PONVORY 20mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 2 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 23 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 3 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 22 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 4 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 21 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 5 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 118 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 6 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 117 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 7 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 117 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 8 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 116 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 9 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 115 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 10 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 114 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ponesimod 20 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 104 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat alb, rotund, biconvex, cu diametru de 5 mm cu inscripția '2” pe o parte și o boltă pe cealaltă parte.

Comprimat filmat roșu, rotund, biconvex, cu diametru de 5 mm cu inscripția '3” pe o parte și o boltă pe cealaltă parte.

Comprimat filmat mov, rotund, biconvex, cu diametru de 5 mm cu inscripția '4” pe o parte și o boltă pe cealaltă parte.

Comprimat filmat verde, rotund, biconvex, cu diametru de 8,6 mm cu inscripția “5” pe o parte și o boltă și litera 'A” pe cealaltă parte.

Comprimat filmat alb, rotund, biconvex, cu diametru de 8,6 mm cu inscripția '6” pe o parte și o boltă și litera 'A” pe cealaltă parte.

Comprimat filmat roșu, rotund, biconvex, cu diametru de 8,6 mm cu inscripția '7” pe o parte și o boltă și litera 'A”.

Comprimat filmat mov, rotund, biconvex, cu diametru de 8,6 mm cu inscripția '8” pe o parte și o boltă și litera 'A” pe cealaltă parte.

Comprimat filmat maro, rotund, biconvex, cu diametru de 8,6 mm cu inscripția '9” pe o parte și o boltă și litera 'A” pe cealaltă parte.

Comprimat filmat portocaliu, rotund, biconvex, cu diametru de 8,6 mm cu inscripția '10” pe o parte și o boltă și litera 'A” pe cealaltă parte.

Comprimat filmat galben, rotund, biconvex, cu diametru de 8,6 mm cu inscripția '20” pe o parte și o boltă și litera 'A”.

Ponvory este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR) cu boală activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a sclerozei multiple.

Tratamentul trebuie început cu un pachet pentru inițierea tratamentului pe o perioadă de 14 zile (vezi pct. 6.5). Tratamentul începe cu un comprimat de 2 mg administrat pe cale orală o dată pe zi în ziua 1, doza fiind crescută progresiv pe baza schemei de titrare descrise în Tabelul 1.

Tabelul 1: Schema de titrare a dozei

Ziua de titrare Doza zilnică

Ziua 1 și Ziua 2 2 mg

Ziua 3 și Ziua 4 3 mg

Ziua 5 și Ziua 6 4 mg

Ziua 7 5 mg

Ziua 8 6 mg

Ziua 9 7 mg

Ziua 10 8 mg

Ziua 11 9 mg

Zilele 12, 13 și 14 10 mg

Dacă titrarea dozei este întreruptă, trebuie urmate instrucțiunile privind omiterea dozelor (vezi și pct. 4.2, 'Reinițierea terapiei după întreruperea tratamentului în timpul titrării dozei sau a perioadei de întreținere”).

După finalizarea titrării dozei (vezi și pct. 4.2, Inițierea tratamentului), doza de întreținere recomandată de Ponvory este un comprimat de 20 mg luat pe cale orală o dată pe zi.

- dacă sunt omise mai puțin de 4 doze consecutive, reluați tratamentul cu prima doză omisă.

- dacă sunt omise 4 sau mai multe doze consecutive, reinițiați tratamentul cu ziua 1 (2 mg) din schema de titrare (pachet nou pentru inițierea tratamentului).

Monitorizarea după prima doză, ca și monitorizarea după inițierea tratamentului, este recomandată atunci când sunt omise 4 sau mai multe doze consecutive de ponesimod pe durata titrării sau a perioadelor de întreținere.

Studiile clinice pentru ponesimod nu au inclus pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Ponesimod trebuie prescris cu precauție pacienților cu vârsta de 65 de ani și peste din cauza lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea.

Pe baza studiilor clinice farmacologice, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A) nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Ponvory este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasificarea

Child-Pugh clasa B și, respectiv, clasa C) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Ponvory la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Ponesimod trebuie administrat oral o dată pe zi. Ponesimod poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Stare imunodeficiență (vezi pct. 4.4)

- Pacienții care, în ultimele 6 luni, au avut infarct miocardic, angină instabilă, atac cerebral, atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată care necesită spitalizare sau insuficiență cardiacă Clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA).

- Pacienții care au bloc atrioventricular (AV) Mobitz tip II de gradul doi și de gradul trei sau sindromul sinusului bolnav, cu excepția cazului în care au un pacemaker funcțional (vezi pct. 4.4).

- Infecții active severe, infecții cronice active.

- Malignități active.

- Insuficiență hepatică moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh clasa B respectiv clasa C).

- În timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.6).

Înainte de inițierea tratamentului cu ponesimod, trebuie obținută o electrocardiogramă (EKG) pentru toți pacienții pentru a stabili dacă au anomalii de conducție preexistente. La pacienții cu anumite afecțiuni preexistente, se recomandă monitorizarea după prima doză (vezi mai jos).

Inițierea tratamentului cu ponesimod poate avea ca rezultat o creștere tranzitorie a ritmului cardiac (RC) și a întârzierilor în conducția AV (vezi pct. 4.8 și 5.1), prin urmare, trebuie utilizată o schemă de titrare pentru a atinge doza de întreținere de ponesimod (20 mg) (vezi pct. 4.2).

După prima doză de ponesimod, scăderea ritmului cardiac începe, de obicei, în cel mult o oră și ajunge la nivelul maxim în 2-4 ore. Ritmul cardiac revine, de obicei, la nivelurile inițiale în 4-5 ore de la administrare. Scăderea medie a ritmului cardiac în ziua 1 de administrare a dozei (2 mg) a fost de 6 bpm. Cu titrarea ascendentă după ziua 1, scăderea ritmului cardiac este mai puțin pronunțată, după ziua 3 nemaifiind observată nicio scădere a ritmului cardiac după administrarea dozei.

La pacienții cărora li se administrează tratament cu un betablocant, ponesimod trebuie inițiat cu precauție din cauza efectelor suplimentare asupra scăderii ritmului cardiac; înainte de inițierea tratamentului cu ponesimod poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu betablocante (vezi pct. de mai jos și pct. 4.5).

Pentru pacienții cărora li se administrează o doză stabilă de betablocant, trebuie luat în considerare ritmul cardiac în stare de repaus înainte de inițierea tratamentului cu ponesimod. Dacă ritmul cardiac în stare de repaus este mai mare de 55 bpm sub tratament cu un betablocant pentru o afecțiune cronică, ponesimod poate fi introdus. Dacă ritmul cardiac este mai mic sau egal cu 55 bpm, tratamentul cu betablocant trebuie întrerupt până când ritmul cardiac inițial depășește 55 bpm. Apoi tratamentul cu ponesimod poate fi inițiat, iar tratamentul cu betablocant poate fi reinițiat după titrarea ascendentă a ponesimod până la doza de întreținere țintă (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu betablocant poate fi inițiat la pacienții cărora li se administrează doze stabile de ponesimod.

Deoarece inițierea tratamentului cu ponesimod poate conduce la o scădere a RC, se recomandă monitorizarea timp de 4 ore după prima doză la pacienții cu bradicardie sinusală [RC mai mic de 55 de bătăi pe minut (bpm)], bloc AV de gradul unu sau doi [Mobitz tip II] sau antecedente de infarct miocardic sau insuficiență cardiacă cu mai mult de 6 luni înainte de inițierea tratamentului și în stare stabilă (vezi pct. 5.1).

Administrați prima doză de ponesimod într-un cadru unde sunt disponibile resursele necesare pentru gestionarea corespunzătoare a bradicardiei simptomatice. Monitorizați pacienții timp de 4 ore după administrarea primei doze pentru depistarea semnelor și a simptomelor de bradicardie, cel puțin măsurând pulsul și tensiunea arterială în fiecare oră. După cele 4 ore de observație, trebuie efectuat un

EKG la acești pacienți.

Încă 4 ore de monitorizare sunt recomandate dacă apare oricare dintre următoarele situații anormale (chiar și în absența simptomelor), continuați monitorizarea până la rezolvare:

- RC la 4 ore după administrarea dozei este mai mic de 45 bpm

- RC la 4 ore după administrarea dozei are cea mai mică valoare post-doză, indicând posibilitatea ca efectul farmacodinamic asupra inimii să nu se fi produs

- Examenul EKG efectuat la 4 ore după administrarea dozei indică debutul blocului AV de gradul doi sau mai mult

Dacă apar bradicardie, bradiaritmie simptomatică după administrarea dozei sau simptome aferente conducției sau dacă examenul EKG efectuat la 4 ore după administrarea dozei indică un debut nou de bloc AV de gradul doi sau mai mult sau QTc mai mare sau egal cu 500 msec, inițiați gestionarea adecvată, începeți monitorizarea continuă până la rezolvarea simptomelor dacă nu este necesar tratamentul farmacologic. Dacă este necesar tratament farmacologic, continuați monitorizarea peste noapte și repetați monitorizarea timp de 4 ore după cea de-a doua doză.

- La pacienții cu prelungire semnificativă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau care sunt deja tratați cu medicamente pentru prelungirea intervalului QT cu proprietăți aritmogene (risc de torsada vârfurilor)

- La pacienții cu flutter/fibrilație atrială sau aritmii tratate cu medicamente antiaritmice din Clasa

Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă) sau din Clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol) (vezi pct. 4.5)

- Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu boală cardiacă ischemică instabilă, insuficiență cardiacă decompensată apărută cu mai mult de 6 luni înainte de inițierea tratamentului, antecedente de stop cardiac, boli cerebrovasculare (AIT, accident vascular cerebral produs cu mai mult de 6 luni înainte de inițierea tratamentului) și hipertensiune arterială necontrolată, deoarece bradicardia semnificativă poate fi slab tolerată la acești pacienți.

- La pacienții cu antecedente de bloc AV de gradul doi Mobitz tip II sau bloc AV de grad mai mare, sindromul sinusului bolnav sau bloc cardiac sinoatrial (vezi pct. 4.3).

- La pacienții cu antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică

- La pacienții care primesc terapie concomitentă cu medicamente care scad ritmul cardiac (de exemplu, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu non-dihidropiridinice - diltiazem și verapamil și alte medicamente care pot scădea RC, cum este digoxina) (vezi mai sus și pct. 4.5), luați în considerare potențiala necesitate de a trece la medicamente care nu scad RC. Utilizarea concomitentă a acestor medicamente odată cu inițierea tratamentului cu ponesimod poate fi asociată cu bradicardie severă și bloc cardiac.

Ponesimod cauzează o scădere dependentă de doză a numărului de limfocite până la 30-40% din valorile inițiale din cauza sechestrării reversibile a limfocitelor în țesuturile limfatice. Prin urmare, ponesimod poate crește riscul de infecții (vezi pct. 4.8). Au fost raportate infecții cu potențial letal și infecții letale rare în asociere cu modulatoarele receptorului sfingozinei 1-fosfat (S1P).

Înainte de inițierea tratamentului cu ponesimod, trebuie verificate rezultatele unei hemograme complete (HBC) recente cu diferențial (inclusiv numărul limfocitelor) (adică efectuate în ultimele 6 luni sau după întreruperea terapiei anterioare). De asemenea, se recomandă periodic evaluări ale

HBC pe durata tratamentului. Un număr absolut al limfocitelor < 0,2 × 109/l, dacă este confirmat, trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ponesimod până când nivelul ajunge > 0,8 × 109/l atunci când reinițierea tratamentului cu ponesimod poate fi luată în considerare.

Inițierea tratamentului cu ponesimod la pacienții cu infecție activă severă trebuie amânată până la rezolvarea infecției.

La pacienții cu simptome de infecție în timpul tratamentului, trebuie stabilite strategii eficiente de diagnostic și tratament. Dacă pacientul dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu ponesimod.

În cadrul programului de dezvoltare, efectele farmacodinamice precum scăderea numărului de limfocite din sângele periferic au fost restabilite la valori normale în mai puțin de 1 săptămână de la întreruperea tratamentului cu ponesimod. În cadrul studiului OPTIMUM, numărul de limfocite din sângele periferic a fost restabilit la valori normale în mai puțin de 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului cu ponesimod, care a fost primul reper temporal evaluat. Semnele și simptomele de infecție trebuie monitorizate în continuare timp de 1-2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu ponesimod (vezi mai jos și vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de infecție virală herpetică în programul de dezvoltare a ponesimod (vezi pct. 4.8).

Pacienții fără antecedente de varicelă (vărsat de vânt) confirmate de un profesionist din domeniul sănătății sau fără o documentație completă care să ateste efectuarea schemei complete de vaccinare împotriva virusului varicelor-zosterian (VVZ) trebuie testați pentru anticorpi anti-VVZ înainte de inițierea tratamentului. Pacienților cu rezultat negativ la testul de anticorpi li se recomandă efectuarea schemei complete de vaccinare anti-varicelă înainte de începerea tratamentului cu ponesimod.

Tratamentul cu ponesimod trebuie întotdeauna amânat cu 4 săptămâni după vaccinare pentru a permite producerea efectului deplin al vaccinului. Vezi pct. Vaccinări de mai jos.

Au fost raportate cazuri de meningită criptococică (MC) letală și de infecții criptococice diseminate asociate cu alte modulatoare ale receptorului S1P. În programul de dezvoltare a ponesimod nu au fost raportate cazuri de MC la pacienții tratați cu ponesimod. Medicilor li se recomandă atenție la simptomele sau semnele clinice de MC. Pacienții cu simptome sau semne care indică o infecție criptococică trebuie să fie evaluați pentru stabilirea diagnosticului și tratați imediat. Tratamentul cu ponesimod trebuie suspendat până la excluderea unei infecții criptococice. Dacă este stabilit diagnosticul de MC, trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) este o infecție virală oportunistă a creierului cauzată de virusul JC (VJC), care apare în mod normal numai la pacienții imunocompromiși și care conduce, de regulă, la deces sau dizabilitate severă. Simptomele tipice asociate cu LMP sunt diverse, progresează în câteva zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau mișcare stângace a membrelor, tulburări de vedere și modificări de gândire, memorie și orientare, care conduc la confuzie și schimbări ale personalității.

Nu a fost raportat niciun caz de LMP sau LMP-SIRI (sindrom inflamator de reconstituire imună) în rândul pacienților tratați cu ponesimod în cadrul programului de dezvoltare; cu toate acestea, LMP sau

LMP-SIRI au fost raportate la pacienții tratați cu modulatori ai receptorului S1P și cu alte terapii pentru scleroză multiplă (SM) și au fost asociate cu unii factori de risc (de exemplu, pacienți imunocompromiși, politerapie cu imunosupresoare).

Medicii trebuie să fie atenți la simptomele clinice sau rezultatele examenelor de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) care pot sugera LMP. Rezultatele examenului RMN pot fi observate înainte de debutul semnelor sau al simptomelor clinice. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu ponesimod trebuie suspendat până la excluderea LMP. În cazul confirmării, tratamentul cu ponesimod trebuie întrerupt.

SIRI a fost raportat la pacienții tratați cu modulatori ai receptorului S1P care au dezvoltat LMP și, ulterior, au întrerupt tratamentul. SIRI se prezintă ca o alterare clinică a stării pacientului, care poate fi rapidă, poate duce la complicații neurologice grave sau deces, și este adesea asociată cu modificări caracteristice la RMN. Timpul până la apariția SIRI la pacienții cu LMP a fost, în general, până la patru luni de la întreruperea tratamentului cu modulatorul receptorului S1P. Trebuie efectuată monitorizarea evoluției SIRI și trebuie aplicat tratamentul adecvat al inflamației asociate.

La pacienții care iau terapii antineoplazice, imunosupresoare sau imunomodulatoare (inclusiv corticosteroizi) sau dacă există antecedente de utilizare a acestora, trebuie luate în considerare posibile efecte suplimentare nedorite asupra sistemului imunitar înainte de inițierea tratamentului (vezi pct. 4.5).

Când se trece de la tratamentul cu medicamente cu efecte prelungite asupra sistemului imunitar, la inițierea tratamentului cu ponesimod, trebuie luate în considerare timpul de înjumătățire și mecanismul de acțiune ale acestor medicamente pentru a evita efecte suplimentare nedorite asupra sistemului imunitar, reducând în același timp riscul de reactivare a bolii.

Modelarea farmacocinetică/farmacodinamică indică revenirea numărului de limfocite la intervalul de valori normale la > 90% dintre subiecții sănătoși în mai puțin de 1 săptămână de la oprirea tratamentului cu ponesimod (vezi pct. 5.1). În cadrul programului de dezvoltare, efectele farmacodinamice precum scăderea numărului de limfocite din sângele periferic au fost restabilite la valori normale în mai puțin de 1 săptămână de la administrarea ultimei doze.

Utilizarea de imunosupresoare poate conduce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar și, prin urmare, trebuie realizată cu precauție timp de până la 1 săptămână de la ultima doză de ponesimod (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea și siguranța vaccinărilor la pacienții care iau ponesimod. Este posibil ca vaccinările să fie mai puțin eficiente dacă sunt administrate în timpul tratamentului cu ponesimod.

Evitați utilizarea vaccinurilor cu virus viu atenuat în timp ce pacienților li se administrează ponesimod.

Dacă este necesară utilizarea imunizării cu vaccin cu virus viu atenuat, este necesară o pauză în tratamentul cu ponesimod începând cu 1 săptămână înainte de o vaccinare planificată și până la 4 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.5).

Ponesimod crește riscul de edem macular (vezi pct. 4.8). O evaluare oftalmologică a fundului de ochi, inclusiv a maculei, este recomandată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului și ulterior oricând, în cazul în care un pacient raportează orice modificare a vederii sub tratament cu ponesimod.

În timpul studiilor clinice, la pacienți tratați cu toate dozele de ponesimod, rata edemului macular a fost de 0,7%, majoritatea pacienților având factori de risc preexistenți sau comorbidități. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 6 luni de tratament.

Terapia cu ponesimod nu trebuie inițiată la pacienții cu edem macular până la rezolvarea acestuia.

Continuarea tratamentului cu ponesimod la pacienții cu edem macular nu a fost evaluată. Pacienții care prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluați și, dacă acesta este confirmat, tratamentul cu ponesimod trebuie întrerupt. Decizia privind reluarea tratamentului cu ponesimod după rezolvarea edemului macular trebuie să ia în considerare potențialele beneficii și riscuri pentru fiecare pacient.

Pacienții cu antecedente de uveită și pacienții cu diabet zaharat sunt expuși unui risc crescut de edem macular în timpul tratamentului cu modulatori ai receptorilor S1P. Prin urmare, la acești pacienți trebuie efectuate examinări periodice ale fundului de ochi, inclusiv ale maculei, înainte de inițierea tratamentului cu ponesimod și evaluări pentru monitorizare ulterioară pe durata tratamentului.

Reduceri în funcție de doză ale volumului expirator forțat peste 1 secundă (FEV1) și reduceri ale capacității pulmonare de difuzie pentru monoxid de carbon (DLCO) au fost observate la pacienții tratați cu ponesimod, apărute în cea mai mare parte în prima lună după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Simptomele respiratorii asociate cu tratamentul cu ponesimod pot fi rezolvate prin administrarea unui beta2 agonist cu durată scurtă de acțiune.

Ponesimod trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală respiratorie severă, fibroză pulmonară și boală pulmonară obstructivă cronică. Evaluarea prin spirometrie a funcției respiratorii trebuie efectuată în timpul tratamentului cu ponesimod dacă este indicat din punct de vedere clinic.

La pacienții tratați cu ponesimod pot apărea creșteri ale nivelurilor transaminazelor (vezi pct. 4.8).

Nivelurile recente (respectiv, din ultimele 6 luni) de transaminaze și bilirubină trebuie verificate înainte de inițierea tratamentului cu ponesimod.

Pacienții care dezvoltă simptome ce sugerează disfuncție hepatică, cum sunt greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie, erupție cutanată însoțită de eozinofilie sau icter și/sau urină închisă la culoare în timpul tratamentului, trebuie monitorizați pentru hepatotoxicitate.

Tratamentul cu ponesimod trebuie întrerupt dacă se confirmă o leziune semnificativă a ficatului (de exemplu, ALT depășește de 3 ori LNS, iar bilirubina totală depășește de 2 ori LNS).

Cu toate că nu există date care să stabilească faptul că pacienții cu boală hepatică preexistentă sunt expuși unui risc crescut de a dezvolta valori ridicate la testul funcției hepatice atunci când iau ponesimod, acesta trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de boală hepatică semnificativă (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu ponesimod, a fost observată o ușoară creștere reversibilă a tensiunii arteriale (modificare medie mai mică de 3 mmHg) (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu ponesimod și gestionată în mod corespunzător.

Dat fiind riscul potențial de afecțiuni maligne ale pielii (vezi pct. 4.8), pacienții tratați cu ponesimod trebuie atenționați cu privire la expunerea la lumina soarelui fără protecție. Acești pacienți nu trebuie tratați concomitent cu fototerapie cu radiații UV-B sau fotochimioterapie PUVA.

Pe baza studiilor efectuate la animale, ponesimod poate fi nociv pentru făt. Din cauza riscului pentru făt, ponesimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.3 și 4.6). Un rezultat negativ la un test de sarcină trebuie să fie disponibil înainte de inițierea tratamentului la femeile cu potențial fertil (vezi pct. 4.6). Deoarece eliminarea ponesimod din organism a ponesimod durează aproximativ 1 săptămână, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu ponesimod și timp de 1 săptămână după oprirea acestuia.

Au fost raportate cazuri rare de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) la pacienții cărora li s-a administrat un modulator al receptorului S1P. Astfel de evenimente nu au fost raportate pentru pacienții tratați cu ponesimod în cadrul programului de dezvoltare. Cu toate acestea, în cazul în care un pacient tratat cu ponesimod prezintă orice simptome/semne neurologice sau psihiatrice neașteptate (de exemplu, deficite cognitive, modificări de comportament, tulburări vizuale corticale sau orice alte simptome/semne corticale neurologice), orice simptom/semn care sugerează o creștere a presiunii intracraniene sau deteriorarea neurologică accelerată, medicul ar trebui să programeze imediat un examen fizic și neurologic complet și ar trebui să ia în considerare efectuarea unui examen

IRM. Simptomele SEPR sunt de obicei reversibile, dar pot evolua către accident vascular cerebral ischemic sau hemoragie cerebrală. Întârzierea diagnosticului și a tratamentului poate conduce la sechele neurologice permanente. În cazul unei suspiciuni de SEPR, tratamentul cu ponesimod trebuie întrerupt.

Exacerbarea severă a bolii, inclusiv revenirea acesteia, a fost rar raportată după întreruperea tratamentului cu un modulator al receptorului S1P. Se recomandă vigilență față de posibilitatea de exacerbare severă a bolii după oprirea tratamentului cu ponesimod. Pacienții trebuie ținuți sub observație pentru o exacerbare severă sau revenire a activității intense a bolii la întreruperea tratamentului cu ponesimod și trebuie instituit tratamentul adecvat, după necesități (vezi mai sus).

După oprirea Ponvory în cazul LMP, monitorizați evoluția sindromului inflamator de reconstituire imună (LMP-SIRI) (vezi mai sus).

Ponvory conține lactoză (vezi pct. 2). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Ponesimod nu a fost studiat în asociere cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție din cauza riscului de efecte suplimentare asupra sistemului imunitar ce pot apărea în timpul unei astfel de terapii și în săptămânile de după administrare (vezi pct. 4.4).

Ponesimod nu a fost studiat la pacienții care iau medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct.4.4).

Efectul cronotropic negativ al administrării concomitente de ponesimod și propranolol a fost evaluat în cadrul unui studiu dedicat evaluării siguranței farmacodinamice. Adăugarea de ponesimod la propranolol în starea de echilibru produce un efect suplimentar față de efectul asupra ritmului cardiac.

Într-un studiu privind interacțiunea între medicamente, regimul de titrare ascendentă cu ponesimod (vezi pct. 4.2) a fost administrat subiecților cărora li s-a administrat propanolol (80 mg) o dată pe zi la starea de echilibru. Comparativ cu ponesimod în monoterapie, asocierea cu propranolol după prima doză de ponesimod (2 mg) a determinat o scădere de 12,4 bpm (ÎI 90%: între -15,6 și -9,1) a ritmului cardiac mediu pe oră, iar la prima doză de ponesimod (20 mg) după titrarea ascendentă o scădere de 7,4 bpm (IÎ 90%: între -10,9 și -3,9) a ritmului cardiac mediu pe oră. Nu au fost observate modificări semnificative în farmacocinetica ponesimod sau a propanolol.

Vaccinurile pot fi mai puțin eficiente dacă sunt administrate în timpul tratamentului cu ponesimod și timp de până la o săptămână după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Utilizarea vaccinurilor cu virus viu atenuat poate reprezenta un risc de infecție și, prin urmare, trebuie evitate în timpul tratamentului cu ponesimod și până la 1 săptămână după întreruperea tratamentului cu ponesimod (vezi pct. 4.4).

Este puțin probabil ca medicamentele care sunt inhibitori ai enzimelor majore CYP sau UGT să producă un impact asupra farmacocineticii ponesimod (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când ponesimod este administrat împreună cu inductorii puternici CYP3A4 și UGT1A1. Administrarea concomitentă a carbamazepinei 300 mg de două ori pe zi (un inductor puternic CYP3A4 și UGT1A1) a redus Cmax al ponesimod cu 19,6% și ASC cu 25,7% la starea de echilibru. Această scădere nu este relevantă din punct de vedere clinic.

Ponesimod nu este un substrat al transportatorilor P-gp, BCRP, OATP1B1 sau OATP1B3. Este puțin probabil ca medicamentele care sunt inhibitori ai acestor transportori să producă un impact asupra farmacocineticii ponesimod.

Este puțin probabil ca ponesimod și metaboliții săi să prezinte un potențial clinic relevant de interacțiune între medicamente pentru enzimele CYP sau UGT sau pentru transportori (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de ponesimod cu un contraceptiv hormonal oral (conținând noretisteronă/noretindronă 1 mg și etinilestradiol 35 mcg) nu a demonstrat nicio interacțiune farmacocinetică clinic relevantă cu ponesimod. Prin urmare, nu se estimează că utilizarea concomitentă de ponesimod va reduce eficiența contraceptivelor hormonale. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea cu contraceptivele orale care conțin alți progestogeni; cu toate acestea, nu se așteaptă ca ponesimod că producă un efect asupra expunerii lor.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Ponvory este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.3). Înainte de inițierea tratamentului cu Ponvory la femeile cu potențial fertil trebuie să existe un rezultat negativ la un test de sarcină, iar femeile trebuie consiliate cu privire la potențialul existenței unui risc serios pentru făt și la necesitatea unei contracepții eficiente în timpul tratamentului cu ponesimod. Deoarece organismul are nevoie de aproximativ 1 săptămână după oprirea tratamentului pentru a elimina ponesimod, potențialul risc pentru făt poate persista, iar femeile trebuie să utilizeze în continuare metode contraceptive eficiente în această perioadă (vezi pct. 4.4).

Sunt de asemenea incluse măsuri specifice în lista de verificare a Profesionistului în domeniul sănătății. Aceste măsuri trebuie implementate înainte ca ponesimod să fie prescris pacienților femei și în timpul tratamentului.

Când terapia cu ponesimod este întreruptă în vederea planificării unei sarcini, trebuie luată în calcul posibilitatea revenirii afecțiunii (vezi pct. 4.4).

Ponvory este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Cu toate că nu sunt disponibile date privind utilizarea ponesimod la femeile gravide, studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ponesimod, acesta trebuie întrerupt imediat. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra fătului asociate cu tratamentul (vezi pct. 5.3) și trebuie efectuate examinări ulterioare.

Pe baza experienței clinice la pacienții cărora li s-a administrat un alt modulator al receptorului S1P, utilizarea este asociată cu un risc crescut de malformații congenitale majore.

Nu se cunoaște dacă ponesimod sau metaboliții săi se excretă în laptele matern uman. Un studiu efectuat la femele de șobolan care alăptau a indicat excretarea ponesimod în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Ponvory nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu a fost studiat efectul ponesimod asupra fertilității umane. Datele obținute din studiile preclinice nu indică faptul că ponesimod ar fi asociat cu un risc crescut de scădere reducerea a fertilității (vezi pct. 5.3).

Ponvory nu are efecte sau are efecte neglijabile asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate sunt nazofaringită (19,7%), creșterea alaninaminotransferazei (17,9%) și infecția tractului respirator superior (11%).

Reacțiile adverse raportate în legătură cu ponesimod în studiile clinice controlate și în studii de extensie necontrolate sunt clasificate în funcție de frecvență, cele mai frecvente fiind menționate primele. Frecvența a fost clasificată folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Clasificarea pe aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente organe (ASO) infecția tractului urinar, bronșită, gripă, rinită, nazofaringită, infecția infecția tractului

Infecții și infestări tractului respirator respirator, infecție virală a superior tractului respirator, faringită, sinuzită, infecție virală, zona zoster, laringită, pneumonie

Tulburări hematologice și limfopenie, număr de limfatice limfocite redus

Tulburări psihice depresie, insomnie, anxietate

Tulburări ale amețeală, hipoestezie, sistemului nervos somnolență, migrenă, convulsii

Tulburări oculare edem macular

Tulburări ale urechii și ale sistemului vertij vestibular

Tulburări cardiace bradicardie

Tulburări vasculare hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice și dispnee, tuse mediastinale

Tulburări gastrointestinale dispepsie xerostomie

Tulburări durere de spate, artralgie, musculoscheletice durere la nivelul și ale țesutului extremităților, întindere de umflarea articulațiilor conjunctiv ligamente

Tulburări generale fatigabilitate, pirexie, și la nivelul locului edem periferic, disconfort de administrare la nivelul pieptului nivel crescut de aspartat aminotransferază, hipercolesterolemie, nivel

Investigații creșterea crescut al enzimei diagnostice alaninaminotransferazei hepatice, nivel crescut al hiperpotasemie proteinei C reactive, nivel crescut al transaminazelor, nivel crescut al colesterolului în sânge

În studiul de fază III OPTIMUM (vezi pct. 5.1), bradicardia a apărut la inițierea tratamentului (bradicardie sinusală/RC mai mic de 50 bpm la EKG în ziua 1) la 5,8% dintre pacienții tratați cu ponesimod comparativ cu 1,6% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă 14 mg. Pacienții care au avut bradicardie au fost, în general, asimptomatici. Bradicardia s-a rezolvat la toți pacienții fără intervenție și nu a necesitat întreruperea tratamentului cu ponesimod. În ziua 1, 3 pacienți tratați cu ponesimod au avut un RC post-doză mai mic sau egal cu 40 bpm, fără simptome; toți pacienții aveau RC mai mic de 55 bpm la momentul inițial.

Inițierea tratamentului cu ponesimod a fost asociată cu întârzieri tranzitorii în conducția AV care urmează un model temporal similar scăderii RC observate în timpul titrării dozei. Întârzierile în conducția AV s-au manifestat sub formă de bloc AV de gradul întâi (interval PR prelungit la EKG), care a apărut la 3,4% dintre pacienții tratați cu ponesimod și la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg în studiul OPTIMUM. Nu au fost observate cazuri de bloc AV de gradul doi Mobitz tip I (Wenckebach) în studiul OPTIMUM. Valorile în afara normalului ale conducției au fost, de obicei, tranzitorii, s-au rezolvat în mai puțin de 24 de ore fără intervenție și nu au necesitat întreruperea tratamentului cu ponesimod.

În studiul de fază III OPTIMUM (vezi pct. 5.1), rata globală a infecțiilor a fost comparabilă între pacienții tratați cu ponesimod și cei cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg (54.2% și, respectiv, 52,1%). Nazofaringita și infecțiile virale au fost mai frecvente în rândul pacienților tratați cu ponesimod. Infecțiile grave sau severe au apărut la o rată de 1,6% la pacienții tratați cu ponesimod comparativ cu 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg.

În studiul OPTIMUM, rata infecțiilor herpetice nu a fost diferită între pacienții tratați cu ponesimod și cei cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg (4,8%).

În studiul OPTIMUM, 3,2% dintre pacienții tratați cu ponesimod comparativ cu niciunul dintre cei cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg, au prezentat un număr al limfocitelor mai mic de 0,2 × 109/l, valorile revenind, în general, la niveluri peste 0,2 × 109/l pe durata cât au rămas sub tratament cu ponesimod.

În studiul OPTIMUM, edemul macular a fost raportat la 1,1% dintre pacienții tratați cu ponesimod comparativ cu niciunul dintre cei cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg.

În studiul OPTIMUM, ALT a crescut până la de trei și de cinci ori peste limita superioară a normalului (LSN) la 17,3% și, respectiv, 4,6% dintre pacienții tratați cu ponesimod, comparativ cu 8,3% și, respectiv, 2,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg. ALT a crescut de opt ori peste LSN la pacienții tratați cu ponesimod comparativ cu 2,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg. Majoritatea creșterilor au apărut la mai puțin de 6 sau 12 luni de la inițierea tratamentului. Nivelurile ALT au revenit la normal după întreruperea tratamentului cu ponesimod. Majoritatea cazurilor de creștere a ALT ≥ 3×LSN s-au rezolvat sub tratament continuu cu ponesimod iar restul cazurilor s-au rezolvat odată cu întreruperea tratamentului. În studiile clinice, tratamentul cu ponesimod a fost întrerupt dacă valorile au crescut mai mult de 3 ori și pacientul a prezentat simptome legate de disfuncția hepatică.

La pacienții cu tratați cu ponesimod au fost observate scăderi dependente de doză ale volumului expirator timp de 1 secundă (VEF1) (vezi pct. 4.4). În studiul OPTIMUM, o proporție mai mare de pacienți tratați cu ponesimod (19,4%) au prezentat o scădere mai mare de 20% față de momentul inițial a valorii VEF1 procentuale anticipate comparativ cu 10,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg. Scăderea față de momentul inițial a valorii VEF1 procentuale anticipate la 2 ani a fost de 8,3 la pacienții tratați cu ponesimod comparativ cu 4,4% la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg. Modificările valorilor de VEF1 și DLCO par a fi parțial reversibile după întreruperea tratamentului. În studiul OPTIMUM, 7 pacienți au întrerupt tratamentul cu ponesimod din cauza evenimentelor adverse pulmonare (dispnee). Ponesimod a fost testat la pacienții cu SM cu astm ușor până la moderat sau cu boală pulmonară obstructiv cronică. Modificările valorii VEF1 au fost similare în acest subgrup comparativ cu subgrupul de pacienți fără tulburări pulmonare la momentul inițial.

În studiul OPTIMUM, pacienții tratați cu ponesimod au prezentat o creștere medie de 2,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice și de 2,8 mmHg a tensiunii arteriale diastolice comparativ cu 2,8 mmHg și, respectiv, 3,1 mmHg. la pacienții tratați cu teriflunomidă 14 mg. O creștere a tensiunii arteriale asociată cu ponesimod a fost depistată pentru prima dată după aproximativ 1 lună de la inițierea tratamentului și a persistat odată cu continuarea tratamentului. Valorile tensiunii arteriale după tratamentului indică reversibilitate. Hipertensiunea arterială a fost raportată ca reacție adversă la 10,1% dintre pacienții tratați cu ponesimod și la 9,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg.

În studiul OPTIMUM, au fost raportate un caz de melanom malign și două cazuri de carcinom bazocelular (0,4%) la pacienții tratați cu ponesimod comparativ cu un caz de carcinom bazocelular (0,2%) la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă 14 mg. Un risc crescut de malignități cutanate a fost raportat în asociere cu un alt modulator al receptorului S1P.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice suspiciune de reacție adversă prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

La pacienții care au luat supradoze de ponesimod, mai ales la inițierea/reinițierea tratamentului, este importantă observarea semnelor și a simptomelor de bradicardie, precum și a blocurilor de conducție

AV, ceea ce poate include monitorizarea peste noapte. Sunt necesare măsurători periodice ale pulsului și tensiunii arteriale și trebuie efectuat EKG (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Nu există antidot specific pentru ponesimod. Nici dializa, nici schimbul de plasmă nu ar determina o eliminare semnificativă a ponesimodului din organism. Scăderea ritmului cardiac indusă de ponesimod poate fi remediată cu ajutorul atropinei.

În cazul unei supradoze, tratamentul cu ponesimod trebuie întrerupt, iar tratamentul de susținere general trebuie administrat până la diminuarea sau rezolvarea toxicității clinice. Este recomandabil să fie contactat un centru local de toxicologie pentru a obține cele mai recente recomandări cu privire la abordarea terapeutică a unei supradoze.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente imunosupresive, imunosupresive selective, codul ATC:

L04AE04

Ponesimod este un modulator al receptorului sfingozinei 1-fosfat (S1P). Ponesimod se leagă cu un grad înalt de afinitate la receptorul 1 al S1P localizat pe limfocite.

Ponesimod blochează capacitatea limfocitelor de a evada din ganglionii limfatici reducând numărul de limfocite din sângele periferic. Mecanismele prin care ponesimod își exercită efectele terapeutice în scleroza multiplă pot implica reducerea migrării limfocitelor în sistemul nervos central.

La voluntarii sănătoși, ponesimod induce o scădere dependentă de doză a numărului de limfocite în sângele periferic de la o singură doză de 5 mg în sus, cea mai mare scădere fiind observată la 6 ore după administrarea dozei, cauzată de sechestrarea reversibilă a limfocitelor în țesuturile limfoide.

După 7 doze zilnice de 20 mg, cea mai mare scădere a numărului mediu absolut de limfocite a fost până la 26% din numărul inițial (650 celule/µl), observată la 6 ore de la administrare. Celulele B [CD19+] și celulele T [CD3+] din sângele periferic, celulele T-helper [CD3+CD4+] și subseturile de celule T-citotoxice [CD3+CD8+] sunt afectate toate, în timp ce celulele NK nu sunt. Celulele T-helper au fost mai sensibile la efectele ponesimod decât celulele T-citotoxice.

Modelarea farmacocinetică/farmacodinamică indică revenirea numărului de limfocite la intervalul de valori normale la > 90% dintre subiecții sănătoși în mai puțin de 1 săptămână de la oprirea tratamentului. În cadrul programului de dezvoltare, numărul de limfocite din sângele periferic au revenit la intervalul de valori normale în mai puțin de 1 săptămână de la întreruperea tratamentului cu ponesimod.

În studiul OPTIMUM, numărul de limfocite a revenit la intervalul de valori normale la 94% dintre pacienți și la valori de peste 0,8 × 109 celule/l la 99% dintre pacienți la prima vizită de urmărire programată (ziua 15) odată cu întreruperea tratamentului cu ponesimod.

Ponesimod cauzează o scădere dependentă de doză a RC și întârzieri în conducția după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Scăderile RC au atins un platou la doze mai mari sau egale cu 40 mg, iar evenimentele de bradiaritmie (blocuri AV) au fost depistate cu o incidență mai mare sub tratament cu ponesimod comparativ cu placebo. Acest efect începe în mai puțin de o oră de la administrare și ajunge la nivelul maxim la 2-4 ore după doză, ritmul cardiac revenind la valorile anterioare administrării în cel mult 4-5 ore după doză în ziua 1, iar efectul se diminuează odată cu administrarea repetată, ceea ce indică toleranță.

Odată cu titrarea ascendentă treptată a ponesimod, scăderea RC este mai puțin pronunțată și nu s-a observat niciun bloc AV de gradul doi Mobitz tip II sau de grad mai mare.

Scăderea RC indusă de ponesimod poate fi remediată cu ajutorul atropinei.

Într-un studiu amănunțit privind dozele supraterapeutice de 40 mg și 100 mg (de 2 și, respectiv, 5 ori doza de întreținere recomandată) de ponesimod la starea de echilibru, tratamentul a condus la o prelungire ușoară a intervalului QT corectat individual (QTcI), limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) bilateral de 90% fiind de 11,3 ms (40 mg) și 14,0 ms (100 mg). Nu a existat niciun semnal constant de creștere a incidenței deviațiilor extreme ale QTcI asociate cu tratamentul cu ponesimod, nici sub formă de valori absolute, nici sub formă de modificare față de momentul inițial.

Pe baza relației concentrație-efect, nu este așteptat niciun efect clinic relevant asupra intervalului QT pentru doza terapeutică de 20 mg (vezi pct. 4.4).

La subiecții tratați cu ponesimod au fost observate scăderi dependente de doză ale volumului expirator timp de 1 secundă și au fost mai mari decât la subiecții care luau placebo (vezi pct. 4.8).

Eficacitatea ponesimod a fost evaluată în studiul de Fază 3 OPTIMUM, un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, pe grupuri paralele, de superioritate, controlat activ efectuat la pacienți cu SM recidivantă (SMR) tratați timp de 108 săptămâni. Studiul a inclus pacienți cu evoluție recidivantă a SM de la debut (SMRR sau SMPS cu recidive suprapuse) și un scor pe scala stării extinse a dizabilității (Expanded Disability Status Scale, EDSS) de 0 până la 5,5, care avuseseră cel puțin o recidivă în ultimul an sau două recidive în ultimii doi ani sau care avuseseră cel puțin cel puțin o leziune cu acumulare de gadoliniu (Gd+) la IRM cerebral în ultimele 6 luni sau la momentul inițial.

Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie ponesimod o dată pe zi, fie teriflunomidă 14 mg, începând cu o titrare a dozei timp de 14 zile (vezi pct. 4.2). Evaluările neurologice au fost efectuate la fiecare 12 săptămâni, precum și la momentul unei suspiciuni de recidivă. Examinările IRM cerebrale au fost efectuate la momentul inițial și în săptămânile 60 și 108.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost rata anualizată a recidivelor (RAR) de la momentul inițial până la sfârșitul studiului (SS). Secvența ierarhică prespecificată de testare cu ipoteze de rezervă a inclus criteriul final principal de evaluare și următoarele criterii finale secundare de evaluare: numărul cumulat de leziuni active unice combinate [LAUC, definite ca leziuni T1 Gd+ plus leziuni T2 noi sau în curs de lărgire (fără a număra de două ori leziunile)] de la momentul inițial până în Săptămâna 108; intervalul de timp până la acumularea confirmată a dizabilității (ACD) la 12 săptămâni de la momentul inițial până la SS și intervalul de timp până la ACD la 24 săptămâni de la momentul inițial până la SS. ACD la 12 săptămâni a fost definită ca o creștere a EDSS de cel puțin 1,5 la subiecții cu scor EDSS 0 la momentul inițial sau o creștere a EDSS de cel puțin 1,0 la subiecții cu scor EDSS între 1,0 și 5,0 la momentul inițial sau o creștere a EDSS de cel puțin 0,5 la subiecții cu scor EDSS ≥ 5,5 la momentul inițial, creștere confirmată după 12 săptămâni.

În studiul OPTIMUM, 1133 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie ponesimod (N=567), fie teriflunomidă 14 mg (N=566); 86,4% dintre pacienții tratați cu ponesimod și 87,5% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă 14 mg au finalizat studiul conform protocolului.

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost echilibrate între grupurile de tratament. La momentul inițial, vârsta medie a pacienților a fost de 37 de ani (deviație standard 8,74), 97% erau caucazieni și 65% erau femei. Durata medie a bolii a fost 7,6 ani, numărul mediu al recidivelor din anul anterior a fost 1,3, iar scorul EDSS mediu a fost 2,6; 57% dintre pacienți nu fuseseră tratați anterior cu niciun tratament modificator de boală (TMB) pentru SM. La momentul inițial, 40% dintre pacienții tratați cu ponesimod au avut una sau mai multe leziuni T1 Gd+ la IRM cerebral (media 1,9).

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3. Analiza grupurilor de pacienți cu niveluri diferite ale activității bolii la momentul inițial, inclusiv cu boală activă și foarte activă, a demonstrat că eficacitatea ponesimod asupra criteriilor finale principale și secundare de evaluare a fost constantă în rândul populației globale.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea din studiul OPTIMUM Ponesimod 20 mg Teriflunomidă 14 mg

Criteriu final clinic de evaluare N = 567 N = 566

Criteriu final principal de evaluare

Rata anualizată medie a recăderilora 0,202 0,290

Scăderea ratei relative 30,5% (p = 0,0003)* (LÎ 95%: 15,2%, 43,0%)

Pacienți cu cel puțin o recidivă confirmată 29,3% 39,4%

Criterii finale secundare de evaluare

Acumulare confirmată a dizabilității (ACD)b N = 567 N = 566

Paciențib cu ACD la 12 săptămâni 10,8% 13,2%

Scăderea riscului relativc 17% (p = 0,2939) (LÎ 95%: -18%, 42%)

Paciențib cu ACD la 24 de săptămâni 8,7% 10,5%

Scăderea riscului relativc 16% (p = 0,3720) (LÎ 95%: -24%, 43%)

Criterii finale de evaluare IRM

Număr cumulat de leziuni active unice combinate (LAUC) N = 539 N = 536

Număr mediu de LAUC pe and 1,41 3,16

Scădere relativă 56% (p < 0,0001)* (LÎ 95%: 45,8%, 63,6%)

Toate analizele de eficacitate au la bază setul complet de analiză (SCA), care include toți pacienții randomizați. 'N' se referă la numărul de pacienți incluși în analiza fiecărui criteriu final de evaluare per grupă de tratament. a Definită ca recidive confirmate pe an până la sfârșitul studiului {modelul regresiei binomiale negative cu variabile de stratificare [EDSS ≤ 3,5 comparativ cu EDSS > 3,5; TMB cu 2 ani înainte de randomizare (Da/Nu)] și numărul de recidive din anul anterior intrării în studiu (< = 1, > = 2) drept covariabile} b Bazat pe intervalul de timp până la primul eveniment de ACD la 12 săptămâni/24 de săptămâni până la sfârșitul studiului (estimări Kaplan-Meier în Săptămâna 108) c Definită ca intervalul de timp până la ACD la 12 săptămâni/24 de săptămâni de la momentul inițial până la sfârșitul studiului (modelul Cox stratificat de riscuri proporționale, valoarea p pe baza testului stratificat log rank). Două metode de comparație indirectă planificate în prealabil au demonstrat un efect clinic relevant solid al ponesimod comparativ cu placebo asupra intervalului de timp până la prima ACD la 12 săptămâni, abordarea de tip comparație indirectă ajustată prin corelare (Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC) a arătat că ponesimod a redus ACD la 12 săptămâni cu 40% comparativ cu placebo [risc relativ: 0,60 (IÎ 95%: 0,34, 1.05)] iar meta-analiza bazată pe modele (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) a arătat că ponesimod a redus riscul de ACD la 12 săptămâni cu 39% comparativ cu placebo [risc relativ: 0,61 (LÎ 95%: 0,47,-0,80)].

d Definit ca leziuni noi T1 Gd+ plus leziuni T2 noi sau în curs de lărgire [fără a număra leziunile de două ori] pe an de la momentul inițial până la Săptămâna 108 [modelul regresiei binomiale negative cu factori de stratificare și leziuni

T1 Gd+ (prezente/absente) la momentul inițial drept covariabile]

* Statistic semnificativ conform strategiei predefinite de testare a multiplicității, LÎ: limite de încredere

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ponvory la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica ponesimod este similară la subiecții sănătoși și la subiecții cu scleroză multiplă.

Profilul farmacocinetic al ponesimod a demonstrat un nivel 'redus până la moderat” de variabilitate inter-subiect, aproximativ 6% - 33% și variabilitate 'redusă” intra-subiect, aproximativ 12% - 20%.

Interval de timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime a ponesimod este de 2-4 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze de 10 mg este de 83,8%.

Alimentele nu au un efect clinic relevant asupra farmacocineticii ponesimod, prin urmare ponesimod poate fi luat în timpul mesei sau între mese.

După administrarea intravenoasă la subiecții sănătoși, volumul distribuției ponesimod la starea de echilibru este de 160 l.

Ponesimod se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (> 99%) și este distribuit în principal (78,5%) în fracția plasmatică a sângelui integral. Studiile efectuate la animale arată că ponesimod traversează rapid bariera hematoencefalică.

Cu toate că ponesimod nemodificat a fost principala componentă circulantă în plasmă, ponesimod este metabolizat extensiv înainte de excreție la om. De asemenea, în plasma umană au fost identificați doi metaboliți circulanți inactivi, M12 și M13. M13 reprezintă aproximativ 20%, iar M12 6% din totalul expunerii legate de medicament. Ambii metaboliți sunt inactivi la receptorii S1P în concentrațiile atinse cu dozele terapeutice de ponesimod.

Studiile in vitro în care au fost folosite preparate din ficat uman indică faptul că metabolizarea ponesimod se produce prin multe sisteme enzimatice distincte, inclusiv prin multiple enzime oxidante

CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A și CYP4F12), UGT (în principal, UGT1A1 și

UGT2B7) și non-CYP450, niciuna dintre aceste enzime neavând o contribuție majoră individuală.

Cercetările in vitro indică faptul că, în doza terapeutică de 20 mg administrată o dată pe zi, ponesimod și metabolitul său M13 nu prezintă un potențial clinic relevant de interacțiune între medicamente pentru enzimele CYP sau UGT sau pentru transportori.

După o singură administrare intravenoasă, clearance-ul total al ponesimod este 3,8 l/oră. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de aproximativ 33 de ore.

După o singură administrare pe cale orală de 14C-ponesimod, între 57% și 80% din doză a fost recuperat în materiile fecale (16% sub formă de ponesimod nemodificat) și între 10% și 18% în urină (fără ponesimod nemodificat).

După administrarea orală de ponesimod, Cmax și ASC au crescut aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (1-75 mg). Nivelurile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2,0 până la 2,6 mai mari decât cele asociate unei singure doze și sunt atinse după 4 zile de administrare a dozei de întreținere de ponesimod.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La subiecții adulți cu insuficiență renală moderată sau severă [clearance-ul estimat al creatininei (CrCl) determinat cu ajutorul formulei Cockroft-Gault între 30 și 59 ml/min. pentru forma moderată și < 30 ml/min. pentru forma severă], nu au existat modificări semnificative ale Cmax și ASC ale ponesimod comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (CrCl > 90 ml/min.). Nu a fost studiat efectul dializei asupra farmacocineticii ponesimod. Datorită legării în mare proporție a ponesimod de proteinele plasmatice (peste 99%), nu se așteaptă ca dializa să modifice concentrația totală și concentrația ponesimod nelegat și nu sunt anticipate ajustări de doze pe baza acestor aspecte.

La subiecții adulți fără SM cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasificarea Child-

Pugh clasa A și B și, respectiv, clasa C, N=8 pentru fiecare categorie) valoarea ASC0-∞ a ponesimod a fost de 1,3-, 2,0- și, respectiv, 3,1 ori crescute comparativ cu subiecții sănătoși. Pe baza evaluării farmacocinetice a populației dintr-un grup mai mare de subiecți (N=1245), inclusiv a 55 de subiecți fără SM cu insuficiență hepatică ușoară (clasificați pe baza criteriilor Institutului Național pentru

Cancer - Grupul de lucru pentru organe disfuncționale (National Cancer Institute - Organ

Dysfunction Working Group)), a fost estimată o creștere a ASC0-∞ a ponesimod de 1,1 ori, comparativ cu subiecții cu funcționare hepatică normală.

Ponesimod este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, deoarece riscul de reacții adverse poate fi mai mare.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A) nu este necesară ajustarea dozei.

Rezultatele dintr-o analiză a farmacocineticii populaționale au indicat că vârsta (interval: 17-65 de ani) nu influențează semnificativ farmacocinetica ponesimod. Ponesimod nu a fost investigat la populația în vârstă (>65 de ani).

Sexul nu are nicio influență clinic semnificativă asupra farmacocineticii ponesimod.

Nu au fost observate diferențe farmacocinetice clinic relevante între subiecții japonezi și cei caucazieni sau între cei de culoare și cei albi.

La nivelul plămânului, au fost observate histiocitoză pulmonară adaptativă tranzitorie și creștere în greutate a plămânilor la șoareci, șobolani și câini după 4 săptămâni de administrare a ponesimod, însă acestea nu mai erau prezente sau erau mai puțin pronunțate după 13-52 de săptămâni de administrare.

În studiile privind toxicitatea efectuate la șobolan și câine, cu durata de 4 săptămâni au fost identificate niveluri de reacții adverse neobservate (NOAEL), asociate cu valori ale Cmax și ASC0-24 similare sau inferioare expunerilor sistemice umane după administrarea dozei recomandate pentru om (DRO) de 20 mg/zi.

La câine, leziunile arteriale observate la nivelul inimii au fost secundare față de modificările hemodinamice. Câinele este cunoscut ca fiind deosebit de sensibil la modificările hemodinamice de la nivelul inimii, iar toxicitatea asociată poate fi specifică speciei și nu un factor predictiv de risc la om.

Comparativ cu expunerile sistemice umane la DRO de 20 mg/zi, NOAEL la câine a fost de 4,3 și 6,2 ori mai mare decât acestea, pe baza valorilor ASC0-24 și, respectiv, Cmax.

Ponesimod nu a relevat potențial genotoxic la analizele in vitro și in vivo.

Studiile privind carcinogenicitatea orală a ponesimod au fost efectuate la șoareci și șobolani timp de până la 2 ani. La șobolani, nu au fost observate leziuni neoplazice până la cea mai mare doză testată, corespunzând unei expuneri plasmatice a ponesimod (ASC), care este de 18,7 ori mai mare decât cea observată la om la DRO de 20 mg. La șoareci, ponesimod a crescut incidența totală combinată a hemangiosarcomului și a hemangiomului la toți bărbații tratați și femeile cu doză mare. Cea mai mică doză testată la femei este nivelul efectului neobservat (NOEL) pentru carcinogeneză, iar AUC0-24 este de 2,4 ori mai mare decât expunerile sistemice la om la DRO de 20 mg.

Ponesimod nu are niciun efect asupra fertilității la masculii și femelele șobolan la expuneri plasmatice (ASC) care sunt de aproximativ 18 și 31 de ori (pentru masculi și, respectiv, femele) mai mari decât la om la DRO de 20 mg/zi.

Atunci când ponesimod a fost administrat oral la femelele gestante de șobolan în timpul perioadei de organogeneză, supraviețuirea embriofetală, creșterea și dezvoltarea morfologică au fost compromise sever. De asemenea, au fost observate efecte teratogene cu anomalii scheletice și viscerale majore.

Atunci când ponesimod a fost administrat oral la femelele gestante de iepure în timpul perioadei de organogeneză, au fost observate o ușoară creștere a pierderilor post-implant și a rezultatelor fetale (viscerale și scheletice). Expunerea plasmatică (ASC) la șoareci și iepuri la NOAEL (1 mg/kg/zi la ambele specii) este mai mică decât la oameni la DRO de 20 mg/zi.

Atunci când ponesimod a fost administrat oral la femelele de șobolan în timpul sarcinii și al alăptării, au fost observate un nivel scăzut de supraviețuire a puilor și creșterea în greutate, precum și întârzierea maturizării sexuale la pui la cea mai mare doză testată. Fertilitatea femelelor F1 a fost redusă.

Valoarea ASC0-24 la NOAEL de 10 mg/kg/zi este de 1,2 până la 1,5 ori mai mare decât la om la DRO de 20 mg/zi. Ponesimod a fost prezent în plasma puilor F1, ceea ce indică expunerea din laptele de la femela care alăptează.

Croscarmeloză de sodiu

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Povidonă K30

Siliciu coloidal anhidru

Lauril-sulfatul de sodiu

Hipromeloză 2910

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350

Dioxid de titan

Triacetin

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blisterul din alu/alu cu desicant constă într-o folie de aluminiu laminată la rece cu desicant integrat și o folie pentru închidere perforabilă.

Pachet pentru inițierea tratamentului

Fiecare ambalaj cu blistere cu 14 comprimate filmate pentru o schemă de tratament de 2 săptămâni conține: 2 comprimate filmate de 2 mg 2 comprimate filmate de 3 mg 2 comprimate filmate de 4 mg 1 comprimat filmat de 5 mg 1 comprimat filmat de 6 mg 1 comprimat filmat de 7 mg 1 comprimat filmat de 8 mg 1 comprimat filmat de 9 mg 3 comprimate filmate de 10 mg

Ponvory 20 mg comprimate filmate (pachet pentru întreținere)

Cutie cu 28 de comprimate filmate sau ambalaj multiplu care conține 84 (3 cutii a câte 28) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

LABORATOIRES JUVISE PHARMACEUTICALS 149 Boulevard Bataille de Stalingrad 69100 Villeurbanne

Franţa

EU/1/21/1550/001

EU/1/21/1550/002

EU/1/21/1550/003

Data primei autorizări: 19 mai 2021