PRAVAFENIX 40mg / 160mg kapseln merkblatt medikamente

Pravafenix 40 mg/160 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 40 mg Pravastatin-Natrium und 160 mg Fenofibrat.

Jede Hartkapsel enthält 19 mg Lactose-Monohydrat und 33,3 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Hartkapsel mit hellgrünem Unterteil und olivfarbenem Oberteil. Die Kapsel enthält eine wachsartigeweiß-beige Masse und eine Tablette.

Pravafenix ist angezeigt als Ergänzung zu Diät und anderen nicht-pharmakologischen Behandlungen(z.B. Bewegung, Gewichtsreduzierung) zur Behandlung von gemischter Hyperlipidämie beierwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zur Senkung der Triglyzerid- und

Erhöhung der HDL-C-Werte, deren LDL-Cholesterinspiegel bei monotherapeutischer Behandlung mit

Pravastatin 40 mg angemessen eingestellt ist.

Vor Einleitung der Behandlung mit Pravafenix sind sekundäre Ursachen einer kombinierten

Dyslipidämie auszuschließen. Die Patienten sollten eine cholesterin- und triglyzeridsenkende

Standarddiät befolgen, die während des Behandlungszeitraums fortgeführt werden sollte.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Kapsel täglich. Bereits vor der Behandlung bestehende

Diätvorschriften sind weiter zu befolgen.

Das Ansprechen auf die Behandlung ist durch eine Bestimmung der Serumlipidspiegel zuüberwachen. Nach Einleitung der Behandlung mit Pravafenix kommt es gewöhnlich zu einem raschen

Absinken des Serumlipidspiegels. Die Behandlung ist jedoch abzusetzen, falls der Patient nichtinnerhalb von drei Monaten angemessen auf die Therapie anspricht.

Spezifische Patientengruppen

Der Entscheidung über eine Einleitung der Behandlung mit Pravafenix sollte eine Beurteilung der

Nierenfunktion vorausgehen (siehe Abschnitt 4.4). Begrenzte Sicherheitsdaten zu Pravafenix liegenfür Patienten > 75 Jahre vor, und es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Pravafenix ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen(definiert als Creatinin-Clearance < 60 ml/min - siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion sollte keine Änderung der Dosierungerforderlich sein.

Die Anwendung von Pravafenix ist bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nichtempfohlen und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Es gibt bei gemischter Dyslipidämie keinen relevanten Nutzen von Pravafenix bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).

Zum Einnehmen.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Kapsel täglich, eingenommen zum Abendessen. Da Pravafenix aufnüchternen Magen nicht so gut aufgenommen wird, sollte es stets zu den Mahlzeiten eingenommenwerden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Schwere Leberfunktionsstörung, einschließlich biliärer Zirrhose, oder aktive Lebererkrankungeinschließlich nicht abgeklärter, persistierend erhöhter Werte bei Leberfunktionstests (u. a. erhöhte

Serumtransaminase), die das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) überschreiten(siehe Abschnitt 4.4).

- Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren).

- Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte Creatinin-Clearance< 60 ml/min).

- Bekannte Lichtallergie oder phototoxische Reaktion während der Behandlung mit Fibraten oder

Ketoprofen.

- Erkrankungen der Gallenblase (siehe Abschnitt 4.4).

- Chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis infolge schwerer

Hypertriglyzeridämie (siehe Abschnitt 4.4).

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

- Myopathie und/oder Rhabdomyolyse unter Statinen und/oder Fibraten in der Anamnese odergesicherte Erhöhung der Creatinphosphokinase (CK) auf mehr als das Fünffache der ULN untereiner früheren Behandlung mit Statinen (siehe Abschnitt 4.4).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pravafenix sind bei Einnahme zu einer fettreichen

Mahlzeit oder auf nüchternen Magen nicht exakt dieselben wie im Falle der gleichzeitigen Gabe derbestehenden Monotherapien. Die Patienten sollten nicht von einer gleichzeitigen Einnahme separater

Fenofibrat- und Pravastatinpräparate auf Pravafenix umgestellt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ebenso wie andere Lipidsenker werden auch Pravastatin oder Fenofibrat mit dem Auftreten von

Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse mit oder ohne sekundäre Niereninsuffizienz in

Zusammenhang gebracht. Rhabdomyolyse ist eine akute, potenziell tödlich verlaufende Erkrankungder Skelettmuskulatur, die während der Behandlung jederzeit auftreten kann und durch einen massiven

Abbau von Muskelgewebe in Verbindung mit einer starken Erhöhung der CK (in der Regel auf dasüber 30- oder 40-Fache des ULN) und nachfolgender Myoglobinurie gekennzeichnet ist.

Das Risiko der Muskeltoxizität ist bei gleichzeitiger Gabe eines Fibrats und eines 3-Hydroxy-3-

Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktasehemmers erhöht. Eine Myopathie ist bei allen

Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen ungeklärte muskuläre Symptome wie Muskelschmerzenoder -empfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfe auftreten. In diesen Fällen ist der CK-

Spiegel zu messen (siehe unten).

Folglich ist das potenzielle Nutzen/Risiko-Verhältnis von Pravafenix vor Einleitung der Behandlungeingehend zu beurteilen, und die Patienten sind auf etwaige Anzeichen für eine Muskeltoxizität zuüberwachen. Bestimmte prädisponierende Faktoren wie ein Alter über 70 Jahren,

Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestischbekannte Muskeltoxizität unter Statin- oder Fibratbehandlung, erbliche Muskelerkrankungen in derpersönlichen bzw. familiären Anamnese oder Alkoholabusus können das Risiko einer Muskeltoxizitäterhöhen. Daher ist vor Beginn der Kombinationstherapie in diesen Fällen eine Messung des CK-

Spiegels angezeigt (siehe unten).

Statine, einschließlich Pravastatin, dürfen nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von

Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach dem Ende einer Behandlung mit Fusidinsäureverabreicht werden. Bei Patienten, bei denen der Einsatz von systemisch verabreichter Fusidinsäureals unerlässlich erachtet wird, muss die Statin-Behandlung für die gesamte Dauer der Fusidinsäure-

Behandlung ausgesetzt werden. Es gibt Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger

Todesfälle) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhalten haben (siehe

Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie

Symptome wie Muskelschwäche, -schmerzen oder Druckempfindlichkeit der Muskulatur bemerken.

Die Statin-Therapie kann sieben Tage nach der letzten Fusidinsäure-Gabe wieder aufgenommenwerden.

In Ausnahmefällen, wenn eine länger dauernde systemische Behandlung mit Fusidinsäure, z.B. zur

Behandlung von schweren Infektionen, notwendig ist, kann die gleichzeitige Gabe von Pravafenix und

Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter strenger medizinischer Überwachung in Betracht gezogenwerden.

Vor Behandlungsbeginn

Vor Behandlungsbeginn ist der CK-Spiegel zu messen. Der CK-Spiegel zur Baseline kann im Falleeines späteren Anstiegs unter der Kombinationstherapie auch als Referenzwert herangezogen werden.

Der gemessene CK-Spiegel ist im Kontext anderer potenzieller Faktoren zu interpretieren, die zu einervorübergehenden Muskelschädigung führen können, z. B. anstrengender körperlicher Betätigung oder

Muskeltrauma; gegebenenfalls ist erneut zu messen.

Ist der CK-Spiegel zur Baseline signifikant erhöht (> 5 x ULN), ist das Messergebnis nach 5 bis7 Tagen zu überprüfen. Bei einer Bestätigung des Ergebnisses sollte die Behandlung definitiv nichteingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Während der Behandlung

Eine routinemäßige Überwachung des CK-Spiegels wird in den ersten 12 Monaten der

Kombinationstherapie im Abstand von drei Monaten systematisch empfohlen und liegt nach dieser

Initialphase im Ermessen des Arztes.

Die Patienten sind anzuhalten, ungeklärte Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit,

Muskelschwäche oder Muskelkrämpfe umgehend zu berichten. In diesen Fällen sollte der CK-Spiegelgemessen werden.

Wird ein deutlich erhöhter (> 5 x ULN) CK-Spiegel nachgewiesen und bestätigt, ist Pravafenixabzusetzen. Ein Absetzen der Behandlung ist des Weiteren in Erwägung zu ziehen, wenn die

Muskelsymptome schwer sind und täglich Beschwerden verursachen (unabhängig von der Höhe des

CK-Spiegels). Besteht bei diesen Patienten der Verdacht auf eine erbliche Muskelerkrankung, wirdeine Wiederaufnahme der Pravafenix-Therapie nicht empfohlen.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eineimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwächeund erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Ebenso wie bei anderen Lipidsenkern wurde bei einigen Patienten unter Pravastatin oder Fenofibratein moderater Anstieg der Transaminasewerte berichtet. In der Mehrzahl der Fälle sank der

Lebertransaminasespiegel wieder auf den Ausgangswert, ohne dass ein Absetzen der Behandlungerforderlich war.

Es wird empfohlen, die Transaminasewerte in den ersten 12 Monaten der Behandlung alle drei Monatezu überprüfen. Nach dieser Initialphase liegt die Kontrolle im Ermessen des Arztes.

Patienten, bei denen es zu einem Anstieg der Transaminasewerte kommt, sind besonders aufmerksamzu beobachten. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn der Anstieg der

Aspartataminotransferase (AST) und der Alaninaminotransferase (ALT) das Dreifache des ULNdauerhaft übersteigt.

Bei der Anwendung von Pravafenix bei Patienten mit Lebererkrankungen oder starkem

Alkoholkonsum in der Anamnese ist mit Vorsicht vorzugehen.

Es liegen Berichte über Pankreatitis bei Patienten unter Fenofibrat oder Pravastatin vor (siehe

Abschnitt 4.3). Diese Fälle können durch mangelnde Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer

Hypertriglyzeridämie, eine direkte Wirkung des Arzneimittels oder eine sekundäre Erscheinung,vermittelt durch Gallengangssteine oder ein Sludging-Phänomen, mit nachfolgender Obstruktion des

Hauptgallengangs, bedingt sein.

Pravafenix ist bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine systematische Beurteilung der geschätzten Creatinin-Clearance zu Beginn der Behandlung sowiealle drei Monate in den ersten 12 Monaten der Kombinationstherapie wird empfohlen. Nach diesem

Zeitraum liegt die Kontrolle im Ermessen des Arztes.

Bei einer geschätzten Creatinin-Clearance < 60 ml/min ist die Behandlung abzubrechen.

Interstitielle Lungenerkrankung wurde im Zusammenhang mit einigen Statinen, vor allem bei

Langzeittherapie, in Ausnahmefällen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Symptome können u. a.

Dyspnoe, nicht produktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Abgeschlagenheit,

Gewichtsverlust und Fieber) auftreten. Bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung sollte die

Behandlung mit Pravafenix abgebrochen werden.

Gallensteine

Fenofibrat kann die Cholesterinausscheidung in die Galle erhöhen, was potenziell zur

Gallensteinbildung (Cholelithiasis) führen kann. Bei Verdacht auf Gallensteine sind Untersuchungender Gallenblase angezeigt. Wenn Gallensteine entdeckt werden, sollte Pravafenix abgesetzt werden.

Im Rahmen der FIELD-Studie wurden ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolie-

Inzidenz (0,7 % in der Placebogruppe im Vergleich zu 1,1 % in der Fenofibratgruppe; p = 0,022) undein statistisch nicht signifikanter Anstieg der Inzidenz tiefer Venenthrombosen (Placebo 1,0 %[48/4.900 Patienten] im Vergleich zu Fenofibrat 1,4 % [67/4.895 Patienten]; p = 0,074) berichtet. Daserhöhte Risiko venöser thrombotischer Ereignisse kann mit dem erhöhten Homocysteinspiegel, einem

Risikofaktor für Thrombose, und anderen unbekannten Faktoren in Zusammenhang stehen. Dieklinische Bedeutung hiervon ist unklar. Daher ist bei Patienten mit Lungenembolie in der Anamnesemit Vorsicht vorzugehen.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Klasse zu einem Anstieg der Blutzuckerwerte führen. Beieinigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für Diabetes besteht, können sich Blutzuckerwerteentwickeln, die eine formale Diabetes-Behandlung rechtfertigen. Dieses Risiko wird durch die

Verringerung des vaskulären Risikos durch die Statine mehr als ausgeglichen und sollte kein Grundfür ein Absetzen der Statin-Behandlung sein. Risikopatienten (Nüchternglucose 5,6 bis 6,9 mmol/l,

BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Bluthochdruck) sollten entsprechend den nationalen

Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung mit Glecaprevir/Pibrentasvir

Die Anwendung von Pravafenix wird bei Patienten, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir behandeltwerden, nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung mit Glecaprevir/Pibrentasvir kann die

Plasmakonzentration von Pravafenix erhöhen und kann zu einer Verstärkung dosisabhängiger

Nebenwirkungen, einschließlich des Risikos einer Myopathie, führen. Patienten, die mit

Glecaprevir/Pibrentasvir behandelt werden, sollten nicht mehr als 20 mg Pravastatin täglicheinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,totaler Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medizin nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 33,3 mg Natrium pro Kapsel (Hilfsstoffe und Wirkstoff), was 1,7 % dervon der WHO (Weltgesundheitsorganisation) empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natriumfür einen Erwachsenen entspricht.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zu Pravafenix durchgeführt. Allerdings hat diegleichzeitige Anwendung der Wirkstoffe bei Patienten in klinischen Studien zu keinen unerwarteten

Wechselwirkungen geführt. In den folgenden Abschnitten sind die Informationen, die über dieeinzelnen Wirkstoffe (Fenofibrat und Pravastatin) vorliegen, aufgeführt.

Wechselwirkungen in Bezug auf Pravastatin

Colestyramin/Colestipol

Die gleichzeitige Gabe führte zu einer Verminderung der Bioverfügbarkeit von Pravastatin um etwa40 bis 50 %. Eine klinisch signifikante Verminderung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen

Wirkung trat nicht ein, wenn Pravastatin eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colestyramin bzw.eine Stunde vor Colestipol gegeben wurde.

Die gleichzeitige Gabe von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem Anstieg der systemischen

Pravastatin-Exposition auf etwa das Vierfache. Bei manchen Patienten kann die Pravastatin-

Exposition jedoch noch höher ausfallen. Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, wird eine

Überwachung der klinischen und biochemischen Parameter empfohlen.

Durch Cytochrom P450 metabolisierte Arzneimittel

Pravastatin wird nicht in klinisch signifikantem Ausmaß durch das Cytochrom-P450-Systemmetabolisiert. Daher können Arzneimittel, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werdenoder dieses hemmen, ergänzend zu einem stabilen Pravastatin-Regime gegeben werden, ohne dass diessignifikante Veränderungen der Pravastatin-Plasmaspiegel zur Folge hat, wie im Zusammenhang mitanderen Statinen beobachtet. Das Fehlen signifikanter pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit

Pravastatin wurde für verschiedene Arzneimittel spezifisch nachgewiesen, vor allem für CYP3A4-

Substrate/Inhibitoren wie Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteasehemmer,

Grapefruitsaft und CYP2C9-Hemmer (z. B. Fluconazol).

In einer von zwei Wechselwirkungsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistischsignifikanter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) (70 %) und von Cmax (121 %) von Pravastatinbeobachtet. In einer vergleichbaren Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signifikanter

Anstieg der AUC (110 %) und von Cmax (127 %) beobachtet. Auch wenn es sich hierbei umgeringfügige Veränderungen handelte, sollte bei der gleichzeitigen Gabe von Pravastatin mit

Erythromycin oder Clarithromycin mit Vorsicht vorgegangen werden.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Gabe vonsystemisch verabreichter Fusidinsäure und Statinen erhöht werden. Der Mechanismus dieser

Wechselwirkung (pharmakodynamisch, pharmakokinetisch oder beides) ist noch nicht geklärt. Es gab

Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die diese Kombinationerhalten haben.

Wenn die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, muss die Behandlung mit

Pravastatin während der gesamten Dauer der Fusidinsäure-Behandlung ausgesetzt werden. Siehe auch

Abschnitt 4.4.

Glecaprevir/Pibrentasvir

Die gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Glecaprevir/Pibrentasvir kann die

Plasmakonzentration von Pravafenix erhöhen und kann zu einer Verstärkung dosisabhängiger

Nebenwirkungen, einschließlich des Risikos einer Myopathie, führen. Patienten, die mit

Glecaprevir/Pibrentasvir behandelt werden, sollten nicht mehr als 20 mg Pravastatin täglicheinnehmen. Die Anwendung von Pravafenix wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Sonstige Arzneimittel

Im Rahmen von Wechselwirkungsstudien zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiedebezüglich der Bioverfügbarkeit, wenn Pravastatin mit Acetylsalicylsäure, Antazida (bei Gabe eine

Stunde vor Pravastatin), Nicotinsäure oder Probucol gegeben wurde.

Wechselwirkungen in Bezug auf Fenofibrat

Gallensäure bindende Harze

Gallensäure bindende Harze führen häufig zu einer verminderten Resorption von Arzneimitteln. Beigleichzeitiger Gabe von Harzen sollte Fenofibrat eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nachdem Harz eingenommen werden, um die Resorption von Fenofibrat nicht zu beeinträchtigen.

Orale Antikoagulanzien

Fenofibrat verstärkt die Wirkung oraler Antikoagulanzien und kann das Blutungsrisiko erhöhen. Eswird empfohlen, die Dosis der Antikoagulanzien bei Behandlungsbeginn um etwa ein Drittel zusenken und danach schrittweise anzupassen, sofern gemäß INR (International Normalised Ratio)-

Überwachung erforderlich. Daher wird eine Kombination dieser Arzneimittel nicht empfohlen.

Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fenofibrat und Ciclosporin wurden einige schwere Fälle vonreversibler Nierenfunktionsstörung berichtet. Daher ist die Nierenfunktion bei diesen Patientenengmaschig zu überwachen, und bei einer starken Veränderung der Laborparameter ist die

Behandlung mit Fenofibrat abzusetzen.

Glitazone

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fenofibrat und Glitazonen wurden einige Fälle einer reversiblenparadoxen Senkung des HDL-Cholesterins berichtet. Daher wird empfohlen, das HDL-Cholesterin zuüberwachen, wenn Pravafenix zusammen mit einem Glitazon verabreicht wird, und eine der beiden

Behandlungen abzubrechen, wenn das HDL-Cholesterin zu niedrig ist.

Pravafenix ist zu einer Mahlzeit einzunehmen, da die Bioverfügbarkeit von Fenofibrat durch Nahrungerhöht wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Pravafenix täglich zum Abendesseneinzunehmen und vor Behandlungsbeginn festgelegte Diätvorschriften weiter zu befolgen. Da dieaktuellen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit auf einer Einnahme mit Nahrung unter Befolgungvon Diätvorschriften basieren, wird empfohlen, Pravafenix zu einer Mahlzeit einzunehmen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Pravafenix

Es liegen keine Daten aus der kombinierten Anwendung von Pravastatin und Fenofibrat bei

Schwangeren vor. Die Kombination wurde nicht in Studien zur Reproduktionstoxizität untersucht. Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher ist Pravafenix, sofern Pravastatinkontraindiziert ist (siehe unten), während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pravastatin-Natrium

Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte Frauen im gebärfähigen Alternur dann gegeben werden, wenn bei diesen Patientinnen der Eintritt einer Schwangerschaftunwahrscheinlich ist und sie über die möglichen Risiken aufgeklärt worden sind. Bei Frauen imgebärfähigen Alter ist besondere Vorsicht geboten um zu gewährleisten, dass das mit einer

Pravastatin-Therapie während der Schwangerschaft verbundene potenzielle Risiko richtig verstandenwird. Plant eine Patientin eine Schwangerschaft oder wird eine Patientin schwanger, ist der Arztunverzüglich hiervon in Kenntnis zu setzen, und Pravastatin muss aufgrund des potenziellen Risikosfür den Fetus abgesetzt werden.

Fenofibrat

Es liegen keine Daten aus der Anwendung von Fenofibrat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt. Embryotoxische Wirkungen wurden bei

Dosierungen im Bereich der maternalen Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risikofür den Menschen ist nicht bekannt.

Pravafenix

Es wurden keine Studien mit Pravafenix an laktierenden Tieren durchgeführt. In Anbetracht der

Kontraindikation für Pravastatin während der Stillzeit ist Pravafenix während der Stillzeitkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pravastatin-Natrium

Pravastatin wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Daher ist Pravastatin währendder Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fenofibrat

Fenofibrat wird in die Milch weiblicher Ratten ausgeschieden.

Es liegen keine Daten darüber vor, ob Fenofibrat und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die

Muttermilch ausgeschieden werden.

Weder für Fenofibrat noch für Pravastatin wurden in Studien zur Reproduktionstoxizität Wirkungenauf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Aus der kombinierten Anwendung von Fenofibrat und Pravastatin liegen keine Daten zur Fertilitätvor.

Pravafenix hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinenist jedoch zu berücksichtigen, dass während der Behandlung Schwindel und Sehstörungen auftretenkönnen.

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (UNW) bei Behandlung mit Pravafenix sind erhöhte

Transaminase und Magen-Darm-Störungen.

Im Rahmen klinischer Studien wurden über 1.566 Patienten mit Pravafenix behandelt. Die

Nebenwirkungen waren gewöhnlich leicht und vorübergehend.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist folgendermaßen gestaffelt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000).

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen Gelegentlich

Immunsystems

Stoffwechsel- und Diabetes mellitus verschlimmert, Adipositas Gelegentlich

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Schlafstörungen einschließlich Schlaflosigkeit und Alpträume Gelegentlich

Erkrankungen

Erkrankungen des Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie Gelegentlich

Nervensystems

Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich

Erkrankungen des Abdominelles Spannungsgefühl, Bauchschmerzen, Häufig

Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Mundtrockenheit,

Dyspepsie, Aufstoßen, Flatulenz, Übelkeit, abdominelle

Beschwerden, Erbrechen

Leber- und Transaminasen erhöht Häufig

Gallenerkrankungen Leberschmerzen, Gamma-Glutamyltransferase erhöht Gelegentlich

Erkrankungen der Haut Juckreiz, Nesselsucht Gelegentlichund des

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Creatinphosphokinase im Gelegentlich

Bindegewebs- und Serum erhöht, Muskelkrämpfe, Schmerzen der Skelettmuskulatur,

Knochenerkrankungen Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten

Erkrankungen der Serumcreatinin erhöht, renale Creatinin-Clearance vermindert, Gelegentlich

Nieren und Harnwege renale Creatinin-Clearance erhöht, Niereninsuffizienz

Allgemeine Schwäche, Abgeschlagenheit, grippeähnliche Erkrankung Gelegentlich

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Serumcholesterin erhöht, Serumtriglyzeride erhöht, Low Density Gelegentlich

Lipoprotein (LDL) erhöht, Gewichtszunahme

Skelettmuskulatur: Es liegen seltene Berichte über eine deutliche und anhaltende Erhöhung der

Creatinphosphokinase (CK) vor. In klinischen Studien lag die Inzidenz einer wesentlichen Erhöhungder Creatinphosphokinase (CK ≥ 3 x ULN, < 5 x ULN) bei Patienten, die mit Pravafenix behandeltwurden, bei 1,92 %. Eine klinisch signifikante Erhöhung der Creatinphosphokinase (CK ≥ 5 x ULN,< 10 x ULN ohne muskuläre Symptome) wurde bei 0,38 % der Patienten unter Pravafenix beobachtet.

Eine klinisch signifikante CK-Erhöhung ≥ 10 x ULN (ohne muskuläre Symptome) wurde bei 0,06 %der Patienten unter Pravafenix beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen auf die Leber: Es liegen seltene Berichte über eine deutliche und anhaltende Erhöhung der

Serumtransaminasen vor. In klinischen Studien lag die Inzidenz einer wesentlichen Erhöhung der

Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ 3 x ULN, < 5 x ULN) bei Patienten, die mit Pravafenixbehandelt wurden, bei 0,83 %. Eine klinisch signifikante Erhöhung der Serumtransaminasen (ALTund/oder AST ≥ 5 x ULN) wurde bei 0,38 % der Patienten unter Pravafenix beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Zusätzliche Angaben über die einzelnen Wirkstoffe der fixen Kombination

Pravafenix enthält Pravastatin und Fenofibrat. Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mitder Anwendung von Arzneimitteln, die Pravastatin oder Fenofibrat enthalten, im Rahmen vonklinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen festgestellt wurden und die möglicherweise unter

Pravafenix auftreten können, sind im Folgenden aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben basieren auf

Daten der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels für Pravastatin und Fenofibrat, die inder EU vorliegen.

Systemorganklasse Nebenwirkung Nebenwirkung Häufigkeit(Fenofibrat) (Pravastatin)

Erkrankungen des Hämoglobin vermindert, Selten

Blutes und des Zahl der weißen Blutzellen

Lymphsystems vermindert

Erkrankungen des Abgeschlagenheit und Selten

Nervensystems Schwindel

Periphere Polyneuropathie Sehr selten

Augenerkrankungen Sehstörungen (einschließlich Gelegentlichverschwommenes Sehen und

Doppeltsehen)

Gefäßerkrankungen Thromboembolie Gelegentlich(Lungenembolie, tiefe

Venenthrombose)*

Erkrankungen der Interstitielle Nicht bekannt

Atemwege, des Lungenerkrankungen

Brustraums und

Mediastinums

Leber- und Gallensteine Gelegentlich

Gallenerkrankungen

Ikterus, fulminante Sehr selten

Lebernekrose, Hepatitis

Ikterus, Komplikationen bei Nicht bekannt

Gallensteinen (z. B.

Cholezystitis, Cholangitis,

Gallenkolik, usw.)

Erkrankungen der Haut Hautausschlag, Kopfhaut/Haare Gelegentlichund des (einschließlich Haarausfall)

Unterhautzellgewebes Haarausfall, Licht- Seltenempfindlichkeitsreaktionen

Dermatomyositis Sehr selten

Lichenoides Nicht bekannt

Arzneimittelexanthem

Skelettmuskulatur-, Muskelerkrankungen (z. B. Gelegentlich

Bindegewebs- und Myositis, Muskelschwäche)

Knochenerkrankungen Rhabdomyolyse, Sehr seltenmöglicherweise assoziiert mitakutem Nierenversagen infolge

Myoglobinurie, Myopathie(siehe Abschnitt 4.4); Myositis,

Polymyositis. Einzelfälle von

Sehnenerkrankungen,gelegentlich kompliziert durch

Rupturen. Lupus-erythematodes-ähnliches

Syndrom

Rhabdomyolyse Immunvermittelte Nicht bekanntnekrotisierende Myopathie(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Miktionsanomalien Gelegentlich

Nieren und Harnwege (einschließlich Dysurie,

Häufigkeit, Nykturie)

Erkrankungen der Sexuelle Dysfunktion Sexuelle Dysfunktion Gelegentlich

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Abgeschlagenheit Gelegentlich

Erkrankungen

Untersuchungen Blutharnstoff erhöht Selten

* Im Rahmen der FIELD-Studie (Studie zu Fenofibrat), einer randomisierten placebokontrollierten

Studie an 9.795 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, ließ sich bei Patienten unter Fenofibrat im

Vergleich zu Patienten unter Placebo eine statistisch signifikante Zunahme von Pankreatitis-Fällenbeobachten (0,8 % versus 0,5 %; p = 0,031). In derselben Studie wurde ein statistisch signifikanter

Anstieg der Lungenembolie-Inzidenz (0,7 % in der Placebogruppe versus 1,1 % in der

Fenofibratgruppe; p = 0,022) sowie eine statistisch nicht signifikante Zunahme der tiefen

Venenthrombosen (Placebo: 1,0 % [48/4.900 Patienten] versus Fenofibrat: 1,4 % [67/4.895 Patienten];p = 0,074) berichtet.

Folgende unerwünschte Ereignisse wurden im Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet:

- Alpträume

- Gedächtnisverlust

- Depression

- in Ausnahmefällen interstitielle Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe

Abschnitt 4.4).

- Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt davon ab, ob Risikofaktoren vorhanden sind oder nicht(Nüchternglucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Bluthochdruck in der

Vorgeschichte).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffenwerden.

Pravastatin

Die berichteten Fälle von Überdosierung verliefen asymptomatisch und führten nicht zu

Auffälligkeiten in Labortests. Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Bei Verdacht auf

Überdosierung sind eine symptomatische Behandlung und bei Bedarf geeignete unterstützende

Maßnahmen einzuleiten.

Fenofibrat

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sind einesymptomatische Behandlung und bei Bedarf geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Fenofibrat wird nicht durch Hämodialyse eliminiert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Kombinationen;

HMG-CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechselbeeinflussen, ATC-Code: C10BA03

Pravafenix enthält Fenofibrat und Pravastatin, die unterschiedliche Wirkmechanismen besitzen und im

Hinblick auf eine Senkung der Serumlipide additive Wirkungen aufweisen. Die folgenden Angabenbeziehen sich auf die pharmakodynamischen/pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen

Wirkstoffe von Pravafenix.

Fenofibrat

Fenofibrat ist ein Fibrinsäurederivat, dessen beim Menschen berichtete lipidmodifizierende

Wirkungen durch eine Aktivierung des PPARα-Rezeptors (Peroxisome Proliferator Activated

Receptor Typ alpha) vermittelt werden. Untersuchungen über die Wirkung von Fenofibrat auf

Lipoproteinfraktionen zeigen eine Senkung des LDL- und des VLDL-Cholesterinspiegels. Der HDL-

Cholesterinspiegel ist häufig erhöht. Die LDL- und VLDL-Triglyzeride sind vermindert. Die

Gesamtwirkung besteht in einer Verminderung des Verhältnisses von Lipoproteinen niedriger undsehr niedriger Dichte gegenüber Lipoproteinen hoher Dichte.

Die in der klinischen Praxis beobachteten lipidsenkenden Eigenschaften von Fenofibrat wurden in vivobei transgenen Mäusen und humanen Hepatozytenkulturen durch eine Aktivierung des PPARα-

Rezeptors (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Typ alpha) erklärt. Über diesen Mechanismuserhöht Fenofibrat die Lipolyse und die Elimination triglyzeridreicher Partikel aus dem Plasma durch

Aktivierung der Lipoproteinlipase und eine Senkung der Produktion von Apoprotein C-III. Die

Aktivierung von PPARα führt zudem zu einer verstärkten Synthese der Apoproteine A-I und A-IIsowie von HDL-Cholesterin.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen beikoronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im

Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer

Erkrankungen vor.

Bei der ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid-Studie handelte es sichum eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei 5.518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus,die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Bei der Behandlung mit Fenofibratplus Simvastatin wurden gegenüber der Simvastatin-Monotherapie keine signifikanten Unterschiedehinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt,nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,92;95%-KI: 0,79 - 1,08; p = 0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74 %). In der vorab festgelegten

Untergruppe dyslipidämischer Patienten, definiert als diejenigen Patienten im untersten Terzil des

HDL-C-Werts (≤ 34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/l) und im obersten Terzil des TG-Werts (≥ 204 mg/dl bzw.2,3 mmol/l) zu Studienbeginn, wurde bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin gegenüberder Simvastatin-Monotherapie eine relative Risikoreduktion von 31 % in Bezug auf das kombinierteprimäre Zielkriterium beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,49 - 0,97; p = 0,03; absolute

Risikoreduktion: 4,95 %). Eine weitere vorab festgelegte Untergruppenanalyse ergab eine statistischsignifikante geschlechtsspezifische Interaktion bei der Behandlung (p = 0,01), die auf einen möglichen

Behandlungsnutzen der Kombinationstherapie bei Männern hinweist (p = 0,037), während bei Frauenfür die Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie ein potentiell höheres

Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts bestand (p = 0,069). In der bereits genannten

Untergruppe dyslipidämischer Patienten wurde eine solche Interaktion nicht beobachtet, es gab jedochkeine klaren Belege für den Nutzen einer Behandlung dyslipidämischer Frauen mit Fenofibrat plus

Simvastatin; ferner konnte in dieser Untergruppe eine mögliche nachteilige Wirkung nichtausgeschlossen werden.

Der Plasma-Harnsäurespiegel ist bei etwa 20 % der hyperlipidämischen Patienten, insbesondere beijenen mit Typ-IV-Krankheit, erhöht. Fenofibrat fördert die Harnsäureausscheidung und ist daher beidiesen Patienten von zusätzlichem Nutzen.

Pravastatin

Pravastatin ist ein kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase(HMG-CoA-Reduktase), desjenigen Enzyms, das den frühen geschwindigkeitsbegrenzenden Schrittbei der Cholesterin-Biosynthese katalysiert. Pravastatin wirkt auf zwei Arten lipidsenkend: Erstensbewirkt es durch die reversible und spezifische kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase einemäßige Verringerung der Synthese von intrazellulärem Cholesterin. Dies führt zu einer Zunahme der

Anzahl der LDL-Rezeptoren auf den Zelloberflächen sowie einem verstärkten rezeptorvermittelten

Abbau und einer Clearance von zirkulierendem LDL-Cholesterin.

Zweitens hemmt Pravastatin die LDL-Produktion durch Inhibition der Synthese von VLDL-

Cholesterin, des Vorläufers von LDL-Cholesterin, in der Leber.

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie senkt Pravastatin diefolgenden Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterinund Triglyzeride. Die Werte von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A sind hingegen erhöht.

Pravafenix

Die jeweiligen Wirkungen von Pravastatin und Fenofibrat sind komplementär. Pravastatin senkt LDL-und Gesamtcholesterin effektiver, zeigt jedoch nur mäßige Wirkungen auf Triglyzeride und HDL-

Cholesterin. Fenofibrat hingegen senkt Triglyzeride und erhöht das HDL-Cholesterin äußerst wirksam,zeigt jedoch nur geringe Wirkungen auf den LDL-Cholesterinspiegel.

Ferner sind Fibrate aufgrund ihrer Eigenschaften in der Lage, Größe und Dichte der LDL-

Cholesterinpartikel zu beeinflussen, so dass diese weniger atherogen sind.

Des Weiteren hat sich gezeigt, dass Fibrat-Statin-Kombinationen die Transkriptionsaktivität von

PPARα-Rezeptoren synergistisch erhöhen.

Es wurden vier Multicenterstudien mit Pravafenix 40 mg/160 mg, Pravastatin 40 mg oder Simvastatin20 mg durchgeführt: Drei Studien umfassten eine zwölfwöchige randomisierte, doppelblinde, aktivkontrollierte Phase mit einer offenen Extensionsphase, und bei einer Studie handelte es sich um eineoffene Studie über 24 Wochen.

Insgesamt wurden bei diesen Studien 1.637 Patienten in Europa und den USA eingeschlossen, die aufeine Behandlung mit Pravastatin 40 mg Monotherapie oder Simvastatin 20 mg nicht adäquatangesprochen hatten.

In der zulassungsrelevanten europäischen klinischen Multicenterstudie über 64 Wochen, die einezwölfwöchige randomisierte, doppelblinde, zweiarmige Studienphase mit Double-Dummy- und

Parallelgruppendesign umfasste, wurden 248 Patienten mit einem hohen vaskulären Risiko undgemischter Dyslipidämie in eine der folgenden beiden Behandlungsgruppen randomisiert: Pravafenix40 mg/160 mg oder Pravastatin 40 mg. Es wurden lediglich Patienten randomisiert, die die LDL-

Cholesterin- und Triglyzerid-Zielwerte nach NCEP ATP III (LDL > 100 mg/dl und TG > 150 mg/dl)nach achtwöchiger Behandlung mit Pravastatin 40 mg (1 Tablette einmal täglich) nicht erreicht hatten.

Die Patienten unter Pravafenix 40 mg/160 mg wurden mit den Patienten unter Pravastatin 40 mgverglichen: In stärkerem Ausmaß als Pravastatin 40 mg senkte Pravafenix das Nicht-HDL-, das LDL-und das Gesamtcholesterin signifikant und erhöhte das HDL-Cholesterin signifikant (siehe Tabelle).

Mittlere prozentuale Veränderungen von Baseline bis Woche 12für Patienten unter Pravafenix 40 mg/160 mg oder Pravastatin 40 mg einmal täglich

Pravafenix 40 mg/160 mg PRAVASTATIN 40 mg Pravafenix versus

Na = 120 Na = 119 PRAVASTATIN

Mittel (%) ± SEb Mittel (%) ± SEb p-Wertc

Nicht-HDL-C(mg/dl) -14,1 ± 1,78 -6,1 ± 1,79 0,0018

LDL-C (mg/dl) -11,7 ± 1,75 -5,9 ± 1,76 0,019

HDL-C (mg/dl) +6,5 ± 1,12 +2,3 ± 1,13 0,0089

TG (mg/dl) -22,6 ± 4,37 -2,0 ± 4,39 0,0010

Gesamt-C (mg/dl) -9,9 ± 1,37 -4,4 ± 1,38 0,006

Apo A1 (g/l) +5,5 ± 0,99 +2,8 ± 0,97 0,058

Apo B (g/l) -12,6 ± 1,57 -3,8 ± 1,53 < 0,0001

Apo B/Apo A1 -16,3 ± 1,66 -6,0 ± 1,61 < 0,0001

Fibrinogen (g/l) -8,8 ± 1,80 +1,4 ± 1,75 < 0,0001

Hs-CRP (mg/l) -1,1 ± 0,61 +0,6 ± 0,70 0,003a Anzahl der Patientenb Mittlere prozentuale Veränderung (Least-square-Mittelwert ± Standardfehler) von der Baseline,gemessen nach acht Wochen unter Pravastatin 40 mg und 12 weiteren Wochen unter Pravafenix40 mg/160 mg oder Pravastatin 40 mgc Paarweiser p-Wert ist signifikant, wenn < 0,05

C - Cholesterin

Die Wirkungen von Pravafenix 40 mg/160 mg wurden in einer vergleichbaren Multicenterstudie über64 Wochen mit einer randomisierten, doppelblinden Phase über 12 Wochen in den USA bestätigt. Beidieser Studie wurde Pravafenix 40 mg/160 mg bei Patienten mit gemischter Dyslipidämie mit

Fenofibrat 160 mg Monotherapie und Pravastatin 40 mg Monotherapie verglichen. Der inkrementelle

Nutzen von Pravafenix 40 mg/160 mg auf die zentralen Lipidparameter gegenüber Pravastatin 40 mgund Fenofibrat 160 mg Monotherapie wurde ebenfalls nachgewiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pravafenix eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Erkrankungen des

Lipoproteinstoffwechsels und anderen Hyperlipidämien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei der gleichzeitigen Gabe von Fenofibrat mit Pravastatin wurden keine klinisch signifikantenpharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

Pravafenix war im Rahmen einer Studie mit einmaliger Gabe bioäquivalent mit gleichzeitiggegebenem Fenofibrat und Pravastatin. Die Ergebnisse einer Studie mit mehrmaliger Gabe zeigtenjedoch keine Bioäquivalenz für das Arzneimittel, da seine Bioverfügbarkeit nach mehrmaliger Gabefür die Fenofibrat-Komponente der Kombination um 20 % niedriger liegt. Dies ist auf den Fettgehaltder Mahlzeit zurückzuführen.

Daher können die fixe Kombination (Pravafenix) und die gleichzeitige Gabe von Fenofibrat und

Pravastatin als Einkomponenten-Arzneimittel nicht als austauschbar erachtet werden.

Eine Pharmakokinetikstudie nach Gabe einer Einzeldosis Pravafenix wurde nach Nahrungsaufnahmeund unter Nüchternbedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich Nahrungauf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Aufnahme der fixen Kombination auswirkt. Die

Bioverfügbarkeit von Fenofibrinsäure ist unter Nüchternbedingungen nach Gabe einer Einzeldosis der

Kombination Fenofibrat 160 mg/Pravastatin 40 mg niedriger. Die Werte AUCt, AUC∞ und Cmax von

Fenofibrinsäure (Punktschätzung) sind um 30,94 %, 10,9 % bzw. 68,71 % verringert.

Die Bioverfügbarkeit von Pravastatin ist nach Gabe einer Einzeldosis des Prüfpräparats Fenofibrat160 mg/Pravastatin 40 mg unter Nüchternbedingungen höher als nach einer Einzeldosis des Präparatsnach Nahrungsaufnahme. Der Anstieg der Werte AUC∞, AUCt und Cmax beträgt 111,88 %, 114,06 %bzw. 115,28 %. Ebenso wie bei verschiedenen Formulierungen von Fenofibrat wird für die fixe

Kombination eine Einnahme zu den Mahlzeiten empfohlen, da sich die Bioverfügbarkeit von

Fenofibrat bei einer Einnahme mit Nahrung erhöht und sich die lipidsenkende Wirkung von

Pravastatin nicht verändert.

Pravastatin

Pravastatin wird oral in der aktiven Form gegeben. Es wird rasch resorbiert, und der maximale

Serumspiegel wird 1 bis 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Durchschnittlich werden 34 % deroral gegebenen Dosis resorbiert; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17 %.

Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verminderung der

Bioverfügbarkeit. Die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin ist jedoch unabhängig davon, obes im Zusammenhang mit Nahrung eingenommen wird oder nicht, identisch.

Nach der Resorption unterliegen 66 % von Pravastatin einer First-pass-Extraktion durch die Leber,den primären Wirkort sowie den Hauptort der Cholesterinsynthese und der Clearance von LDL-

Cholesterin. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Pravastatin in die Leberzellen transportiert wird undin wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen gelangt. In Anbetracht dieses erheblichen First-pass-Effekts durch die Leber besitzt der Plasmaspiegel von Pravastatin nur einen begrenzten Wert fürdie Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung.

Der Plasmaspiegel ist proportional zu der gegebenen Dosis.

Fenofibrat

Der maximale Plasmaspiegel (Cmax) wird innerhalb von 4 bis 5 Stunden nach oraler Gabe erzielt. Der

Plasmaspiegel ist bei allen Personen unter Dauerbehandlung stabil.

Die Resorption von Fenofibrat ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erhöht. Dieser Effekt verstärktsich mit dem Fettgehalt: je höher der Fettanteil der Nahrung, desto höher die Bioverfügbarkeit von

Fenofibrat.

Pravastatin

Das zirkulierende Pravastatin ist zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumenliegt bei etwa 0,5 l/kg. Pravastatin wird beim Menschen in geringen Mengen in die Muttermilchausgeschieden.

Fenofibrat

Fenofibrinsäure ist stark an Plasmaalbumin gebunden (zu über 99 %).

Pravastatin

Pravastatin wird nicht in signifikantem Ausmaß durch Cytochrom P450 verstoffwechselt. Es scheintkein Substrat oder Inhibitor des P-Glycoproteins, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteinezu sein.

Nach oraler Gabe werden 20 % der Initialdosis über den Urin und 70 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit von oralem Pravastatin beträgt 1,5 bis 2 Stunden.

Nach intravenöser Verabreichung werden 47 % der Dosis durch renale Ausscheidung und 53 % durchbiliäre Ausscheidung und Biotransformation eliminiert. Das wichtigste Abbauprodukt von Pravastatinist der isomere 3-α-Hydroxy-Metabolit. Dieser Metabolit besitzt ein Zehntel bis ein Vierzigstel der

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität der Muttersubstanz.

Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81 l/h/kg; die renale Clearance beträgt0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion schließen lässt.

Fenofibrat

Im Plasma ist kein unverändertes Fenofibrat nachweisbar, und der Hauptmetabolit ist Fenofibrinsäure.

Der Wirkstoff wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Er wird innerhalb von sechs Tagennahezu vollständig eliminiert. Fenofibrat wird überwiegend in Form von Fenofibrinsäure und ihres

Glukuronidkonjugats ausgeschieden. Bei älteren Patienten ist die apparente Gesamt-Plasma-Clearancevon Fenofibrinsäure nicht verändert. Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit von Fenofibrinsäure liegtbei etwa 20 Stunden.

Kinetische Untersuchungen nach Gabe einer Einzeldosis und nach fortlaufender Behandlung habenergeben, dass sich der Wirkstoff nicht anreichert. Fenofibrinsäure wird nicht durch Hämodialyseeliminiert.

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Gabe von Pravastatin und Fenofibrat wurde an der Ratteuntersucht. Die toxikologischen Befunde dieser Studien mit gleichzeitiger Gabe standen in

Übereinstimmung mit den Ergebnissen derjenigen Studien, bei denen Pravastatin und Fenofibrateinzeln gegeben wurden.

Pravastatin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Reproduktionstoxizität lassen sich keine anderen Gefahren für den Patienten erkennen, alsdiejenigen, die aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus zu erwarten sind.

Studien mit wiederholter Gabe weisen darauf hin, dass Pravastatin Hepatotoxizität und Myopathieunterschiedlichen Schweregrades hervorrufen kann, wobei sich wesentliche Wirkungen auf diese

Gewebe im Allgemeinen nur bei Dosierungen in Höhe der mindestens 50-fachen maximalen Dosis fürden Menschen (in mg/kg) zeigten. In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität erbrachten keinen

Nachweis eines mutagenen Potenzials. Eine zweijährige Studie zur Kanzerogenität an Mäusen mit

Pravastatin belegt für die Dosen 250 und 500 mg/kg/Tag (> das 310-Fache der maximalen Dosis fürden Menschen in mg/kg) statistisch signifikante Anstiege der Inzidenzen von Leberzellkarzinomen beimännlichen und weiblichen Tieren sowie von Lungenadenomen nur bei weiblichen Tieren. Einezweijährige Studie zur Kanzerogenität an Ratten belegt für eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (der125-fachen maximalen Dosis für den Menschen in mg/kg) einen statistisch signifikanten Anstieg der

Inzidenz von Leberzellkarzinomen nur bei männlichen Tieren.

Fenofibrat

Studien zur chronischen Toxizität haben keine relevanten Informationen über eine spezifische

Toxizität von Fenofibrat ergeben. Studien zur Mutagenität von Fenofibrat waren negativ. Bei Rattenund Mäusen wurden unter hoher Dosierung Lebertumoren gefunden, die auf eine

Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nagerund wurden nicht bei anderen Tierspezies beobachtet. Diese Veränderungen sind daher für dietherapeutische Anwendung beim Menschen nicht von Relevanz.

Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben keine teratogene Wirkung.

Embryotoxische Wirkungen wurden bei Dosierungen im Bereich der maternalen Toxizität beobachtet.

Unter hohen Dosierungen wurden eine Verlängerung der Trächtigkeit und Schwierigkeiten bei der

Geburt beobachtet. Es wurden keine Anzeichen von Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Palmitoylascorbinsäure

Povidon (K 29-32)

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Magnesiumstearat

Talkum

Triacetin

Natriumhydrogencarbonat

Macrogolglycerollaurate (1500)

Hyprolose

Macrogol (20000)

Gelatine

Indigocarmin

Eisen(II,III)-oxid

Titandioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Nicht zutreffend.

Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminium-Blisterpackung2 Jahre.

HDPE-Flasche3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 30, 60 und90 Hartkapseln.

Undurchsichtige weiße HDPE-Flaschen mit 14, 30, 60 und 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Brüssel

Belgien

Tel. +32 (2) 411 48 28

Fax +32 (2) 411 28 28

EU/1/11/679/001-007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. April 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.