Prospect POTELIGEO 4mg / ml concentrat soluție perfuzabilă

POTELIGEO 4 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține mogamulizumab 20 mg în 5 ml, corespunzător cu 4 mg/ml.

Mogamulizumab este produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluție incoloră, limpede până la ușor opalescentă.

POTELIGEO este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu micozis fungoid (MF) sau sindrom

Sézary (SS) cărora li s-a administrat anterior cel puțin o terapie sistemică.

Tratamentul trebuie instituit și supervizat de medici cu experiență în tratamentul cancerului și trebuie administrat numai de profesioniști din domeniul sănătății, într-un mediu în care este disponibil echipament de resuscitare.

Doza recomandată este mogamulizumab 1 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puțin 60 de minute. Se administrează săptămânal, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale primului ciclu de 28 de zile, apoi prin perfuzii o dată la două săptămâni în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile ulterior, până la progresia bolii sau la apariția unei toxicități inacceptabile.

POTELIGEO trebuie administrat în decurs de 2 zile față de ziua programată. Dacă doza este omisă mai mult de 2 zile, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil, după care trebuie să se reia schema de tratament cu administrarea dozelor în funcție de noile zile programate.

Pentru prima perfuzie cu POTELIGEO se recomandă premedicație cu un antipiretic și un antihistaminic. Dacă apare o reacție la perfuzie, se administrează premedicația pentru perfuziile ulterioare cu POTELIGEO.

Pacienții cărora li se administrează mogamulizumab au prezentat erupții cutanate tranzitorii asociate cu medicamentul, dintre care unele au fost severe și/sau grave.

* În cazul unei erupții cutanate tranzitorii (asociate cu medicamentul) cu gradul de severitate 2 sau 3 (moderată sau severă), tratamentul cu mogamulizumab trebuie întrerupt, iar erupția cutanată trebuie tratată corespunzător până când se ameliorează până la gradul 1 sau mai puțin (severitate ușoară), moment în care poate fi reluat tratamentul cu mogamulizumab.

* Administrarea POTELIGEO trebuie să fie oprită definitiv în cazul unei erupții cutanate care pune viața în pericol (de gradul 4) (vezi pct. 4.4).

Reacții asociate cu perfuzia

* Perfuzia cu POTELIGEO trebuie întreruptă temporar în cazul reacțiilor ușoare până la moderate (gradele 1-3) asociate cu perfuzia, iar simptomele trebuie tratate. Viteza perfuziei trebuie redusă cu cel puțin 50 % atunci când se reia perfuzia după remisiunea simptomelor. Dacă reacția apare din nou, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei (vezi pct. 4.4).

* Administrarea POTELIGEO trebuie oprită definitiv în cazul unei reacții asociate cu perfuzia care pune viața în pericol (de gradul 4) (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea POTELIGEO la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă (vezi pct. 5.2).

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. POTELIGEO nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

POTELIGEO este pentru administrare intravenoasă. Trebuie administrat numai prin perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puțin 60 de minute. A se vedea recomandările de mai sus în caz de reacții asociate cu perfuzia.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții cărora li se administrează mogamulizumab au prezentat erupții cutanate tranzitorii asociate cu medicamentul, dintre care unele au fost severe și/sau grave.

Atunci când mogamulizumab a fost administrat unor pacienți cu alte limfoame cu celule T decât MF sau SS, au fost raportate reacții cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), la mai puțin de 1 % dintre pacienți în timpul studiilor clinice, și de asemenea au fost raportate în perioada de după punerea pe piață; în unele dintre aceste cazuri s-a raportat decesul. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru decelarea simptomelor sau a semnelor care sugerează SSJ sau NET. Dacă apar aceste semne sau simptome, administrarea POTELIGEO trebuie întreruptă, iar tratamentul nu trebuie reluat decât dacă se exclude SSJ sau NET, iar reacția cutanată tranzitorie se remite până la gradul 1 sau mai puțin. Dacă apare SSJ/NET, trebuie să se administreze terapia medicamentoasă adecvată. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind modificarea dozei.

Reacții asociate cu perfuzia

La pacienții tratați cu mogamulizumab au fost observate reacții acute asociate cu perfuzia. Reacțiile asociate cu perfuzia au fost preponderent de gravitate ușoară până la moderată, cu toate că au existat puține raportări de reacții severe (gradul 3). Cele mai multe reacții asociate cu perfuzia apar în timpul primei perfuzii sau la scurt timp după aceasta (toate în interval de 24 de ore de la administrare), iar incidența scade pe parcursul tratamentelor ulterioare.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul perfuziei și după aceasta. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea mogamulizumabului trebuie să fie oprită imediat și definitiv, și trebuie să se administreze terapia medicamentoasă corespunzătoare.

Dacă apare o reacție asociată cu perfuzia, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituite măsuri corespunzătoare de management medical.

Perfuzia poate fi reluată la viteză mai mică după remisiunea simptomelor. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind premedicația și modificarea dozei.

Subiecții cu MF sau SS tratați cu mogamulizumab sunt expuși unui risc crescut de infecții grave și/sau reactivare virală. Asocierea dintre mogamulizumab și medicamente imunomodulatoare sistemice sau alte terapii aprobate pentru MF sau SS nu a fost studiată și, prin urmare, nu este recomandată, în special ținând cont de riscul de infecții severe al pacienților tratați cu mogamulizumab. Steroizii topici sau corticosteroizii sistemici în doze mici pot fi utilizați în timpul tratamentului cu mogamulizumab; cu toate acestea, riscul de infecții grave și/sau reactivare virală poate fi mai înalt în cazul administrării concomitente cu imunosupresoare sistemice. Pacienții trebuie monitorizați pentru decelarea semnelor și simptomelor de infecție și trebuie tratați prompt.

Pacienții trebuie testați pentru depistarea infecției cu virusul hepatitei B înainte de instituirea tratamentului cu mogamulizumab. Pentru pacienți cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția curentă/anterioară cu virusul hepatitei B, se recomandă consultarea cu un medic specializat în tratamentul hepatitei B, pentru recomandări privind măsurile corespunzătoare de prevenție a reactivării hepatitei B.

Complicațiile transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH) după mogamulizumab

Au fost raportate complicații, inclusiv boală grefă-contra-gazdă (GCG) gravă, la pacienții cu alte limfoame cu celule T decât MF sau SS cărora li s-a efectuat TCSH alogen după tratamentul cu mogamulizumab.

A fost raportat un risc mai înalt de complicații dacă mogamulizumab este administrat cu puțin timp (într-un interval de aproximativ 50 de zile) înainte de TCSH. Pacienții trebuie urmăriți cu atenție pentru depistarea precoce a complicațiilor asociate cu transplantul.

Siguranța tratamentului cu mogamulizumab după TCSH autolog sau alogen nu a fost studiată.

Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost observat la pacienții cărora li s-a administrat mogamulizumab. SLT a fost observat cel mai frecvent în timpul primei luni de tratament. Pacienții cu tumori cu proliferare rapidă și încărcătură tumorală crescută sunt expuși riscului de SLT. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, prin teste de laborator și teste clinice adecvate pentru statusul echilibrului electrolitic, hidratării și funcției renale, în special în prima lună de tratament și trebuie abordați terapeutic în conformitate cu cele mai bune practici medicale. Abordarea terapeutică a SLT poate include hidratarea agresivă, corectarea dezechilibrului electrolitic, terapie anti-hiperuricemică și măsuri suportive.

Un caz de infarct miocardic acut a fost observat la un pacient din cadrul unui studiu clinic cu MF/SS căruia i se administra mogamulizumab. La pacienții din studiile clinice cu alte limfoame cu celule T au fost raportate cardiomiopatie de efort (un caz) și infarct miocardic acut (un caz). Antecedentele medicale ale subiecților includeau diverși factori de risc. Pacienții care au factori de risc asociați cu boala cardiacă trebuie monitorizați și trebuie luate măsuri de precauție corespunzătoare.

Transformarea celulelor mari

Sunt disponibile date limitate referitoare la pacienții cu transformare a celulelor mari.

Mogamulizumab nu trebuie administrat subcutanat sau intramuscular, prin administrare intravenoasă rapidă sau în bolus intravenos.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 1mg de polisorbat 80 per flacon echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Acest medicament conține 1mg de polisorbat 80 per flacon echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu POTELIGEO și cel puțin 6 luni după tratament.

Nu există date privind utilizarea mogamulizumabului la femeile gravide. Cu toate că mogamulizumab traversează bariera placentară la maimuțele cynomolgus, în afară de efectul farmacologic evidențiat la fetuși, studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea mogamulizumabului în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă mogamulizumab se excretă în laptele uman. Se cunoaște că imunoglobulinele

IgG umane se excretă în lapte în primele zile după naștere, după care excreția scade curând până la concentrații reduse; prin urmare, nu se poate exclude un risc pentru sugari în această scurtă perioadă.

Ulterior, POTELIGEO poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Nu sunt disponibile date clinice privind efectul mogamulizumabului asupra fertilității la om. Nu au fost efectuate studii specifice la animale pentru evaluarea efectului mogamulizumabului asupra fertilității. Nu au fost observate efecte adverse asupra aparatului reproducător la masculi și femele de maimuță cynomolgus în studiile de toxicitate la doze repetate (vezi pct. 5.3).

Mogamulizumab are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Poate apărea fatigabilitate după administrarea de mogamulizumab (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost pneumonie, pirexie, reacție asociată cu perfuzia și celulită.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost reacția asociată cu perfuzia și erupția cutanată tranzitorie (erupția cutanată tranzitorie asociată cu medicamentul); majoritatea acestor reacții nu au fost grave și s-au încadrat în gradele 1 și 2.

Reacțiile adverse severe au inclus insuficiență respiratorie de gradul 4 (1,1 %), iar reacțiile de gradul 5 au fost polimiozită și sepsis (0,5 % fiecare).

Reacțiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvență, definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse la medicament identificate cu POTELIGEO

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Anemie, neutropenie, leucopenie,

Tulburări hematologice și limfatice Frecvente trombocitopenie

Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidism

Foarte frecvente Constipație, diaree, greață, stomatită

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Vărsături

Frecvente Colită

Tulburări generale și la nivelul locului de

Foarte frecvente Fatigabilitate, edem periferic, pirexie administrare

Mai puțin

Tulburări hepatobiliare Hepatită acută, hepatită frecvente

Foarte frecvente Infecțiia

Frecvente Infecție de tract respirator superior

Leziuni, intoxicații și complicații legate de

Foarte frecvente Reacție asociată cu perfuzia procedurile utilizate

Valori crescute ale alanin-aminotransferazei, valori crescute ale

Investigații diagnostice Frecvente aspartat-aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline sanguine, scădere a numărului de limfocite

Mai puțin

Tulburări metabolice și de nutriție Sindrom de liză tumorală frecvente

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Cefalee

Erupție asociată cu medicamentul (inclusiv

Foarte frecvente erupție cutanată tranzitorie)

Cu frecvență

Granulomb necunoscută a Foliculită, Celulită, Candidoză, Pneumonie, Sepsis, Infecție cutanată, Otită externă, Herpes zoster, Infecție cutanată cu stafilococ, Infecție de tract urinar, Herpes simplex și citomegalovirus. b Incluzând cazuri de granulom al pielii (scalp, zona periauriculară și trunchi) și osului (stern, craniu, coloană vertebrală, coaste și pelvis).

Pacienții cărora li se administrează POTELIGEO au prezentat erupții cutanate tranzitorii asociate cu medicamentul, dintre care unele au fost severe și/sau grave. Majoritatea reacțiilor dermatologice asociate cu tratamentul au fost de gradul 1 sau 2, iar erupțiile cutanate asociate cu medicamentul de grad ≥ 3 au apărut la 4,3 % dintre pacienți. Nu a fost identificată nicio tendință privind durata până la debutul evenimentului în cazul erupțiilor și al erupțiilor cutanate asociate cu medicamentul; evenimentele s-au produs atât cu debut precoce, cât și cu debut tardiv.

Reacții asociate cu perfuzia

Reacțiile asociate cu perfuzia au fost observate la 33 % dintre pacienții tratați cu POTELIGEO.

Majoritatea reacțiilor asociate cu perfuzia și cu tratamentul au fost de gradul 1 sau 2 și au avut loc în timpul primei perfuzii sau la scurt timp după aceasta. La 4 % dintre pacienți au apărut reacții severe (gradul 3).

Incidența reacțiilor asociate cu perfuzia a fost cea mai mare după prima perfuzie (28,8 % dintre subiecți), și s-a redus la ≤ 3,8 % dintre subiecți după două sau mai multe perfuzii.

Perfuziile au fost întrerupte la aproximativ 6 % dintre pacienți, iar majoritatea întreruperilor (aproximativ 90 %) au apărut în timpul primului ciclu de tratament cu mogamulizumab.

Mai puțin de 1 % dintre pacienții tratați în Studiul clinic 0761-010 au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor asociate cu perfuzia.

Pacienții cu MF sau SS sunt expuși unui risc crescut de infecții grave, din cauza perturbării integrității dermului, cauzată de boala cutanată, precum și din cauza efectelor imunosupresive ale bolii extracutanate, iar tratamentul cu mogamulizumab poate crește acest risc. Infecțiile grave, inclusiv sepsis, pneumonie și infecții ale pielii, au apărut la 14,3 % dintre subiecții cărora li s-a administrat mogamulizumab. Timpul până la debutul evenimentului după prima doză a variat considerabil.

Majoritatea pacienților s-au recuperat după infecție. În studiul clinic (0761-010), au fost raportate 2 cazuri de insuficiență respiratorie cu rezultat letal la pacienții cu pneumonie severă, care au apărut la mai mult de 9 luni după începerea tratamentului cu mogamulizumab.

În studiile clinice privind utilizarea POTELIGEO la pacienții cu leucemie/limfom cu celule T adulte sau limfom cutanat cu celule T, după perfuzia cu POTELIGEO aproximativ 14 % dintre pacienți (44 din 313 de pacienți evaluabili) au avut rezultat pozitiv la testul de depistare a anticorpilor anti-mogamulizumab, apăruți ca urmare a tratamentului. Nu au fost identificați pacienți cu răspuns pozitiv în ceea ce privește anticorpii neutralizanți.

Colita era caracterizată în principal de diaree apoasă, în unele cazuri excesivă.

Siguranța după administrarea ultimei doze

Din cei 320 de subiecți expuși la mogamulizumab în Studiul clinic 0761-010, 21 (6,6 %) au prezentat cel puțin o reacție adversă gravă la medicament (RAGM), care a avut loc în interval de 90 de zile de la data ultimei administrări a medicamentului de studiu.

Dintre acestea, RAGM care au fost raportate la mai mult de un pacient au fost clasificate pe aparate, sisteme și organe în categoria Infecții și infestări [7 (2,2 %) pacienți], Tulburări generale și la nivelul locului de administrare [5 (1,6 %) pacienți], Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale [4 (1,3 %) pacienți], Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv [3 (0,9 %) pacienți], Tulburări hepatobiliare [2 (0,6 %) pacienți], și Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate [2 (0,6 %) pacienți]. Pentru toate celelalte aparate, sisteme și organe au fost raportate RAGM la un pacient (0,3 %).

Profilul de siguranță observat în cele 90 de zile ulterioare administrării ultimei doze de mogamulizumab corespunde cu profilul de siguranță observat în timpul perioadei de tratament din cadrul studiului.

Profilul de siguranță la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) a fost în general în concordanță cu profilul pacienților adulți, cu excepția reacțiilor dermatologice și a reacțiilor asociate cu perfuzia, care au fost observate mai frecvent la subiecții mai în vârstă.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există informații privind supradozajul cu mogamulizumab. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție, inclusiv cu monitorizarea semnelor vitale (timp de cel puțin 1 oră) și se va institui tratamentul de susținere dacă este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice și imunomodulatoare, anticorpi monoclonali, codul ATC:

L01FX09

Mogamulizumab este o imunoglobulină IgG1 kappa defucozilată, umanizată, care se leagă în mod selectiv de CCR4, un receptor cuplat cu proteina G al chemokinelor CC, implicat în traficul limfocitar spre diverse organe, inclusiv la nivelul pielii, cauzând depleția celulelor țintă. CCR4 este exprimat la suprafața anumitor celule canceroase, inclusiv la suprafața celulelor T malignizate, cum este cazul MF și al SS, în care expresia CCR4 este inerentă.

Eficacitatea mogamulizumabului în tratamentul pacienților cu micozis fungoid (MF) sau sindrom

Sézary (SS) a fost stabilită într-un studiu clinic de fază 3, multicentric, deschis (0761-010) la 372 de pacienți adulți, randomizați în raport de 1:1 pentru administrare fie de mogamulizumab, fie de vorinostat. În fiecare grup de tratament au fost înrolați 186 de pacienți. Perfuzia cu mogamulizumab a fost administrată în doză de 1 mg/kg, o dată pe săptămână, în primul ciclu de 28 de zile (în zilele 1, 8, 15 și 22), și în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile ulterior. Vorinostat a fost administrat oral, în doză inițială de 400 mg, o dată pe zi, începând din ziua 1, în cicluri de 28 de zile. Pacienții tratați cu vorinostat care au prezentat progresia bolii sau toxicități inacceptabile au putut să treacă în grupul de terapie cu mogamulizumab. Pacienții transferați utilizaseră terapie cu mogamulizumab timp de maximum 46 de luni la termenul-limită pentru colectarea datelor, decembrie 2016. Tratamentul cu mogamulizumab a continuat până la progresia bolii sau la toxicitatea inacceptabilă. Din studiu au fost excluși pacienții cu boli autoimune active, cu metastaze la nivelul sistemului nervos central și cu afecțiuni medicale care necesitau administrarea de corticosteroizi sistemici sau alte medicamente imunosupresoare sau cei cu infecție activă care necesita terapie, inclusiv HIV sau hepatita B sau C.

De asemenea, au fost excluși pacienții cu status de performanță ≥ 2. La intrarea în studiu, 38 % aveau boală în stadiul IB-II, 10 % aveau boală în stadiul III, 52 % aveau boală în stadiul IV. În acest studiu au fost incluși pacienți indiferent de nivelul de expresie a CCR4 în biopsia cutanată la intrarea în studiu.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), bazată pe evaluarea investigatorului, utilizând un criteriu de răspuns compus global, care a ținut cont de toate compartimentele posibil afectate de boală (piele, sânge, ganglioni limfatici și organe interne).

Răspunsul la nivelul pielii și sângelui a fost evaluat o dată la 4 săptămâni. Răspunsul la nivelul ganglionilor limfatici și al organelor interne a fost evaluat o dată la 4 săptămâni, iar apoi o dată la 8 săptămâni în primul an și o dată la 16 săptămâni ulterior.

Toți pacienții au avut un diagnostic de micozis fungoid (MF) confirmat histologic, 56,5 %, 53,2 %, sau sindrom Sézary (SS), 43,5 %, 46,8 %, în grupul tratat cu mogamulizumab, respectiv cu vorinostat, și tuturor pacienților li se administrase anterior cel puțin o terapie sistemică. Cele mai frecvente terapii sistemice utilizate anterior de subiecții din Europa au fost bexaroten (70 %), interferon (59 %), metotrexat (49 %), fotofereză extracorporală (ECP) (31 %) și gemcitabină/scheme cu gemcitabină (28 %).

Durata mediană a expunerii la mogamulizumab a fost de 5,6 luni (interval: între < 1 și 45,3 luni).

La 56 % dintre pacienți le-a fost administrat mogamulizumab timp de cel puțin 6 cicluri, iar la 25 % dintre pacienți le-a fost administrat mogamulizumab timp de cel puțin 12 cicluri.

Pacienții au avut vârsta mediană de 64 de ani la data selecției (interval: între 25 și 101 ani), 49,5 % au avut vârsta de 65 de ani sau peste, iar 58,1 % au fost bărbați.

Expresia CCR4 a fost evaluată retrospectiv pe biopsii cutanate prelevate înainte de tratament (fixate în formol, cu includere în parafină), prin metode imunohistochimice. În grupul de tratament cu mogamulizumab, valorile expresiei CCR4 la intrarea în studiu au fost disponibile pentru 75 % dintre pacienți (N = 140). CCR4 a fost detectată la ≥ 1 % dintre limfocite la 100 % dintre pacienți, iar pentru 96 % (134/140), CCR4 a fost detectată la ≥ 10 % din limfocitele din piele.

Dintre pacienții randomizați în grupul de tratament cu vorinostat, 136 de pacienți (73,1 %) au trecut în grupul de tratament cu mogamulizumab în timpul studiului. Motivele trecerii la terapia cu mogamulizumab au fost progresia bolii (109 pacienți) și intoleranța la tratament (27 de pacienți).

Numărul de perfuzii cu mogamulizumab administrate pacienților transferați s-a încadrat între 1 și 94 (până la 46 de luni de tratament) până la termenul-limită pentru colectarea datelor, decembrie 2016.

La 6, 12, 18 și 24 de luni după începerea tratamentului randomizat, procentajul de subiecți în viață fără progresia bolii a fost mai mare în grupul de tratament cu mogamulizumab (55,3 %, 38,3 %, 28,0 %, respectiv 14,1 %), în comparație cu grupul de tratament cu vorinostat (28,8 %, 15,3 %, 7,2 %, respectiv 7,2 %). SFP mediană în grupul de tratament cu mogamulizumab a fost de 7,70 luni (IÎ 95 %:

5,67, 10,33) și de 3,10 luni (IÎ 95 %: 2,87, 4,07) în grupul de tratament cu vorinostat, cu un raport al cotelor rezultant de 0,53 (IÎ 95 %: 0,41, 0,69), p < 0,0001 (test log rank stratificat bilateral).

Curba Kaplan-Meier a SFP este prezentată în Figura 1.

Figura 1: Graficul curbei Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresia bolii, conform evaluării investigatorului, în populația cu intenție de tratament (ITT)

Timp (luni)

Nr. de subiecți expuși riscului:

Principalele criterii de evaluare finale secundare au fost rata de răspuns globală (RRG), RRG după trecerea dintr-un grup de tratament în celălalt, durata răspunsului (DR) și modificările față de intrarea în studiu ale scorurilor pentru scala simptomatică și funcțională Skindex-29 (Skindex-29 Symptoms and Functional Scales) și evaluarea funcțională a terapiei în cancer - general [Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G)], în ceea ce privește capacitatea fizică și funcțională.

Răspunsul global a fost raportat sub forma unui scor compus cu măsurători în fiecare compartiment, iar pentru a fi confirmat, răspunsul a trebuit să fie demonstrat la două evaluări globale succesive ale bolii (efectuate la interval de cel puțin 8 săptămâni în primul an și la interval de 16 săptămâni ulterior).

Pacienții au fost incluși în analiza pentru un compartiment specific dacă la intrarea în studiu au prezentat boala în compartimentul respectiv, sau dacă după intrarea în studiu li s-a efectuat o evaluare a răspunsului în compartimentul respectiv.

În Tabelul 2 sunt rezumate RRG și DR, precum și răspunsul în funcție de compartiment. Studiul a demonstrat îmbunătățiri cu semnificație statistică ale RRG și ale răspunsului pe compartimente la nivelul sângelui, al pielii și al ganglionilor limfatici, în comparație cu vorinostat. Răspunsul la nivelul organelor interne nu a putut fi evaluat din cauza datelor limitate privind eficacitatea la subiecții cu implicare a organelor interne; în prezent, raportul beneficiu-risc al mogamulizumabului la subiecții cu implicare a organelor interne este nedeterminat, din cauza absenței datelor.

Tabelul 2: Răspunsul în timpul perioadei de tratament randomizat din studiul clinic 0761-010 (intenție de tratament) Mogamulizumab Vorinostat

N = 186 N = 186

Rata de răspuns globală 28,0 4,8 (RC confirmat + RP, %)

IÎ 95 % (21,6, 35,0) (2,2, 9,0)

Valoarea pa < 0,0001

Durata răspunsului (luni)

Mediana (IÎ 95 %) 14,1 (9,4, 19,2) 9,13 (4,7,-)

Răspunsul în funcție de compartiment

Sânge n = 124 n = 125

Rata de răspuns (RC confirmat + RP, %) 66,9 18,4

Supraviețuirea fără progresia bolii (%)

IÎ 95 % (57,9, 75,1) (12,0, 26,3)

Valoarea pa < 0,0001

Piele n = 186 n = 186

Rata de răspuns globală (RC confirmat + RP, %) 41,9 15,6

IÎ 95 % (34,8, 49,4) (10,7, 21,6)

Valoarea pa < 0,0001

Ganglionii limfatici n = 136 n = 133

Rata de răspuns globală (RC confirmat + RP, %) 15,4 3,8

IÎ 95 % (9,8, 22,6) (1,2, 8,6)

Valoarea pa 0,0008

Organele interne n = 6 n = 4

Rata de răspuns globală (RC confirmat + RP, %) 0 0

IÎ 95 % (0,0, 45,9) (0,0, 60,2)

Notă: Rata de răspuns globală se bazează pe scorul de Răspuns compus global. a: Valoarea p a fost obținută din testul Cochran-Mantel-Haenszel, cu ajustare pentru tipul de boală, stadiul bolii și regiune.

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; RP = răspuns parțial.

Tratamentul cu mogamulizumab a avut ca rezultat 8 răspunsuri complete confirmate (eliminarea completă a malignităților din toate compartimentele afectate) în comparație cu 0 pacienți din grupul tratat cu vorinostat: 4 dintre acești 8 pacienți fuseseră randomizați inițial la mogamulizumab, iar 4 s-au transferat în grupul de tratament cu mogamulizumab în timpul studiului. Patruzeci și unu din cei 136 de pacienți transferați (30,1 %) au prezentat un răspuns, fie răspuns parțial, fie răspuns complet la terapia cu mogamulizumab.

Există date limitate privind eficacitatea la pacienții cu nivel scăzut (< 10 %) de expresie a CCR4 la nivelul pielii. În Studiul clinic 0761-010 au fost 10/290 de pacienți evaluabili cu nivel de expresie a

CCR4 < 10 %, dintre care 6 au fost randomizați în grupul de tratament cu mogamulizumab, iar 4 au fost randomizați în grupul de tratament cu vorinostat și, ulterior, au trecut în grupul de tratament cu mogamulizumab. Nu au fost observate răspunsuri confirmate la acești 10 subiecți cu nivel scăzut (< 10 %) de expresie a CCR4. Răspunsuri la nivel de compartiment au fost observate la 3 din 10 subiecți evaluabili tratați cu mogamulizumab în faza randomizată sau în faza de transfer de la un grup la altul.

Pacienții în stadiul IB/II tratați cu mogamulizumab au avut rata de răspuns globală confirmată de 17,6 % față de 8,3 % pentru vorinostat, și rate de răspuns la nivel de compartiment (sânge, piele, ganglioni limfatici) mai mari decât în cazul pacienților tratați cu vorinostat (Tabelul 3). La nivel global, perioada mediană de supraviețuire fără progresia bolii pentru subiecții cu boală în stadiul

IB/II tratați cu mogamulizumab a fost de 4,7 luni, față de 3,9 luni în cazul pacienților tratați cu vorinostat (Tabelul 4). La pacienții cu boală în stadiul IB/II, dat fiind numărul limitat de subiecți cu răspuns și imaturitatea datelor, nu se poate formula o concluzie cu privire la durata răspunsului.

Timpul până la răspunsul la nivel de compartiment la pacienții în stadiul IB/II a fost de aproximativ 3 luni, ceea ce concordă cu timpul până la răspuns în populația cu intenție de tratament globală (aproximativ 3 luni). Dacă după 3 luni de tratament nu se observă un răspuns la nivel de compartiment sau un răspuns global, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

T abelul 3: Rata de răspuns la nivel global și pe compartimente în stadiile incipiente ale bolii

Mogamulizumab Vorinostat Diferența de risc (M. față de V.)

Stadiul bolii IB/II N = 68 N = 72

Rata de răspuns globală (RRG), n (%) 12 (17,6) 6 (8,3) 9,3

Compartiment:

Sânge (n) 17 23 Rata de răspuns (n, %) 8 (47,1) 4 (17,4) 29,7 IÎ 95 %a (23,0, 72,2) (5,0, 38,8) (-2,2, 57,1)

Piele (n) 68 72 Rata de răspuns (n, %) 19 (27,9) 14 (19,4) 8,5 IÎ 95 %a (17,7, 40,1) (11,1, 38,8) (-8,3, 24,9)

Ganglioni (n) 41 40 Rata de răspuns (n, %) 4 (9,8) 1 (2,5) 7,3 IÎ 95 %a (2,7, 23,1) (0,1, 13,2) (-14,3, 28,6)

M = mogamulizumab. V = vorinostat

Tabelul 4: Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) pe grupuri de tratament și stadiul bolii (perioada de tratament randomizat) Mogamulizumab Vorinostat Valoarea p

SFP în luni

Populația ITT 7,70 (5,67, 10,33) 3,10 (2,87, 4,07) < 0,0001

IB/II 4,7 (2,9-7,47) 3,9 (2,87-4,73) 0,6790

III/IV 10,9 (7,03-15,03) 3,0 (2,83-3,87) < 0,0001

ITT = intent to treat (populația cu intenție de tratament)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu mogamulizumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în limfomul cutanat cu celule T (CTCL) (MF și SS sunt subtipuri de CTCL). Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Farmacocinetica (FC) mogamulizumabului a fost evaluată la pacienți adulți cu leucemie/limfom cu celule T (ATL) și CTCL în intervalul de doze cuprins între 0,01 și 1 mg/kg, cu administrare de doze repetate de mogamulizumab o dată pe săptămână sau o dată la 2 săptămâni și a inclus doza recomandată de 1,0 mg/kg și schema recomandată (zilele 1, 8, 15 și 22 ale primului ciclu de 28 de zile și zilele 1 și 15 ale ciclurilor ulterioare de 28 de zile). Analiza farmacocineticii populaționale a inclus 444 de pacienți cărora li s-a administrat mogamulizumab în cadrul a șase studii clinice. Expunerea la mogamulizumab a crescut proporțional cu doza, în intervalul de doze cuprins între 0,1 și 1,0 mg/kg.

Mogamulizumab se administrează pe cale intravenoasă și, prin urmare, biodisponibilitatea sa este imediată și completă.

Pe baza unei analize a farmacocineticii populaționale, media geometrică [procentajul coeficientului de variație (CV%)] a volumului central de distribuție (Vc) a fost de 3,57 l (20,1 %).

Calea de metabolizare a mogamulizumabului nu a fost caracterizată. Se preconizează că mogamulizumabul se descompune în peptide mici și aminoacizi pe căile catabolice, în același mod ca

IgG endogenă.

Pe baza unei analize a farmacocineticii populaționale, media geometrică [procentajul coeficientului de variație (CV%)] a clearance-ului (Cl) este de 12,0 ml/oră (83,7 %) iar media geometrică a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) este de 17 zile (65,5 %).

Liniaritate și acumulare

Mogamulizumabul are o farmacocinetică liniară la doze din intervalul de doze cuprins între 0,01 mg/kg și 1 mg/kg. Pe baza unei analize a farmacocineticii populaționale, concentrațiile la starea de echilibru ale mogamulizumabului au fost atinse după 12 săptămâni de administrare repetată, atunci când a fost administrat utilizând schema recomandată, iar acumularea sistemică a fost de 1,7 ori. La analiza modelului de putere nu s-au evidențiat abateri de la proporționalitatea dozei.

Efectul insuficienței renale asupra clearance-ului mogamulizumabului a fost evaluat într-o analiză farmacocinetică populațională la pacienți cu insuficiență renală ușoară [clearance-ul creatininei (ClCr) între 60 și 89; n = 157], moderată (ClCr între 59 și 30; n = 80), sau severă (ClCr sub 30 ml/min; n = 2).

Nu s-au constatat diferențe cu semnificație clinică în ceea ce privește clearance-ul mogamulizumabului la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă față de pacienții cu funcție renală normală.

Efectul insuficienței hepatice asupra clearance-ului mogamulizumabului a fost evaluat într-o analiză farmacocinetică populațională la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară [valoarea bilirubinemiei totale (BT) mai mică sau egală cu limita superioară a valorilor normale (LSN) și valoarea AST mai mare ca LSN, sau valoarea BT mai mică de 1-1,5 x LSN și orice valoare a AST; n = 80] sau insuficiență hepatică moderată (valoarea BT mai mare de 1,5-3 x LSN și orice valoare a AST; n = 3).

Nu s-au constatat diferențe cu semnificație clinică în ceea ce privește clearance-ul mogamulizumabului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, față de pacienții cu funcție hepatică normală. Mogamulizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică gravă (valoarea BT mai mare de 3 x LSN și orice valoare a AST).

Efectele diferitelor covariabile asupra farmacocineticii mogamulizumabului au fost evaluate în analize ale farmacocineticii populaționale. Următorii factori nu au avut niciun efect clinic important asupra clearance-ului mogamulizumabului: vârsta (interval: între 22 și 101 ani), sexul, etnia (cu excepția celei japoneze, în alte populații etnice sunt disponibile date limitate), insuficiența renală, insuficiența hepatică ușoară sau moderată, subtipul de boală [micozis fungoid (MF) sau sindrom Sézary (SS)], gradul de expresie a CCR4 sau statutul ECOG, cu toate că trebuie reținut faptul că pacienții cu status de performanță ECOG ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice.

Analiza răspunsului la expunere a indicat că eficacitatea nu a fost corelată cu expunerea la mogamulizumab în studiul-pivot. Eficacitatea, măsurată prin îmbunătățirea SFP pe baza evaluării investigatorului, nu a fost asociată cu creșterea expunerii la mogamulizumab.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau genotoxicitate cu mogamulizumab. Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea posibilelor efecte asupra fertilității.

Nu au fost observate efecte toxice asociate cu mogamulizumabul asupra aparatului reproducător la masculi și femele, la maimuțe mature sexual, în studiile de toxicologie la doze repetate cu durata de până la 26 de săptămâni.

Într-un studiu de toxicitate asupra funcției de reproducere și a dezvoltării la animale, administrarea de mogamulizumab la maimuțele cynomolgus gestante de la începutul organogenezei și până la parturiție nu a indicat niciun potențial de efecte letale embriofetale, de teratogenitate sau de întârziere a dezvoltării fetale. În general, se cunoaște că moleculele IgG traversează bariera placentară și au fost detectate concentrații de mogamulizumab în plasma fetală. A fost observată activitatea farmacologică a mogamulizumabului la fetuși, după cum s-a constatat din scăderea numărului de limfocite cu expresie a CCR4.

Acid citric monohidrat

Glicină

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Mogamulizumab nu trebuie administrat concomitent prin perfuzie în aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

Flaconul nedeschis 3 ani.

POTELIGEO nu conține conservant. După deschidere, medicamentul trebuie diluat și perfuzat imediat (vezi pct 6.6).

Stabilitatea fizico-chimică în uz a fost demonstrată timp de 24 de ore la temperatura camerei (la 25 °C) la lumina ambientală a camerei.

Aceste limite de timp includ păstrarea soluției perfuzabile în punga de perfuzie pe întreaga durată a perfuziei. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare în uz înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească în total 24 ore la 2 °C - 8 °C, cu condiția ca diluarea să se fi efectuat în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2 ºC - 8 ºC).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

5 ml de soluție în flacon de 10 ml din sticlă (de tip I), cu dop de cauciuc, sigiliu din aluminiu și capsă detașabilă din polipropilenă.

Cutie cu 1 flacon.

Preparare

* Inspectați vizual medicamentul pentru a depista eventualele particule și modificări de culoare înainte de administrare. POTELIGEO este o soluție incoloră, limpede până la ușor opalescentă.

Eliminați flaconul dacă se observă turbiditate, modificări de culoare sau particule.

* Calculați volumul de POTELIGEO necesar pentru a prepara soluția perfuzabilă la doza de 1 mg/kg, în funcție de greutatea corporală a pacientului (vezi pct. 4.2). Folosind o tehnică aseptică, extrageți volumul necesar de POTELIGEO în seringă și transferați-l într-o pungă de perfuzie care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Amestecați soluția diluată, răsturnând ușor punga. A nu se agita. Concentrația finală a soluției diluate trebuie să fie cuprinsă între 0,1 mg/ml și 3,0 mg/ml.

* Fiecare flacon este exclusiv pentru o singură utilizare. Eliminați toată cantitatea neutilizată din flacon în conformitate cu cerințele locale.

* Soluția diluată este compatibilă cu pungi de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau poliolefină (PO).

* Nu amestecați POTELIGEO cu alte medicamente și nu îl administrați în perfuzie împreună cu alte medicamente.

* POTELIGEO este numai pentru utilizare intravenoasă și nu trebuie administrat subcutanat, intramuscular, în bolus sau prin administrare intravenoasă rapidă.

* Administrați soluția perfuzabilă timp de cel puțin 60 de minute, printr-o linie intravenoasă prevăzută cu filtru încorporat de 0,22 microni (sau echivalent) steril, cu afinitate scăzută pentru proteine.

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp

Olanda medinfo@kyowakirin.com

EU/1/18/1335/001

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 01 septembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu