PREAMLESSA 5.7mg / 5mg comprimate prospect medicament

Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg comprimate

Preamlessa 5,7 mg/5 mg comprimate

Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2,85 mg (echivalent la perindopril 2,38 mg) şi amlodipină 2,5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Preamlessa 5,7 mg/5 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 5,7 mg (echivalent cu perindopril 4,76 mg) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg

Comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite. Diametrul:

5,5 mm.

Preamlessa 5,7 mg/5 mg

Comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, cu o linie mediană pe una dintre feţe. Diametrul: 7 mm.

Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

Preamlessa este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți.

Utilizare orală.

Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg este destinat terapiei de primă linie la pacienții cu hipertensiune arterială.

Doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg o dată pe zi.

După cel puțin patru săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 5,7 mg/5 mg o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg.

Insuficienţă renală (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

Preamlessa este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min), doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg la interval de două zile. La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza de Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg poate fi administrată o dată pe zi. Dacă este necesar, la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza poate fi crescută. Monitorizarea medicală uzuală include monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale creatininei și potasiului (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Preamlessa trebuie administrat cu precauţie la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Eficacitatea și siguranța Preamlessa au fost stabilite la persoanele în vârstă. Se recomandă prudență la inițierea tratamentului, depinzând de funcția renală.

După inițierea tratamentului, funcția renală trebuie monitorizată înainte de creșterea dozei, în special la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste. Monitorizarea medicală uzuală trebuie să includă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale creatininei și potasiului.

Siguranţa şi eficacitatea Preamlessa nu au fost stabilite la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date clinice.

Comprimatul de Preamlessa trebuie administrat oral, în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

- Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1,

- Insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4),

- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu un inhibitor al ECA,

- Angioedem ereditar sau idiopatic,

- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6),

- Hipotensiune arterială severă,

- Șoc, inclusiv șoc cardiogen,

- Obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu stenoza aortică de grad înalt),

- Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut,

- Administrare concomitentă de Preamlessa și aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1),

- Proceduri de circulație sanguină extracorporeală care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate electric negativ (vezi pct. 4.5),

- Stenoză de arteră renală bilaterală semnificativă clinic sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4),

- Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Preamlessa trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.

Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării

Preamlessa (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografie abdominală sau abordare chirurgicală şi simptomele au dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, la venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată.

Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Preamlessa trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei cu tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă Preamlessa este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde, în general, la medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Tratamentul cu Preamlessa nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu Preamlesa nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Preamlessa trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală:

Preamlessa este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min), doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg la interval de două zile (vezi pct. 4.2).

Urmărirea medicală obișnuită la acești pacienți trebuie să includă monitorizarea concentrațiilor de potasiu și a creatininei (vezi pct. 4.2 și 5.2).

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.

La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Deoarece nu există experiență clinică privind administrarea combinației în doză fixă perindopril/amlodipină la pacienții cu transplant renal recent, tratamentul cu Preamlessa nu este, prin urmare, recomandat.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală dacă pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt trataţi cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Insuficiența renală poate apărea și la modificări minore ale creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu Preamlessa şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă Preamlessa şi să fie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.8).

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică.

Utilizare la persoanele vârstnice:

Inițierea tratamentului și creșterea dozei ar trebui să aibă loc cu precauție la persoanele vârstnice, depinzând de funcția renală. Funcția renală trebuie monitorizată înainte de creșterea dozei. Prin urmare, monitorizarea trebuie să includă concentrațiile plasmatice ale creatininei și potasiului (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Criză hipertensivă:

Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Utilizare la pacienții cu insuficiență cardiacă:

Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu prudență.

Preamlessa trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece utilizarea amlodipinei poate crește riscul apariției unor evenimente cardiovasculare viitoare și a mortalității.

Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Preamlessa.

Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.

Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:

Inhibitorii ECA trebuie administrați cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.

Inhibitorii ECA pot fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Tusea a fost raportată la utilizarea combinației în doză fixă perindopril/amlodipină. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Intervenții chirurgicale/Anestezie:

La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Preamlessa trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului.

Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, singure sau în combinație), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, alți inhibitori

ECA, antagoniști ai angiotensinei II, acid acetilsalicilic 3g/zi, inhibitori ai COX 2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar nivelul de potasiu și funcția renală serică trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu Preamlessa (vezi pct. 4.5).

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu:

Utilizarea concomitentă de Preamlessa și medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice de potasiu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și combinații de doze fixe cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Administrarea concomitentă a Preamlessa cu aceste medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3):

La pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală, riscul hiperkaliemiei, agravarea funcției renale și creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Tratamentele extracorporale care conduc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane de poliacrilonitril) și afereza cu lipoproteine cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicament antihipertensiv.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4):

Risc de creştere al reacţiilor adverse, cum este angioedemul.

Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienții la care se administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu:

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie (potențial letală), în special la pacienții cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Inhibitorii ECA nu trebuie administrați concomitent cu medicamente care cresc potasiul exceptând în hipokaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de Preamlessa şi litiu nu este recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).

Dantrolen (injectabil):

După administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos la animale, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente Preamlessa, care conține amlodipină, care este un blocant de calciu, la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne.

Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante administrate pe cale orală):

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA și medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante administrate pe cale orală) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare a fi mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat și la pacienții cu insuficiență renală.

Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.

Diuretice care nu economisesc potasiul:

Pacienţii care utilizează diuretice şi, în special cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei efectului hipotensor poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creşterea aportului de lichide sau sare înaintea iniţierii terapiei Preamlessa.

În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară a provocat depleţie volemică şi/sau salină, diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea tratamentului cu Preamlessa, caz în care poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul. Funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu Preamlessa.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă):

Cu eplerenonă sau spironolactonă, în doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi, și cu doze mici de inhibitori ECA:

În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare riscul de hiperkaliemie, potențial letal, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind prescrierea aceastei combinații.

Înainte de a iniția administrarea medicamentului în doză fixă, trebuie verificată absența hiperkaliemiei și a insuficienței renale. În prima lună de tratament este recomandată o monitorizare atentă a kaliemiei și a creatininemiei, o dată pe săptămână la începutul tratamentului și, ulterior, lunar.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:

La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de Preamlessa şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic.

La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei trebuie luată în considerare atât în timpul, cât și după medicația concomitentă, în special cu inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunătoare - Hipericum perforatum).

La utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei. Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici. Prin urmare, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustarea dozelor de Preamlessa.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină. Se recomandă o monitorizare atentă a pacienților atunci când amlodipina este administrată concomitent cu claritromicina.

Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) și vasodilatatoare:

Utilizarea concomitentă a acestor medicamnte poate crește efectele hipotensive ale Preamlessa.

Utilizarea concomitentă cu nitroglicerina și alți nitrați sau alte vasodilatatoare poate reduce în continuare tensiunea arterială și, prin urmare, trebuie luată în considerare cu prudență.

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):

Creșterea riscului de angioedem, din cauza scăderea activității dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienții tratați concomitent cu un inhibitor ECA.

Racecadotril:

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice și antipsihotice împreună cu Preamlessa poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.

Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al Preamlessa.

Corticosteroizi, tetracosactidă:

Reducerea efectului antihipertensiv (retenție de sare și apă determinată de corticosteroizi).

Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin):

Creșterea efectului antihipertensiv și a riscului de hipotensiune arterială ortostatică.

Poate potența efectul antihipertensiv al amlodipinei.

Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Administrarea Preamlessa cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea amlodipinei poate crește la unii pacienți, ceea ce duce la creșterea efectului de scădere a tensiunii arteriale.

Există un risc de creștere a concentrațiile plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienții cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar.

Luând în considerare efectele componentelor individuale din asociere asupra sarcinii şi alăptării:

Preamlessa nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Preamlessa este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.

Preamlessa nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Preamlessa.

Legat de perindopril:

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.

4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.

Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Legat de amlodipină:

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură iar boala în sine reprezintă un risc foarte mare pentru mamă şi făt.

Legat de perindopril:

Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea

Preamlessa nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.

Legat de amlodipină

Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția dozei materne primite de către copil a fost estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

Legat de perindopril:

Nu au fost observate efecte asupra performanței reproductive sau fertilității.

Legat de amlodipină:

La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la capul spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asocierii perindopril/amlodipină asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Perindoprilul și amlodipina pot avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Dacă pacienții prezintă amețeli, cefalee, fatigabilitate, epuizare sau greață, capacitatea de a reacționa poate fi afectată. Se recomandă precauție în timpul tratamentului cu

Preamlessa, în special la începutul tratamentului.

Profilul de siguranță al asocierii perindopril/amlodipină a fost evaluat într-un studiu clinic controlat pe o perioadă de 6 luni, la care au participat 1771 de pacienți, dintre care 887 au fost tratați cu perindopril/amlodipină, într-un studiu clinic controlat de 6 săptămâni, care a inclus 837 pacienți, dintre care 279 au fost tratați cu perindopril/amlodipină și într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe o perioadă de 8 săptămâni, care a inclus 1581 de pacienți, dintre care 249 au fost tratați cu perindopril/amlodipină.

În aceste studii clinice nu s-au observat noi reacții adverse semnificative în cazul asocierii, în comparație cu efectele cunoscute ale monocomponentelor individuale.

Următoarele reacții adverse au fost raportate cel mai frecvent în timpul studiilor clinice: amețeli, tuse și edeme.

Reacțiile adverse raportate anterior în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață a componentelor individuale ale combinației perindopril/amlodipină sunt enumerate în tabelul următor, deoarece acestea pot apărea și în cazul combinației în doză fixă.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu combinația perindopril/amlodipină, perindopril sau amlodipină, administrate separat, şi clasificate conform convenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi a următoarelor frecvenţe:

- foarte frecvente (≥1/10);

- frecvente (≥1/100 şi <1/10);

- mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);

- rare (≥1/10000 şi <1/1000);

- foarte rare (<1/10000);

- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Clasificarea Reacţii adverse Frecvență

MedDRA pe Perindopril/ Amlodipină Perindopril aparate, Amlodipină sisteme şi organe

Infecţii şi Mai puțin

Rinită - Foarte rare infestări frecvente

Tulburări Mai puțin

Eozinofilie - - hematologice şi frecvente* limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi - Foarte rare Foarte rare pct. 4.4)

Agranulocitoză sau - - Foarte rare pancitopenie (vezi pct. 4.4)

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie hemolitică dependentă enzimatic la pacienții cu deficit - - Foarte rare congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale

Mai puțin sistemului Hipersensibilitate - Foarte rare frecvente imunitar

Tulburări Sindrom de secreție inadecvată endocrine a hormonului antidiuretic - - Rare (SIADH)

Tulburări Mai puțin Mai puțin

Hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) - metabolice şi frecvente frecvente* de nutriţie Mai puțin

Hiperglicemie Foarte rare - frecvente

Mai puțin

Hiponatremie - - frecvente*

Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și Mai puțin - - 4.5) frecvente*

Tulburări Modificări ale dispoziției Mai puțin Mai puțin - psihice (inclusiv anxietate) frecvente frecvente

Mai puțin

Insomnie - - frecvente

Mai puțin Mai puțin

Depresie - frecvente frecvente

Mai puțin

Tulburări ale somnului - - frecvente

Stare confuzională - Rare Foarte rare

Tulburări ale Amețeli (în special la începutul

Frecvente Frecvente Frecvente sistemului tratamentului) nervos Cefalee (în special la începutul - Frecvente Frecvente tratamentului)

Somnolență (în special la Mai puțin - Frecvente începutul tratamentului) frecvente*

Mai puțin

Disgeuzie - Frecvente frecvente

Mai puțin

Parestezii - Frecvente frecvente

Mai puțin Mai puțin

Sincopă - frecvente frecvente*

Mai puțin

Hipoestezie - - frecvente

Mai puțin

Tremor - - frecvente

Hipertonie - Foarte rare -

Neuropatie periferică - Foarte rare -

Accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii - - Foarte rare arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Cu

Tulburări extrapiramidale - frecvenţă - (sindrom extrapiramidal) necunoscută

Tulburări Tulburări vizuale (inclusiv Mai puțin - Frecvente oculare diplopie) frecvente

Tulburări Mai puțin

Tinitus - Frecvente acustice şi frecvente vestibulare Vertij - - Frecvente

Tulburări Mai puțin

Palpitații - Frecvente cardiace frecvente*

Mai puțin

Tahicardie - - frecvente*

Angină pectorală - - Foarte rare

Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale - Foarte rare Foarte rare excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară și - Foarte rare Foarte rare fibrilație atrială)

Tulburări Eritem facial tranzitoriu - Frecvente Rare vasculare Hipotensiune arterială (și efecte

Mai puțin dependente de hipotensiunea - Frecvente frecvente arterială)

Mai puțin

Vasculită - Foarte rare frecvente*

Cu frecvenţă

Sindrom Raynaud - - necunoscută

Tulburări Tuse Frecvente Foarte rare Frecvente respiratorii, Mai puțin

Dispnee - Frecvente toracice şi frecvente mediastinale Mai puțin

Bronhospasm - - frecvente

Pneumonie cu eozinofilie - - Foarte rare

Tulburări Durere abdominală - Frecvente Frecvente gastro- Greață - Frecvente Frecvente intestinale Mai puțin

Vărsături - Frecvente frecvente

Mai puțin

Dispepsie - Frecvente frecvente

Mai puțin

Diaree - Frecvente frecvente

Mai puțin

Constipație - Frecvente frecvente

Modificări ale tranzitului Mai puțin - - intestinal frecvente

Mai puțin Mai puțin

Xerostomie - frecvente frecvente

Hiperplazie gingivală - Foarte rare -

Pancreatită - Foarte rare Foarte rare

Gastrită - Foarte rare -

Tulburări Hepatită, icter - Foarte rare - hepatobiliare Hepatită citolitică sau - - Foarte rare colestatică (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni Erupție cutanată eritematoasă Mai puțin - Frecvente cutanate şi ale tranzitorie, exantem frecvente ţesutului Mai puțin

Prurit - Frecvente subcutanat frecvente

Mai puțin Mai puțin

Hiperhidroză - frecvente frecvente

Mai puțin

Alopecie - - frecvente

Mai puțin

Purpură - - frecvente

Mai puțin

Decolorare cutanată - - frecvente

Mai puțin

Pemfigoid - - frecvente*

Angioedem al feței, extremităților, buzelor, Mai puțin - Foarte rare mucoaselor, limbii, glotei și/sau frecvente laringelui (vezi pct. 4.4)

Mai puțin

Urticarie - Foarte rare frecvente

Mai puțin

Reacție de fotosensibilitate - Foarte rare frecvente*

Mai puțin

Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare frecvente

Edem Quincke - Foarte rare -

Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare -

Dermatită exfoliativă - Foarte rare -

Cu

Necroliză epidermică toxică - frecvenţă - necunoscută

Tulburări Mai puțin

Dureri dorsale - - musculo- frecvente scheletice şi ale Edem articular (edem al - Frecvente - ţesutului gleznelor) conjunctiv Mai puțin

Spasme musculare - Frecvente frecvente

Mai puțin Mai puțin

Artralgie, mialgie - frecvente frecvente*

Tulburări Tulburare de micțiune, nicturie, Mai puțin - - renale şi ale polakiurie frecvente căilor urinare Mai puțin

Insuficiență renală - - frecvente

Insuficiență renală acută - - Rare

Anurie/oligurie - - Rare

Tulburări ale Mai puțin Mai puțin

Disfuncție erectilă - aparatului frecvente frecvente genital şi Mai puțin

Ginecomastie - - sânului frecvente

Tulburări Mai puțin

Edem Frecvente Frecvente generale şi la frecvente* nivelul locului Mai puțin

Fatigabilitate Frecvente - de frecvente administrare Mai puțin

Astenie - Frecvente frecvente

Mai puțin Mai puțin

Dureri toracice - frecvente frecvente*

Mai puțin Mai puțin

Stare de rău - frecvente frecvente*

Mai puțin

Durere - - frecvente

Investigaţii Creștere a greutății corporale, Mai puțin - - diagnostice scădere a greutății corporale frecvente

Mai puțin

Uremie crescută - - frecvente*

Mai puțin

Creatininemie crescută - - frecvente*

Bilirubinemie scăzută - - Rare

Creșterea concentrațiilor - Foarte rare Rare plasmatice ale enzimelor hepatice

Scăderea hemoglobinemiei și a - - Foarte rare hematocritului

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Mai puțin

Cădere - - legate de frecvente* procedurile utilizate

*Frecvență calculată din studiile clinice pentru reacții adverse raportate spontan.

Informații suplimentare privind asocierea perindopril/amlodipină:

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe o perioadă de 8 săptămâni, a demonstrat că edemul periferic, o reacție adversă recunoscută a amlodipinei, a fost observat cu o incidență mai mică la pacienții cărora li s-a administrat combinația în doză fixă de perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg, decât în cazul celor tratați cu amlodipină 5 mg în monoterapie (1,6% și, respectiv, 4,9%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu combinația în doză fixă perindopril/amlodipină la om.

În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată.

Simptome: datele existente sugerează faptul că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică marcată şi posibil tahicardie reflexă.

S-a raportat o hipotensiune arterială sistemică marcată și probabil prelungită, inclusiv până la șoc cu rezultat letal.

Abordare terapeutică: hipotensiunea arterială semnificativă clinic prin supradozaj cu amlodipină necesită tratament activ cardiovascular, incluzând monitorizare frecventă a funcțiilor cardiace și respiratorii, ridicarea membrelor inferioare și monitorizarea volumului circulator și a debitului urinar.

Administrarea unui vasoconstrictor poate restabili tonusul vascular și valorile normale ale tensiunii arteriale, cu condiția să nu existe contraindicație pentru utilizare. Gluconatul de calciu intravenos poate fi benefic în ceea ce privește inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoși, s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui activat într-o perioadă de până la 2 ore după administrarea amlodipinei 10 mg, reduce viteza absorbției amlodipinei. Deoarece amlodipina este puternic legată de proteine, dializa nu este, probabil, utilă.

În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Atunci când se poate, poate fi, de asemenea, luată în considerare administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine.

Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, valorile electrolitemiei şi creatininemiei.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.

Preamlessa conține două substanțe active antihipertensive cu mecanisme complementare de acțiune pentru controlul tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: amlodipina aparține clasei antagoniștilor de calciu, iar perindoprilul clasei inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei.

Combinația acestor substanțe prezintă efect antihipertensiv aditiv.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular.

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:

1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.

Perindopril/amlodipină:

Într-un studiu clinic multicentric cu durata de 8 săptămâni, cu design factorial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, care a inclus 1581 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, combinația în doză fixă de perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg (echivalentă cu

Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg) a scăzut semnificativ, clinic și statistic, tensiunea arterială sistolică/diastolică medie (TAS/TAD) cu 22,0/13,6 mmHg, comparativ cu placebo (14,2/9,3 mmHg), cu perindopril 3,5 mg în monoterapie (16,3/9,7 mmHg) și cu amlodipină 2,5 mg în monoterapie (16,0/10,3 mmHg) (p<0,001 pentru toate comparațiile).

Într-un studiu clinic cu durata de 6 luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, 1774 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată au fost tratați fie cu combinația în doză fixă de perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg (echivalentă cu Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg), cu doză crescută la 7 mg/5 mg (echivalentă cu Preamlessa 5,7 mg/5 mg), la 14 mg/10 mg, apoi la 14 mg/10 mg, în combinație cu indapamidă 1,5 mg sau cu un tratament valsartan-amlodipină (valsartan 80 mg până la 160 mg și combinația în doză fixă valsartan/amlodipină 160 mg/5 mg, apoi la valsartan/amlodipină 160 mg/10 mg).

După 3 luni, tratamentul cu combinația în doză fixă perindopril/amlodipină a determinat o scădere medie semnificativă clinic și statistic a TAS/TAD (25,9/16,9 mmHg) comparativ cu tratamentul valsartan-amlodipină (p <0,001 pentru toate comparațiile). Tensiunea arterială a fost controlată la 56,4% dintre pacienții tratați cu combinația în doză fixă de perindopril/amlodipină, comparativ cu 49,0% în cazul valsartanului/amlodipinei (p = 0,002), iar rata de răspuns a fost de 87,4%, respectiv 81,6% (p <0,001). Superioritatea tratamentului cu doză fixă de perindopril/amlodipină asupra tratamentului cu valsartan-amlodipină în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale și a ratelor de răspuns a fost observată începând de la 1 lună și menținută la fiecare vizită până la 6 luni. Aceste rezultate au fost confirmate prin monitorizarea automată a tensiunii arteriale (ABPM), efectuată pe o perioadă de 24 de ore, efectuată la un subset de 1029 de pacienți. La 3 luni și 6 luni, scăderea medie a

TAS și TAD în decurs de 24 de ore a fost mai mare în cazul tratamentului cu doză fixă de perindopril/amlodipină (15,5/9,4 mmHg și, respectiv, 17/10,4 mmHg), comparativ cu utilizarea valsartan-amlodipină (12,7/8,0 mmHg și, respectiv, 14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).

Într-o perioadă de urmărire deschisă de 8 luni a 1554 de pacienți, profilul de siguranță a combinației cu doză fixă de perindopril/amlodipină a fost în concordanță cu profilurile de siguranță ale perindoprilului și amlodipinei.

Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, pe o perioadă de 9 luni, la 3270 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la severă s-a administrat fie o combinație cu doză fixă de perindopril/amlodipină 3,5 mg/2,5 mg (echivalentă cu Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg), crescută la 7 mg/5 mg (echivalentă cu Preamlessa 5,7 mg/5 mg), apoi la 14 mg/5 mg și 14 mg/10 mg, sau un tratament cu irbesartan/hidroclorotiazidă (irbesartan 150 mg, apoi combinația cu doză fixă de irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg și 300 mg/25 mg).

Proporția pacienților cu tensiune arterială controlată a crescut semnificativ statistic cu fiecare dintre dozele de tratament cu perindopril/amlodipină în fiecare perioadă de evaluare (p <0,001 până la 3 luni și p≤0,003 până la 6 luni).

După 6 luni de tratament, scăderea medie a tensiunii arteriale a fost similară la grupul de tratament cu perindopril/amlodipină (22,0/10,1 mmHg) și a grupului de tratament cu irbesartan-hidroclorotiazidă (22,5/9,6 mmHg) atât pentru TAS (p = 0,116), cât și pentru TAD (p= 0,050).

Cele mai frecvente reacții adverse din studiile clinice au fost amețeli, tuse și edeme (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice au fost în concordanță cu cele anticipate conform profilurilor de siguranță ale componentelor individuale perindopril și amlodipină.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone și in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Tipe 2 Diabetes Using Cardiovascular și Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Preamlessa nu sunt semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din formulările comprimatelor individuale.

După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, de aceea, perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.

Absorbție, distribuție, legare la proteinele plasmatice:

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de aportul alimentar.

Metabolizare, eliminare:

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.

Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.

Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani):

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți.

Timpul pentru atingerea concentrațiilor plasmatice maxime ale amlodipinei este similar la subiecții vârstnici și cei mai tineri. La pacienții vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă odată cu creșterea ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare.

Inițierea tratamentului și creșterea dozei trebuie efectuate cu atenție la persoanele vârstnice, depinzând de funcția renală. Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată înainte de creșterea dozei. Prin urmare, monitorizarea medicală obișnuită va include monitorizarea frecventă a creatininemiei și a potasemiei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min), doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg la interval de 48 ore (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Amlodipina nu este dializabilă. Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienții cu insuficiență cardiacă sau insuficiență renală. Prin urmare, monitorizarea medicală obișnuită va include monitorizarea creatininemiei și a potasemiei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Este necesară prudență la pacienții cu afecțiuni hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Există date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică prezintă un clearance scăzut al amlodipinei, ce determină un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mai lung și o creștere a ASC cu aproximativ 40-60%.

Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este egal cu 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienții cu ciroză: clearance-ul hepatic este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.

4.2 și 4.4).

Perindopril/amlodipină:

Un studiu preclinic privind siguranța a demonstrat că asocierea perindoprilului și amlodipinei a fost bine tolerată de către șobolani. Rezultatele studiului de toxicitate cu administrare pe cale orală cu durata de 13 săptămâni la șobolani au fost în concordanță cu cele ale perindoprilului și amlodipinei administrate individual. Nu au existat noi toxicități sau severitate crescută a toxicității asociate fiecărei componente.

În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.

Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la femele.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.

Nu a fost evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală).

Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.

Carcinogeneză, mutageneză:

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial.

*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg.

Bicarbonat de sodiu

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb, pregelatinizat

Amidon glicolat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal, anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30ºC.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Blister din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 30, 60, 90 şi 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

11127/2018/01-05 11128/2018/01-05

Data primei autorizări: Noiembrie 2018

Februarie 2023