PRAVAFENIX 40mg / 160mg capsule prospect medicament

Pravafenix 40 mg/160 mg capsule

Fiecare capsulă conţine 40 mg pravastatină sodică şi 160 mg fenofibrat.

Fiecare capsulă conţine 19 mg de lactoză monohidrat și 33,3 mg de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă, cu un corp de culoare verde deschis şi un capac de culoare măslinie, care conţine o masă ceroasă de culoare albă-bej şi un comprimat.

Pravafenix este indicat ca terapie adjuvantă regimului alimentar și altor tratamente non-farmacologice (de exemplu exercițiile fizice, reducerea greutății) pentru tratamentul hiperlipidemiei mixte la pacienți adulți cu risc cardiovascular crescut, pentru reducerea trigliceridelor și creșterea HDL-C, atunci când valorile LDL-C sunt controlate adecvat în timpul unui tratament cu pravastatină 40 mg în monoterapie.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Pravafenix, trebuie excluse cauzele secundare ale dislipidemiei combinate, iar pacienţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard cu un conţinut redus de colesterol şi trigliceride care trebuie continuat pe durata tratamentului.

Doza recomandată este de o capsulă pe zi. Restricţiile de alimentaţie instituite înainte de terapie trebuie continuate.

Răspunsul la tratament trebuie monitorizat prin determinarea valorilor lipidelor serice. În urma tratamentului cu Pravafenix se produce, de obicei, scăderea rapidă a valorilor lipidelor serice, dar tratamentul trebuie întrerupt dacă nu s-a obţinut un răspuns adecvat în decurs de trei luni.

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani)

Iniţierea tratamentului cu Pravafenix trebuie stabilită după evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4

Tulburări renale şi ale căilor urinare). Sunt disponibile date limitate privind siguranţa Pravafenix la pacienţii cu vârsta > 75 ani şi se recomandă utilizarea cu prudenţă.

Pravafenix este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (definită printr-un clearance al creatininei < 60 ml/min. Vezi pct. 4.3.)

Nu se consideră necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Pravafenix nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată şi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3.). Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

Pravafenix nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (< 18 ani) pentru indicaţia dislipidemie mixtă (vezi pct. 4.3).

Utilizare orală.

Doza recomandată este de o capsulă pe zi în timpul mesei de seară. Deoarece în condiţii de repaus alimentar nu se absoarbe la fel de bine, Pravafenix trebuie luat întotdeauna cu alimente (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2)

- hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- insuficienţă hepatică severă inclusiv ciroză biliară sau boală hepatică activă inclusiv valori crescute persistente inexplicabile ale testelor funcţiei hepatice (incluzând valori crescute ale transaminazelor serice) care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).

- copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

- insuficienţă renală moderată până la severă (definită printr-un clearance estimat al creatininei < 60 ml/min).

- fotoalergie cunoscută sau reacţie fototoxică în timpul tratamentului cu fibraţi sau ketoprofen.

- boală a vezicii biliare (vezi pct. 4.4).

- pancreatită cronică sau acută cu excepţia pancreatitei acute datorate hipertrigliceridemiei severe (vezi pct. 4.4).

- sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

- antecedente personale de miopatie şi/sau rabdomioliză cu statine şi/sau fibraţi sau valori crescute confirmate ale creatinfosfokinazei (CK) de peste 5 ori LSVN în cadrul tratamentului anterior cu statine (vezi pct. 4.4).

Proprietăţile farmacocinetice ale Pravafenix nu sunt complet identice cu cele ale celor două componente administrate concomitent atunci când se utilizează cu o masă bogată în grăsimi sau în condiţii de repaus alimentar. Pacienţii nu trebuie să treacă de la administrarea concomitentă liberă a fenofibratului şi preparatului de pravastatină la Pravafenix (vezi pct. 5.2.).

Similar altor substanţe hipolipemiante, pravastatina sau fenofibratul a fost asociat(ă) cu instalarea mialgiei, a miopatiei şi, foarte rar, a rabdomiolizei cu sau fără insuficienţă renală secundară.

Rabdomioliza este o afecţiune acută, potenţial letal, a muşchiului scheletic, care se poate dezvolta în orice moment pe durata tratamentului şi care se caracterizează printr-o distrugere masivă a muşchiului asociată cu o creştere semnificativă a valorii CK (de obicei > 30 sau 40 ori LSVN) ce cauzează mioglobinurie.

Riscul de toxicitate musculară este mărit când se administrează în asociere un fibrat şi un inhibitor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimă A (HMG-CoA) reductază. Miopatia trebuie luată în considerare la orice pacient care prezintă simptome musculare inexplicabile, precum durere sau sensibilitate la atingere, slăbiciune musculară sau crampe musculare. În aceste cazuri, trebuie măsurate valorile CK (vezi mai jos).

În consecinţă,raportul beneficiu potenţial/ risc al Pravafenix trebuie evaluat cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru detectarea eventualelor semne de toxicitate musculară. Anumiţi factori care predispun la astfel de probleme, precum vârsta > 70 ani, insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, hipotiroidismul, antecedentele personale de toxicitate musculară cu o statină sau un fibrat, antecedentele personale sau familiale de tulburări musculare ereditare sau abuzul de alcool etilic, pot mări riscul de toxicitate musculară şi, prin urmare, este indicată măsurarea valorilor CK înainte de iniţierea terapiei combinate la aceşti pacienţi (vezi mai jos).

Statinele, inclusiv pravastatina, nu trebuie administrate concomitent cu acid fusidic sub forme farmaceutice cu utilizare sistemică de sau în interval de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic, este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți tratați cu acid fusidic concomitent cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic. În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a

Pravafenix și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Înainte de iniţierea tratamentului

Valorile CK trebuie măsurate înainte de iniţierea terapiei. Valorile CK iniţiale pot fi, de asemenea, utile ca referinţă în cazul unei creşteri ulterioare în timpul terapiei combinate. Atunci când sunt măsurate, valorile CK trebuie interpretate în contextul altor factori potenţiali care pot cauza leziuni musculare tranzitorii, cum ar fi activitate fizică intensă sau traumatisme musculare, iar măsurătorile trebuie repetate dacă este necesar.

Dacă valorile CK sunt crescute semnificativ > 5 ori LSVN la momentul iniţierii tratamentului, rezultatele trebuie verificate după 5-7 zile. Dacă valorile sunt confirmate, trebuie să se renunţe definitiv la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Monitorizarea de rutină a valorilor CK este recomandată sistematic la intervale de 3 luni în primele 12 luni de terapie combinată şi lăsată la latitudinea clinicianului după această perioadă iniţială.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerile, sensibilitatea la atingere, slăbiciunea sau crampele musculare inexplicabile. În aceste cazuri, trebuie să se măsoare valorile CK.

Dacă se detectează şi se confirmă o valoare CK crescută semnificativ (> 5 ori LSVN), terapia cu

Pravafenix trebuie întreruptă. Întreruperea tratamentului trebuie, de asemenea, avută în vedere dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic (indiferent de valorile CK). Dacă se suspectează o boală musculară ereditară la aceşti pacienţi, nu se recomandă reiniţierea terapiei cu

Pravafenix.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Similar altor medicamente hipolipemiante, au fost raportate creşteri moderate ale valorilor transaminazelor la unii pacienţi trataţi cu pravastatină sau fenofibrat. În majoritatea cazurilor, valorile transaminazelor hepatice au revenit la nivelul iniţial fără a fi necesară întreruperea tratamentului.

Se recomandă ca valorile transaminazelor să fie monitorizate la intervale de 3 luni în primele 12 luni de tratament, iar după această perioadă iniţială monitorizarea să fie lăsată la latitudinea clinicianului.

O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor la care apar creşteri ale valorilor transaminazelor, iar terapia trebuie întreruptă în cazul în care creşterile valorilor aspartat-aminotransferazei (AST) şi alanin-aminotransferazei (ALT) depăşesc 3 ori LSVN şi persistă.

Se recomandă prudenţă când se administrează Pravafenix la pacienţi cu antecedente de boală hepatică sau consum ridicat de alcool etilic.

S-a raportat pancreatită la pacienţi trataţi cu fenofibrat sau pravastatină (vezi pct. 4.3). Apariţia acesteia poate reprezenta un semn de ineficacitate la pacienţii cu hipertrigliceridemie severă, un efect direct al medicamentului, sau un fenomen secundar mediat prin formarea de calculi sau noroi în căile biliare, determinând obstrucţia canalului biliar comun.

Pravafenix este contraindicat în insuficienţa renală moderată până la severă (pct. 4.3).

Se recomandă evaluarea sistematică a clearance-ului estimat al creatininei la iniţierea tratamentului şi la intervale de 3 luni în primele 12 luni de terapie combinată, apoi aceasta trebuie lăsată la latitudinea clinicianului după această perioadă.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul unui clearance estimat al creatininei < 60 ml/min.

Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Colelitiază

Fenofibratul poate mări excreţia colesterolului în bilă, putând determina colelitiază. Dacă se suspectează colelitiaza, sunt indicate examinări ale vezicii biliare. Pravafenix trebuie întrerupt dacă se detectează prezenţa de calculi biliari.

În studiul FIELD, a fost raportată o creştere statistic semnificativă a incidenţei emboliei pulmonare (0,7% în grupul cu placebo faţă de 1,1% în grupul cu fenofibrat; p=0,022) şi o creştere statistic nesemnificativă a incidenţei trombozei venoase profunde (placebo 1,0% 48/4900 pacienţi) faţă de fenofibrat 1,4% (67/4895); p=0,074. Riscul crescut de evenimente trombotice venoase poate fi asociat cu valoarea crescută al homocisteinei, un factor de risc pentru tromboză, şi alţi factori neidentificaţi.

Semnificaţia clinică a acestui fapt nu este clară. Prin urmare, se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de embolie pulmonară.

Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi cu risc crescut pentru diabet zaharat în viitor pot determina valori ale hiperglicemiei în care este adecvată asistenţa medicală oficială pentru diabet zaharat. Cu toate acestea, riscul este depăşit de scăderea riscului vascular cu statine şi, prin urmare, nu trebuie să constituie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (cu valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale respective.

Administrare concomitentă cu glecaprevir/pibrentasvir

Nu se recomandă utilizarea Pravafenix la pacienți tratați cu glecaprevir/pibrentasvir. Administrarea concomitentă a pravastatinei și a glecaprevir/pibrentasvir poate determina creșterea valorilor concentrațiilor plasmatice ale pravastatinei și poate duce la evenimente adverse dependente de doză, inclusiv risc de miopatie. La pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir nu trebuie depășită doza de 20 mg de pravastatină pe zi.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține 33,3 mg sodiu per capsulă (excipienți și substanță activă), echivalent cu 1,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu au existat studii formale de interacţiune pentru Pravafenix; cu toate acestea, utilizarea concomitentă a substanţelor active la pacienţi în studiile clinice nu a dus la interacţiuni neaşteptate.

Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile referitoare la substanţele active individuale (fenofibrat şi pravastatină).

Interacţiuni relevante pentru pravastatină

Colestiramină/colestipol

Administrarea concomitentă a determinat o scădere de aproximativ 40-50% a biodisponibilităţii pravastatinei. Nu s-a înregistrat o scădere clinic semnificativă a biodisponibilităţii sau a efectului terapeutic când pravastatina a fost administrată cu o oră înainte sau la patru ore după administrarea colestiraminei sau cu o oră înainte de administrarea colestipolului.

Administrarea concomitentă de pravastatină şi ciclosporină determină o creştere de aproximativ 4 ori a expunerii sistemice la pravastatină. La unii pacienţi însă, creşterea expunerii la pravastatină poate fi mai însemnată. Se recomandă monitorizarea clinică şi biochimică a pacienţilor trataţi cu această combinaţie.

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Pravastatina nu este metabolizată într-o măsură clinic semnificativă de izoenzimele citocromului P450.

De aceea, medicamentele care sunt metabolizate de sau sunt inhibitori ai izoenzimelor citocromului

P450 pot fi adăugate la un regim stabil cu pravastatină fără a determina modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de pravastatină, aşa cum s-au observat în cazul altor statine. Absenţa unei interacţiuni farmacocinetice semnificative cu pravastatina a fost demonstrată în mod special pentru mai multe medicamente, mai ales pentru cele care sunt substraturi/inhibitori de CYP3A4, de exemplu, diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, inhibitori proteazici, suc de grepfrut şi inhibitori de

CYP2C9 (de exemplu, fluconazol).

Într-unul din cele două studii de interacţiune cu pravastatină şi eritromicină, a fost observată o creştere statistic semnificativă a ariei de sub curba concentraţiei (ASC) (70%) şi a Cmax (121%) a pravastatinei.

Într-un studiu similar cu claritromicină, a fost observată o creştere statistic semnificativă a ASC (110%) şi a Cmax (127%). Deşi aceste modificări au fost minore, se recomandă prudenţă dacă se asociază pravastatina cu eritromicină sau claritromicină.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic, forme farmaceutice cu utilizare sistemică, cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți la care s-a efectuat acest tip de administrare concomitentă.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic cu utilizare sistemică, tratamentul cu pravastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Glecaprevir/pibrentasvir

Administrarea concomitentă a pravastatinei și a glecaprevir/pibrentasvir poate determina creșterea valorilor concentrațiilor plasmatice ale pravastatinei și poate duce la evenimente adverse dependente de doză, inclusiv risc de miopatie. La pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir nu trebuie depășită doza de 20 mg de pravastatină pe zi. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea Pravafenix la acești pacienți.

În studiile de interacţiune, nu s-au observat diferenţe statistic semnificative de biodisponibilitate atunci când pravastatina a fost administrată în asociere cu acid acetilsalicilic, antiacide (administrate cu o oră înainte de pravastatină), acid nicotinic sau probucol.

Interacţiuni relevante pentru fenofibrat

Răşini ale acizilor biliari

Răşinile chelatoare de acizi biliari reduc frecvent absorbţia medicamentelor, iar în cazul administrării concomitente a răşinilor, fenofibratul trebuie luat cu 1 oră înainte sau la 4 până la 6 ore după administrarea răşinii pentru a nu împiedica absorbţia fenofibratului.

Fenofibratul potenţează efectul anticoagulantelor orale şi poate mări riscul de sângerare. Se recomandă ca doza de anticoagulante să fie redusă cu aproximativ o treime la începutul tratamentului şi apoi ajustată treptat, dacă este necesar, în funcţie de monitorizarea INR (raportul normalizat internaţional).

Prin urmare, această combinaţie nu este recomandată.

Au fost raportate unele cazuri severe de insuficienţă renală reversibilă în timpul administrării concomitente de fenofibrat şi ciclosporină. Funcţia renală a acestor pacienţi trebuie deci monitorizată cu atenţie, iar tratamentul cu fenofibrat trebuie oprit în cazul unei modificări severe a parametrilor de laborator.

Glitazone

Au fost raportate unele cazuri de reducere paradoxală reversibilă a HDL- colesterolului în timpul administrării concomitente de fenofibrat și glitazone. Prin urmare, se recomandă monitorizarea HDL-colesterolului dacă Pravafenix este administrat concomitent cu o glitazonă și întreruperea unuia dintre cele două tratamente dacăHDL-colesterolul are o valoare prea scăzută..

Interacţiuni cu alimentele

Pravafenix trebuie luat împreună cu alimente, deoarece alimentele potenţează biodisponibilitatea fenofibratului (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia Pravafenix în fiecare zi în timpul mesei de seară, iar restricţiile de alimentaţie instituite înainte de terapie trebuie continuate. Întrucât datele actuale de eficacitate şi siguranţă se bazează pe administrarea împreună cu alimente şi cu restricţii de alimentaţie, se recomandă administrarea Pravafenix în timpul mesei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pravafenix

Nu există date privind utilizarea combinată a pravastatinei şi fenofibratului la femei gravide.

Combinaţia nu a fost testată în studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Prin urmare, atâta timp cât pravastatina este contraindicată (vezi mai jos),

Pravafenix este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Pravastatină sodică

Pravastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi trebuie administrată femeilor de vârstă fertilă doar dacă este improbabil ca aceste paciente să rămână gravide şi dacă au fost informate asupra potenţialului risc. Se recomandă prudenţă specială la femeile de vârstă fertilă pentru a asigura o bună înţelegere a potenţialului risc asociat terapiei cu pravastatină în timpul sarcinii. Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, medicul trebuie informat imediat, iar tratamentul cu pravastatină trebuie întrerupt din cauza potenţialului risc pentru făt.

Fenofibrat

Nu există date privind utilizarea fenofibratului la femeile gravide. Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene. Efecte embriotoxice au fost demonstrate la doze între limitele de toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Pravafenix

Nu au fost efectuate studii cu Pravafenix la animale aflate în perioada de lactaţie. Prin urmare, ţinând seama de contraindicaţia privind utilizarea pravastatinei în timpul alăptării, Pravafenix este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Pravastatină sodică

O cantitate mică de pravastatină se excretă în laptele matern la om; prin urmare, pravastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fenofibrat

Fenofibratul se excretă în laptele femelelor de şobolan.

Nu există date privind excreţia fenofibratului şi/sau a metaboliţilor acestuia în laptele matern la om.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu fenofibrat şi pravastatină (vezi pct. 5.3)

Nu există date privind fertilitatea pe baza utilizării combinate de fenofibrat şi pravastatină

Pravafenix nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se aibă în vedere că se pot produce ameţeli şi tulburări de vedere în timpul tratamentului.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse (RA) în timpul terapiei cu Pravafenix sunt creșterea valorilor transaminazelor și tulburările gastro-intestinale.

În studiile clinice, peste 1566 de pacienţi au fost trataţi cu Pravafenix. Reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare şi trecătoare.

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate în funcţie de următoarele: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000).

Clasificare pe aparate, Reacţie adversă Frecvenţă sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Reacţii de hipersensibilitate Mai puţin imunitar frecvente

Tulburări metabolice şi Agravarea diabetului zaharat, obezitate Mai puţin de nutriţie frecvente

Tulburări psihice Tulburări de somn, inclusiv insomnie şi coşmaruri Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului Ameţeli, cefalee, parestezie Mai puţin nervos frecvente

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente

Tulburări gastro- Distensie abdominală, dureri abdominale, dureri la nivelul etajului Frecvente intestinale abdominal superior, constipaţie, diaree, xerostomie, dispepsie, eructaţie, flatulenţă, greaţă, disconfort abdominal, vărsături.

Tulburări hepatobiliare Creştere a valorilor transaminazelor. Frecvente

Dureri hepatice, creştere a valorii gama-glutamil-transferazei. Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit, urticarie Mai puţin ţesutului subcutanat frecvente

Tulburări musculo- Artralgie, dureri dorsale, creştere a valorii creatinfosfokinazei Mai puţin scheletice, ale ţesutului sanguine, spasme musculare, dureri musculo-scheletice, mialgie, frecvente conjunctiv şi osos dureri la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi ale Creştere a valorii creatininei sanguine, scădere a clearance-ului Mai puţin căilor urinare renal al creatininei, creştere a clearance-ului renal al creatininei, frecvente insuficienţă renală

Tulburări generale şi la Astenie, fatigabilitate, simptome asemănătoare gripei Mai puţin nivelul locului de frecvente administrare

Investigaţii diagnostice Creştere a valorii sanguine a colesterolului, creştere a valorii Mai puţin sanguine a trigliceridelor, creştere a valorii lipoproteinelor de frecvente mică densitate, creştere în greutate.

Muşchiul scheletic: Rareori, au fost raportate creşteri pronunţate şi persistente ale valorilor creatinfosfokinazei (CK). În studiile clinice, incidenţa creşterilor însemnate ale valorilor creatinfosfokinazei (CK ≥ 3 ori LSVN, < 5 ori LSVN) a fost de 1,92% pentru pacienţii trataţi cu

Pravafenix. Creşteri clinic semnificative ale valorilor creatinfosfokinazei (CK ≥ 5 ori LSVN, < 10 ori

LSVN fără simptome musculare) au fost observate la 0,38% din pacienţii trataţi cu Pravafenix. O creştere clinic semnificativă (CK ≥ 10 ori LSVN fără simptome musculare) a fost observată la 0,06% din pacienţii trataţi cu Pravafenix (vezi pct. 4.4).

Reacţii hepatice: Rareori, au fost raportate creşteri pronunţate şi persistente ale valorilor transaminazelor serice. În studiile clinice, incidenţa creşterilor însemnate ale valorilor transaminazelor serice (ALT şi/sau AST ≥ 3 ori LSVN, < 5 ori LSVN) a fost de 0,83% pentru pacienţii trataţi cu

Pravafenix. Creşteri clinic semnificative ale valorilor transaminazelor serice (ALT şi/sau AST ≥ 5 ori

LSVN) au fost observate la 0,38% din pacienţii trataţi cu Pravafenix (vezi pct. 4.4).

Informaţii suplimentare privind substanţele active individuale ale combinaţiei cu doză fixă

Pravafenix conţine pravastatină şi fenofibrat. În continuare, sunt prezentate reacţii adverse suplimentare asociate cu utilizarea medicamentelor care conţin pravastatină sau fenofibrat, observate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, care se pot produce cu Pravafenix.

Categoriile de frecvenţă se bazează pe informaţiile disponibile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru pravastatină şi fenofibrat disponibil în UE.

Clasificare pe aparate, Reacţie adversă Reacţie adversă Frecvenţă sisteme şi organe (fenofibrat) (pravastatină)

Tulburări hematologice Scăderea valorii Rare şi limfatice hemoglobinei, scăderea numărului de leucocite

Tulburări ale sistemului fatigabilitate şi vertij Rare nervos Polineuropatie periferică Foarte rare

Tulburări oculare Tulburări de vedere (inclusiv Mai puţin vedere înceţoşată şi diplopie) frecvente

Tulburări vasculare Tromboembolie (embolie Mai puţin pulmonară, tromboză frecvente venoasă profundă)*

Tulburări respiratorii, Pneumopatii interstiţiale Cu toracice şi mediastinale frecvenţă necunoscută

Tulburări hepatobiliare Colelitiază Mai puţin frecvente Icter, necroză hepatică Foarte rare fulminantă, hepatită

Icter, complicaţii ale Cu colelitiazei (de exemplu, frecvenţă colecistită, colangită, colică necunoscutbiliară etc.). ă

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţii cutanate tranzitorii, Mai puţin ţesutului subcutanat anomalii ale scalpului/părului frecvente (inclusiv alopecie) Dermatomiozită Foarte rare

Alopecie, reacţii de Rare fotosensibilitate Erupție lichenoidă Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo- Tulburare musculară (de Mai puţin scheletice, ale ţesutului exemplu, miozită, frecvente conjunctiv şi osos slăbiciune musculară) Rabdomioliză, care poate fi Foarte rare asociată cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, miopatie (vezi pct. 4.4); miozită, polimiozită. Cazuri izolate de afecţiuni ale tendoanelor, complicate uneori de ruptură.

Sindrom de tip lupus eritematos.

Rabdomioliză Miopatie necrotizantă mediată Cu imun (vezi pct. 4.4) frecvenţă necunoscută

Tulburări renale şi Urinare anormală (inclusiv Mai puţin urinare: disurie, poliurie, nicturie) frecvente

Tulburări ale aparatului Disfuncţie sexuală Disfuncţie sexuală Mai puţin genital şi sânului frecvente

Tulburări generale: Fatigabilitate Mai puţin frecvente

Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Rare

* În studiul FIELD (studiu cu fenofibrat), un studiu randomizat, controlat prin placebo, efectuat la 9795 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, a fost observată o creştere statistic semnificativă a cazurilor de pancreatită la pacienţii care au primit fenofibrat în comparaţie cu pacienţii care au primit placebo (0,8% faţă de 0,5%; p = 0,031). În acelaşi studiu, a fost raportată o creştere statistic semnificativă a incidenţei emboliei pulmonare (0,7% în grupul cu placebo faţă de 1,1% în grupul cu fenofibrat; p=0,022) şi o creştere statistic nesemnificativă a incidenţei trombozei venoase profunde (placebo: 1,0% [48/4900 pacienţi] faţă de fenofibrat 1,4% [67/4895]; p=0,074).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate cu unele statine:

- coşmaruri

- pierderi de memorie

- depresie

- cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cadrul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.4).

- diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valorile glicemiei în condiții de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj, trebuie utilizate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Pravastatină

Cazurile raportate de supradozaj au fost asimptomatice şi nu au determinat rezultate anormale la analizele de laborator. Nu se cunoaşte un antidot specific. Dacă se suspectează supradozajul,se instituie tratament simptomatic şi măsuri de susţinere adecvate în funcţie de necesităţi.

Fenofibrat

Nu se cunoaşte un antidot specific. Dacă se suspectează un supradozaj, se instituie tratament simptomatic şi măsuri de susţinere adecvate în funcţie de necesităţi. Fenofibratul nu poate fi eliminat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Hipolipemiante, inhibitori de HMG CoA reductază în combinaţie cu alte hipolipemiante, codul ATC: C10BA03

Pravafenix conţine fenofibrat şi pravastatină, care au mecanisme de acţiune diferite şi prezintă efecte cumulative din punct de vedere al reducerii valorilor de lipide serice. Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacodinamice/farmacocinetice ale substanţelor active individuale ale Pravafenix.

Fenofibrat

Fenofibratul este un derivat al acidului fibric ale cărui efecte de modificare a lipidelor raportate la om sunt mediate prin activarea receptorului de tip alfa activator al proliferării peroxizomilor (PPARα).

Studiile cu fenofibrat privind fracţiunile lipoproteice indică reducerea valorilor concentraţiilor de colesterol LDL şi VLDL. Valorile concentraţiilor de colesterol HDL sunt adesea crescute. Valorile concentraţiilor trigliceridelor LDL şi VLDL sunt reduse. Efectul general este o scădere a raportului dintre lipoproteinele de mică şi foarte mică densitate şi lipoproteinele de mare densitate.

Proprietăţile hipolipemiante ale fenofibratului observate în cadrul practicii clinice au fost explicate in vivo la şoareci transgenici şi pe culturi de hepatocite umane prin activarea receptorului de tip α activat de proliferatori ai peroxizomilor (PPARα). Prin acest mecanism, fenofibratul măreşte lipoliza şi eliminarea din plasmă a particulelor bogate în trigliceride prin activarea lipazei lipoproteice şi reducerea producţiei de apoproteină C-III. Activarea PPARα induce, de asemenea, o creştere a sintezei apoproteinelor A-I, A-II şi a colesterolului HDL.

Există dovezi privind faptul că tratamentul cu fibraţi poate reduce evenimentele de cardiopatie coronariană, dar nu s-a demonstrat că fibraţii scad mortalitatea de orice cauză în cadrul prevenţiei primare sau secundare a bolilor cardiovasculare.

Studiul asupra lipidelor 'Acţiune pentru controlul riscului cardiovascular în diabetul zaharat” (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)) a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a cuprins 5518 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cărora li s-a administrat fenofibrat în asociere cu simvastatină. Tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină nu a prezentat nicio diferenţă semnificativă comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus, infarctul miocardic fără evoluţie letală, accidentul vascular cerebral fără evoluţie letală şi decesul de cauze cardiovasculare (risc relativ [RR] 0,92, IÎ 95% 0,79-1,08, p = 0,32 ; reducerea riscului absolut: 0,74%). În grupul prespecificat de pacienţi cu dislipidemie, definit ca acel grup aflat în terţila cu cele mai mici valori ale HDL-C (≤34 mg/dl sau 0,88 mmol/l) şi în terţila cu cele mai mari valori ale trigliceridelor (TG) (≥204 mg/dl sau 2,3 mmol/l) la momentul iniţial, tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină a demonstrat o scădere relativă de 31% comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus (risc relativ [RR] 0,69, IÎ 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; scăderea riscului absolut: 4,95%). O altă analiză de subgrup prespecificat a identificat o interacţiune, semnificativă din punct de vedere statistic, a tratamentului în funcţie de sex (p = 0,01) indicând un beneficiu terapeutic posibil al terapiei asociate la bărbaţi (p=0,037), dar un risc potenţial mai mare în ceea ce priveşte rezultatul principal la femeile cărora li s-a administrat terapie asociată, comparativ cu monoterapia cu simvastatină (p=0,069). Acest lucru nu a fost observat la subgrupul menţionat mai sus, care a inclus pacienţi cu dislipidemie; de asemenea, nu a existat o dovadă clară a beneficiului terapeutic la femeile cu dislipidemie cărora li s-a administrat fenofibrat şi simvastatină şi nu poate fi exclus un posibil efect nociv la acest subgrup.

Concentraţiile plasmatice de acid uric sunt cu aproximativ 20% mai mari la pacienţii ce prezintă hiperlipidemie, în special la cei cu boală de tip IV. Fenofibratul are un efect uricozuric şi prezintă deci un beneficiu suplimentar la aceşti pacienţi.

Pravastatină

Pravastatina este un inhibitor competitiv de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductază, enzima care catalizează stadiul incipient de limitare a vitezei în biosinteza colesterolului, şi realizează efectul hipolipemiant în două moduri. În primul rând, prin inhibarea reversibilă şi competitivă specifică a HMG-CoA reductazei, generează o reducere modestă a sintezei colesterolului intracelular. Aceasta determină o creştere a numărului de receptori LDL pe suprafeţele celulelor şi intensificarea catabolismului mediat de receptori şi a clearance-ului colesterolului LDL circulant.

În al doilea rând, pravastatina inhibă producţia de LDL prin inhibarea sintezei hepatice a colesterolului

VLDL, precursorul colesterolului LDL.

Atât la subiecţi sănătoşi, cât şi la pacienţi cu hipercolesterolemie, pravastatina reduce următoarele valori lipidice: colesterolul total, colesterolul LDL, apolipoproteina B, colesterolul VLDL şi trigliceridele, în timp ce valorile colesterolului HDL şi apolipoproteinei A sunt crescute.

Pravafenix

Efectele corespunzătoare ale pravastatinei şi fenofibratului sunt complementare. Pravastatina este mai eficace în reducerea LDL-C şi colesterolului total, dar prezintă doar efecte modeste asupra TG şi

HDL-C, în timp ce fenofibratul este foarte eficace în scăderea TG şi creşterea HDL-C, dar cu efecte minore asupra LDL-C.

În plus, fibraţii au proprietăţile de a modifica mărimea şi densitatea particulelor de LDL-C pentru a le face mai puţin aterogene.

De asemenea, s-a demonstrat că fibraţii şi statinele în asociere potenţează sinergic activităţile transcripţionale ale receptorilor PPARα.

Au fost realizate patru studii multicentrice fie cu Pravafenix 40 mg/160 mg sau pravastatină 40 mg, fie cu simvastatină 20 mg: 3 studii au inclus o perioadă randomizată de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlată activ, cu o fază de extensie cu medicaţie cunoscută, iar al patrulea a fost un studiu cu medicaţie cunoscută de 24 de săptămâni.

În total, în aceste studii au fost înscrişi 1637 de pacienţi care nu au prezentat un răspuns adecvat la tratamentul cu pravastatină 40 mg în monoterapie sau cu simvastatină 20 mg în Europa şi în SUA.

În studiul clinic pivot multicentric european de 64 de săptămâni, care a inclus o perioadă de studiu randomizată de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, cu dublă mascare a medicaţiei, cu 2 ramuri, în paralel, 248 de pacienţi cu risc vascular ridicat cu dislipidemie mixtă au fost randomizaţi într-unul din cele două grupuri de tratament: Pravafenix 40 mg/160 mg sau pravastatină 40 mg. Au fost randomizaţi doar pacienţii care nu şi-au atins valorile de LDL-C şi trigliceride ţintă conform NCEP ATP III (LDL > 100 mg/dl şi TG > 150 mg/dl) după 8 săptămâni de tratament cu pravastatină 40 mg (1 comprimat o dată pe zi). Pacienţii care au primit Pravafenix 40 mg/160 mg au fost comparaţi cu cei care au primit pravastatină 40 mg: Pravafenix a redus semnificativ non-HDL-C, LDL-C, TG şi a crescut semnificativ

HDL-C într-o mai mare măsură decât pravastatina 40 mg (vezi tabelul).

Modificări procentuale medii de la nivelul iniţial până în săptămâna 12 pentru pacienţii trataţi cu Pravafenix 40 mg/160 mg sau pravastatină 40 mg o dată pe zi

PRAVASTATINĂ

Pravafenix 40 mg/160 mg 40 mg Pravafenix faţă de

Na = 120 Na = 119 PRAVASTATINĂ Medie (%)± SEb Medie (%)± SEb Valoarea pc

Non-HDL-C (mg/dl) -14,1 ± 1,78 -6,1 ± 1,79 0,0018

LDL-C (mg/dl) -11,7 ± 1,75 -5,9 ± 1,76 0,019

HDL-C (mg/dl) +6,5 ± 1,12 +2,3 ± 1,13 0,0089

TG (mg/dl) -22,6 ± 4,37 -2,0 ± 4,39 0,0010

TC (mg/dl) -9,9 ± 1,37 -4,4 ± 1,38 0,006

Apo A1 (g/L) +5,5 ± 0,99 +2,8 ± 0,97 0,058

Apo B (g/L) -12,6 ± 1,57 -3,8 ± 1,53 <0,0001

Apo B/Apo A1 -16,3 ± 1,66 -6,0 ± 1,61 <0,0001

Fibrinogen (g/L) -8,8 ± 1,80 +1,4 ± 1,75 <0,0001

Hs-CRP (mg/L) -1,1 ± 0,61 +0,6 ± 0,70 0,003 a Număr de pacienţi b Modificarea procentuală medie (cea mai mică medie pătratică ± eroarea standard) între nivelul iniţial măsurat după 8 săptămâni de tratament cu pravastatină 40 mg şi 12 săptămâni suplimentare cu Pravafenix 40 mg/160 mg sau pravastatină 40 mg c Valoarea p pe perechi este semnificativă dacă < 0,05.

Efectele Pravafenix 40 mg/160 mg au fost confirmate într-un studiu multicentric similar de 64 de săptămâni, incluzând o fază randomizată, în regim dublu-orb, de 12 săptămâni dintr-un studiu efectuat în SUA şi care a comparat Pravafenix 40 mg/160 mg cu fenofibrat 160 mg în monoterapie şi pravastatină 40 mg în monoterapie la pacienţi cu dislipidemie mixtă. De asemenea, a fost stabilit beneficiul incremental al Pravafenix 40 mg/160 mg asupra parametrilor lipidici principali în comparaţie cu pravastatină 40 mg şi fenofibrat 160 mg în monoterapie.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatele studiilor efectuate cu Pravafenix la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tulburările metabolismului lipoproteic şi alte hiperlipidemii (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Nu a fost observată o interacţiune farmacocinetică semnificativă atunci când fenofibratul a fost administrat concomitent cu pravastatina.

Pravafenix este bioechivalent cu fenofibratul şi pravastatina administrate concomitent într-un studiu cu doză unică. Cu toate acestea, într-un studiu cu doze multiple, rezultatele au arătat că produsul nu este bioechivalent deoarece disponibilitatea acestuia în urma dozării multiple este cu 20% mai scăzută pentru componenta fenofibrat a combinaţiei. Aceasta se datorează conţinutului de grăsimi al mesei.

Prin urmare, nu s-a putut considera că această combinație în doză fixă (Pravafenix) poate fi utilizată alternativ cu administrarea concomitentă liberă a medicamentelor monocomponente fenofibrat şi pravastatină.

Un studiu farmacocinetic după administrarea în doză unică a Pravafenix a fost realizat postprandial şi în condiţii de repaus alimentar. Rezultatele acestui studiu arată că alimentele afectează viteza şi gradul de absorbţie în combinația în doză fixă. Biodisponibilitatea acidului fenofibric este mai scăzută în condiţii de repaus alimentar după administrarea unei singure doze din combinaţia de fenofibrat-pravastatină 160/40 mg. Reducerea ASCt, ASC∞ şi Cmax a acidului fenofibric (estimare punctuală) este de 30,94%, 10,9% şi, respectiv, 68,71%.

Biodisponibilitatea pravastatinei este mai mare după administrarea unei singure doze din produsul de test fenofibrat/pravastatină 160/40 mg în condiţii de repaus alimentar decât după o singură doză de produs postprandial. Creşterea ASC∞, ASCt şi Cmax este de 111,88%, 114,06% şi, respectiv, 115,28%. În concordanţă cu mai multe formule de fenofibrat, se recomandă administrarea combinaţiei fixe împreună cu alimente deoarece biodisponibilitatea fenofibratului este crescută atunci când se administrează împreună cu alimente, iar eficacitatea hipolipemiantă a pravastatinei nu se modifică.

Pravastatină

Pravastatina se administrează oral în forma activă. Aceasta se absoarbe rapid; concentraţiile serice maxime se obţin la 1-1,5 ore după ingerare. În medie, se absoarbe o proporţie de 34% din doza administrată oral, cu o disponibilitate absolută de 17%.

Prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal determină o reducere a biodisponibilităţii, dar efectul hipocolesterolemiant al pravastatinei este identic fie că este luat cu alimente sau fără.

În urma absorbţiei, 66% din pravastatină suferă o metabolizare de prim pasaj în ficat, care este locul principal al acţiunii sale şi locul principal de sinteză a colesterolului şi clearance al colesterolului LDL.

Studiile in vitro au demonstrat că pravastatina este transportată în hepatocite, cu o asimilare substanţial mai mică în alte celule. Având în vedere acest prim pasaj substanţial prin ficat, concentraţiile plasmatice de pravastatină au doar o valoare limitată în predicţia efectului hipolipemiant.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu dozele administrate.

Fenofibrat

Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) au loc în decurs de 4-5 ore în urma administrării orale.

Concentraţiile plasmatice sunt stabile în timpul tratamentului continuu la orice persoană.

Absorbţia fenofibratului este crescută atunci când se administrează împreună cu alimente. Efectul alimentelor creşte o dată cu conţinutul de grăsimi: cu cât conţinutul de lipide este mai mare, cu atât şi biodisponibilitatea fenofibratului este mai mare.

Pravastatină

Aproximativ 50% din pravastatina circulantă se leagă de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,5 l/kg. O cantitate mică de pravastatină se excretă în laptele matern la om.

Fenofibrat

Acidul fenofibric se leagă puternic de albumina plasmatică (în proporţie de peste 99%).

Biotransformare şi eliminare

Pravastatină

Pravastatina nu este metabolizată semnificativ de citocromul P450 şi nici nu pare să fie un substrat sau un inhibitor al P-glicoproteinei, ci mai degrabă un substrat al altor proteine de transport.

În urma administrării orale, 20% din doza iniţială este eliminată în urină şi 70% în fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pravastatinei orale este de 1,5-2 ore.

În urma administrării intravenoase, 47% din doză se elimină prin excreţie renală şi 53% prin excreţie biliară şi biotransformare. Produsul de degradare principal al pravastatinei este metabolitul 3-α-hidroxi izomeric. Acest metabolit prezintă 10% până la 40% din activitatea inhibitoare de HMG-CoA reductază a compusului iniţial.

Clearance-ul sistemic al pravastatinei este de 0,81 l/h/kg, iar clearance-ul renal este de 0,38 l/h/kg, indicând o secreţie tubulară.

Fenofibrat

Nu se poate detecta fenofibrat nemodificat în plasmă unde principalul metabolit este acidul fenofibric.

Medicamentul se excretă în principal în urină. Practic, întregul medicament se elimină în decurs de 6 zile. Fenofibratul se excretă în principal sub forma acidului fenofibric şi a conjugatului glucuronidic al acestuia. La pacienţii vârstnici, clearance-ul plasmatic total aparent al acidului fenofibric nu este modificat. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acidului fenofibric este de aproximativ 20 de ore.

Studiile cinetice în urma administrării unei doze unice şi a tratamentului continuu au demonstrat că medicamentul nu se acumulează. Acidul fenofibric nu se elimină prin hemodializă.

Siguranţa administrării concomitente a pravastatinei şi fenofibratului a fost evaluată la şobolani.

Constatările toxicologice din aceste studii cu administrare concomitentă au fost în concordanţă cu cele observate în cazul pravastatinei şi fenofibratului administrate individual.

Pravastatină

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu există alte riscuri pentru pacient în afară de cele prevăzute, datorate mecanismului de acţiune farmacologic.

Studiile cu doze repetate indică faptul că pravastatina poate induce diferite grade de hepatotoxicitate şi miopatie; în general, efectele substanţiale asupra acestor ţesuturi au fost evidente doar la doze de minim 50 de ori doza umană maximă în mg/kg. Studiile de toxicologie genetică in vitro şi in vivo nu au indicat dovezi ale potenţialului mutagen. La şoareci, un studiu de 2 ani privind cancerigenitatea cu pravastatină demonstrează, la doze de 250 şi 500 mg/kg/zi (> 310 ori doza umană maximă în mg/kg), creşteri statistic semnificative ale incidenţei carcinoamelor hepatocelulare la masculi şi femele şi a adenoamelor pulmonare numai la femele. La şobolani, un studiu de 2 ani privind cancerigenitatea demonstrează, la o doză de 100 mg/kg/zi (de 125 ori doza umană maximă în mg/kg/zi), o creştere statistic semnificativă a incidenţei carcinoamelor hepatocelulare numai la masculi.

Fenofibrat

Studiile de toxicitate cronică nu au produs informaţii relevante despre toxicitatea specifică a fenofibratului. Studiile privind mutagenitatea fenofibratului au fost negative. La şobolani şi şoareci, la doze ridicate au fost constatate tumori hepatice, care se datorează proliferării peroxizomilor. Aceste modificări sunt specifice rozătoarelor mici şi nu au fost observate la alte specii de animale. Nu există nicio relevanţă pentru utilizarea terapeutică la om.

Studiile la şoareci, şobolani şi iepuri nu au relevat efecte teratogene. Efecte embriotoxice au fost observate la doze între limitele de toxicitate maternă. La doze mari s-au observat prelungirea perioadei de gestaţie şi dificultăţi în timpul parturiţiei. Nu s-au detectat semne ale vreunui efect asupra fertilităţii.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Ascorbil palmitat

Povidonă K29-32

Amidon glicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Talc

Triacetină

Hidrogenocarbonat de sodiu

Lauroil macrogolgliceride Tip 1500

Hidroxipropilceluloză

Macrogol 20 000

Gelatină

Carmin indigo

Oxid negru de fer

Dioxid de titan

Oxid galben de fer

Nu este cazul.

Blistere de poliamidă-aluminiu-PVC/aluminiu 2 ani.

Flacoane din HDPE 3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere de poliamidă-aluminiu-PVC/aluminiu care conţin 30, 60 şi 90 de capsule.

Flacoane opace din HDPE de culoare albă care conţin 14, 30, 60 şi 90 de capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Bruxelles

Belgia

Tel. +32 (2) 411 48 28

Fax. +32 (2) 418 28

EU/1/11/679/001-007

Data primei autorizări: 14 aprilie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 ianuarie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu