PRAMIPEXOL ZENTIVA 0.18mg comprimate prospect medicament

PRAMIPEXOL ZENTIVA 0,18 mg comprimate

PRAMIPEXOL ZENTIVA 0,7 mg comprimate

Pramipexol Zentiva 0,18 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,18 mg (echivalent cu diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,25 mg).

Pramipexol Zentiva 0,7 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,7 mg (echivalent cu diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,0 mg).

Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. Prin urmare, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază, cât şi ca pramipexol sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Pramipexol Zentiva 0,18 mg comprimate

Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe (dimensiuni: aproximativ 8 mm x 4 mm)

Pramipexol Zentiva 0,7 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe (cu diametrul aproximativ de 9 mm).

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

Pramipexol Zentiva este indicat la adulţi pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, în monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, adică pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persistă şi apar variaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de tip sfârşit de doză sau “on-off”).

Pramipexol Zentiva este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor neliniștite de natură idiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2.).

Doza iniţială este administrată în prize egale administrate de 3 ori pe zi.

Iniţierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la fiecare 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile, doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Zentiva

Săptămâna Doza Doza zilnică totală Doza Doza zilnică totală (mg bază) (mg bază) (mg sare) (mg sare) 1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Dacă este necesară o creştere suplimentară, doza zilnică se creşte cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) la interval de o săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.

Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maxim de 3,3 mg bază (4,5 mg sare). În timpul creşterii dozei în cadrul studiilor pivot, eficacitatea tratamentului a fost observată începând de la o doză zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). Ajustările ulterioare ale dozelor trebuie realizate în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În studiile clinice, aproximativ 5% dintre pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii

Parkinson, doze de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile la pacienţii la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu pramipexol (vezi pct. 4.5).

Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate determina apariţia sindromului neuroleptic malign. Doza de pramipexol trebuie scăzută treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Ulterior, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se recomandă următoarea schemă terapeutică:

* Pacienţii cu un clearance-ul creatininei peste 50 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

* La pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare).

* La pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg sare).

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu acelaşi procent cu care scade clearance-ul creatininei, adică dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, doza poate fi administrată în priză unică zilnică.

Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, nu a fost investigată posibila influenţă a insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexolului.

Siguranţa şi eficacitatea pramipexolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Pramipexolul nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia boala Parkinson.

Sindromul picioarelor neliniștite

Doza iniţială recomandată de Pramipexol Zentiva este de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) administrată o dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienţii care necesită o atenuare simptomatică suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Zentiva Faza de O dată pe zi seara O dată pe zi seara creștere (mg bază) (mg sare) ,088 0,125 2* 0,18 0,25 3* 0,35 0,50 4* 0,54 0,75 * la nevoie

Se va evalua răspunsul pacienţilor după 3 luni de tratament şi se va reconsidera necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-iniţiat prin creşterea dozei aşa cum este menţionat mai sus.

Deoarece doza zilnică pentru tratamentul Sindromului picioarelor neliniștite nu va depăşi 0,54 mg bază (0,75 mg sare), administrarea Pramipexol Zentiva poate fi întreruptă fără scăderea dozei. Într-un studiu clinic placebo controlat cu durata de 26 săptămâni, revenirea simptomelor Sindromului picioarelor neliniștite (creşterea gradului de severitate al simptomelor prin comparaţie cu valorile iniţiale) a fost observat la 10% dintre pacienţi (14 din 135) după întreruperea bruscă a tratamentului. Acest efect a fost observat similar, indiferent de doză.

Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice.

Utilizarea pramipexolului la pacienţii hemodializaţi sau la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost studiată.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală.

Pramipexol Zentiva nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Sindrom Tourette

Nu se recomandă utilizarea pramipexolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Pramipexolul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette din cauza raportului risc/beneficiu negativ în tratamentul acestei tulburări (vezi pct. 5.1).

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, cu apă şi pot fi administrate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atunci când se prescrie pramipexol la pacienţi cu boală Parkinson şi insuficienţă renală concomitentă, se recomandă reducerea dozei conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Diskinezie

În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în asociere cu levodopa, poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

În urma inițierii tratamentului cu pramipexol sau a creșterii treptate a dozei, la pacienții cu boala

Parkinson s-a raportat ocazional distonie axială, inclusiv antecolis, camptocormie și pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate că distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acești pacienți simptomele s-au îmbunătățit după reducerea dozei sau după oprirea tratamentului cu pramipexol. În cazul apariției distoniei, trebuie să se reevalueze schema terapeutică cu medicamente dopaminergice și să se ia în considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare bruscă şi somnolenţă

Pramipexolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă, în special la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestei posibilităţi şi trebuie atenţionaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor

Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru evidenţierea tulburărilor de control al impulsurilor.

Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie atenţionaţi că la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, incluzând Pramipexol Zentiva, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care includ dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, compulsii de cheltuire sau de cumpărare, creşterea necontrolată a apetitului alimentar şi compulsii alimentare. Dacă aceste simptome apar,trebuie luată în considerare micşorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Episoade maniacale şi delir

Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale şi a delirului.

Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi că pacienţii trataţi cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale şi delir. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă apar astfel de simptome.

Pacienţi cu tulburări psihotice

Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Supraveghere oftalmologică

Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe

În cazul existenţei unei boli cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului, din cauza riscului general de hipotensiune arterială ortostatică asociat tratamentului dopaminergic.

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în cazul întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei

Pentru a opri tratamentul la pacienţii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusă treptat (vezi pct. 4.2.). Pot apărea reacţii adverse non-motorii la reducerea treptată sau oprirea administrării agoniştilor dopaminei, incluzând pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi durere, care poate fi severă. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la acest lucru înainte de reducerea treptată a dozei de agonist al dopaminei şi trebuie monitorizaţi regulat după aceea. În cazul unor simptome persistente, poate fi necesară creşterea temporară a dozei de pramipexol (vezi pct. 4.8).

Exacerbare

Datele din literatură indică faptul că tratamentul pentru Sindromul picioarelor neliniștite cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia.

Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiază), la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Exacerbarea a fost investigată în mod special într-un studiu clinic controlat timp de 26 săptămâni. A fost observată exacerbare la 11,8% dintre pacienţi în grupul tratat cu pramipexol (N = 152) şi la 9,4% dintre pacienţi în grupul la care s-a administrat placebo (N = 149). O analiză Kaplan-Meier privind exacerbarea în timp a arătat că nu există o diferenţă semnificativă între grupul tratat cu pramipexol şi cel la care s-a administrat placebo.

Legarea de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leagă pe proteinele plasmatice în proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt puţin probabile interacţiuni cu alte medicamente care influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate, în principal, prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau levodopa.

Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil prin inhibarea sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. Prin urmare, medicamentele care sunt inhibitori ai acestei căi de eliminare renală activă sau care sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina şi procainamida, pot interacţiona cu pramipexolul, rezultând reducerea clearance-ului pramipexolului. Aunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa

Atunci când pramipexolul este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă reducerea dozei de levodopa şi menţinerea constantă a dozei celorlalte medicamente antiparkinsoniene, în timp ce doza de pramipexol se creşte.

Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă precauţie atunci când pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt aşteptate efecte antagoniste.

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Pramipexolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar, şi anume dacă se consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, este de aşteptat o inhibare a lactaţiei. Nu a fost studiată eliminarea pramipexolului în laptele uman. La şobolani, concentraţia substanţei active marcată radioactiv a fost mai mare în laptele femelelor decât în plasmă.

În absenţa datelor la om, pramipexolul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Cu toate acestea, dacă tratamentul este absolut necesar, alăptarea trebuie întreruptă.

Nu s-au efectuat studii la om privind efectele asupra fertilităţii. În studiile la animale, pramipexolul a influenţat ciclul estric şi a redus fertilitatea la femele, aşa cum era de aşteptat în cazul agoniştilor dopaminergici. Cu toate acestea, aceste studii nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii la mascul.

Pramipexolul poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi în care afectarea vigilenţei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale (de exemplu folosirea de utilaje), până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

Din analiza datelor obţinute din studiile clinice placebo-controlate, care au inclus un număr total de 1923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, s-a constatat că s-au raportat frecvent reacţii adverse la ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Majoritatea reacţiilor adverse la medicament apar de obicei la începutul tratamentului şi cele mai multe au tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării tratamentului.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă (numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Boala Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente la pacienţii trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi fatigabilitate.

Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct. 4.2). O reacţie adversă mai frecventă în cazul asocierii cu levodopa a fost diskinezia. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.

Tabelul 1: Boala Parkinson

Clasificarea pe aparate, Reacţii adverse la medicament sisteme şi organe

Mai puţin frecvente pneumonie

Mai puţin frecvente secreţie inadecvată de hormon antidiuretic1

Frecvente vise neobişnuite, simptome comportamentale ale tulburării controlului impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie

Clasificarea pe aparate, Reacţii adverse la medicament sisteme şi organe

Mai puţin frecvente creşterea necontrolată a apetitului alimentar 1, cumpărături compulsive, iluzii, hiperfagie 1, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocurile de noroc, nelinişte, delir

Rare Episoade maniacale

Foarte frecvente ameţeli, diskinezie, somnolenţă

Frecvente cefalee

Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă

Frecvente tulburări de vedere incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă

Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă 1

Foarte frecvente hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente dispnee, sughiţ

Foarte frecvente greaţă

Frecvente constipaţie, vărsături

Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente fatigabilitate, edeme periferice

Cu frecvenţă Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei, necunoscută incluzând apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi durere.

Frecvente scădere ponderală inclusiv apetit alimentar scăzut

Mai puţin frecvente creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în experienţa după punerea pe piaţă. Cu un interval de încredere de 95%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvent, dar poate fi mai mică. O estimare exactă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a apărut într-o bază de date a studiilor clinice care a inclus 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol.

Sindromul picioarelor neliniștite, cele mai frecvente reacţii adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor neliniștite trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu pramipexol (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor neliniștite

Clasificarea Reacţii adverse la medicament pe aparate.

Sisteme şi organe

Mai puţin frecvente pneumonie1

Mai puţin frecvente secreţie inadecvată de hormon antidiuretic1

Frecvente insomnie, vise neobişnuite

Mai puţin frecvente tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive cum sunt: mâncat compulsiv, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate și dependenţă patologică de jocuri de noroc1, confuzie, iluzii1, halucinaţii, hiperfagie1, tulburări de libido, paranoia1, episoade maniacale1,delir1

Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă

Mai puţin frecvente amnezie1, diskinezie, hiperchinezie1, somn cu instalare bruscă, sincopă

Mai puţin frecvente afectarea vederii inclusiv diplopie, vedere înceţoșată și scăderea acuităţii vizuale

Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1

Mai puţin frecvente hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri

Foarte frecvente greaţă

Frecvente constipaţie, vărsături

Mai puţin frecvente hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente oboseală

Mai puţin frecvente edem periferice

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei, incluzând apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi durere

Mai puţin frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 1395 pacienţi cu Sindromul picioarelor neliniștite trataţi cu pramipexol.

Somnolenţă

Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidoului

Pramipexolul se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor

La pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, incluzând Pramipexol Zentiva, pot apărea dependenţă patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitate, compulsii de cheltuire sau de cumpărare, creşterea necontrolată a apetitului alimentar şi compulsii alimentare (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu transversal, retrospectiv, controlat, care a inclus 3090 pacienţi cu boală Parkinson, 13,6% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au prezentat simptome ale unei tulburări de comportament în ultimele şase luni. Manifestările observate includ dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, cumpărături compulsive, creşterea necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factori de risc independenţi pentru tulburările legate de controlul impulsurilor au inclus tratamente cu medicamente dopaminergice şi tratament cu doze mai mari de medicamente dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), statutul marital de persoană necăsătorită şi antecedente familiale raportate de dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc.

În studii clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu pramipexol s-a raportat insuficienţă cardiacă. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea de pramipexol a fost asociată cu un risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu cei care nu au utilizat pramipexol (risc relativ observat 1,86; IÎ 95%, 1,21-2,85).

Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei

Pot apărea reacţii adverse non-motorii la reducerea treptată sau oprirea administrării agoniştilor dopaminei, incluzând pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi durere (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă sunt prezente semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratamentul supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale, precum şi lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:

N04BC05.

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 de receptori dopaminergici, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale au demonstrat că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turn-over-ul dopaminei.

În studiile efectuate la voluntari, a fost observată scăderea dependentă de doză a secreţiei de prolactină.

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, la care creşterea dozelor de pramipexol comprimate cu eliberare prelungită s-a realizat într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maximum 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg sare) pe zi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Aceste efecte nu au fost observate la pacienţii din studii.

Eficacitate şi siguranţă clinică în boala Parkinson

La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson.

Studiile clinice placebo-controlate au inclus aproximativ 1800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau în stadii mai avansate de boală, fiind trataţi concomitent cu levodopa şi sufereau de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.

Într-un studiu clinic controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţia complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bună a funcţiilor motorii dată de levodopa (măsurată prin modificarea medie a scorului UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor, în grupul tratat cu pramipexol. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă semnificativă în timpul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Eficacitate şi siguranţă clinică în Sindromul picioarelor neliniștite

Eficacitatea pramipexol a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1.000 de pacienţi cu Sindrom idiopatic al picioarelor neliniștite moderat până la sever.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor neliniștite (SESPN) şi la Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg şi 0,75 mg pramipexol sare faţă de placebo.

După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPN s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p <0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexol (diferenţa de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0.0005). S-a observat eficacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament.

Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, pramipexol a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluată într-un studiu clinic placebo controlat. După 26 săptămâni de tratament, s-a observat o reducere medie ajustată a valorilor scorului total la Scala de Evaluare a

Sindromului picioarelor neliniștite SESPN/IRLS de 13,7 şi de 11,1 puncte pentru grupul tratat cu pramipexol şi respectiv pentru grupul controlat placebo, cu o diferenţă medie semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,008) între tratamente de -2,6. Ratele de răspuns ICGA (mult ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) şi 68,5% (111/162) pentru placebo şi respectiv pramipexol (p = 0,001), ceea ce corespunde unui număr de 6 pacienţi necesar pentru a fi trataţi (NNT) (95%ÎI: 3,5, 13,4).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în Sindromul picioarelor neliniștite (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Eficacitate şi siguranţă clinică în sindromul Tourette

Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu sindrom Tourette a fost evaluată într-un studio dublu-orb, ramdomizat, controlat placebo, cu doze flexibile, cu durata de 6 săptămâni. Un număr total de 63 pacienţi au fost repartizaţi randomizat (43 să li se administreze pramipexol, 20 să li se administreze placebo). Criteriul de evaluare final principal a fost modificarea faţă de valoarea iniţială a Scorului total al ticurilor (Total Tic Score (TTS)) al Scalei Yale privind severitatea generală a ticurilor (YGTSS). Nu s-a observat nicio diferenţă între pramipexol şi placebo atât în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal, cât şi în cazul oricăruia dintre criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii, incluzând scorul total YGTSS, Impresiile generale ale pacientului privind ameliorarea (PGI-I), Impresia generală privind ameliorarea clinică (CGI-I), sau

Impresiile generale clinice privind severitatea afecţiunii (CGI-S). Evenimentele adverse care au apărut la cel puţin 5% dintre pacienţii incluşi în grupul de tratament cu pramipexol şi care au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu pramipexol comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost: cefalee (27,9%, placebo 25,0%), somnolenţă (7,0%, placebo 5,0%), greaţă (18,6%, placebo 10,0%), vărsături (11,6%, placebo 0,0%), dureri la nivelul abdomenului superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune arterială ortostatică (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo 5,0%), tulburări ale somnului (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) şi infecţii ale tractului respirator superior (7,0%, placebo 5,0%). Alte evenimente adverse care au dus la întreruperea administrării medicamentului în cazul pacienţilor trataţi cu pramipexol au fost stare de confuzie, tulburări de vorbire şi agravarea afecţiunii (vezi pct. 4.2).

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare.

Administrarea în timpul meselor nu a redus gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza de absorbţie. Pramipexolul are o cinetică liniară şi o variabilitate interindividuală mică a concentraţiilor plasmatice.

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie este mare (400 l). La şobolan s-au observat concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală a pramipexolului nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

Studiile privind toxicitatea după doze repetate au arătat că pramipexolul prezintă efecte funcţionale, afectând în principal SNC şi funcţia de reproducere la femele, cauzate probabil de exagerarea efectelor farmacodinamice ale pramipexolului.

La porcii de talie mică au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice şi ale frecvenţei cardiace, iar la maimuţă a fost detectată tendinţa la efecte hipotensive.

Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost investigate la şobolani şi iepuri. Pramipexolul nu a determinat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, dar a fost embriotoxic la şobolan, la doze maternotoxice. Având în vedere speciile animale selectate şi parametrii limitaţi investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra gestaţiei şi fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La şobolani s-a observat o întârziere în dezvoltarea sexuală (adică separarea prepuţului de gland şi deschiderea vaginului). Relevanţa pentru om este necunoscută.

Pramipexolul nu a determinat efecte genotoxice. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii masculi au apărut hiperplazia celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. De asemenea, acelaşi studiu a arătat că la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, administrarea pramipexolului a fost asociată cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui studiu privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani efectuat la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

Manitol (E 421)

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Amidon de porumb cu umiditate scăzută (5%)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

36 luni

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Cutii cu 3 blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate.

Fără cerinţe speciale

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

12189/2019/01 12190/2019/01

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019

Iunie 2019