PREVYMIS 240mg concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Fiecare flacon conţine letermovir 240 mg (12 ml per flacon).

Fiecare ml conţine letermovir 20 mg.

Fiecare flacon conţine letermovir 480 mg (24 ml per flacon).

Fiecare ml conţine letermovir 20 mg.

Acest medicament conține sodiu 23 mg (1 mmol) per flacon de 240 mg.

Acest medicament conține sodiu 46 mg (2 mmoli) per flacon de 480 mg.

Acest medicament conține hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) 1 800 mg per flacon de 240 mg.

Acest medicament conține hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) 3 600 mg per flacon de 480 mg.

Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.2.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Lichid limpede, incolorpH între 7 şi 8

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM)şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporalăde cel puțin 5 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stemhematopoietice (TCSH).

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii șiadolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat untransplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-].

Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată amedicamentelor antivirale.

Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică apacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant derinichi.

Letermovir este disponibil, de asemenea, pentru administrare pe cale orală (comprimate filmate240 mg şi 480 mg și granule în plic 20 mg și 120 mg).

Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în modalternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii șiadolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cuadministrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentruletermovir comprimate filmate sau letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

TCSH

Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poatefi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a100 zile după TCSH.

Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii paciențicu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitateaadministrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice.

Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat

TCSH

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg lacare s-a efectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuieredusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

* Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, dozaurmătoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.

* Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, dozaurmătoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.

* Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute aleconcentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH

Dozele recomandate de letermovir pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală maimică de 30 kg sunt prezentate in Tabelul 1 (vezi și pct. 5.2). Letermovir trebuie administrat o dată pezi.

Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-aefectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină, doza deletermovir nu necesită ajustări, așa cum este ilustrat în Tabelul 1 (vezi și pct. 4.5 și 5.2).

Tabelul 1: Doza recomandată de letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă, fără sau cuciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg

Greutate corporală Doza zilnică administrată pe cale intravenoasă fără sau cuciclosporină15 kg până la mai puțin de 30 kg 120 mg7,5 kg până la mai puțin de 15 kg 60 mg5 kg până la mai puțin de 7,5 kg 40 mg

Transplant de rinichi

Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 ziledupă transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant.

Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuattransplant de rinichi

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg lacare s-a efectuat transplant de rinichi

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuieredusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

* Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, dozaurmătoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.

* Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, dozaurmătoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.

* Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute aleconcentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

În cazul omiterii unei doze, aceasta trebuie administrată pacientului cât mai curând posibil. Dacă estemomentul administrării următoarei doze, se renunţă la doza omisă şi se urmează schema obișnuită deadministrare. Nu trebuie administrată o doză dublă sau o doză mai mare decât cea recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2)

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea

Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu esterecomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezipct. 5.2).

Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală

Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiențărenală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderatăsau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal(BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu

BRST.

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine hidroxipropilbetadex (vezi pct. 4.4 și 5.3).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (valoarea clearance-ului creatininei sub50 ml/min) sau la copii mici (cu vârsta mai mică de 2 ani) cărora li s-a administrat PREVYMIS, s-arputea produce o acumulare plasmatică de hidroxipropilbetadex. Valorile serice ale creatininei trebuieatent monitorizate la aceste categorii de pacienţi.

Dacă este posibil, administrarea intravenoasă nu trebuie să depășească 4 săptămâni.

Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală maimică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai micăde 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentrupacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu aputut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică.

Numai pentru administrare intravenoasă.

Letermovir concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesită diluare (vezi pct. 6.6) înainte deadministrare.

Soluția diluată letermovir trebuie administrată printr-un filtru în linie din polietersulfonă (PES), steril,de 0,2 microni sau 0,22 microni. A nu se administra soluția diluată printr-un alt filtru decât un filtru înlinie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni.

Letermovir trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă.

După diluare, letermovir trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos centralsau periferic pe parcursul unei perioade de aproximativ 60 minute. Trebuie administrat întregulconţinut al pungii de perfuzie intravenoasă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina:

* Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină,rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH

În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la paciențiila care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentuluiprofilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplantși apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sauviremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptăși s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). Lapacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM afost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu suntîndeplinite (vezi pct. 5.1).

Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu altemedicamente

Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoasecunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:

* posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai marela medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.

* scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitentpoate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.

Consultaţi Tabelul 2 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiunimedicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele(vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3Aşi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoareceadministrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelorcare sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelormedicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandatămonitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului culetermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.

Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determinascăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezipct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeuticeale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatrantrebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia.

Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3,cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2).

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă poate conţine câteva particule de medicament micitranslucide sau albe. Administrarea soluției diluate PREVYMIS necesită întotdeauna utilizarea unuifiltru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni, indiferent dacă aceste particule demedicament sunt vizibile în flacon sau în soluția diluată (vezi pct. 4.2 și 6.6).

Acest medicament conţine 23 mg (sau 1 mmol) sodiu per flacon de 240 mg, echivalent cu 1,15% dindoza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut învedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Acest medicament conţine 46 mg (sau 2 mmoli) sodiu per flacon de 480 mg, echivalent cu 2,30% dindoza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut învedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Ciclodextrină

Acest medicament conține 300 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 40 mg.

Acest medicament conține 450 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 60 mg.

Acest medicament conține 900 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 120 mg.

Acest medicament conține 1 800 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 240 mg.

Acest medicament conține 3 600 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 480 mg.

Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeuticediferite de administrare a dozelor

- Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică deadministrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice aleinteracțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare adozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cuciclosporină.

- Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sausuplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarealetermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 2).

In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea.

Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implicăabsorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. Dupăabsorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fiesupus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2).

Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați șiputernici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu esterecomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi

Tabelul 2).

- Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină șifenobarbital.

- Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz șietravirină.

Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmaticede letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de oscădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) lacontinuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 2).

Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administratconcomitent cu ciclosporina

Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare

OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovireste administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandatăde letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutateacorporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 și pct. 5.2). Dacă letermovir este administrat pe caleintravenoasă concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală maimică de 30 kg, nu este necesară ajustarea dozei (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 și pct. 5.2). Se recomandăprecauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul culetermovir administrat împreună cu ciclosporină.

- Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțivainhibitori de protează (atazanavir, simeprevir).

Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificărileconcentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fostrelevante clinic.

In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului încare o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii(vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil,reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prinintermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ.

Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și deadministrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge lastarea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiileplasmatice.

In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1,

OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii careinvestighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo,efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate suntprezentate mai jos.

Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină Bși micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată.

Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudineaefectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute.

In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cumidazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori aconcentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate generacreşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent șicare sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

- Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exempluciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi

Tabelul 2). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezipct. 4.3).

Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și deadministrarea concomitentă cu ciclosporina.

Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitorenzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicamentadministrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesaratingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor vadispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare,aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir(vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir.

Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera ocreştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent șicare sunt substraturi ale OATP1B1/3.

- Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină,repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 2). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelorde letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasădecât după administrarea orală a letermovirului.

Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrateconcomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (uninhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema deadministrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu unsubstrat al OATP1B1/3.

Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scădereasemnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este uninductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul arepotențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determineconcentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice.

- Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol,omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 2).

Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe caleorală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu saufără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acestlucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor deletermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19.

De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluțiaîn timp a interacțiunii.

In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă

CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut.

- Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat derepaglinidă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu saufără ciclosporină nu este recomandată.

Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderisemnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent caresunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran șisofosbuvir.

In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitorasupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare,concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori,pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizareasuplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente.

- Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă.

- Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir șidolutegravir.

- Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină.

- Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol.

Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovirpoate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către

OAT3 pot fi crescute.

- Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir,imipenem, și cilastatină.

În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelormedicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheiereatratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentuluiimunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei.

Tabelul 2 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic.

Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau suntinteracţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 5.1 şi5.2).

Tabelul 2: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitentecu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferăexemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privindinteracțiunile medicament-medicament (DDI - drug-drug interactions).*

Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermoviradministrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul căpotențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir esteadministrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină.

Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificatăcalea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administratconcomitent.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)

Antibioticenafcilină Interacțiunea nu a fost studiată. Nafcilina poate determina scăderea

Efect anticipat: concentrațiilor plasmatice de↓ letermovir letermovir.

Nu este recomandată administrarea(inducere a gp-P/UGT) letermovir concomitent cu nafcilină.

Antifungicefluconazol ↔ fluconazol Nu este necesară ajustarea dozei.(400 mg doză ASC 1,03 (0,99, 1,08)unică)/letermovir Cmax 0,95 (0,92, 0,99)(480 mg doză unică) ↔ letermovir

ASC 1,11 (1,01, 1,23)

Cmax 1,06 (0,93, 1,21)

Interacțiunea la starea deechilibru nu a fost studiată.

Efect anticipat:↔ fluconazol↔ letermovir

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)itraconazol ↔ itraconazol Nu este necesară ajustarea dozei.(200 mg administrat oral ASC 0,76 (0,71, 0,81)o dată pe zi)/letermovir Cmax 0,84 (0,76, 0,92)(480 mg administrat oralo dată pe zi) ↔ letermovir

ASC 1,33 (1,17, 1,51)

Cmax 1,21 (1,05, 1,39)posaconazol‡ ↔ posaconazol Nu este necesară ajustarea dozei.(300 mg doză unică)/ ASC 0,98 (0,82, 1,17)letermovir (480 mg Cmax 1,11 (0,95, 1,29)zilnic)voriconazol‡ ↓ voriconazol În cazul în care este necesară(200 mg administrat de ASC 0,56 (0,51, 0,62) administrarea concomitentă, este2 ori pe zi)/ letermovir Cmax 0,61 (0,53, 0,71) recomandată monitorizarea atentă(480 mg zilnic) (TDM) a efectului terapeutic al(inducere a CYP2C9/19) voriconazolului în primele2 săptămâni de la inițierea saufinalizarea tratamentului culetermovir , cât și după schimbareacăii de administrare a letermovir saua medicamentelor imunosupresoareutilizate concomitent.

Antimicobacterienerifabutină Interacțiunea nu a fost studiată. Rifabutina poate determina scăderea

Efect anticipat: concentrațiilor plasmatice de↓ letermovir letermovir.

Nu este recomandată administrarea(inducere a gp-P/UGT) letermovir concomitent curifabutină.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)rifampicină(600 mg doză unică ↔letermoviradministrată ASC 2,03 (1,84, 2,26)oral)/letermovir (480 mg Cmax 1,59 (1,46, 1,74)doză unică administrată C24 2,01 (1,59, 2,54)oral)(inhibare a OATP1B1/3 și/saugp-P)(600 mg doză unică ↔letermoviradministrată ASC 1,58 (1,38, 1,81)intravenos)/letermovir Cmax 1,37 (1,16, 1,61)(480 mg doză unică C24 0,78 (0,65, 0,93)

Administrarea de doze repetate deadministrată oral)rifampicină poate determina(inhibare a OATP1B1/3 și/sauscăderea concentrațiilor plasmaticegp-P)de letermovir.(600 mg administrat oral ↓ letermovir Nu este recomandată administrareao dată pe zi)/letermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) letermovir concomitent cu(480 mg administrat oral Cmax 1,01 (0,79, 1,28) rifampicină.o dată pe zi) C24 0,14 (0,11, 0,19)(Cumulare a inhibării

OATP1B1/3 și/sau gp-P și ainducerii gp-P/UGT)(600 mg administrat oral ↓ letermoviro dată pe zi (după 24 ore ASC 0,15 (0,13, 0,17)de la administrarea Cmax 0,27 (0,22, 0,31)rifampicinei))§/ C24 0,09 (0,06, 0,12)letermovir (480 mgadministrat oral o dată (inducere a gp-P/UGT)pe zi)

Antipsihoticetioridazină Interacțiunea nu a fost studiată. Tioridazina poate determina

Efect anticipat: scăderea concentrațiilor plasmatice↓ letermovir de letermovir.

Nu este recomandată administrarea(inducere a gp-P/UGT) letermovir concomitent cutioridazină.

Antagoniști ai endotelineibosentan Interacțiunea nu a fost studiată. Bosentan poate determina scăderea

Efect anticipat: concentrațiilor plasmatice de↓ letermovir letermovir.

Nu este recomandată administrarea(inducere a gp-P/UGT) letermovir concomitent cu bosentan.

Antiviraleaciclovir‡ ↔ aciclovir Nu este necesară ajustarea dozei.(400 mg doză unică)/ ASC 1,02 (0,87, 1,2)letermovir (480 mg Cmax 0,82 (0,71, 0,93)zilnic)valaciclovir Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.

Efect anticipat:↔ valaciclovir

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)

Produse din plante

Sunătoare (Hypericum Interacțiunea nu a fost studiată. Sunătoarea poate determina scădereaperforatum) Efect anticipat: concentrațiilor plasmatice de↓ letermovir letermovir.

Administrarea letermovir(inducere a gp-P/UGT) concomitent cu sunătoare estecontraindicată.

Medicamente anti-HIVefavirenz Interacțiunea nu a fost studiată. Efavirenz poate determina scăderea

Efect anticipat: concentrațiilor plasmatice de↓ letermovir letermovir.(inducere a gp-P/UGT) Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu efevirenz.↑ or ↓ efavirenz(inhibare sau inducere a

CYP2B6)etravirină, nevirapină, Interacțiunea nu a fost studiată. Aceste medicamente antivirale potritonavir, lopinavir Efect anticipat: determina scăderea concentrațiilor↓ letermovir plasmatice de letermovir.

Nu este recomandată administrarea(inducere a gp-P/UGT) letermovir concomitent cu acestemedicamente antivirale.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)

Inhibitori de HMG-CoA reductazăatorvastatin㇠↑ atorvastatină Se recomandă monitorizarea atentă(20 mg doză unică)/ ASC 3,29 (2,84, 3,82) pentru evenimente adverse asociateletermovir (480 mg Cmax 2,17 (1,76, 2,67) tratamentului cu statine, precumzilnic) miopatia. Doza de atorvastatină nu(inhibare a CYP3A, trebuie să depăşească 20 mg zilnic în

OATP1B1/3) cazul administrării concomitente culetermovir#.

Deși nu a fost studiată, în cazuladministrării letermovir concomitentcu ciclosporină, se preconizează camărimea creșterii concentrațiilorplasmatice ale atorvastatinei să fiemai mare decât în cazuladministrării letermovir înmonoterapie.

În cazul administrării letermovirconcomitent cu ciclosporină,administrarea de atorvastatină estecontraindicată.

simvastatină, Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determinapitavastatină, Efect anticipat: creșterea substanțială arosuvastatină ↑ inhibitori de HMG-CoA concentraţiilor plasmatice alereductază acestor statine. Nu este recomandatăadministrarea concomitentă cu(inhibare a CYP3A, letermovir utilizat în monoterapie.

OATP1B1/3)

În cazul administrării letermovirconcomitent cu ciclosporină nu esterecomandată administrarea destatine.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)fluvastatină, Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determinapravastatină Efect anticipat: creşterea concentraţiilor plasmatice↑ inhibitori de HMG-CoA ale statinelor.reductază

În cazul administrării letermovir(inhibare a OATP1B1/3 și/sau concomitent cu aceste statine poate

BCRP) fi necesară o ajustare a dozei destatină # . Se recomandămonitorizarea atentă pentruevenimente adverse asociatetratamentului cu statine, precummiopatia.

În cazul administrării letermovirconcomitent cu ciclosporină, nu esterecomandată administrareapravastinei, iar pentru fluvastatinăpoate fi necesară o reducere a dozei.

Se recomandă monitorizarea atentăpentru evenimente adverse asociatetratamentului cu statine, precummiopatia.

Imunosupresoareciclosporină ↑ ciclosporină În cazul în care letermovir este(50 mg doză unică)/ ASC 1,66 (1,51, 1,82) administrat concomitent culetermovir (240 mg Cmax 1,08 (0,97, 1,19) ciclosporină, doza de letermovirzilnic) trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi(inhibare a CYP3A) la adulți (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1) și lapacienți copii și adolescenți cugreutatea corporală de cel puținciclosporină ↑ letermovir 30 kg (vezi pct. 4.2). În cazul în care(200 mg doză unică)/ ASC 2,11 (1,97, 2,26) letermovir este administrat pe caleletermovir (240 mg Cmax 1,48 (1,33, 1,65) intravenoasă concomitent cuzilnic) ciclosporină la pacienți copii și(inhibare a OATP1B1/3) adolescenți cu greutate corporalămai mică de 30 kg, nu este necesarăajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Concentraţiile de ciclosporină dinsânge trebuie monitorizate frecventîn timpul tratamentului, laschimbarea căii de admininistrare aletermovir şi după întrerupereatratamentului cu letermovir, iar dozade ciclosporină trebuie ajustatăcorespunzător#.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)micofenolat de mofetil ↔acid micofenolic Nu este necesară ajustarea dozei.(1 g doză unică)/ ASC 1,08 (0,97, 1,20)letermovir (480 mg Cmax 0,96 (0,82, 1,12)zilnic)↔ letermovir

ASC 1,18 (1,04, 1,32)

Cmax 1,11 (0,92, 1,34)sirolimus‡ ↑ sirolimus Concentraţiile de sirolimus din(2 mg doză unică)/ ASC 3,40 (3,01, 3,85) sânge trebuie monitorizate frecventletermovir (480 mg Cmax 2,76 (2,48, 3,06) în timpul tratamentului, lazilnic) schimbarea căii de administrare a(inhibare a CYP3A) letermovir şi ulterior, dupăîntreruperea tratamentului cu

Interacțiunea nu a fost studiată. letermovir, iar doza de sirolimus

Efect anticipat: trebuie ajustată corespunzător#.

↔ letermovir Se recomandă monitorizareafrecventă a concentrațiilorplasmatice de sirolimus la inițiereași întreruperea tratamentului cuciclosporină administratăconcomitent cu letermovir.

În cazul administrării letermovirconcomitent cu ciclosporinăconsultați, de asemenea, informațiilede prescriere ale sirolimus pentrurecomandări specifice privind dozeleîn cazul administrării sirolimusîmpreună cu ciclosporină.

Atunci când letermovir esteadministrat concomitent cuciclosporină, magnitudinea creșteriiconcentrațiilor plasmatice desirolimus poate fi mai mare,comparativ cu administrarealetermovir în monoterapie.

tacrolimus ↑ tacrolimus Concentraţiile de tacrolimus din(5 mg doză unică)/ ASC 2,42 (2,04, 2,88) sânge trebuie monitorizate frecventletermovir (480 mg Cmax 1,57 (1,32, 1,86) în timpul tratamentului, lazilnic) (inhibare a CYP3A) schimbarea modului detacrolimus ↔ letermovir admininistrare a letermovir şi(5 mg doză unică)/ ASC 1,02 (0,97, 1,07) ulterior după întreruperealetermovir (80 mg de Cmax 0,92 (0,84, 1,00) tratamentului cu letermovir, iar doza2 ori pe zi) de tacrolimus trebuie ajustatăcorespunzător#.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)

Contraceptive cu administrare oralăetinilestradiol (EE) ↔ EE Nu este necesară ajustarea dozei.(0,03 mg)/levonorgestrel ASC 1,42 (1,32, 1,52)(LNG)‡ Cmax 0,89 (0,83, 0,96)(0,15 mg) doză unică/ letermovir (480 mg ↔ LNGzilnic) ASC 1,36 (1,30, 1,43)

Cmax 0,95 (0,86, 1,04)

Alte contraceptive cu Risc de ↓ a contraceptivelor cu Letermovir poate determinaadministrare orală, cu efect sistemic de tip steroidian scăderea concentrațiilor plasmaticeefect sistemic de tip ale contraceptivelor cu efect sistemicsteroidian de tip steroidian, cu administrareorală, afectând astfel eficacitateaacestora.

Pentru a asigura un efectcontraceptiv adecvat, în cazulutilizării contraceptivelor orale,trebuie alese medicamente careconțin EE sau LNG.

Medicamente antidiabeticerepaglinidă Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: creşterea sau scăderea↑ sau ↓ repaglinidă concentraţiilor plasmatice derepaglinidă (efectul net nu este(inducere a CYP2C8, inhibare a cunoscut).

CYP2C8 și OATP1B)

Nu este recomandată administrareaconcomitentă.

În cazul administrării letermovirconcomitent cu ciclosporină, sepreconizează creștereaconcentrațiilor plasmatice alerepaglinidei, ca urmare a inhibăriisuplimentare a OATP1B de cătreciclosporină. Administrareaconcomitentă nu este recomandată#.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)gliburidă Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: creşterea concentraţiilor plasmatice↑ gliburidă de gliburidă.

(inhibare a OATP1B1/3, inhibare Se recomandă monitorizareaa CYP3A, inducere a CYP2C9) frecventă a glicemiei în primele2 săptămâni de la inițierea saufinalizarea tratamentului culetermovir , cât și după schimbareacăii de administrare a letermovir.

În cazul administrării letermovirconcomitent cu ciclosporinăconsultați, de asemenea, informațiilede prescriere ale gliburidei pentrurecomandări specifice privinddozele.

Medicamente antiepileptice (a se vedea, de asemenea, textul general)carbamazepină, Interacțiunea nu a fost studiată. Carbamazepina sau fenobarbitalulfenobarbital Efect anticipat: pot determina scăderea↓ letermovir concentrațiilor plasmatice deletermovir.

(inducere a gp-P/UGT) Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cucarbamazepină sau fenobarbital.

fenitoină Interacțiunea nu a fost studiată. Fenitoina poate determina scăderea

Efect anticipat: concentraţiilor plasmatice de↓ letermovir letermovir.

(inducere a gp-P/UGT) Letermovir poate determinascăderea concentraţiilor plasmatice↓ fenitoină de fenitoină.

(inducere a CYP2C9/19) Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu fenitoină.

Medicamente anticoagulante oralewarfarină Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: scăderea concentraţiilor plasmatice↓ warfarină ale warfarinei.

(inducere a CYP2C9) Raportul internațional normalizat(INR) trebuie monitorizat frecventpe perioada în care warfarina esteadministrată concomitent cutratamentul cu letermovir#.

Se recomandă monitorizarea înprimele 2 săptămâni de la inițiereasau finalizarea tratamentului culetermovir , cât și după schimbareacăii de administrare a letermovir saua medicamentului imunosupresor.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)dabigatran Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: scăderea concentraţiilor plasmatice↓ dabigatran ale dabigatranului și poate scădeaeficacitatea acestuia. Administrarea(inducere a gp-P intestinală) concomitentă cu dabigatran trebuieevitată, din cauza riscului dereducere a eficacitățiidabigatranului.

Dabigatran este contraindicat atuncicând letermovir este administratconcomitent cu ciclosporină.

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)

Sedativemidazolam ↑ midazolam În timpul administrării letermovir(1 mg doză unică Intravenos: concomitent cu midazolam, trebuieadministrată ASC 1,47 (1,37, 1,58) efectuată o monitorizare clinicăintravenos)/ letermovir Cmax 1,05 (0,94, 1,17) atentă pentru simptomele de(240 mg administrat oral deprimare respiratorie și/sau sedareo dată pe zi) Administrare orală: prelungită. Trebuie luată în

ASC 2,25 (2,04, 2,48) considerare ajustarea dozei demidazolam Cmax 1,72 (1,55, 1,92) midazolam#. Concentrațiile(2 mg doză unică plasmatice de midazolam pot fi maiadministrată oral)/ (inhibare a CYP3A) mari atunci când midazolam esteletermovir (240 mg administrat concomitent cuadministrat oral o dată letermovir în doza clinicăpe zi) recomandată, comparativ culetermovir administrat în dozastudiată.

Agoniști ai receptorilor opiozi

Exemple: alfentanil, Interacțiunea nu a fost studiată. Pe durata administrării concomitentefentanil Efect anticipat: se recomandă monitorizarea↑ medicamente opioide frecventă pentru apariţia reacţiilormetabolizate de CYP3A adverse corelate cu acestemedicamente. Este posibil să fie(inhibare a CYP3A) necesară ajustarea dozei pentrumedicamentele opiode metabolizatede către CYP3A# (vezi pct. 4.4).

Monitorizarea se recomandă, deasemenea, la schimbarea căii deadministrare. În cazul administrăriiletermovir concomitent cuciclosporină magnitudinea creșteriiconcentrațiilor plasmatice alemedicamentelor opioidemetabolizate de către CYP3A poatefi mai mare.În timpul administrăriiletermovir concomitent cuciclosporină și fentanil sau alfentaniltrebuie efectuată o monitorizareclinică atentă pentru simptomele dedeprimare respiratorie și/sau sedareprelungită. Consultați informațiile deprescriere ale medicamentelorrespective (vezi pct. 4.4).

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)

Medicamente antiaritmiceamiodaronă Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: creşterea concentraţiilor plasmatice↑ amiodaronă ale amiodaronei.

(inhibarea în special a CYP3A și În timpul administrării concomitenteinhibare sau inducere a CYP2C8) se recomandă monitorizareafrecventă a reacțiilor adversecorelate cu amiodarona. În cazul încare amiodarona este administratăconcomitent cu letermovir trebuieefectuată monitorizareaconcentrațiilor plasmatice deamiodaronă în mod regulat#.

chinidină Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: creşterea concentraţiilor plasmatice↑ chinidină ale chinidinei.

(inhibare a CYP3A) În timpul administrării letermovirconcomitent cu chinidina trebuieefectuată o monitorizare clinicăatentă. Consultați informațiile deprescriere referitoare lamedicamentele respective#.

Medicamente pentru afecțiuni cardiovascularedigoxin㇠↔ digoxină Nu este necesară ajustarea dozei.(0,5 mg doză unică)/ ASC 0,88 (0,80, 0,96)letermovir (240 mg de Cmax 0,75 (0,63, 0,89)două ori pe zi) (inducere a gp-P)

Inhibitori ai pompei de protoniomeprazol Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: scăderea concentraţiilor plasmatice↓omeprazol ale medicamentelor substrat pentru

CYP2C19.(inducere a CYP2C19)

Poate fi necesară o monitorizare

Interacțiunea nu a fost studiată. clinică şi ajustarea dozei.

Efect anticipat:↔ letermovirpantoprazol Interacțiunea nu a fost studiată. Letermovir poate determina

Efect anticipat: scăderea concentraţiilor plasmatice↓pantoprazol ale medicamentelor substrat pentru

CYP2C19.(posibil ca urmare a inducerii

CYP2C19) Poate fi necesară o monitorizareclinică şi ajustarea dozei.

Interacțiunea nu a fost studiată.

Efect anticipat:↔ letermovir

Medicament Efectul asupra raportului Recomandări privindadministrat mediu al concentraţiei administrarea concomitentă cuconcomitent plasmatice† (interval de letermovirîncredere 90%) pentru ASC,

Cmax (mecanism de acţiuneprobabil)

Medicamente care promovează starea de veghemodafinil Interacțiunea nu a fost studiată. Modafinil poate determina scăderea

Efect anticipat: concentrațiilor plasmatice de↓ letermovir letermovir.

Nu este recomandată administrarea(inducere a gp-P/UGT) letermovir concomitent cumodafinil.

*Acest tabel nu este exhaustiv.† ↓ =scădere, ↑ =creştere↔ =fără modificări clinice relevante‡ Studiu de interacţiune unidirecţională care a evaluat efectul letermovir asupra medicamentuluiadministrat concomitent.§ Aceste date reprezintă efectul rifampicinei asupra letermovirului după 24 ore de la ultima doză derifampicină.#Consultaţi informaţiile de prescriere pentru medicamentul respectiv.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale audemonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizeazămetode contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datelefarmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezipct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întrerupereaalăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiilealăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitatetesticulară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarecesau maimuţe (vezi pct. 5.3).

Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosiutilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate șivertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezipct. 4.8).

Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3.

TCSH

În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până însăptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezipct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupuluiîn care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo aufost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate careau dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureriabdominale (0,5%).

În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo dinsăptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărităpână în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cuprofilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001.

Transplant de rinichi

În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până însăptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1).

Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-aadministrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţiede clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite dupăcum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00) sau foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 3: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir

Frecvenţă Reacţii adverse

Mai puțin frecvente hipersensibilitate

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente apetit alimentar scăzut

Mai puțin frecvente disgeuzie, cefalee

Mai puțin frecvente vertij

Frecvente greaţă, diaree, vărsături

Mai puțin frecvente dureri abdominale

Mai puțin frecvente valori serice crescute ale alaninaminotransferazei, valori serice crescute aleaspartat aminotransferazei

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente spasme musculare

Mai puțin frecvente valori crescute ale creatininei sanguine

Mai puțin frecvente oboseală, edem periferic

Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat

TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe devârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta maimică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice culetermovir la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice defază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zişi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu celobservat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentrusupradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentruapariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat.

Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţiasistemică.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC:

J05AX18

Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea șirecombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri culungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizareavirionului.

Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE50 ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolateclinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la6,1 nM, n=74).

Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturilecelulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir.

Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociatepUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F,

L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E)au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; estepuțin probabil ca aceste substituții să fie semnificative clinic. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante

VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L,

V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și

R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic dereferinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic aeșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos).

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH,a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentulprofilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-aadministrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă laletermovir (V236M).

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilorintegrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora lis-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec latratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-adepistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintresubiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un altsubiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avutsubstituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilorintegrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți(indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care auîntrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociaterezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilorintegrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulțicărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întreruptprecoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței laletermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilorintegrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii șiadolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu

VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fostdetectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W.

Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit.

Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă lainhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCMrecombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir,foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, careconferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic.

Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fostevaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică,controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsurăsemnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determinăconcentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos.

Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice(TCSH)

P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de

VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric,dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSHalogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg odată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea afost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescutcomparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după

TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fostadministrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea deadministrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finaleprincipale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după

TCSH.

Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după

TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentuluiprofilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost consideratăsemnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH.

Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţicărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo(incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timpmedian până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La oproporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţierau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erauhispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratamentmieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principalecele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromulmieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN

VCM la momentul înrolării.

La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau maimulte din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human

Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele treilocusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau -DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu celpuţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A,

- B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizareade grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitatede grad 2, necesitând corticoterapie.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat înstudiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP)anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordareatratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiuînainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH aufost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului finalprincipal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fostsemnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001).

Tabelul 4: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordare

TN=E, populaţia FAS) Letermovir Placebo (N=325) (N=170)

Parametru n (%) n (%)

Criteriu final principal de evaluare a eficacității 122 (37,5) 1 0 3 ( 6 0 , 6 ) (Proporţia subiecţilor cu eşec la tratamentul profilacticpână în săptămâna 24)

Motivele eşecului†

Infecţie cu VCM semnificativă clinic 57 (17,5) 71 (41,8)

Viremie ADN VCM care justifică TP anti-VCM 5 2 ( 1 6 ,0) 68 (40,0)

Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă 5 ( 1 , 5 ) 3 ( 1 , 8 )

Întreruperea participării la studiu 5 6 ( 17,2) 27 (15,9)

Rezultat lipsă 9 (2,8) 5 (2,9)

Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Placebo)§

Diferenţă (IÎ 95%) - 23,5 (-32,5; -14,6)

Valoare p < 0,0001 † Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată.§ IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilorcu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţiede grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului depacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (cu risc crescut sau scăzut). A fost utilizată ovaloare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice.

FAS=Full analysis set (setul complet de analiză); populaţia FAS include subiecţii randomizaţi cărorali s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul de studiu şi exclude subiecţii cu ADN VCMdetectabil la momentul evaluării iniţiale. Strategia de abordare a valorilor lipsă: Abordare tratamentnefinalizat=eşec (TN=E). În cadrul abordării TN=E, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor cuinfecţie VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu sau care auavut un rezultat lipsă până la intervalul de efectuare a vizitei din săptămâna 24 după TCSH.

N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament.n (%) = numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie.

Notă: Proporția subiecților cu viremie ADN VCM detectabilă în Ziua 1 care a dezvoltat infecție cu

VCM semnificativă clinic în grupul în care s-a administrat letermovir a fost de 64,6% (31/48),comparativ cu 90,9% (20/22) în grupul în care s-a administrat placebo, până în săptămâna 24 după

TCSH. Diferența estimată (IÎ 95% a diferenței) a fost de -26,1% (-45,9%, -6,3%), cu o valoare pnominală, unilaterală < 0,0048.

Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilorcărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM lamomentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ aldonatorului.

Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCMsau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant lapacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS)

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-aadministrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo.

Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toatesubgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, lacei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitentscheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2).

Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM saucare prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pegrupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS)

Total (N=325, 170)

Stratul pacienților cu risc

Risc crescut (n=102, 45)

Risc scăzut (n=223, 125)

Sursa celulelor stem

Sânge periferic (n=241, 117)

Măduvă osoasă (n=72, 43)

Nepotrivire cu donatorul

Donator înrudit compatibil (n=108, 58)

Donator înrudit incompatibil (n=52, 18)

Donator neînrudit compatibil (n=122, 70)

Donator neînrudit incompatibil (n=43, 24)

Donator haploidentic

Da (n=49, 17)

Nu (n=276, 153)

Schemă terapeutică pregătitoare

Mieloablativă (n=154, 85)

Tratament preliminar de intensitate redusă (n=86, 48)

Non-mieloablativă (n=85, 37)

Tratament imunosupresor

Ciclosporină A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

- 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

În favoarea Letermovir În favoarea Placebo

Diferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%.

TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant saucare nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri.

P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH

Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până însăptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM afost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placeboefectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care aufinalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li seadministra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții aufost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare aeficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după

TCSH.

Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-aadministrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați;79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici saulatino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemiamieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%).

La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM,64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit(frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelulgenei HLA: HLA-A, -B sau -DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire lanivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1;utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulareex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea dealemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutatecorporală și zi.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecțieisemnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCMa fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pebaza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului

Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau auîntrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului finalprincipal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fostsemnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constantadministrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex,rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM.

Tabelul 5: P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc deinfecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS)

Letermovir Placebo(~200 zile (~100 zile

Parametru letermovir) letermovir)(N=144) (N=74)n (%) n (%)

Pacienţi la care tratamentul a eșuat* 4 (2,8) 14 (18,9)

Infecție cu VCM semnificativă clinic până în 2 (1,4) 13 (17,6)săptămâna 28†

Inițierea TP pe baza viremiei VCM 1 (0,7) 11 (14,9)documentate

Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă 1 (0,7) 2 (2,7)

Au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei 2 (1,4) 1 (1,4)

VCM înainte de săptămâna 28

Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (letermovir (~200 zile letermovir)-Placebo(~100 zile letermovir))‡

Diferenţă (IÎ 95%) -16,1 (-25,8; -6,5)

Valoare p 0,0005

* Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată.† Infecția cu VCM semnificativă clinic a fost definită ca infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă(dovedită sau probabilă) sau inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice asubiectului.‡ IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilorcu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţiede grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului depacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (donator haploidentic da sau nu). A fost utilizată ovaloare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice.

Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO,eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor care au dezvoltat infecţie cu VCM semnificativă clinicsau care au întrerupt prematur participarea la studiu cu prezența viremiei VCM din săptămâna 14(~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH.

N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament.n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie.

P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator

VCM-seropozitiv [D+/R-]

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la paciențila care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiuclinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ,efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fostrandomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fostadministrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebopentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpulinducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sauvalganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până însăptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 dupătransplant.

Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-aadministrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% eraubărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici saulatino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele maifrecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%),hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența boliiinduse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom V CM, confirmate de uncomitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizatăabordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau lacare au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului finalprincipal, după cum este evidenţiat în Tabelul 6.

Tabelul 6: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant derinichi (abordare EO, populația FAS)

Letermovir Valganciclovir

Parametru (N=289) (N=297) n (%) n (%)

Boală indusă de VCM* până în săptămâna 52 30 (10,4) 35 (11,8)

Diferenţa dintre tratamente ajustată înfuncție de grup (Letermovir-Valganciclovir)†

Diferență (IÎ 95%) -1,4 (-6,5; 3,8)‡

* cazuri de boală indusă de VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent.† IÎ 95% pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns aufost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, încare diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţiper braţ de tratament pentru fiecare grup (administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, aimunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice).‡ Pe baza unei marje de non-inferioritate de 10%, letermovir este non-inferior față de valganciclovir.

Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO,participanții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv nu au fost considerațipacienţi la care tratamentul a eșuat.

Notă: Subiecților randomizați în grupul de tratament cu letermovir li s-a administrat aciclovir pentruprofilaxia infecțiilor cu virusul herpes simplex (VHS) și virusul varicelo-zosterian (VVZ). Subiecțilorrandomizați în grupul de tratament cu valganciclovir li s-a administrat un placebo pentru aciclovir.

N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament.n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie.

Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiuneași administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puterniccitolitice.

P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de

VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată încadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii șiadolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH(ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fostadministrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutatecorporală și formă farmaceutică.

Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 pânăla mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87%dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27%erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului aufost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale șiimunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cuvârsta sub 2 ani.

Criteriul final secundar de evaluare a eficacității

Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidențainfecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după

TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelulorganului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice asubiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până însăptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH.

La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrăriiacestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţionalcu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune estereprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, deasemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH(vezi Tabelul 7) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10) șidupă administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 8).

Subiecţi adulți sănătoşi

Valorile mediei geometrice a ASC şi Cmax la starea de echilibru au fost de 71 500 ng*oră/ml şi,respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg odată pe zi.

Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2pentru ASC şi de 1 pentru Cmax.

Adulți la care s-a efectuat TCSH

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelordin studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratamentnu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunereobservate în cadrul studiului P001.

Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng*oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat TCSH

Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)*480 mg administrare orală, fără 34 400 (16 900, 73 700)ciclosporină480 mg administrare intravenoasă, fără 100 000 (65 300, 148 000)ciclosporină240 mg administrare orală, concomitent 60 800 (28 700, 122 000)cu ciclosporină240 mg administrare intravenoasă, 70 300 (46 200, 106 000)concomitent cu ciclosporină

* Estimări post-hoc la nivelul populaţiei din cadrul analizei de farmacocinetică populaţionalăutilizând date din studiile de fază 3

Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor dinstudiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 8). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorilede expunere observate în cadrul studiului P002.

Tabelul 8: Valorile ASC pentru letermovir (ng*oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplantde rinichi

Schemă de tratament Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)*480 mg administrare orală, fără 62 200 (28 900, 145 000)ciclosporină240 mg administrare orală, concomitent 57 700 (26 900, 135 000)cu ciclosporină

* Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul defarmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală din cadrul studiului de fază 3.

Notă: Farmacocinetica letermovir nu a fost studiată după administrarea intravenoasă la pacienţii lacare s-a efectuat transplant de rinichi; cu toate acestea, ASC proiectată după administrareaintravenoasă este similară cu modelul ASC prognozat după administrare intravenoasă la pacienţii lacare s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7).

La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până laatingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) situându-se între 1,5 şi 3 ore, iar ulterior concentraţiaplasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatealetermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fostestimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi,biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozeide letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină.

La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinatcreşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți,biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a uneidoze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină.

În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată deletermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporalăde cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cuciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, nu este necesarăajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mgîmpreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valoriitotale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţieiplasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir comprimate poate fi administrat oral cu sau fărăalimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cualimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valoriitotale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrațieiplasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așacum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2).

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie lastarea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-aefectuat TCSH.

In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent deintervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai micis-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi esteindependent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro.

În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mariconcentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi alficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului.

Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir estereprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţămajoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de

UGT1A1/1A3.

Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este deaproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţiiadulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea,glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și

OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului lastarea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze deletermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fostestimată ca fiind de aproximativ 24,6%.

După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fostrecuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretatpe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiindprezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acil-glucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinarăa fost neglijabilă (< 2% din doză).

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare lasubiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9)şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15),comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazulsubiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic.

Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilorcu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare lasubiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m2) şi,respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m2), comparativ cu subiecţii adulțisănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderatesau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii.

După transplant de rinichi (P002)

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%,27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min),comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu suntconsiderate relevante din punct de vedere clinic.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează căvaloarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsăîntre 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizeifarmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), seestimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporalămai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează căvaloarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu ceicaucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveştefarmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticiiletermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză defarmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 9 și

Tabelul 10). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toatepercentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorilede expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7).

Tabelul 9: Valorile ASC (ng*oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală lacopii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

Administrare Valoareorală, Valoare medianămediană

Greutate corporală orală, fără (Interval de concomitent (Interval deciclosporină predicţiepredicţie 90%)* cu 90%)*ciclosporină39 100 49 10030 kg și peste 480 mg 240 mg(18 700-81 300) (23 200-104 000)15 kg până la mai 38 900 500240 mg 120 mgpuțin de 30 kg (20 200-74 300) (26 600-98 200)7,5 kg până la mai 32 000 41 600120 mg 60 mgpuțin de 15 kg (16 700-59 300) (22 300-800)5 kg până la mai 30 600 39 00080 mg 40 mgpuțin de 7,5 kg (16 200-55 000) (20 600-72 000)

* Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul defarmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-aefectuat TCSH.

Tabelul 10: Valorile ASC (ng*oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe caleintravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

Administrare Valoare Administrare, intravenoasă, Valoare medianăintravenoasă mediană

Greutate corporală (Interval de concomitent (Interval defără cu predicţieciclosporină predicţie 90%)* 90%)*ciclosporină1100 59 80030 kg și peste 480 mg 240 mg(55 700-218 000) (28 400-120 000)15 kg până la mai 57 200 600120 mg 120 mgpuțin de 30 kg (29 700-113 000) (29 900-1200)7,5 kg până la mai 46 000 49 20060 mg 60 mgpuțin de 15 kg (24 300-83 900) (25 800-93 800)5 kg până la mai 43 400 45 90040 mg 40 mgpuțin de 7,5 kg (24 300-800) (24 900-82 200)

* Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul defarmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-aefectuat TCSH.

Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice(ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO).

Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuricelulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nus-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la omîn urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe laadministrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decâtexpunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om.

Este cunoscut faptul că hidroxipropilbetadex poate cauza vacuolizarea renală la şobolan atunci cândeste administrat în doze mai mari de 50 mg/kg şi zi. Vacuolizarea a fost observată la nivel renal încazul şobolanilor la care s-a administrat intravenos letermovir în forma farmaceutică care conțineexcipientul hidroxipropilbetadex din familia ciclodextrinelor, în doză de 1 500 mg/kg şi zi.

Administrarea pe cale parenterală de hidroxipropilbetadex la doze ≥ 2 000 mg/kg a fost asociată cupierderea auzului rezultată din deteriorarea urechii interne la mai multe specii de animale. Princomparație, doza maximă de hidroxipropilbetadex (120 mg/kg) din PREVYMIS cu administrareintravenoasă, la doza maximă recomandată la om (DMRO) (120 mg/kg), nu a fost asociată cupierderea auzului în niciun studiu la animale. Substanța activă, letermovir, nu este cunoscută ca fiindasociată cu ototoxicitate.

Carcinogeneza

Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici

RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la celemai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele.

Mutageneza

Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo,inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamsterchinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece.

Reproducere

În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu aufost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat oscădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii laexpuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilulgeneral de toxicitate).

La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitateatesticulară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizeiconcentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şievaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice deaproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO.

Dezvoltare

La șobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observatscăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi oincidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelulvertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupradezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC laadministrarea DRO).

La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unordoze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la puis-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor.

În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolangestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 orimai mare decât ASC în urma administrării DRO).

Hidroxipropilbetadex (ciclodextrină)

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (E524)

Apă pentru preparate injectabile

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil din punct de vedere fizic cuclorhidrat de amiodaronă, amfotericină B (lipozomal), aztreonam, cefepimă sub formă de clorhidrat,ciprofloxacină, ciclosporină, clorhidrat de diltiazem, filgrastim, sulfat de gentamicină, levofloxacină,linezolid, lorazepam, clorhidrat de midazolam, micofenolat mofetil sub formă de clorhidrat,ondansetron, palonosetron.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Materiale incompatibile din compoziţia pungilor de perfuzie şi seturilor de perfuzie pentruadministrarea intravenoasă.

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil cu plastifianți dietilhexil-ftalat(DEHP) și cu tuburile de perfuzie intravenoasă care conţin poliuretan.

Acest medicament nu trebuie utilizat cu pungi de perfuzie intravenoasă sau seturi de perfuzie din altemateriale cu excepția celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon sigilat: 3 ani

După deschidere: A se utiliza imediat.

Stabilitatea chimică și fizică a soluției diluate în timpul utilizării a fost demonstrată pe durata unuiinterval de 48 de ore la temperatura de 25°C și a unui interval de 48 de ore la temperaturi cuprinseîntre între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacănu este utilizat imediat, intervalul de timp și condițiile de păstrare înainte de utilizare suntresponsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească un interval de 24 de ore latemperaturi între 2°C şi 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții asepticecontrolate și validate.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă de tip I (30 ml) cu dop din clorobutil fluorurat cu dimensiunea de20 mm, cu capsă detașabilă din aluminiu a 12 ml (capsă de culoare verde) sau a 24 ml (capsă deculoare albastru închis) de soluţie.

Mărimea ambalajului: 1 flacon.

Flacoanele cu PREVYMIS sunt destinate unei singure utilizări.

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrarea intravenoasă.

Înainte de diluare se inspectează vizual conţinutul flaconului pentru eventuale modificări de culoaresau prezenţa particulelor în soluție. PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţielimpede, incoloră și poate conține câteva particule de medicament mici translucide sau albe. A nu seutiliza flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine alte materii înafară de câteva particule mici translucide sau albe.

A nu se utiliza PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă împreună cu pungi de perfuzie şiseturi de perfuzie intravenoasă din materiale ce conțin poliuretan sau plastifiantul dietilhexil-ftalat(DEHP). Materialele care nu conțin ftalat nu conțin nici DEHP.

A nu se agita flaconul cu PREVYMIS.

Pentru doza de 480 mg sau 240 mg, se adaugă un flacon unidoză [a 12 ml (doză de 240 mg) sau a24 ml (doză de 480 mg)] de PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă la o pungă de perfuzieintravenoasă preumplută cu capacitatea de 250 ml, care conţine soluție injectabilă de clorură de sodiu9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nuse agita. Dacă se adaugă conținutul unui flacon în vederea diluării într-o pungă cu 250 ml solventdestinat administrării intravenoase, limitele concentrației finale pentru letermovir vor fi de 0,9 mg/ml(pentru doza de 240 mg) și de 1,8 mg/ml (pentru doza de 480 mg).

Pentru doza de 120 mg sau 60 mg, se diluează PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă,conform Tabelului 11 de mai jos, cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluțiede glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita.

Pentru doza de 40 mg, se diluează PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă, conform

Tabelului 12 de mai jos, cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție deglucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita.

Tabelul 11: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru dozele de 120 mg sau 60 mg

Doza administrată Volumul de 20 mg/ml PREVYMIS Concentrațiape cale Volumul final alconcentrat pentru soluţie perfuziei finală aintravenoasă perfuzabilă letermovir 120 mg 6 ml de 20 mg/ml 75 ml 1,6 mg/ml60 mg 3 ml de 20 mg/ml 50 ml 1,2 mg/ml

Tabelul 12: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru doza de 40 mg

Doza administrată pe cale Volumul de 2 mg/ml PREVYMIS Volumul final al Concentrațiadiluțieintravenoas (1:10)* perfuziei finală aă letermovir 40 mg 20 ml de 2 mg/ml 20 ml 2 mg/ml

* Pentru a prepara diluția 2 mg/ml PREVYMIS, se adaugă 5 ml de 20 mg/ml PREVYMISconcentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon peste 45 ml de solvent (soluție injectabilă de clorurăde sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%) și se amestecă ușor.

După diluare, soluţia de PREVYMIS este limpede şi incoloră până la galbenă. Variaţiile de culoare înacest interval nu afectează calitatea medicamentului. Soluţia diluată trebuie inspectată vizual înainte deadministrare pentru depistarea prezenţei particulelor sau a modificărilor de culoare. Soluţia diluatătrebuie aruncată dacă este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine alte materii în afară decâteva particule mici translucide sau albe.

Vezi pct. 4.2.

Soluția diluată PREVYMIS trebuie administrată printr-un filtru în linie din polietersulfonă (PES),steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni.

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţiile de clorură de sodiu 0,9%şi soluţiile de glucoză 5%.

PREVYMIS nu trebuie administrat prin aceeaşi linie intravenoasă (sau canulă) împreună cu altemedicamente şi combinaţii de solvenţi, cu excepţia celor enumerate mai jos.

Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* suntdiluate în soluţie de clorură de sodiu 0,9%

* Ampicilină sodică * Fluconazol

* Ampicilină sodică/Sulbactam sodic * Insulină umană

* Globulină antitimocit * Sulfat de magneziu

* Caspofungină * Metotrexat

* Daptomicină * Micafungină

* Citrat de fentanil

* Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazuladministrării concomitente.

Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* suntdiluate în soluţie de glucoză 5%

* Amfotericină B (complex lipidic)† * Hidrocortizon succinat de sodiu

* Anidulafungină * Morfină sulfat

* Anidulafungină * Norepinefrină bitartrat

* Cefazolină sodică * Pantoprazol sodic

* Ceftriaxonă sodică * Clorură de potasiu

* Doripenem * Fosfat de potasiu

* Ceftriaxonă sodică * Tacrolimus

* Famotidină * Telavancin

* Acid folic * Tigeciclină

* Ganciclovir sodic

* Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazuladministrării concomitente.† Amfotericina B (complex lipidic) este compatibilă cu PREVYMIS. Cu toate acestea, amfotericina B(lipozomală) este incompatibilă (vezi pct. 6.2).

PREVYMIS este compatibil cu următoarele materiale din compoziţia pungilor de perfuzie şi aseturilor de perfuzie intravenoasă. Pungile sau seturile de perfuzie intravenoasă. din orice altemateriale decât cele enumerate mai jos nu trebuie utilizate.

Clorură de polivinil (PVC), acetat de etilen-vinil (EVA) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilenă)

PVC, polietilenă (PE), polibutadienă (PBD), cauciuc siliconic (CS), copolimer butadien stirenic(CBS), copolimer stiren-butadien-stirenic (SBS), polistiren (PS)

Tris (2-etilhexil) trimelitat (TOTM), butil benzil ftalat (BBP)

Poliuretan radioopac

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/17/1245/003

EU/1/17/1245/004

Data primei autorizări: 8 ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 august 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.