PONVORY 20mg tablets merkblatt medikamente

Ponvory 2 mg Filmtabletten

Ponvory 3 mg Filmtabletten

Ponvory 4 mg Filmtabletten

Ponvory 5 mg Filmtabletten

Ponvory 6 mg Filmtabletten

Ponvory 7 mg Filmtabletten

Ponvory 8 mg Filmtabletten

Ponvory 9 mg Filmtabletten

Ponvory 10 mg Filmtabletten

Ponvory 20 mg Filmtabletten

Ponvory 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 23 mg Lactose.

Ponvory 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 22 mg Lactose.

Ponvory 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 21 mg Lactose.

Ponvory 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 118 mg Lactose.

Ponvory 6 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 6 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 117 mg Lactose.

Ponvory 7 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 7 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 117 mg Lactose.

Ponvory 8 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 8 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 116 mg Lactose.

Ponvory 9 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 9 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 115 mg Lactose.

Ponvory 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 114 mg Lactose.

Ponvory 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Ponesimod

Jede Tablette enthält 104 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Ponvory 2 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 5 mm mit einer '2' auf der einen

Seite und einem Bogen auf der anderen Seite.

Ponvory 3 mg Filmtabletten

Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 5 mm mit einer '3' auf der einen

Seite und einem Bogen auf der anderen Seite.

Ponvory 4 mg Filmtabletten

Violette, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 5 mm mit einer '4' auf der einen

Seite und einem Bogen auf der anderen Seite.

Ponvory 5 mg Filmtabletten

Grüne, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,6 mm mit einer '5' auf dereinen Seite und einem Bogen und einem 'A“ auf der anderen Seite.

Ponvory 6 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,6 mm mit einer '6' auf dereinen Seite und einem Bogen und einem 'A“ auf der anderen Seite.

Ponvory 7 mg Filmtabletten

Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,6 mm mit einer '7' auf der einen

Seite und einem Bogen und einem 'A“ auf der anderen Seite.

Ponvory 8 mg Filmtabletten

Violette, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,6 mm mit einer '8' auf dereinen Seite und einem Bogen und einem 'A“ auf der anderen Seite.

Ponvory 9 mg Filmtabletten

Braune, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,6 mm mit einer '9' auf dereinen Seite und einem Bogen und einem 'A“ auf der anderen Seite.

Ponvory 10 mg Filmtabletten

Orangefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,6 mm mit einer '10'auf der einen Seite und einem Bogen und einem 'A“ auf der anderen Seite.

Ponvory 20 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,6 mm mit einer '20' auf dereinen Seite und einem Bogen und einem 'A“ auf der anderen Seite.

Ponvory ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose(RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen

Sklerose eingeleitet werden.

Beginn der Behandlung

Die Behandlung muss mit der 14-Tage-Packung zur Einleitung der Behandlung eingeleitet werden(siehe Abschnitt 6.5). Die Behandlung beginnt mit Einnahme einer 2 mg Tablette einmal täglich an

Tag 1; die Dosissteigerung erfolgt nach dem in Tabelle 1 dargestellten Titrationsschema.

Tabelle 1: Dosistitrationsschema

Behandlungstag Tagesdosis

Tage 1 und 2 2 mg

Tage 3 und 4 3 mg

Tage 5 und 6 4 mg

Tag 7 5 mg

Tag 8 6 mg

Tag 9 7 mg

Tag 10 8 mg

Tag 11 9 mg

Tage 12, 13 und 14 10 mg

Wenn die Dosistitration unterbrochen wird, sind die Anweisungen für eine versäumte Dosis zubefolgen (siehe auch Abschnitt 4.2, 'Erneuter Beginn der Therapie nach einer

Behandlungsunterbrechung während der Titrations- oder der Erhaltungsphase“).

Nach Abschluss der Dosistitration (siehe auch Abschnitt 4.2, Beginn der Behandlung) beträgt dieempfohlene Erhaltungsdosis von Ponvory eine 20 mg Tablette, die einmal täglich eingenommen wird.

Erneuter Beginn der Therapie nach einer Behandlungsunterbrechung während der Titrations- oderder Erhaltungsphase

- wenn weniger als 4 aufeinanderfolgende Dosen versäumt wurden, muss die Behandlung mit derersten versäumten Dosis wieder aufgenommen werden;

- wenn 4 oder mehr aufeinanderfolgende Dosen versäumt wurden, muss die Behandlung mit

Tag 1 (2 mg) des Titrationsschemas (neue Packung zur Einleitung der Behandlung) erneutbegonnen werden.

Es wird die gleiche Überwachung der Erstdosis wie zu Behandlungsbeginn empfohlen, wenn 4 odermehr aufeinanderfolgende Dosen von Ponesimod während der Titrations- oder Erhaltungsphaseversäumt wurden.

In die klinischen Studien mit Ponesimod wurden keine Patienten im Alter von 65 Jahren und ältereingeschlossen. Ponesimod sollte bei Patienten ab 65 Jahren aufgrund fehlender Daten zur Sicherheitund Wirksamkeit mit Vorsicht verordnet werden.

Basierend auf den klinisch-pharmakologischen Studien ist bei Patienten mit leichten bis schweren

Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ponvory ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klassen B bzw. C) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ponvory bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ponesimod sollte einmal täglich eingenommen werden. Ponesimod kann mit oder ohne Nahrungeingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Immunsupprimierter Zustand (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris,einen Apoplex, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte

Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erforderlich machte, hatten oder eine

Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association (NYHA) haben.

- Patienten mit Vorliegen eines AV-Blocks 2. Grades vom Mobitz-Typ II, AV-Block 3. Gradesoder eines Sick-Sinus-Syndroms, es sei denn, der Patient hat einen funktionstüchtigen

Herzschrittmacher (siehe Abschnitt 4.4).

- Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen.

- Aktive maligne Erkrankungen.

- Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B bzw. C).

- Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Bradyarrhythmie

Beginn der Therapie mit Ponesimod

Vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod ist bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG)durchzuführen, um festzustellen, ob Erregungsleitungsstörungen bestehen. Bei Patienten mitbestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung der Erstdosis empfohlen (siehe unten).

Zu Behandlungsbeginn mit Ponesimod kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenzund zu einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung kommen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Daher muss ein Titrationsschema angewendet werden, um die Erhaltungsdosis von Ponesimod(20 mg) zu erreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Einnahme der Erstdosis von Ponesimod tritt die Abnahme der Herzfrequenz typischerweiseinnerhalb einer Stunde ein und erreicht ihren niedrigsten Wert innerhalb von 2-4 Stunden. Die

Herzfrequenz kehrt in der Regel 4-5 Stunden nach der Einnahme auf den Ausgangswert zurück. Diemittlere Abnahme der Herzfrequenz an Tag 1 der Einnahme (2 mg) betrug 6 Schläge pro Minute. Beider Auftitrierung nach Tag 1 ist die Abnahme der Herzfrequenz weniger deutlich ausgeprägt, wobeinach Tag 3 keine weitere Abnahme der Herzfrequenz nach der Einnahme beobachtet wurde.

Bei Patienten, die gleichzeitig Betablocker erhalten, ist bei Therapiebeginn mit Ponesimod aufgrundder additiven Wirkung auf die Abnahme der Herzfrequenz Vorsicht geboten; vor Behandlungsbeginnmit Ponesimod ist möglicherweise eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit dem

Betablocker erforderlich (siehe folgenden Abschnitt und Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die einen Betablocker in gleichbleibender Dosis erhalten, sollte die Herzfrequenz in

Ruhe vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod untersucht werden. Wenn die Herzfrequenz in Ruheunter Dauerbehandlung mit einem Betablocker > 55 Schläge pro Minute ist, kann mit Ponesimodbegonnen werden. Liegt die Herzfrequenz in der Ruhephase ≤ 55 Schlägen pro Minute, sollte die

Betablocker-Behandlung unterbrochen werden, bis die Ruhefrequenz > 55 Schläge pro Minute beträgt.

Dann kann die Behandlung mit Ponesimod initiiert werden. Die Behandlung mit einem Betablockerkann wieder aufgenommen werden, nachdem Ponesimod auf die angestrebte Erhaltungsdosishochtitriert wurde (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung mit einem Betablocker kann bei Patientenbegonnen werden, die Ponesimod in stabiler Dosis erhalten.

Überwachung der Erstdosis bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen

Da der Behandlungsbeginn mit Ponesimod zu einer Abnahme der Herzfrequenz führen kann, wird bei

Patienten mit Sinusbradykardie [Herzfrequenz ≤ 55 Schläge pro Minute], AV-Block 1. oder 2. Grades(Mobitz Typ I) oder Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Anamnese, die mehr als 6 Monatevor Behandlungsbeginn aufgetreten und in stabilem Zustand sind, eine 4-stündige Überwachung der

Erstdosis empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Erstdosis von Ponesimod ist in einem Umfeld einzunehmen, in dem die Ausstattung zurangemessenen Behandlung einer symptomatischen Bradykardie vorhanden ist. Die Patienten sind für4 Stunden nach der Erstdosis auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie mit mindestensstündlichen Puls- und Blutdruckmessungen zu überwachen. Am Ende der 4-stündigen

Überwachungsphase muss bei diesen Patienten ein EKG aufgezeichnet werden.

Eine zusätzliche Überwachung über 4 Stunden hinaus wird empfohlen, wenn einer der nachfolgenden

Punkte zutrifft (auch wenn keine Symptome vorhanden sind). Die Überwachung soll fortgesetztwerden, bis die Befunde abgeklungen sind:

- Die Herzfrequenz beträgt 4 Stunden nach Gabe der Dosis < 45 Schläge pro Minute.

- Die Herzfrequenz befindet sich 4 Stunden nach Gabe der Dosis auf dem niedrigsten Wert, wasdarauf hindeutet, dass die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herzmöglicherweise noch nicht eingetreten ist.

- Das EKG zeigt 4 Stunden nach Gabe der Dosis einen neu auftretenden AV-Block 2. Gradesoder höher.

Wenn nach Gabe der Dosis eine symptomatische Bradykardie, Bradyarrhythmie oderüberleitungsbedingte Symptome auftreten oder wenn das EKG nach 4 Stunden einen neu auftretenden

AV-Block 2. oder höheren Grades oder einen QTc-Wert von ≥ 500 ms zeigt, ist eine entsprechende

Behandlung einzuleiten, eine kontinuierliche EKG-Überwachung zu beginnen und die Überwachungfortzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind, sofern keine pharmakologische Behandlungerforderlich ist. Ist eine pharmakologische Behandlung erforderlich, ist die Überwachung über Nachtfortzusetzen und die 4-stündige Überwachung nach der 2. Gabe zu wiederholen.

Bei den folgenden Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit Ponesimod der Rat eines

Kardiologen eingeholt werden, um das gesamte Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten und die ambesten geeignete Überwachungsstrategie festzulegen

- Bei Patienten mit deutlicher QT-Verlängerung (QTc > 500 ms) oder solchen, die bereits mit

QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften behandeltwerden (Risiko von Torsades de pointes).

- Bei Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern oder Arrhythmien, die mit Antiarrhythmika der

Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.5).

- Bei Patienten mit instabiler ischämischer Herzerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz,welche mehr als 6 Monate vor Behandlungsbeginn auftrat, Herzstillstand, zerebrovaskuläre

Erkrankung (TIA, Apoplex, welche vor mehr als 6 Monaten vor Behandlungsbeginn auftraten)in der Anamnese und nicht eingestellter Hypertonie wird die Behandlung nicht empfohlen, dadiese Patienten eine Bradykardie schlecht tolerieren können.

- Bei Patienten mit einem AV-Block 2. Grades vom Mobitz-Typ II oder einem AV-Blockhöheren Grades, Sick-Sinus-Syndrom oder sino-atrialem Herzblock in der Anamnese (siehe

Abschnitt 4.3).

- Bei Patienten mit wiederholt auftretenden Synkopen oder symptomatischer Bradykardie in der

Anamnese.

- Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Herzfrequenz senken(z. B. Betablocker, Non-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker - Diltiazem und Verapamil undandere Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken können, wie z. B. Digoxin) (siehe oben und

Abschnitt 4.5), ist die mögliche Notwendigkeit einer Umstellung auf Arzneimittel, die die

Herzfrequenz nicht senken, zu prüfen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittelwährend des Behandlungsbeginns mit Ponesimod kann mit schwerer Bradykardie und

Herzblock einhergehen.

Infektionsrisiko

Ponesimod bewirkt aufgrund einer reversiblen Sequestrierung von Lymphozyten in lymphatischem

Gewebe eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 30-40 % der

Ausgangswerte. Daher kann Ponesimod das Infektionsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Im Zusammenhang mit Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren wurdenlebensbedrohliche und seltene tödliche Infektionen berichtet.

Vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod sollten die Ergebnisse eines kürzlich (d. h. innerhalb von6 Monaten oder nach Beendigung einer vorherigen Therapie) durchgeführten großen Blutbildes mit

Differentialblutbild (einschließlich Lymphozytenzahl) geprüft werden. Auch während der Behandlungwerden Bewertungen des großen Blutbildes in regelmäßigen Abständen empfohlen. Nachgewieseneabsolute Lymphozytenzahlen < 0,2 × 109/L sollten zu einer Unterbrechung der Ponesimod-Therapieführen, bis der Spiegel > 0,8 × 109/L erreicht und eine erneute Einleitung der Ponesimod-Therapie in

Betracht gezogen werden kann.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Ponesimodverschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind wirksame diagnostische undtherapeutische Maßnahmen anzuwenden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Ponesimod sollte in

Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt.

Im klinischen Entwicklungsprogramm waren die pharmakodynamischen Effekte, wie z. B. die

Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb einer Woche nach Absetzen von Ponesimodwieder im Normbereich. In der OPTIMUM-Studie kehrten die peripheren Lymphozytenzahleninnerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Ponesimod in den Normbereich zurück, wobei dies dererste untersuchte Zeitpunkt war. Die Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Infektionsollte nach Absetzen von Ponesimod für 1 bis 2 Wochen fortgesetzt werden (siehe unten und

Abschnitt 4.8).

Herpes-Virusinfektionen

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Ponesimod wurden Fälle von Herpes-

Virusinfektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten ohne ärztlich bestätigte Anamnese für Varizellen (Windpocken) oder ohne Dokumentationeiner vollständigen Impfung gegen das Varizella Zoster Virus (VZV) sollten vor Beginn der

Behandlung auf Antikörper gegen VZV untersucht werden. Bei Patienten mit negativem

Antikörpertest sollte vor Beginn einer Behandlung mit Ponesimod eine vollständige Immunisierungmit einem Varizellen-Impfstoff erfolgen. Der Behandlungsbeginn mit Ponesimod sollte um 4 Wochenaufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann. Siehe untenstehenden

Abschnitt 'Impfungen“.

Kryptokokken-Infektionen

Es wurden Fälle tödlicher Kryptokokken-Meningitis (KM) und disseminierter

Kryptokokken-Infektionen bei anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren berichtet. Im klinischen

Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle von Kryptokokken-Meningitis bei mit Ponesimodbehandelten Patienten berichtet. Ärzte sollen sorgfältig auf klinische Symptome oder Anzeichen der

Kryptokokken-Meningitis achten. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen, die einer

Kryptokokken-Infektion entsprechen, sollen sich einer sofortigen diagnostischen Abklärung und

Behandlung unterziehen. Die Behandlung mit Ponesimod soll ausgesetzt werden, bis eine

Kryptokokken-Infektion ausgeschlossen wurde. Bei Diagnose einer Kryptokokken-Meningitis musseine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des

Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird, die typischerweise nur bei Patienten mitgeschwächtem Immunsystem auftritt und in der Regel zum Tod oder zu schwerer Behinderung führt.

Die typischen mit einer PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis

Wochen fort und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine

Schwerfälligkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen sowie Veränderungen im Denken, des Gedächtnissesund der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können.

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden bei mit Ponesimod behandelten Patienten keine Fällevon PML oder PML-IRIS (Immunrekonstitutionssyndrom, Immune reconstitution inflammatorysyndrome, IRIS) berichtet; es wurde jedoch über PML oder PML-IRIS bei Patienten berichtet, die mit

S1P-Rezeptor-Modulatoren und anderen Therapien der Multiplen Sklerose (MS) behandelt wurden.

PML oder PML-IRIS wurde mit einigen Risikofaktoren in Verbindung gebracht (z. B.immunsupprimierte Patienten, Polytherapie mit Immunsuppressiva).

Ärzte sollen sorgfältig auf klinische Symptome oder Befunde aus der Magnetresonanztomografie(MRT) achten, die auf eine PML hinweisen können. MRT-Befunde können vor klinischen Anzeichenoder Symptomen sichtbar sein. Besteht ein Verdacht auf PML, muss die Behandlung mit Ponesimodausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Bei Bestätigung ist die Behandlung mit

Ponesimod abzubrechen.

IRIS wurde bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, die PMLentwickelten und anschließend die Behandlung abbrachen. IRIS stellt sich als klinische

Verschlechterung des Zustands des Patienten dar, die schnell auftreten kann, zu schwerwiegendenneurologischen Komplikationen oder zum Tod führen kann und oft mit charakteristischen

Veränderungen im MRT verbunden ist. Die Zeit bis zum Auftreten von IRIS lag bei Patienten mit

PML im Allgemeinen innerhalb von vier Monaten nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators. Essollte eine Überwachung der Entwicklung von IRIS und eine angemessene Behandlung der damitverbundenen Entzündung durchgeführt werden.

Vorherige und begleitende Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulierenden oderimmunsuppressiven Therapien

Bei Patienten mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien(einschließlich Kortikosteroiden) oder bei vorheriger Anwendung dieser Arzneimittel in der

Anamnese sollen mögliche unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das Immunsystem vor Beginn der

Behandlung mit Ponesimod berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einer Umstellung von Arzneimitteln mit verlängerter Immunwirkung müssen die Halbwertszeitund die Wirkungsweise dieser Arzneimittel bei Beginn der Behandlung mit Ponesimod berücksichtigtwerden, um unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden und gleichzeitigdas Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren.

Die pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung zeigt, dass die Lymphozytenzahlen beimehr als 90 % der gesunden Probanden innerhalb einer Woche nach Absetzen der Ponesimod-

Therapie in den Normbereich zurückkehrten (siehe Abschnitt 5.1). Im klinischen

Entwicklungsprogramm waren die pharmakodynamischen Effekte, wie z. B. die Senkung derperipheren Lymphozytenzahl, innerhalb einer Woche nach der letzten Dosis wieder im Normbereich.

Die Anwendung von Immunsuppressiva kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystemführen, daher ist bis zu einer Woche nach der letzten Dosis Ponesimod Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.5).

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die

Ponesimod einnehmen, vor. Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der

Ponesimod-Behandlung angewendet werden.

Die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden während Patienten Ponesimodeinnehmen. Wenn die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich ist, muss die

Behandlung mit Ponesimod 1 Woche vor bis 4 Wochen nach einer geplanten Impfung pausiert werden(siehe Abschnitt 4.5).

Makulaödem

Ponesimod erhöht das Risiko für ein Makulaödem (siehe Abschnitt 4.8). Eine augenärztliche

Untersuchung des Augenhintergrundes, einschließlich der Makula, wird bei allen Patienten vor

Behandlungsbeginn und jederzeit erneut dann empfohlen, sobald ein Patient während der Behandlungmit Ponesimod von einer Veränderung des Sehvermögens berichtet.

In der klinischen Studie, in der Patienten mit allen Dosierungen von Ponesimod behandelt wurden, lagdie Rate für ein Makulaödem bei 0,7 %; die Mehrheit der Patienten wies vorbestehende

Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen auf. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten6 Therapiemonate auf.

Eine Therapie mit Ponesimod darf bei Patienten mit Makulaödem erst nach dessen Abklingenbegonnen werden.

Die Weiterführung der Ponesimod-Therapie bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht.

Patienten, die sich mit Symptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen ophthalmologischuntersucht werden und bei Bestätigung muss die Behandlung mit Ponesimod abgesetzt werden. Die

Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Ponesimod nach der Abheilungmuss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Makulaödem bei Patienten mit Uveitis oder Diabetes mellitus in der Anamnese

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risikofür Makulaödeme während der Therapie mit S1P-Rezeptor-Modulatoren. Daher muss bei diesen

Patienten vor Beginn der Behandlung mit Ponesimod eine Untersuchung des Augenhintergrunds,einschließlich der Makula, durchgeführt werden und während der Therapie regelmäßige

Nachuntersuchungen erfolgen.

Auswirkungen auf die Atemwege

Bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurden dosisabhängige Verminderungen des forciertenexspiratorischen Volumens über eine Sekunde (FEV1) und Verminderungen der

Diffusions-Lungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet, die meist im ersten Monat nach

Behandlungsbeginn auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die mit der Ponesimod-Behandlung verbundenen

Atemwegssymptome können durch die Anwendung eines kurzwirksamen Beta-2-Agonisten behobenwerden.

Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver

Lungenerkrankung muss Ponesimod mit Vorsicht angewendet werden. Wenn klinisch angezeigt, sollwährend der Therapie mit Ponesimod eine Spirometrie zur Beurteilung der Atemfunktiondurchgeführt werden.

Bei mit Ponesimod behandelten Patienten können Erhöhungen der Transaminasen auftreten (siehe

Abschnitt 4.8). Vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod müssen die aktuellen (d. h. innerhalbder letzten 6 Monate) Transaminasen- und Bilirubinwerte geprüft werden.

Patienten, die während der Behandlung mit Ponesimod Symptome entwickeln, welche auf eine

Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen,

Fatigue, Anorexie, Hautausschlag mit Eosinophilie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin, müssen auf

Hepatotoxizität überwacht werden. Ponesimod ist abzusetzen, wenn eine wesentliche

Leberschädigung nachgewiesen wird (z. B. übersteigt der Wert der ALT (Alanin-Aminotransferase)das 3-fache der oberen Normgrenze und das Gesamtbilirubin das 2-fache der oberen Normgrenze).

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankungeinem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Ponesimodunterliegen, ist bei der Anwendung von Ponesimod bei Patienten mit einer klinisch relevanten

Lebererkrankung in der Anamnese Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurde ein leichter, reversibler Anstieg des Blutdrucks(mittlere Änderung weniger als 3 mmHg) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck solltewährend der Behandlung mit Ponesimod regelmäßig überwacht und entsprechend eingestellt werden.

Kutane Neoplasien

Da ein potenzielles Risiko für Hautmalignome besteht (siehe Abschnitt 4.8), sollen mit Ponesimodbehandelte Patienten vor einer ungeschützten Exposition gegenüber Sonnenlicht gewarnt werden. Beidiesen Patienten darf keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder eine PUVA(Psoralen Plus UV-A)-Photochemotherapie durchgeführt werden.

Ausgehend von tierexperimentellen Studien kann Ponesimod fetale Schäden verursachen. Währendder Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden, ist Ponesimod wegen des Risikos für den Fötus kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6). Vor Behandlungsbeginn muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives

Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen (siehe Abschnitt 4.6). Da es etwa eine Woche dauert,bis Ponesimod aus dem Körper ausgeschieden ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter einezuverlässige Empfängnisverhütungsmethode während und für eine Woche nach der Beendigung der

Behandlung mit Ponesimod anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Bei Patienten, die einen S1P-Rezeptor-Modulator erhalten, wurden seltene Fälle eines posteriorenreversiblen Enzephalopathiesyndroms berichtet. Derartige Ereignisse wurden bei mit Ponesimodbehandelten Patienten im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms nicht berichtet. Sollteallerdings ein mit Ponesimod behandelter Patient unerwartete neurologische oder psychiatrische

Symptome/Anzeichen (z. B. kognitive Ausfälle, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oderandere neurologische kortikale Symptome/Anzeichen), die auf einen Anstieg des intrakraniellen

Drucks hindeuten, oder eine zunehmende neurologische Verschlechterung entwickeln, soll der Arztumgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung veranlassen und ein MRT in

Betracht ziehen. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einemischämischen Schlaganfall oder einer Hirnblutung weiterentwickeln. Eine Verzögerung der Diagnoseund Behandlung kann zu dauerhaften neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES ist

Ponesimod abzusetzen.

Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ponesimod

Eine schwere Exazerbation der Erkrankung, einschließlich eines Krankheitsrückfalls, wurde nach

Absetzen eines S1P-Rezeptor-Modulators in seltenen Fällen berichtet. Die Möglichkeit einer schweren

Exazerbation der Erkrankung sollte nach Absetzen der Behandlung mit Ponesimod in Betrachtgezogen werden. Patienten sollten auf eine schwere Exazerbation oder das Wiederauftreten einerhohen Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ponesimod hin überwacht werden, und es soll eineentsprechende Behandlung, wie erforderlich, begonnen werden (siehe oben).

Nach Absetzen von Ponvory im Rahmen einer PML ist die Entwicklung des

Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) zu überwachen (siehe oben).

Ponvory enthält Lactose (siehe Abschnitt 2). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Antineoplastische, immunmodulierende oder immunsuppressive Therapien

Ponesimod wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulierenden oderimmunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung ist wegen des Risikosadditiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach der Anwendung

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Antiarrhythmische Arzneimittel, QT-verlängernde Arzneimittel, Arzneimittel, die die Herzfrequenzsenken können

Ponesimod wurde bei Patienten, die QT-verlängernde Arzneimittel einnehmen, nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.4).

Betablocker

Der negativ chronotrope Effekt einer gleichzeitigen Anwendung von Ponesimod und Propranololwurde in einer eigenen pharmakodynamischen Sicherheitsstudie untersucht. Die Zugabe von

Ponesimod zu Propranolol im Steady-State hat eine additive Wirkung auf die Herzfrequenz.

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen wurde das Auftitrierungsschema von Ponesimod(siehe Abschnitt 4.2) bei Studienteilnehmern angewendet, die Propranolol (80 mg) einmal täglich im

Steady-State erhielten. Im Vergleich zu Ponesimod als Monotherapie führte die Kombination mit

Propranolol nach der Erstdosis von Ponesimod (2 mg) zu einer Abnahme der mittleren stündlichen

Herzfrequenz um 12,4 Schläge pro Minute (90 % KI: -15,6 bis -9,1) und nach der ersten Dosis von

Ponesimod (20 mg) nach der Auftitrierung zu einer Abnahme der mittleren stündlichen Herzfrequenzum 7,4 Schläge pro Minute (90 % KI: -10,9 bis -3,9). Es wurden keine signifikanten Änderungen inder Pharmakokinetik von Ponesimod oder Propranolol beobachtet.

Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Ponesimod und biszu 1 Woche nach Absetzen von Ponesimod verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe kann ein Infektionsrisiko darstellen und sollte daherwährend der Behandlung mit Ponesimod und bis zu einer Woche nach Absetzen der Behandlung mit

Ponesimod vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Ponesimod

Es ist unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren der wichtigsten CYP- oder UGT-Enzymesind, die Pharmakokinetik von Ponesimod beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn Ponesimod gleichzeitig mit starken CYP3A4 und UGT1A1 Induktoren angewendet wird, istkeine Dosis-Anpassung notwendig. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 300 mg zweimaltäglich (ein starker CYP3A4 und UGT1A1 Induktor) im Steady-State verringerte die Cmax von

Ponesimod um 19,6 % und die AUC um 25,7 %. Diese Verringerung ist klinisch nicht relevant.

Ponesimod ist kein Substrat von P-gp-, BCRP-, OATP1B1- oder OATP1B3-Transportern. Es istunwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren dieser Transporter sind, die Pharmakokinetik von

Ponesimod beeinflussen.

Wirkung von Ponesimod auf andere Arzneimittel

Es ist unwahrscheinlich, dass Ponesimod und seine Metaboliten ein klinisch relevantes

Wechselwirkungspotenzial mit CYP- oder UGT-Enzymen oder Transportern aufweisen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Ponesimod mit einem oralen hormonellen Kontrazeptivum (mit1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol) zeigte keine klinisch relevante pharmakokinetische

Wechselwirkung mit Ponesimod. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendungvon Ponesimod die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzt. Es wurden keine Studienzur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten,durchgeführt, jedoch ist ein Effekt von Ponesimod auf die Exposition dieser Kontrazeptiva nicht zuerwarten.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Ponvory ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethodenanwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor dem Behandlungsbeginn mit Ponvory muss bei

Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Frauenmüssen über das mögliche schwerwiegende Risiko für den Fötus und die Notwendigkeit einerzuverlässigen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Ponesimod aufgeklärt werden. Da

Ponesimod nach Beendigung der Behandlung erst nach etwa einer Woche aus dem Körperausgeschieden ist, besteht das potenzielle Risiko für den Fötus möglicherweise fort und Frauenmüssen während dieses Zeitraums eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Spezifische Maßnahmen sind auch in der Checkliste zur Verringerung von Arzneimittel- und

Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe enthalten. Diese Maßnahmen müssen vor der

Verordnung von Ponesimod an Patientinnen und während der Behandlung durchgeführt werden.

Beim Beenden der Ponesimod-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche

Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ponvory ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl keine Datenzur Anwendung von Ponesimod bei Schwangeren vorliegen, haben tierexperimentelle Studien eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Wird eine Frau während der Therapieschwanger, muss Ponesimod sofort abgesetzt werden. Es muss eine medizinische Beratung über dasmit der Behandlung verbundene Risiko schädlicher Auswirkungen auf den Fötus erfolgen (siehe

Abschnitt 5.3) und es müssen Folgeuntersuchungen durchgeführt werden.

Auf der Grundlage klinischer Erfahrungen bei Patienten, die einen anderen S1P-Rezeptor-Modulatorerhalten, ist die Anwendung mit einem erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungenverbunden.

Es ist nicht bekannt, ob Ponesimod oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Eine Studiean laktierenden Ratten deutet auf eine Ausscheidung von Ponesimod in die Milch hin (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ponvory sollwährend der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Die Wirkung von Ponesimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Daten auspräklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Ponesimod mit einem erhöhten Risikoverminderter Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Ponvory hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Nasopharyngitis (19,7 %),erhöhte Alanin-Aminotransferase (17,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (11 %).

Nebenwirkungen, die mit Ponesimod in kontrollierten klinischen Studien und nicht kontrollierten

Verlängerungsstudien berichtet wurden, sind nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den amhäufigsten auftretenden Nebenwirkungen. Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konventiondefiniert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich(SOC)

Infektionen und Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion,parasitäre Infektion der oberen Bronchitis, Grippe, Rhinitis,

Erkrankungen Atemwege Atemwegsinfektion,

Virusinfektion der

Atemwege, Pharyngitis,

Sinusitis, Virusinfektion,

Herpes zoster, Laryngitis,

Pneumonie

Erkrankungen des Lymphopenie,

Blutes und des Lymphozytenzahl erniedrigt

Lymphsystems

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich(SOC)

Psychiatrische Depression, Schlaflosigkeit,

Erkrankungen Angst

Erkrankungen des Schwindelgefühl,

Nervensystems Hypästhesie, Somnolenz,

Migräne, Krampfanfall

Augenerkrankungen Makulaödem

Erkrankungen des Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Bradykardie

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen der Dyspnoe, Husten

Atemwege, des

Brustraums und des

Mediastinums

Erkrankungen des Dyspepsie Mund-

Gastrointestinaltrakts trockenheit

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen, Gelenk-

Bindegewebs- und Arthralgie, Schmerz in einer schwellung

Knochenerkrankungen Extremität, Bänderzerrung

Allgemeine Fatigue, Fieber, periphere

Erkrankungen und Ödeme,

Beschwerden am Brustkorbbeschwerden

Verabreichungsort

Untersuchungen Alaninaminotransferase Aspartataminotransferase Hyper-erhöht erhöht, kaliämie

Hypercholesterinämie,

Leberenzym erhöht,

C-reaktives Protein erhöht,

Transaminasen erhöht,

Cholesterin im Blut erhöht

Bradyarrhythmie

In der Phase-III-Studie OPTIMUM (siehe Abschnitt 5.1) trat eine Bradykardie zu Behandlungsbeginn(Sinusbradykardie/Herzfrequenz < 50 Schläge/min im EKG an Tag 1) bei 5,8 % der mit Ponesimodbehandelten Patienten auf, verglichen mit 1,6 % der Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten.

Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch. Die

Bradykardie klang bei allen Patienten ohne Intervention ab und erforderte kein Absetzen der

Ponesimod-Behandlung. An Tag 1 hatten 3 mit Ponesimod behandelte Patienten eineasymptomatische Herzfrequenz von ≤ 40 Schläge/min nach der Einnahme von Ponesimod; alle3 Patienten hatten Ausgangswerte für die Herzfrequenz von < 55 Schlägen/min.

Der Beginn der Behandlung mit Ponesimod wurde mit vorübergehenden

AV-Überleitungsverzögerungen in Zusammenhang gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Musterfolgen wie die beobachtete Abnahme der Herzfrequenz während der Dosistitration. Die

AV-Überleitungsverzögerungen manifestierten sich als AV-Block 1. Grades (verlängertes

PR-Intervall im EKG), welcher bei 3,4 % der mit Ponesimod behandelten Patienten und bei 1,2 % der

Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten, in der Studie OPTIMUM auftrat. In der Studie

OPTIMUM wurden keine AV-Blöcke 2. Grades, Mobitz Typ I (Wenckebach), festgestellt. Die

Überleitungsstörungen waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch, klangen innerhalb von24 Stunden und ohne Intervention ab und erforderten kein Absetzen der Ponesimod-Behandlung.

In der Phase-III-Studie OPTIMUM (siehe Abschnitt 5.1) war die Gesamtrate der Infektionen zwischenden mit Ponesimod behandelten Patienten und denen, die Teriflunomid 14 mg erhielten, vergleichbar(54,2 % bzw. 52,1 %). Nasopharyngitis und Virusinfektionen traten bei den mit Ponesimodbehandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende oder schwere Infektionen traten mit einer Ratevon 1,6 % bei den mit Ponesimod behandelten Patienten auf, verglichen mit 0,9 % der Patienten, die

Teriflunomid 14 mg erhielten.

In der Studie OPTIMUM unterschied sich die Rate der Herpes-Infektionen zwischen den mit

Ponesimod behandelten Patienten und denen, die Teriflunomid 14 mg erhielten (4,8 %), nicht.

Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut

In der Studie OPTIMUM kamen bei 3,2 % der mit Ponesimod behandelten Patienten im Vergleich zukeinem der Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten, Lymphozytenzahlen von weniger als0,2 × 109/l vor, wobei sich die Werte in der Regel unter der weiteren Behandlung mit Ponesimod aufmehr als 0,2 × 109/l normalisierten.

Makulaödem

In der Studie OPTIMUM wurden bei 1,1 % der mit Ponesimod behandelten Patienten im Vergleich zukeinem der Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten, Makulaödeme berichtet.

Erhöhung der Leberenzyme

In der Studie OPTIMUM stieg der ALT-Wert bei 17,3 % bzw. 4,6 % der mit Ponesimod behandelten

Patienten auf das 3- bzw. 5-fache der oberen Normgrenze an, im Vergleich zu 8,3 % bzw. 2,5 % der

Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten. Der ALT-Wert stieg bei 0,7 % der mit Ponesimodbehandelten Patienten um das 8-fache der oberen Normgrenze an, verglichen mit 2,1 % der Patienten,die Teriflunomid 14 mg erhielten. Die Mehrzahl der Erhöhungen trat innerhalb von 6 oder 12 Monatennach Behandlungsbeginn auf. Die ALT-Spiegel kehrten nach Absetzen von Ponesimod in den

Normbereich zurück. Die meisten Fälle mit ALT-Erhöhungen ≥ 3 × der oberen Normgrenze klangenunter fortgesetzter Ponesimod-Behandlung ab, und die übrigen Fälle klangen nach Absetzen der

Behandlung ab. In klinischen Studien wurde Ponesimod abgesetzt, wenn die Erhöhung einen Anstiegum das 3-fache überstieg und der Patient Symptome im Zusammenhang mit einer

Leberfunktionsstörung zeigte.

Auswirkungen auf die Atemwege

Bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurden dosisabhängige Verminderungen des forciertenexspiratorischen Volumens über eine Sekunde (FEV1) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). In der Studie

OPTIMUM wies ein höherer Anteil der mit Ponesimod behandelten Patienten (19,4 %) eine

Reduktion des prozentualen vorhergesagten FEV1 von mehr als 20 % gegenüber des Ausgangswertesauf, verglichen mit 10,6 % der Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten. Die Reduktion desprozentualen vorhergesagten FEV1 nach 2 Jahren gegenüber des Ausgangswertes betrug 8,3 % bei denmit Ponesimod behandelten Patienten im Vergleich zu 4,4 % bei den Patienten, die Teriflunomid14 mg erhielten. Die Veränderungen bezüglich FEV1 und DLCO scheinen nach Absetzen der

Behandlung teilweise reversibel zu sein. In der Studie OPTIMUM brachen 7 Patienten die Behandlungmit Ponesimod aufgrund von pulmonalen unerwünschten Ereignissen (Dyspnoe) ab. Ponesimod wurdebei MS-Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma oder chronisch obstruktiver

Lungenerkrankung untersucht. Die Veränderungen des FEV1-Werts waren in dieser Untergruppeähnlich wie in der Untergruppe der Patienten ohne Lungenerkrankungen zu Studienbeginn.

In der Studie OPTIMUM wiesen mit Ponesimod behandelte Patienten einen durchschnittlichen

Anstieg des systolischen Blutdrucks um 2,9 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 2,8 mmHgauf, verglichen mit 2,8 mmHg bzw. 3,1 mmHg bei Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten.

Ein Blutdruckanstieg unter Ponesimod wurde erstmals etwa einen Monat nach Behandlungsbeginnfestgestellt und hielt bei fortgesetzter Behandlung an. Die Blutdruckwerte nach Absetzen der

Behandlung mit Ponesimod deuten auf eine Reversibilität hin. Hypertonie wurde bei 10,1 % der mit

Ponesimod behandelten Patienten und bei 9,0 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten als

Nebenwirkung berichtet.

Kutane Neoplasien

In der Studie OPTIMUM wurden ein Fall von malignem Melanom und zwei Fälle von

Basalzellkarzinom (0,4 %) bei mit Ponesimod behandelten Patienten berichtet, verglichen mit einem

Fall von Basalzellkarzinom (0,2 %) unter Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten. Im

Zusammenhang mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator wurde über ein erhöhtes Risiko fürkutane Malignome berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Patienten mit einer Überdosis Ponesimod, insbesondere zu Beginn/bei Wiederaufnahme der

Behandlung, ist es wichtig, auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie sowie

AV-Überleitungsblöcke zu achten, wozu gegebenenfalls eine Fortsetzung der Überwachung über

Nacht gehört. Es sollten regelmäßige Messungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks sowie EKGsvorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Ponesimod. Weder Dialyse noch Plasmaaustausch würden zueiner bedeutenden Entfernung von Ponesimod aus dem Körper führen. Die durch Ponesimodinduzierte Abnahme der Herzfrequenz kann durch Atropin umgekehrt werden.

Im Falle einer Überdosierung soll Ponesimod abgesetzt und eine allgemeine unterstützende

Behandlung eingeleitet werden, bis die klinische Toxizität vermindert oder aufgehoben ist. Es istratsam, sich an eine Giftnotrufzentrale zu wenden, um die neuesten Empfehlungen für das

Management einer Überdosierung zu erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,

ATC-Code:L04AE04.

Ponesimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-1-Modulator. Ponesimod bindet mit hoher

Affinität an den S1P-Rezeptor 1, der sich auf Lymphozyten befindet.

Ponesimod blockiert den Austritt der Lymphozyten aus den Lymphknoten und reduziert die Anzahlder Lymphozyten im peripheren Blut. Der Wirkmechanismus von Ponesimod bei Multipler Sklerosekönnte auf der Verringerung der Lymphozytenmigration in das zentrale Nervensystem beruhen.

Immunsystem

Bei gesunden Probanden induziert Ponesimod ab einer Einzeldosis von 5 mg aufwärts einedosisabhängige Reduktion der Lymphozytenzahl im peripheren Blut, wobei die größte Reduktion6 Stunden nach der Einnahme beobachtet und durch eine reversible Sequestrierung von Lymphozytenim lymphoiden Gewebe verursacht wird. Nach 7 Tagesdosen von 20 mg betrug die größte Abnahmeder absoluten mittleren Lymphozytenzahl 26 % des Ausgangswertes (650 Zellen/µl) und wurde6 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Im peripheren Blut sind B-Zellen [CD19+] und T-Zellen[CD3+], T-Helferzellen [CD3+CD4+] und zytotoxische T-Zellen [CD3+CD8+] alle betroffen, nichtjedoch NK-Zellen. T-Helferzellen waren gegenüber der Wirkung von Ponesimod empfindlicher als

T-zytotoxische Zellen.

Die pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung zeigt, dass die Lymphozytenzahlen bei> 90 % der gesunden Probanden innerhalb einer Woche nach Absetzen der Therapie in den

Normbereich zurückkehrten. Im klinischen Entwicklungsprogramm kehrten die peripheren

Lymphozytenzahlen innerhalb einer Woche nach Absetzen von Ponesimod wieder in den

Normbereich zurück.

In der Studie OPTIMUM kehrte die Lymphozytenzahl bei 94 % der Patienten in den Normbereichzurück und lag bei 99 % der Patienten oberhalb von 0,8 × 109 Zellen/l bei der ersten planmäßigen

Nachuntersuchung (Tag 15) nach Absetzen der Ponesimod-Behandlung.

Herzfrequenz und -rhythmus.

Ponesimod verursacht zu Behandlungsbeginn eine vorübergehende dosisabhängige Abnahme der

Herzfrequenz und AV-Überleitungsverzögerungen (siehe Abschnitt 4.4). Die Herzfrequenzabnahmenerreichten bei Dosen ≥ 40 mg ein Plateau. Bradyarrhythmische Ereignisse (AV-Blöcke) wurden im

Vergleich zu Placebo mit höherer Inzidenz unter Ponesimod-Behandlung festgestellt. Dieser Effektbeginnt innerhalb der ersten Stunde nach der Einnahme und erreicht sein Maximum 2-4 Stunden nachder Einnahme. Die Herzfrequenz kehrt im Allgemeinen innerhalb von 4-5 Stunden nach der Einnahmean Tag 1 zu den Ausgangswerten zurück. Dieser Effekt nimmt bei wiederholter Einnahme ab, was aufeine Toleranz hinweist.

Bei der allmählichen Auftitrierung von Ponesimod ist die Abnahme der Herzfrequenz weniger starkausgeprägt und es wurden keine AV-Blöcke 2. Grades vom Mobitz-Typ II oder höheren Gradesbeobachtet.

Die durch Ponesimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz kann durch Atropin umgekehrt werden.

Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens

In einer umfassenden QT-Studie mit supra-therapeutischen Dosen von 40 mg und 100 mg Ponesimod(das 2- bzw. 5-fache der empfohlenen Erhaltungsdosis) im Steady-State führte die Behandlung mit

Ponesimod zu einer leichten Verlängerung des individuell bereinigten QT-Intervalls, wobei die obere

Grenze des zweiseitigen 90-%-Konfidenzintervalls (KI) bei 11,3 ms (40 mg) und 14,0 ms (100 mg)lag. In Zusammenhang mit der Ponesimod-Behandlung gab es keine einheitlichen Anzeichen für eineerhöhte Inzidenz von Ausreißern des individuell bereinigten QT-Intervalls, weder hinsichtlich des

Absolutwerts noch hinsichtlich einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Auf der Grundlageder Konzentrations-Wirkungs-Beziehung wird für die therapeutische Dosis von 20 mg kein klinischrelevanter Effekt auf das individuell bereinigte QT-Intervall erwartet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei mit Ponesimod behandelten Teilnehmern wurden dosisabhängige Verminderungen des absolutenforcierten exspiratorischen Volumens über eine Sekunde beobachtet. Diese waren größer als bei

Teilnehmern, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Wirksamkeit von Ponesimod wurde in der Phase-III-Studie OPTIMUM untersucht, einermultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Überlegenheitsstudie im

Parallelgruppendesign, in der Patienten mit schubförmiger MS (RMS, Relapsing Multiple Sclerosis)über 108 Wochen behandelt wurden. In die Studie wurden Patienten mit einem von Beginn anschubförmigen Verlauf der MS (RRMS; Relapsing Remitting Multiple Sclerosis oder SPMS;

Secondary Progressive Multiple Sclerosis mit überlagerten Schüben) und einem Expanded Disability

Status Scale (EDSS) Score von 0 bis 5,5 eingeschlossen, bei denen mindestens ein Schub innerhalbdes letzten Jahres oder zwei Schübe innerhalb der letzten zwei Jahre auftraten oder bei denenmindestens eine Gadolinium-anreichernde (Gd+) Läsion auf einem MRT des Gehirns innerhalb derletzten 6 Monate oder zu Studienbeginn vorlag.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten ab Beginn der 14-tägigen Dosistitration entwedereinmal täglich Ponesimod oder Teriflunomid 14 mg (siehe Abschnitt 4.2). Neurologische

Untersuchungen wurden alle 12 Wochen sowie zum Zeitpunkt eines vermuteten Schubs durchgeführt.

MRTs des Gehirns wurden zu Studienbeginn und in den Wochen 60 und 108 durchgeführt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die jährliche Schubrate (ARR; Annualized Relapse Rate) von

Studienbeginn bis zum Ende der Studie. Der primäre und die sekundären Endpunkte wurden mittelspräspezifizierter Fallback-Testsequenz hierarchisch getestet: die kumulative Anzahl der kombinierteneinzelnen aktiven Läsionen (CUAL; Combined Unique Active Lesions, definiert als neue Gd+

T1-Läsionen plus neue oder sich vergrößernde T2-Läsionen [ohne Doppelzählung von Läsionen]) von

Studienbeginn bis Woche 108; die Zeit bis zur 12-wöchigen bestätigten Zunahme der Behinderung(CDA; Confirmed Disability Accumulation) von Studienbeginn bis Studienende; und die Zeit bis zur24-wöchigen CDA von Studienbeginn bis Studienende. Eine 12-wöchige CDA wurde definiert als ein

Anstieg von mindestens 1,5 gegenüber dem EDSS Ausgangswert bei Teilnehmern mit einem

EDSS-Baseline-Score von 0 oder ein Anstieg von mindestens 1,0 in der EDSS bei Teilnehmern miteinem EDSS-Baseline-Score von 1,0 bis 5,0 oder ein Anstieg von mindestens 0,5 in der EDSS bei

Teilnehmern mit einem EDSS-Baseline-Score ≥ 5,5, der nach 12 Wochen bestätigt wurde.

In der Studie OPTIMUM wurden 1133 Patienten randomisiert und entweder mit Ponesimod (N = 567)oder Teriflunomid 14 mg (N = 566) behandelt. 86,4 % der mit Ponesimod behandelten Patienten und87,5 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten schlossen die Studie gemäß Protokoll ab.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Charakteristika waren zu Beginn in den

Behandlungsgruppen ausgeglichen. Zu Beginn betrug das Durchschnittsalter der Patienten 37 Jahre(Standardabweichung 8,74), 97 % waren weiß und 65 % weiblich. Die mittlere Krankheitsdauerbetrug 7,6 Jahre, die mittlere Anzahl der Schübe im vergangenen Jahr 1,3 und der mittlere

EDSS-Score 2,6; 57 % der Patienten hatten zuvor keine krankheitsmodifizierende Behandlung (DMT;

Disease Modifying Therapy) gegen MS erhalten. Zu Beginn hatten 40 % der mit Ponesimodbehandelten Patienten eine oder mehrere Gd+ T1-Läsionen im MRT des Gehirns (Mittelwert 1,9).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Analyse von Patientenpopulationen mitunterschiedlichen Ausgangswerten der Krankheitsaktivität, einschließlich aktiver und hochaktiver

Erkrankung, ergab, dass die Wirksamkeit von Ponesimod hinsichtlich der primären und sekundären

Endpunkte mit der Gesamtpopulation übereinstimmte.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der Studie OPTIMUM

Ponesimod 20 mg Teriflunomid 14 mg

Klinischer Endpunkt N = 567 N = 566

Primärer Endpunkt

Mittlere jährliche Schubratea 0,202 0,290

*

Relative Reduktion 30,5 % (p = 0,0003)(95 % KI: 15,2 %; 43,0 %)

Anteil der Patienten mit mindestenseinem bestätigten Schub 29,3 % 39,4 %

Sekundäre Endpunkte

Bestätigte Zunahme der Behinderung(CDA)b N = 567 N = 566

Anteil der Patientenb mit12-wöchiger CDA 10,8 % 13,2 %

Relative Risikoreduktionc 17 % (p = 0,2939)(95 % KI: -18 %; 42 %)

Anteil der Patientenb mit24-wöchiger CDA 8,7 % 10,5 %

Relative Risikoreduktionc 16 % (p = 0,3720)(95 % KI: -24 %; 43 %)

MRT-Endpunkte

Kumulative Anzahl von kombinierteneinzelnen aktiven Läsionen (Combined N = 539 N = 536

Unique Active Lesions, CUALs)

Mittlere Anzahl von CUALspro Jahrd 1,41 3,16

Relative Reduktion 56 % (p < 0,0001)*(95 % KI: 45,8 %; 63,6 %)

Alle Analysen basieren auf dem Gesamtkollektiv (FAS; full analysis set), welches alle randomisierten Patienten umfasst.'N“ bezieht sich auf die Anzahl der Patienten, die jeweils in jede der Endpunktanalysen pro Behandlungsgruppeeingeschlossen wurden.a Definiert als bestätigte Schübe pro Jahr bis zum Studienende (negatives binomiales Regressionsmodell mit

Stratifizierungsvariablen (EDSS ≤ 3,5 versus EDSS > 3,5; DMT innerhalb der letzten 2 Jahre vor Randomisierung[Ja/Nein]) und der Anzahl der Schübe im Jahr vor der Studienaufnahme (≤ 1, ≥ 2) als Kovariaten).

b Basierend auf der Zeit bis zum ersten 12-Wochen/24-Wochen-CDA-Ereignis bis zum Studienende(Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 108).

c Definiert als Zeit bis zum 12-Wochen/24-Wochen-CDA von Studienbeginn bis zum Studienende (stratifiziertes

Cox-Proportional-Hazard-Modell, p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test). Zwei im Voraus geplanteindirekte Vergleichsmethoden zeigten beide einen gleichbleibenden klinisch bedeutsamen Effekt von Ponesimod im

Vergleich zu Placebo bezüglich der Zeit bis zur ersten 12-wöchigen CDA. Mittels des MAIC-Ansatzes (Matching

Adjusted Indirect Comparison) zeigte sich, dass Ponesimod das Risiko einer 12-wöchigen CDA im Vergleich zu

Placebo um 40 % reduzierte (Hazard Ratio: 0,60 [95 % KI: 0,34; 1,05]) und mittels der modellbasierten Meta-Analyse(MBMA) zeigte sich, dass Ponesimod das Risiko einer 12-wöchigen CDA um 39 % im Vergleich zu Placeboreduzierte (Hazard Ratio: 0,61 [95 % KI: (0,47; 0,80]).

d Definiert als neue Gd+ T1-Läsionen plus neue oder sich vergrößernde T2-Läsionen [ohne Doppelzählung von

Läsionen] pro Jahr von Studienbeginn bis Woche 108 (negatives binomiales Regressionsmodell mit

Stratifikationsfaktoren und Gd+ T1-Läsionen (vorhanden/abwesend) zu Studienbeginn als Kovariaten).

* Statistisch signifikant gemäß vordefinierter Mutiplizitätsteststrategie, KI: Konfidenzintervall.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ponvory eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Multiplen Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Ponesimod ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Multipler Skleroseähnlich.

Das pharmakokinetische Profil von Ponesimod zeigte eine 'geringe bis mäßige“ Variabilität zwischenden Teilnehmern, etwa 6%-33 %, und 'geringe' intraindividuelle Variabilität, ca. 12 %-20 %.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Ponesimod beträgt 2-4 Stundennach der Einnahme. Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Dosis beträgt 83,8 %.

Auswirkungen von Nahrungsmitteln

Nahrungsmittel haben keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ponesimod,daher kann Ponesimod mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Nach intravenöser Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen von Ponesimod bei gesunden

Probanden im Steady-State 160 l.

Ponesimod ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %) und wird hauptsächlich (78,5 %) in der

Plasmafraktion des Vollblutes verteilt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Ponesimod die

Blut-Hirn-Schranke leicht überwindet.

Ponesimod wird beim Menschen vor der Ausscheidung weitestgehend metabolisiert, wobeiunverändertes Ponesimod der wichtigste zirkulierende Bestandteil im Plasma war. Zwei inaktivezirkulierende Metabolite, M12 und M13, wurden ebenfalls im menschlichen Plasma nachgewiesen.

M13 macht etwa 20 % und M12 6 % der gesamten arzneimittelbezogenen Exposition aus. Bei

Konzentrationen, die mit therapeutischen Dosen von Ponesimod erreicht werden, sind beide

Metaboliten an S1P-Rezeptoren inaktiv.

In-vitro-Untersuchungen mit humanen Leberpräparaten deuten darauf hin, dass die Metabolisierungvon Ponesimod über mehrere, unterschiedliche Enzymsysteme erfolgt, darunter mehrere CYP450(CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A und CYP4F12), UGT (hauptsächlich UGT1A1 und

UGT2B7) und oxidative Enzyme, die nicht zu CYP450 gehören, ohne dass ein einzelnes Enzymeinen wesentlichen Beitrag leistet.

In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Ponesimod und sein Metabolit M13 bei dertherapeutischen Dosis von 20 mg einmal täglich kein klinisch relevantes

Arzneimittelwechselwirkungspotenzial für CYP- oder UGT-Enzyme oder Transporter aufweisen.

Nach einmaliger intravenöser Anwendung beträgt die Gesamt-Clearance von Ponesimod 3,8 l/Stunde.

Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Anwendung beträgt etwa 33 Stunden.

Nach einmaliger oraler Anwendung von 14C-Ponesimod wurden 57 % bis 80 % der Dosis in den Fäzesnachgewiesen (16 % als unverändertes Ponesimod) und 10 % bis 18 % im Urin (kein unverändertes

Ponesimod).

Nach oraler Anwendung von Ponesimod stiegen Cmax und AUC im untersuchten Dosisbereich(1-75 mg) ungefähr dosisproportional an. Die Steady-State-Spiegel sind etwa 2,0- bis 2,6-fachhöher als bei einer Einzeldosis und werden nach 4 Tagen der Anwendung der Erhaltungsdosisvon Ponesimod erreicht.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen

Teilnehmern mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-

Clearance, bestimmt nach Cockroft Gault zwischen 30-59 ml/min bei mittelschwerer und < 30 ml/minbei schwerer Nierenfunktionsstörung) zeigten sich keine signifikanten Veränderungen der Cmax und

AUC von Ponesimod im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 90 ml/min). Der Einfluss einer Dialyse auf die Pharmakokinetik von Ponesimod wurde nichtuntersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (mehr als 99 %) von Ponesimod ist nicht zuerwarten, dass die Gesamtkonzentration und die ungebundene Konzentration von Ponesimod durch

Dialyse verändert werden, und es sind aufgrund dieser Überlegungen keine Dosisanpassungenvorgesehen.

Bei erwachsenen Probanden ohne MS mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C, N = 8 für jede Kategorie) war die AUC0-∞von Ponesimod im Vergleich zu gesunden Teilnehmern um das 1,3-, 2,0- bzw. 3,1-fache erhöht.

Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Bewertung in einer größeren Gruppe von

Probanden (N = 1245), einschließlich 55 Probanden mit MS mit leichter Leberfunktionsstörung(klassifiziert nach den Kriterien des National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group),wurde eine 1,1-fache Erhöhung der Ponesimod-AUC0-∞ im Vergleich zu gesunden Probandengeschätzt.

Ponesimod ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert,da das Risiko von Nebenwirkungen möglicherweise höher ist.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Die Ergebnisse einer populationsbezogenen Pharmakokinetikanalyse haben gezeigt, dass das Alter(Bereich: 17 bis 65 Jahre) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod hat.

Ponesimod wurde bei älteren Patienten (>65 Jahre) nicht untersucht.

Das Geschlecht hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod.

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen undkaukasischen oder schwarzen und weißen Probanden festgestellt.

In der Lunge wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden nach 4-wöchiger Anwendung von Ponesimodeine vorübergehende adaptive pulmonale Histiozytose und eine Zunahme des Lungengewichtsfestgestellt, die jedoch nach 13- bis 52-wöchiger Anwendung nicht mehr oder weniger starkausgeprägt waren. Die NOAELs (no observed adverse effect levels) für Lungenbefunde wurden in4-wöchigen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden bestimmt und gingen mit Cmax- und

AUC0-24-Werten einher, die ähnlich oder geringer waren als die systemischen Expositionen imhumantherapeutischen Bereich nach einer empfohlenen Humandosis (RHD; Recommended Human

Dose) von 20 mg/Tag.

Beim Hund traten die am Herzen beobachteten arteriellen Läsionen sekundär zu hämodynamischen

Veränderungen auf. Bekanntlich reagiert der Hund besonders empfindlich auf hämodynamische

Veränderungen am Herzen und die damit verbundene Toxizität ist möglicherweise speziesspezifischund nicht prädiktiv hinsichtlich eines Risikos für den Menschen. Im Vergleich zur systemischen

Exposition im humantherapeutischen Bereich bei einer RHD von 20 mg/Tag betrug der NOAELbeim Hund basierend auf der AUC0-24 bzw. Cmax das 4,3- bzw. 6,2-fache der systemischen Expositionim humantherapeutischen Bereich.

Genotoxizität und kanzerogenes Potential

Ponesimod zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potential.

An Mäusen und Ratten wurden über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren orale Kanzerogenitätsstudienmit Ponesimod durchgeführt. Bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis keineneoplastischen Läsionen festgestellt, was einer Plasmaexposition (AUC) von Ponesimod entspricht,die 18,7-mal so hoch ist wie beim Menschen mit einer RHD von 20 mg. Bei Mäusen erhöhte

Ponesimod die kombinierte Gesamthäufigkeit von Hämangiosarkomen und Hämangiomen bei allenbehandelten männlichen Tieren und hochdosierten weiblichen Tieren. Die niedrigste bei Weibchengetestete Dosis entspricht dem No Observed Effect Level (NOEL) für Karzinogenese, und die AUC0-24beträgt das 2,4-fache der systemischen Exposition im humantherapeutischen Bereich bei einer RHDvon 20 mg.

Fertilität und Reproduktionstoxizität

Ponesimod hatte bei Ratten keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität bei

Plasmaexpositionen (AUC) bis zum etwa 18- bzw. 31-fachen (bei Männchen bzw. Weibchen) der

RHD von 20 mg/Tag beim Menschen.

Bei oraler Gabe von Ponesimod bei trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese,waren das embryo-fetale Überleben, das Wachstum und die morphologische Entwicklung starkbeeinträchtigt. Es wurden ebenfalls teratogene Effekte mit schweren Skelett- und Viszeralanomalienbeobachtet. Bei oraler Gabe von Ponesimod bei trächtigen Kaninchen während des Zeitraums der

Organogenese wurde ein leichter Anstieg von Postimplantationsverlusten und fetalen Befunden(viszeral und skelettal) festgestellt. Die Plasmaexposition (AUC) bei Ratten und Kaninchen am

NOAEL (1 mg/kg/Tag bei beiden Spezies) ist geringer als diejenige beim Menschen mit der RHD von20 mg/Tag.

Bei oraler Gabe von Ponesimod bei weiblichen Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurdenbei der höchsten getesteten Dosis eine verminderte Überlebensrate und Körpergewichtszunahme der

Jungtiere sowie eine verzögerte Geschlechtsreife bei den Nachkommen beobachtet. Die Fertilität der

F1-Weibchen war vermindert. Die AUC0-24 bei einem NOAEL von 10 mg/kg/Tag beträgt das 1,2- bis1,5-fache der AUC0-24 beim Menschen mit der RHD von 20 mg/Tag. Ponesimod war im Plasma der

F1-Jungtiere vorhanden, was auf eine Exposition über die Milch des laktierenden Muttertieresschließen lässt.

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K30

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Hypromellose 2910

Lactose-Monohydrat

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Triacetin

Ponvory 3 mg Filmtabletten

Eisen (III)-oxid (E172)

Eisen (Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Ponvory 4 mg Filmtabletten

Eisen (III)-oxid (E172)

Eisen (Ⅱ,Ⅲ)-oxid (E172)

Ponvory 5 mg Filmtabletten

Eisen (Ⅱ,Ⅲ)-oxid (E172)

Eisen (Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Ponvory 7 mg Filmtabletten

Eisen (III)-oxid (E172)

Eisen (Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Ponvory 8 mg Filmtabletten

Eisen (III)-oxid (E172)

Eisen (Ⅱ,Ⅲ)-oxid (E172)

Ponvory 9 mg Filmtabletten

Eisen (III)-oxid (E172)

Eisen (Ⅱ,Ⅲ)-oxid (E172)

Eisen (Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Ponvory 10 mg Filmtabletten

Eisen (III)-oxid (E172)

Eisen (Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Ponvory 20 mg Filmtabletten

Eisen (Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Al/Al-Blisterpackung mit Trockenmittel besteht aus einer beschichteten Al-Kaltformfolie mitintegriertem Trockenmittel und einer beschichteten Durchdrückfolie aus Aluminium.

Packung zur Einleitung der Behandlung

Jede Blisterpackung mit 14 Filmtabletten für einen 2-wöchigen Behandlungsplan enthält:2 Filmtabletten 2 mg2 Filmtabletten 3 mg2 Filmtabletten 4 mg1 Filmtablette 5 mg1 Filmtablette 6 mg1 Filmtablette 7 mg1 Filmtablette 8 mg1 Filmtablette 9 mg3 Filmtabletten 10 mg

Ponvory 20 mg Filmtabletten (Packung zur Erhaltungstherapie)

Packung mit 28 Filmtabletten oder Mehrfachpackung mit 84 (3 Packungen zu 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/21/1550/002

EU/1/21/1550/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Mai 2021