ng/ml) 7.663 (25,1) 7.506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17)7.422 7.319

Ctau (ng/ml)d 1.311 (74,0) 1.087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48)947 676

Erwachsene in Studie Jugendliche in Studie GLSM Ratio

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, Tag 10 (90%-KI)

Woche 24 (Test)b (Test/Referenz)(Referenz)a Mittelwert (%CV)

Mittelwert (%CV) GLSM

GLSM

N 60c 7

COBI PK-

Parameter

AUC dtau (ng.h/ml) 7.596 (48,1) 8.741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48)7.022 8.330

Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 1.116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35)945 1.095

Ctau (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22)17,2e 22,0ea Woche 24 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten.b Tag 10 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten.c N = 59 für AUCtau und Ctau.d Die Konzentration zur Stunde 0 (Prädosis) wurde in der Studie GS-US-216-0128 als Surrogat für die Konzentrationnach 24 Stunden zur Schätzung der AUCtau und Ctau verwendet.e N = 57 und N = 5 für den geometrischen kQ-Mittelwert (GLSM) der Ctau in der Studie GS-US-216-0130 bzw. der

Studie GS-US-216-0128.

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keinewesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter  65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagenjedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nichtklinisch relevant.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studiemit PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegenungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische

Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte PREZISTA mit Vorsicht angewendet werden. Die

Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurdennicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil einesantiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zurpostpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir diepharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phaseweniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12)

Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364

AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340

Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216a n = 11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16)

Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704

AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241

Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaftführt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten

Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche

Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion(siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6)

Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199

AUC24h, ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zueinem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der

Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83%niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaftwaren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.

Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in derhumantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur einemoderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim

Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an

Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der

Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven

Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit

Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,

Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit derarzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte

Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstagoder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und

Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der

Leberenzyme beim Menschen, ist PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen

Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten übereine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von

Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte

Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsen-neoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische

Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) unddem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosenbei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem invivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Hyprolosemikrokristalline Cellulose

Carmellose-Natrium

Citronensäure-Monohydrat

Sucralose

Erdbeer-Sahne-Aromamaskierendes Aroma

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Keiner starken Hitze aussetzen.

Im Originalbehältnis aufbewahren.

Bernsteinfarbene Glasflasche zur Mehrfachdosierung für 200 ml Suspension mit einem Polypropylen-

Verschluss mit einer LDPE-Auskleidung, abgepackt mit einer 6 ml Dosierungspipette mit 0,2-ml-

Graduierung. Der Flaschenhals enthält einen Einsatz aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE), in dendie Dosierungspipette gesteckt wird.

PREZISTA Suspension zum Einnehmen ist in Packungen mit einer Flasche erhältlich.

Die Flasche vor jeder Dosis kräftig schütteln. Die beigefügte Dosierungspipette darf für kein anderes

Arzneimittel zum Einnehmen verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/06/380/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Februar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.