PLEGRIDY 125mcg soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare seringă preumplută de 63 micrograme conține peginterferon beta-1a* 63 micrograme în 0,5 ml desoluție injectabilă.

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare seringă preumplută de 94 micrograme conține peginterferon beta-1a* 94 micrograme în 0,5 ml desoluție injectabilă.

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare seringă preumplută de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml desoluție injectabilă.

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare intramusculară)

Fiecare seringă preumplută de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml desoluţie injectabilă.

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare pen preumplut de 63 micrograme conține peginterferon beta-1a* 63 micrograme în 0,5 ml de soluțieinjectabilă.

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare pen preumplut de 94 micrograme conține peginterferon beta-1a* 94 micrograme în 0,5 ml de soluțieinjectabilă.

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare pen preumplut de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml desoluție injectabilă.

Doza exprimă cantitatea de fracție interferon beta-1a din peginterferonul beta-1a fără a lua în considerarefracția PEG atașată.

*Substanța activă, peginterferon beta-1a, este un conjugat covalent al interferonului beta-1a, produs încelulele ovariene de hamster chinezesc, cu o moleculă metoxi poli(etilenglicol) de 20.000 Dalton (20 kDa)utilizând O-2-metilpropionaldehida ca agent de legare.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu aceea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate dinaceeași clasă terapeutică. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 5.1.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă în seringă preumplută.

Soluție limpede și incoloră cu pH de 4,5 - 5,1.

Plegridy este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul sclerozei multiple recurent remisive (vezi pct. 5.1).

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozeimultiple.

Plegridy poate fi administrat subcutanat (SC), utilizând un pen preumplut sau o seringă preumplută de unicăfolosință, ori intramuscular (IM), utilizând o seringă preumplută de unică folosință.

Eficacitatea peginterferonului beta-1a administrat subcutanat a fost demonstrată față de placebo. Nu suntdisponibile date comparative directe pentru peginterferonul beta-1a comparativ cu interferon beta non-pegilatsau date privind eficacitatea peginterferonului beta-1a după trecerea de la un interferon beta non-pegilat.

Acest lucru trebuie luat în considerare la trecerea pacienților de la tratamentul cu interferon în formă pegilatăla tratamentul cu interferon în formă non-pegilată și invers (vezi pct. 5.1).

Doza de Plegridy recomandată este de 125 micrograme injectate SC sau IM la fiecare 2 săptămâni (14 zile).

În general, se recomandă ca pacienții să înceapă tratamentul SC sau IM cu 63 micrograme la doza 1 (înziua 0), să crească la 94 micrograme la doza 2 (în ziua 14), să atingă doza completă de 125 micrograme ladoza 3 (în ziua 28) și să continue cu doza completă (125 micrograme) la fiecare 2 săptămâni (14 zile) dupăaceea (vezi Tabelul 1a pentru utilizarea SC sau Tabelul 1b pentru utilizarea IM).

Cale subcutanată

Este disponibil un ambalaj de inițiere care conține primele 2 doze (63 micrograme și 94 micrograme).

Tabelul 1a: Schema de creștere treptată a dozelor la inițierea tratamentului pe cale SC

Doză Timp* Cantitate (micrograme) Etichetă seringă

Doza 1 Ziua 0 63 Portocalie

Doza 2 Ziua 14 94 Albastră

Doza 3 Ziua 28 125 (doză completă) Gri

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Cale intramusculară

Un ambalaj de doză de administrare conține întreaga doză de 125 micrograme într-o seringă preumplută.

Clemele de titrare Plegridy, concepute pentru a fi utilizate cu seringa preumplută sunt destinate să limitezedoza administrată la 63 micrograme (doza 1 (1/2 doză), clemă de titrare galbenă) și 94 micrograme (doza 2(3/4 doză), clemă de titrare violetă) pentru ziua 0 și, respectiv, ziua 14. Fiecare clemă de titrare Plegridytrebuie utilizată o singură dată și apoi aruncată împreună cu orice cantitate rămasă din medicament. Paciențiitrebuie să utilizeze doza completă de 125 micrograme (nu este necesară nicio clemă) începând cu ziua 28(doză la fiecare 14 zile).

Tabelul 1b Schema de creștere treptată a dozelor la inițierea tratamentului pe cale IM

Doză Timp* Cantitate Clemă de titrare(micrograme)

Doza 1 Ziua 0 63 Galbenă

Doza 2 Ziua 14 94 Violetă

Doza 3 Ziua 28 125 (doză completă) Nu sunt necesarecleme

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Creșterea treptată a dozei la inițierea tratamentului poate ajuta la ameliorarea simptomelor de tippseudogripal care pot apărea la inițierea tratamentului cu interferoni. Utilizarea profilactică și concomitentăde antiinflamatoare, analgezice și/sau antipiretice poate preveni sau ameliora simptomele de tip pseudogripalcare sunt uneori resimțite în cursul tratamentului cu interferon (vezi pct. 4.8).

Trecerea de la calea de administrare SC la IM și invers nu a fost studiată. Pe baza bioechivalențeidemonstrate între cele două căi de administrare, nu este de așteptat ca creșterea treptată a dozei să fienecesară în cazul trecerii de la tratamentul SC la cel IM sau invers (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil.

- Dacă au rămas 7 sau mai multe zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să îșiadministreze imediat doza omisă. Tratamentul poate continua cu următoarea doză planificată, conformschemei de tratament.

- Dacă au rămas mai puțin de 7 zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să înceapă onouă schemă de administrare la intervale de 2 săptămâni, cu începere din ziua în care își administreazădoza omisă. Pacientul nu trebuie să își administreze două doze de peginterferon beta-1a la interval demai puțin de 7 zile una de cealaltă.

Siguranța și eficacitatea utilizării peginterferonului beta-1a la pacienții cu vârsta peste 65 de ani nu au fostsuficient studiate datorită numărului limitat de astfel de pacienți incluși în studiile clinice.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală, conform datelor din studii referitoare lainsuficiența renală ușoară, moderată și severă, precum și la boala renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și5.2).

Insuficiența hepatică

Peginterferonul beta-1a nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea peginterferonului beta-1a la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 aninu au fost stabilite în scleroza multiplă. Nu sunt disponibile date.

Se recomandă ca un profesionist din domeniul sănătăţii să instruiască pacienții cu privire la tehnica adecvatăde autoadministrare a injecțiilor SC folosind seringa preumplută/pen-ul preumplut SC sau a injecțiilor IMfolosind seringile preumplute IM, după caz. Pacienții trebuie sfătuiți să alterneze locurile de injectare SC sau

IM la fiecare două săptămâni. Locurile obișnuite de injectare subcutanată includ abdomenul, brațul și coapsa.

Locul obișnuit de injectare intramusculară este coapsa.

Fiecare pen preumplut/seringă preumplută de Plegridy pentru utilizare SC se furnizează cu un ac preatașat.

Seringa preumplută de Plegridy pentru utilizare IM se furnizează ca seringă preumplută cu un ac separatpentru utilizare IM.

Atât seringile preumplute IM și SC, cât și pen-urile preumplute SC sunt de unică folosință și trebuieeliminate după utilizare.

După ce este scos din frigider, Plegridy trebuie lăsat să se încălzească până la temperatura camerei (până la25°C) timp de aproximativ 30 de minute înainte de injectare. Nu trebuie utilizate surse externe de încălzire,cum este apa fierbinte, pentru a încălzi medicamentul.

Seringa preumplută de Plegridy nu trebuie utilizată dacă lichidul este colorat, tulbure sau conține particule însuspensie. Lichidul din seringă trebuie să fie limpede și incolor.

Pen-ul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat decât dacă benzile verzi sunt vizibile în fereastra de stare ainjecției, a pen-ului. Pen-ul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat dacă lichidul este colorat, tulbure sauconține particule în suspensie. Lichidul din fereastra medicamentului trebuie să fie limpede și incolor.

- Hipersensibilitate la interferon beta sau peginterferon, natural sau recombinant, sau la oricare dintreexcipienții enumerați la pct. 6.1.

- Pacienți cu depresie severă și/sau ideație suicidară curente (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentuluiadministrat trebuie înregistrate cu atenție.

Leziune hepatică

Au fost raportate valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice, hepatită, hepatită autoimună șicazuri rare de insuficiență hepatică severă în cazul administrării medicamentelor cu interferon beta. Au fostobservate creșteri ale enzimelor hepatice asociate cu utilizarea de peginterferon beta-1a. Pacienții trebuiemonitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică (vezi pct. 4.8).

Peginterferonul beta-1a trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări depresive(vezi pct. 4.3). Cazurile de depresie apar cu frecvență crescută la populația cu scleroză multiplă și în asocierecu utilizarea interferonului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome de depresie și/saude ideație suicidară către propriul medic prescriptor.

Pacienții care prezintă depresie trebuie monitorizați îndeaproape în cursul tratamentului și trebuie tratați înmod adecvat. Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu peginterferon beta-1a (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv cazuri de anafilaxie, apărute ca o complicațierară a tratamentului cu interferon beta, inclusiv peginterferon beta-1a. Pacienții trebuie instruiți să întrerupătratamentul cu peginterferon beta-1a și să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă semne șisimptome de anafilaxie sau de hipersensibilitate severă. Tratamentul cu peginterferon beta-1a nu trebuiereînceput (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate reacții la locul de injectare, inclusiv necroză la locul de injectare, în cazul utilizăriisubcutanate a interferonului beta. Pentru a minimaliza riscul de apariție a reacțiilor la locul de injectare,pacienții trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea unei tehnici de injectare aseptică. Procedura deautoadministrare de către pacient trebuie revizuită periodic, în special dacă au apărut reacții la locul deinjectare. Pacientul trebuie să fie sfătuit să se adreseze medicului în cazul în care îi apare pe piele oriceleziune, care poate fi însoțită de tumefiere sau drenaj de lichid de la locul de injectare. Un pacient tratat cupeginterferon beta-1a în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare cu interferon beta.

Decizia de a întrerupe tratamentul din cauza apariției necrozei într-un singur loc depinde de întinderea zoneide necroză (vezi pct. 4.8).

Scăderea numărului de celule din sângele periferic

La pacienții tratați cu interferon beta a fost constatată scăderea numărului de celule din sângele perifericpentru toate liniile celulare, incluzând cazuri rare de pancitopenie și trombocitopenie severă. La paciențiitratați cu peginterferon beta-1a au fost observate cazuri de citopenie, inclusiv neutropenie severă șitrombocitopenie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne și simptome de scădere anumărului de celule din sângele periferic (vezi pct. 4.8).

Sindromul nefrotic (efecte la nivel de clasă)

Au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic asociate cu diverse nefropatii subiacente, incluzândglomeruloscleroza focală segmentară cu colaps glomerular (GSFS), boala cu modificări minime (BMM),glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatia membranoasă (MGN) în cursultratamentului cu medicamente pe bază de interferon-beta. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferitemomente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câțiva ani de tratament cu interferon-beta. Serecomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu edeme, proteinurie șialterarea funcției renale, în special la pacienții expuși unui risc mai înalt de boală renală. Este necesarăinstituirea promptă a unui tratament pentru sindromul nefrotic și trebuie luată în considerare întrerupereatratamentului cu peginterferon beta-1a.

Insuficiența renală severă

Trebuie procedat cu precauție în cazul administrării peginterferonului beta-1a la pacienții cu insuficiențărenală severă.

Microangiopatia trombotică (TMA) (efecte de clasă)

În cazul administrării de medicamente conținând interferon beta au fost raportate cazuri de microangiopatietrombotică, manifestată ca purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU),inclusiv cazuri letale. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului,acestea putând apărea după câteva săptămâni până la câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon-beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, hipertensiune arterială nou apărută, febră,simptome la nivelul sistemului nervos central (de exemplu, confuzie, pareză) și afectarea funcției renale.

Rezultatele de laborator care sugerează TMA includ scăderea numărului de trombocite, creșterea lactatdehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei și apariția de schistocite (eritrocite fragmentate) pe unfrotiu de sânge. Așadar, dacă se observă manifestări clinice de TMA, se recomandă teste suplimentare pentruvalorile trombocitare, LDH serică, frotiuri de sânge și evaluarea funcției renale. Dacă se stabileștediagnosticul de TMA, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare schimbul deplasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu peginterferon beta-1a.

Anomalii ale rezultatelor de laborator

Utilizarea interferonilor este asociată cu anomalii ale rezultatelor de laborator. În plus față de testele delaborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, sunt recomandatedeterminări ale hemoleucogramei complete, incluzând formula leucocitară, numărătoarea trombocitelor șianaliza biochimică a sângelui, inclusiv analize ale funcţiei hepatice (de exemplu aspartat aminotransferaza(AST), alanin aminotransferaza (ALT)), înainte de inițierea tratamentului cu peginterferon beta-1a și laintervale regulate după aceasta, precum și periodic ulterior, în absența simptomelor clinice.

Pacienții cu mielosupresie pot necesita o monitorizare mai intensivă a numărătorii complete a elementelorfigurate sanguine, cu formulă diferențiată și numărătoarea trombocitelor.

Au fost observate cazuri de hipotiroidism și hipertiroidism în urma utilizării medicamentelor conținândinterferon beta. Se recomandă efectuarea cu regularitate de teste pentru evaluarea funcției tiroidiene lapacienți cu antecedente de disfuncție tiroidiană sau după cum este indicat clinic.

Criză convulsivă

Peginterferonul beta-1a trebuie administrat cu precauție la pacienții cu crize convulsive în antecedente, la ceicărora li se administrează tratament cu medicamente antiepileptice, în special dacă epilepsia lor nu estecontrolată în mod adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.8).

Boală cardiacă

A fost raportată agravarea bolii cardiace la pacienții cărora li s-a adminstrat interferon beta. Incidențaevenimentelor cardiovasculare a fost similară la peginterferon beta-1a (125 micrograme la fiecare2 săptămâni) și la grupurile de tratament cu placebo (7% în fiecare grup). Nu au fost raportate efectecardiovasculare severe la pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a în cadrul studiului

ADVANCE. Cu toate acestea, pacienții cu boală cardiacă preexistentă semnificativă, de exemplu insuficiențăcardiacă congestivă, boală coronariană sau aritmie, trebuie monitorizați pentru a se detecta eventualaagravare a stării lor din punct de vedere cardiac, în special în timpul inițierii tratamentului.

Pacienții pot dezvolta anticorpi la peginterferon beta-1a. Datele provenite de la pacienți tratați timp de pânăla 2 ani cu peginterferon beta-1a administrat SC sugerează că mai puțin de 1% (5/715) au dezvoltat anticorpipersistent-neutralizanți la fracția de interferon beta-1a a peginterferonului beta-1a. Anticorpii neutralizanți aupotențialul de a reduce eficacitatea clinică. Cu toate acestea, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției deinterferon a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței și eficacității clinice,deși analiza a fost limitată de incidența scăzută a imunogenității.

Trei la sută dintre pacienți (18/681) au dezvoltat anticorpi persistenți împotriva fracției PEG apeginterferonului beta-1a. În studiul clinic efectuat, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției PEG apeginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței sau eficacității clinice (incluzândrata anualizată de recidivă, leziunile constatate prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) și progresiadizabilității).

Insuficiența hepatică

Trebuie procedat cu precauție și trebuie luată în considerare o monitorizare atentă în cazul administrăriipeginterferonului beta-1a la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru adetecta eventualele semne de leziune hepatică și trebuie procedat cu precauție atunci când interferonii suntutilizaţi concomitent alte medicamente asociate cu producerea leziunii hepatice (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg), adicǎ practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Studiile clinice indică faptul că pacienților cu scleroză multiplăli se pot administra peginterferon beta-1a și corticosteroizi în timpul recidivelor. S-a raportat că interferoniireduc activitatea enzimelor dependente de citocromul hepatic P450 la om și la animale. Trebuie procedat cuprecauție atunci când peginterferonul beta-1a este administrat în combinație cu medicamente care au unindice terapeutic îngust și a căror eliminare este dependentă în mare măsură de sistemul citocromului hepatic

P450, cum sunt unele clase de antiepileptice și antidepresive.

O cantitate mare de date (mai mult de 1000 de rezultate ale sarcinii) din registre și experiența post punere pepiaţă nu indică niciun risc crescut de anomalii congenitale majore după expunerea în perioada de pre-concepție la interferon beta sau expunerea în primul trimestru de sarcină. Cu toate acestea, durata expuneriiîn primul trimestru este incertă, deoarece datele au fost colectate atunci când utilizarea interferonului beta eracontraindicată în timpul sarcinii și tratamentul era, probabil, întrerupt când sarcina era detectată și/sauconfirmată. Experiența expunerii în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru este foarte limitată.

Pe baza datelor referitoare la animale (vezi pct. 5.3), există un risc posibil crescut de avort spontan. Riscul deavorturi spontane la femeile gravide expuse la interferon beta nu poate fi evaluat în mod adecvat pe bazadatelor disponibile în prezent, însă datele nu sugerează până acum un risc crescut.

Dacă este necesar clinic, se poate lua în considerare utilizarea peginterferonului beta-1a în timpul sarcinii.

Informațiile limitate disponibile privind transferul interferonului beta-1a/peginterferonului beta-1a în laptelematern, împreună cu caracteristicile chimice/fiziologice ale interferonului beta, sugerează că nivelurile deinterferon beta-1a/peginterferon beta-1a excretate în laptele uman sunt neglijabile. Nu se anticipează efectenocive asupra nou-născutului/sugarului alăptat.

Peginterferonul beta-1a poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu există date privind efectul peginterferonului beta-1a asupra fertilității la om. La animale au fost observateefecte anovulatorii la doze foarte înalte (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile informații privind efectelepeginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine la animale.

Peginterferonul beta-1a nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conducevehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (cu o incidență mai mare decât aceea a placebo)pentru peginterferon beta-1a 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni au fost eritemul la locul deinjectare, simptomatologia de tip pseudogripal, pirexie, cefalee, mialgie, frisoane, durere la locul deinjectare, astenie, prurit la locul de injectare și artralgie.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată care a condus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cupeginterferon beta-1a 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni a fost reprezentată desimptomatologia de tip pseudogripal (<1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel la administrare pe cale subcutanată

În cadrul studiilor clinice, la un număr total de 1468 pacienți s-a administrat peginterferon beta-1a SC timpde până la 278 săptămâni, cu o expunere globală echivalentă cu 4217 ani-pacient. Tratamentul cupeginterferon beta-1a a fost administrat la 1285 pacienți timp de cel puțin 1 an, la 1124 pacienți timp de celpuțin 2 ani, la 947 de pacienți timp de cel puțin 3 ani și la 658 pacienți timp de cel puțin 4 ani. Rezultateleobținute în faza randomizată, necontrolată (anul 2) a studiului ADVANCE și în studiul de extensie ATTAIN(tratament administrat timp de până la 4 ani) au fost concordante cu rezultatele obținute în faza placebocontrolată, cu durata de 1 an, a studiului ADVANCE.

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse la medicament (cu incidență mai mare decât în cazul placebo și cu oposibilitate rezonabilă de cauzalitate) obținute de la 512 pacienți tratați cu peginterferonbeta-1a 125 micrograme SC la fiecare 2 săptămâni și 500 pacienți cărora li s-a administrat placebo timp depână la 48 săptămâni și din datele obținute după punerea pe piață.

Reacțiile adverse la medicament sunt prezentate utilizând termenii preferați ai clasificării MedDRA peaparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse de mai jos este exprimată conform următoarelorcategorii:

- Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 și <1/10)

- Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

- Rare (≥1/10000 și <1/1000)

- Foarte rare (<1/10000)

- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 2 Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse la medicament

Clasificarea MedDRA pe Reacții adverse Categorie de frecvențăaparate, sisteme și organe

Tulburări hematologice și Trombocitopenie Mai puțin frecventelimfatice

Microangiopatie trombotică Rareincluzând purpură tromboticătrombocitopenică/sindromhemolitic uremic*

Tulburări ale sistemului imunitar Angioedem Mai puțin frecvente

Anafilaxie1 Cu frecvență necunoscută

Tulburări psihice Depresie Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente

Criză convulsivă Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și Hipertensiune arterială Cu frecvență necunoscutămediastinale pulmonară┼

Tulburări gastro-intestinale Greață Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Alopecie$ Frecventesubcutanat Prurit

Urticarie Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice și Mialgie Foarte frecventeale țesutului conjunctiv Artralgie

Clasificarea MedDRA pe Reacții adverse Categorie de frecvențăaparate, sisteme și organe

Tulburări renale și ale căilor Sindrom nefrotic, Rareurinare glomeruloscleroză

Tulburări generale și la nivelul Simptomatologie de tip Foarte frecventelocului de administrare pseudogripal

Frisoane

Eritem la locul de injectare

Durere la locul de injectare

Prurit la locul de injectare

Astenie

Hipertermie Frecvente

Inflamație la locul de injectare

Durere

Hematom la locul de injectare

Tumefiere la locul de injectare

Edem la locul de injectare

Erupție cutanată tranzitorie lalocul de injectare

Hipertermie la locul de injectare

Modificarea culorii la locul deinjectare

Necroză la locul de injectare Rare

Investigații diagnostice Creșterea valorilor alanin- Frecventeaminotransferazei

Creșterea valorilor aspartat-aminotransferazei

Creșterea valorilor gama-glutamil-transferazei

Scăderea numărului de leucocite

Scăderea hemoglobinei

Creșterea temperaturii corporale

Scăderea numărului de trombocite Mai puțin frecvente

* Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon beta (vezi pct. 4.4)┼ Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterialăpulmonară.$ Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon1 Reacții adverse derivate numai din experiența după punerea pe piață

Descrierea reacțiilor adverse selectate la administrare pe cale subcutanată

Simptomatologie de tip pseudogripal

Simptomatologia de tip pseudogripal a apărut la 47% dintre pacienții cărora li s-a administrat peginterferonbeta-1a 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Incidența simptomatologiei de tip pseudogripal (de exemplu, boală de tip pseudogripal, frisoane, hiperpirexie,durere musculoscheletală, mialgie, durere, pirexie) a fost cea mai înaltă la inițierea tratamentului și a scăzut,în general, în primele 6 luni. Dintre pacienții care au raportat simptomatologie de tip pseudogripal, 90% auraportat o severitate ușoară sau moderată. Niciunul dintre cazuri nu a fost considerat sever. Mai puțin de 1%dintre pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a în timpul fazei placebo controlate a studiului

ADVANCE au întrerupt tratamentul din cauza simptomelor de tip pseudogripal. Un studiu în regim deschis,la care au participat pacienți care au trecut de la tratamentul cu interferon beta la cel cu peginterferon beta-1a,a evaluat debutul și durata simptomatologiei de tip pseudogripal tratate profilactic. La pacienții care auprezentat simptomatologie de tip pseudogripal, timpul median până la debut a fost de 10 ore (intervalintercuartile, 7-16 ore) după injecție, iar durata mediană a fost de 17 ore (interval intercuartile, 12-22 ore).

Reacții la locul de injectare (RLI)

Reacțiile la locul de injectare (de exemplu eritem, durere, prurit sau edem la locul de injectare) au fostraportate de către 66% dintre pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a 125 micrograme lafiecare 2 săptămâni, comparativ cu 11% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eritemul la loculde injectare a reprezentat cea mai frecvent raportată reacție la locul de injectare. Dintre pacienții care ausuferit reacții la locul de injectare, 95% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Unul din 1468 paciențicărora li s-a administrat peginterferon beta-1a în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul deinjectare, care a fost rezolvată prin tratament medical standard.

Anomalii ale valorilor transaminazelor hepatice

Incidența creșterii valorilor transaminazelor hepatice a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administratpeginterferon beta-1a comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea creșterilor valorilorenzimatice au fost < 3 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSN). Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei și aspartat aminotransferazei (>5 ori LSN) au fost raportate la 1% și <1% dintre paciențiila care s-a administrat placebo și, respectiv, la 2% și < 1% dintre pacienții tratați cu peginterferon beta-1a.

Au fost observate creșteri ale transaminazelor hepatice serice, combinate cu creșterea bilirubinei la doipacienți care aveau anomalii preexistente ale rezultatelor testelor hepatice înainte de a primi peginterferonbeta-1a în cadrul studiilor clinice. Ambele cazuri au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cumedicamentul.

Au fost observate scăderi ale numărului leucocitelor de < 3,0 x 109/l la 7% dintre pacienții cărora li s-aadministrat peginterferon beta-1a și la 1% dintre pacienți cărora li s-a administrat placebo. Valorile medii alenumărului de leucocite au rămas în limite normale la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a. Scăderilenumărului de leucocite nu au fost asociate cu un risc crescut de infecții sau infecții severe. Incidențascăderilor potențial clinic semnificative ale numărului de limfocite (< 0,5 x 109/l) (< 1%), numărului deneutrofile (≤ 1,0 x 109/l) (< 1%) și numărului de trombocite (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) a fost similară la paciențiitratați cu peginterferon beta-1a și la cei la care s-a administrat placebo. Au fost raportate două cazuri severeîn rândul pacienților tratați cu peginterferon beta-1a: un pacient (< 1%) a prezentat trombocitopenie severă(numărul trombocitelor < 10 x 109/l) și un alt pacient (< 1%) a prezentat neutropenie severă (numărulneutrofilelor < 0,5 x 109/l). La ambii pacienți, s-a observat normalizarea numărului respectiv de celule dupăîntreruperea tratamentului cu peginterferon beta-1a. Au fost observate ușoare scăderi ale numărului mediu dehematii (CRS) la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a. Incidența scăderilor potențial clinic semnificativeale numărului de CRS (< 3,3 x 1012/l) a fost similară la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a și la ceicărora li s-a administrat placebo.

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 16% dintre pacienții tratați cu peginterferon beta-1a125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Mai puținde 1% dintre pacienții tratați cu peginterferon beta-1a au prezentat o reacţie de hipersensibilitate severă (deexemplu angioedem, urticarie) și s-au recuperat cu promptitudine după tratamentul cu antihistaminice și/saucorticosteroizi. În experiența după punerea pe piață, au fost raportate evenimente grave de hipersensibilitate,inclusiv cazuri de anafilaxie (cu frecvență necunoscută) în urma administrării de peginterferon beta-1a.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea demedicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusivdupă câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Cale de administrare intramusculară

Un studiu încrucișat în regim deschis a înrolat 136 de subiecți pentru a se evalua bioechivalența dozelorunice de 125 micrograme de peginterferon beta-1a administrate prin injectare SC și IM la voluntari sănătoși.

Cele mai frecvent raportate RA (cu incidență >10% în ambele brațe) în ambele perioade de tratament au fostfrisoane (35,6% la IM față de 26,9% la SC), durere (22,0% la IM față de 14,2% la SC), durere la loculinjectării (11,4% la IM față de 14,9% la SC), eritem la locul injectării (2,3% la IM față de 25,4% la SC) șicefalee (35,6% la IM față de 41,0% la SC). Reacțiile la locul injectării au fost raportate cu o frecvență mairedusă la IM (14,4%) comparativ cu SC (32,1%). Reacțiile la locul injectării au fost raportate cu o frecvențămai redusă la IM (14,4%) comparativ cu SC (32,1%).

Niveluri anormale de proteine în urină au fost raportate la 1/130 (0,8%) pentru brațul SC și 4/131 (3,1%) lagrupul IM, fără reacții adverse asociate medicamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniulsănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național deraportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj pacienții pot fi spitalizați pentru urmărire și trebuie să li se administreze tratamentul desusținere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori; imunostimulatoare; interferoni, codul

ATC: L03AB13

Peginterferon beta-1a este un interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară metoxipoli(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehidă (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehidă) de 20000 Da, cu ungrad de substituție de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 44 kDa,dintre care fracția proteică constituie aproximativ 23 kDa.

Nu este cunoscut în mod definitiv un mecanism de acțiune al peginterferonului beta-1a în scleroza multiplă(SM). Peginterferonul beta-1a se leagă de receptorul de tip I al interferonului, aflat pe suprafața celulelor, șideclanșează o cascadă de reacții intracelulare care conduc la reglarea exprimării genei responsabile deinterferon. Efectele biologice care pot fi mediate de peginterferonul beta-1a includ stimularea citokinelorantiinflamatorii (de exemplu IL-4, IL-10, IL-27), inhibarea citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu IL-2,

IL-12, IFN-γ, TNF-α) și inhibarea migrației celulelor T activate prin bariera hematoencefalică; pe de altăparte, este posibil să fie implicate mecanisme suplimentare. Nu se cunoaște dacă mecanismul de acțiune alpeginterferonului beta-1a în SM este mediat prin intermediul aceleiași/acelorași căi ca și efectele biologicedescrise mai sus deoarece fiziopatologia SM este cunoscută numai parțial.

Peginterferonul beta-1a este interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară de metoxipoli(etilenglicol) cu greutatea moleculară de 20 kDa la nivelul grupului alfa-amino al restului aminoacidic N-terminal.

Interferonii sunt o familie de proteine de origine naturală care sunt sintetizate de către celule ca răspuns lastimuli biologici și chimici și mediază numeroase răspunsuri celulare care au fost clasificate ca antivirale,antiproliferative și imunomodulatorii. Proprietățile farmacologice ale peginterferonului beta-1a suntconcordante cu cele ale interferonului beta-1a și se consideră că sunt mediate de fracția proteică a moleculei.

Răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate prin măsurarea inducerii genelor responsabile pentruinterferon, incluzând pe cele care codifică 2′,5′-oligoadenilat sintetaza (2′,5′-OAS), proteina A de rezistențăla mixovirus (MxA) și câteva chemokine și citokine, precum și neopterinul (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroxipropilpterin), un produs al enzimei interferon-inductibile, GTP-ciclohidrolaza I. Inducția genei lasubiecții umani sănătoși a fost mai mare din punctul de vedere al valorii maxime și expunerii (aria de subcurba doză-efect) pentru peginterferonul beta-1a comparativ cu interferonul beta-1a non-pegilat (IM), încondițiile în care ambele au fost administrate în aceeași doză din punct de vedere al activității (6 MIU).

Durata acestui răspuns a fost susținută și prelungită în cazul peginterferonului beta-1a,cu creșteri detectate lainterval de până la 15 zile comparativ cu 4 zile în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Au fost observateconcentrații crescute de neopterin atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienți cu scleroză multiplă tratați cupeginterferon beta-1a, cu o creștere susținută și prelungită pe durata a 10 zile, comparativ cu durata de 5 zileobservată în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Concentrațiile de neopterin revin la valoarea inițialădupă intervalul de dozare de două săptămâni.

Eficacitate și siguranță clinică la administrare pe cale subcutanată

Eficacitatea și siguranța utilizării peginterferonului beta-1a au fost evaluate cu ocazia tratamentului placebocontrolat, din primul an, al unui studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, dublu orb, desfășurat la paciențicu scleroză multiplă recurent-remisivă (studiul ADVANCE). Un număr de 1512 pacienți au fost randomizațipentru administrarea a 125 micrograme de peginterferon beta-1a prin injectare subcutanată la fiecare 2(n=512) sau 4 (n=500) săptămâni, comparativ cu placebo (n=500).

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de rata anualizată de recidivă (RAR) pentru 1 an.

Design-ul studiului și datele demografice ale pacientului sunt prezentate în Tabelul 3.

Nu sunt disponibile date provenite din studiile de eficacitate/siguranță clinică care să compare directinterferonul beta-1a pegilat cu cel non-pegilat, sau de la pacienți care să fi trecut de la tratamentul cuinterferon non-pegilat la cel cu interferon pegilat.

Tabelul 3: Design-ul studiului

Design-ul studiului

Antecedente patologice Pacienți cu SMRR, cu cel puțin 2 recidive îndecursul ultimilor 3 ani și 1 recidivă în decursulultimului an, cu un scor EDSS ≤ 5,0

Urmărire 1 an

Populația de studiu 83% pacienți naivi la tratament47% ≥ 2 recidive în ultimul an38% cel puțin 1 leziune Gd+ la momentul inițial92% ≥ 9 leziuni T2 la momentul inițial16% EDSS ≥ 417% tratați anterior

Caracteristici la momentul inițial

Vârstă medie (ani) 37

Durata medie/mediană a bolii (ani) 3,6/2,0

Numărul mediu de recidive în ultimii 3 ani 2,5

Scorul EDSS mediu la momentul inițial 2,5

SMRR: scleroză multiplă recurent-remisivă

EDSS: scala extinsă a stării de incapacitate

Gd+: amplificat cu gadoliniu

Peginterferonul beta-1a administrat la fiecare 2 săptămâni a scăzut semnificativ rata anualizată de recidivă(RAR) cu 36% comparativ cu placebo (p=0,0007) la un an (Tabelul 4), cu reduceri consistente ale RARobservate în subgrupuri definite prin caracteristici demografice și caracteristici ale bolii la momentul inițial.

De asemenea, peginterferonul beta-1a a scăzut semnificativ riscul de recidivă cu 39% (p=0,0003), riscul deprogresie susținută a dizabilității confirmată la 12 săptămâni cu 38% (p=0,0383) și la 24 săptămâni (analizăpost-hoc) cu 54% (p=0,0069), numărul de leziuni T2 noi sau care au intrat pentru prima dată în proces demărire cu 67% (p<0,0001), numărul de leziuni amplificate cu Gd cu 86% (p<0,0001) și numărul deleziuni T1 noi hipointense comparativ cu placebo cu 53% (p<0,0001). A fost observat un efect altratamentului după 6 luni, peginterferonul beta-1a 125 micrograme administrat la fiecare 2 săptămânidemonstrând o scădere de 61% (p<0,0001) a leziunilor T2 noi sau care au intrat pentru prima data în procesde mărire, comparativ cu placebo. În ceea ce privește criteriile finale de evaluare a recidivelor și a IRM, după1 an, peginterferonul beta-1a 125 micrograme, administrat la fiecare două săptămâni, a prezentat un efect altratamentului mai mare, din punct de vedere numeric, față de regimul cu peginterferon beta-1a administrat lafiecare patru săptămâni.

Rezultatele la 2 ani au confirmat faptul că eficacitatea a fost menținută dincolo de perioada primului an destudiu, cu tratament placebo controlat. Pacienții expuși la peginterferon beta-1a la fiecare 2 săptămâni auprezentat scăderi semnificative statistic comparativ cu pacienții expuși la peginterferon beta-1a la fiecare4 săptămâni, pe o durată de 2 ani, într-o analiză post-hoc a criteriilor finale de evaluare care a inclus RAR(24%, p=0,0209), riscul de recidivă (24%, p=0,0212), riscul de progresie a dizabilității cu confirmare la24 săptămâni (36%, p=0,0459) și criteriile finale de evaluare legate de IRM (leziuni T2 noi/în curs deextindere 60%, Gd+ 71% și T1 noi hipointense 53%; p<0,0001 pentru toate). În cadrul studiului de extensie

ATTAIN, eficacitatea pe termen lung a peginterferonului beta-1a s-a menținut în cazul tratamentuluicontinuu timp de până la 4 ani, după cum au evidențiat măsurătorile clinice și prin IRM ale activității boliipentru SM. Dintr-un număr total de 1468 pacienți, 658 pacienți au continuat tratamentul cu peginterferonbeta-1a pe o perioadă de cel puțin 4 ani.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultate clinice și IRM

Placebo Peginterferon beta- Peginterferon beta-1a 125 micrograme 1a 125 microgramela fiecare la fiecare2 săptămâni 4 săptămâni

Criterii finale de evaluare clinice

N 500 512 500

Rata anualizată de recidivă 0,397 0,256 0,288

Raportul frecvenţelor 0,64 0,72

IÎ 95% 0,50 - 0,83 0,56 - 0,93

Valoarea p p=0,0007 p=0,0114

Proporția subiecților cu recidivă 0,29,187 0,222

RR 0,6,74

IÎ 95% 0,47 - 0,80 0,57 - 0,95

Valoarea p p=0,0003 p=0,020

Proporția pacienților care au confirmat 0,105 0,068 0,068progresia dizabilității la 12 săptămâni*

RR 0,62 0,62

IÎ 95% 0,40 - 0,97 0,40 - 0,97

Valoarea p p=0,0383 p=0,0380

Proporția pacienților care au confirmat 0,084 0,040 0,058progresia dizabilității la 24 săptămâni*

RR 0,46 0,67

IÎ 95% (0,26 - 0,81) (0,41 - 1,10)

Valoarea p p=0,0069 p=0,1116

Criterii finale de evaluare legate de IRM

N 476 457 462

Nr. mediu [median] al leziunilor T2 13,3 [6,0] 4,1 [1,0] 9,2 [3,0]hiperintense noi sau care au intrat pentru (0 - 148) (0 - 69) (0 - 113)prima dată în proces de extindere(interval)raport mediu leziune (IÎ 95%) 0,33 (0,27, 0,40) 0,72 (0,60, 0,87)

Valoarea p p≤0,0001 p=0,0008

Nr. mediu [median] al leziunilor 1,4^ [0,0] 0,2 [0,0] 0,9 [0,0]amplificate cu Gd (interval) (0 - 39) (0 - 13) (0 - 41)% reducere față de placebo 86 36

Valoarea p p<0,0001 p=0,0738

Nr. mediu [median] al leziunilor T1 noi 3,8 [1,0] 1,8 [0,0] 3,1 [1,0]hipointense (interval) (0 - 56) (0 - 39) (0 - 61)% reducere față de placebo 53 18

Valoarea p p<0,000,0815

RR: Raportul de risc

IÎ: Intervalul de încredere

* Progresia susținută a dizabilității a fost definită ca o creștere de cel puțin 1 punct față de valoarea EDSS ≥ 1la momentul inițial sau o creștere de 1,5 puncte pentru pacienții cu scorul EDSS de 0 la momentul inițial,susținută timp de 12/24 săptămâni.^n=477

Pacienții care au înregistrat un eșec al tratamentului anterior pentru SM nu au fost incluși în studiu.

Subgrupurile de pacienți cu grad înalt de activitate a bolii au fost definite prin criteriile legate de recidive și

IRM, așa cum se raportează în cele ce urmează, cu următoarele rezultate de eficacitate:

- În cazul pacienților cu ≥1 recidivă în anul precedent și ≥ 9 leziuni T2 sau ≥ 1 leziune Gd+ (n=1401),rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,39 pentru placebo, de 0,29 pentru peginterferon beta-1aadministrat la interval de 4 săptămâni și de 0,25 pentru peginterferon beta-1a administrat la intervalde 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante cu cele pentru populația generală.

- În cazul pacienților cu ≥2 recidive în anul precedent și cel puţin 1 leziune Gd+ (n=273), rata anualăde recidivă la 1 an a fost de 0,47 pentru placebo, de 0,35 pentru peginterferon beta-1a administrat lainterval de 4 săptămâni și de 0,33 pentru peginterferon beta-1a administrat la interval de2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante numeric cu cele pentru populația generală, dar fărăsemnificație statistică.

Studiul de bioechivalență pentru IM și SC

Un studiu deschis încrucișat a înrolat 136 de subiecți pentru a se evalua bioechivalența dozelor unice de

Plegridy 125 micrograme administrat SC și IM la voluntari sănătoși.

Concentrația plasmatică a neopterinei, un marker al activității interferonului beta după administrarea depeginterferon beta-1a 125 micrograme IM și SC a fost măsurată pentru analiza farmacodinamică (FD).

Concentrația serică a neopterinei în raport cu profilurile de timp după doze unice de peginterferon beta-1a 125micrograme SC sau peginterferon beta-1a 125 micrograme IM au fost similare, cu concentrații maxime (Evârf)atinse la o valoare ETmax mediană de 40,1 ore și, respectiv, 44,0 ore. Nivelurile mediei geometrice a neopterineiau crescut de la concentrația inițială la concentrația maximă în mod similar între cele 2 căi de injectare, cucreșterea de la 8,0 la 22,6 nmol/l pentru SC și de la 8,1 la 23,2 nmol/l pentru IM. Expunerea sistemică generalăla neopterină (EASC0-336h și EASC0-504h) a fost, de asemenea, similară între cele două căi de administrare.

Deoarece a fost demonstrată bioechivalența între căile de administrare IM și SC, este de așteptat capeginterferonul beta-1a IM și SC să aibă un profil de eficacitate similar.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilorefectuate cu Plegridy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul sclerozei multiple(vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a peginterferonului beta-1a este prelungit comparativ cuinterferonul beta-1a non-pegilat. Concentrația plasmatică a peginterferonului beta-1a a fost proporțională cudoza în intervalul dintre 63-188 micrograme, după cum s-a constatat într-un studiu cu doză unică și unul cudoze multiple la subiecți sănătoși. Parametrii farmacocinetici observați la pacienții cu scleroză multiplă aufost concordanți cu cei observați la subiecții sănătoși.

După administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a la pacienți cu scleroză multiplă, concentrațiamaximă a fost atinsă între 1 și 1,5 zile după administrarea dozei. Valoarea observată a Cmax (medie±ES) afost de 280 ± 79 pg/ml în urma administrării repetate a 125 micrograme la fiecare două săptămâni.

Administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a a determinat valori de aproximativ 4, 9 și 13 ori maimari ale expunerii (ASC168h) și la valori de aproximativ 2, 3,5 și 5 ori mai mari ale Cmax, în urma unor dozeunice de 63 (6MIU), 125 (12MIU) și 188 (18 MIU) micrograme respectiv, comparativ cu administrareaintramusculară a 30 (6MIU) micrograme de interferon beta-1a non-pegilat.

În urma administrării subcutanate repetate a dozelor de 125 micrograme la fiecare două săptămâni, volumulde distribuție necorectat pentru biodisponibilitate (medie±ES) a fost de 481 ± 105 l.

Clearance-ul urinar (renal) este considerat a fi calea majoră de eliminare pentru peginterferon beta-1a.

Procesul de conjugare covalentă a unei fracții PEG la o proteină poate altera proprietățile in-vivo aleproteinei nemodificate, incluzând un clearance renal scăzut și o proteoliză scăzută, ceea ce duce la extindereatimpului de înjumătățire în circulație. Astfel, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) alpeginterferonului beta-1a este de aproximativ 2 ori mai lung decât în cazul interferonului beta-1a non-pegilatla voluntarii sănătoși. La pacienții cu scleroză multiplă, t1/2 (medie±ES) al peginterferonului beta-1a a fost de78 ± 15 ore la starea de echilibru. Clearance-ul mediu la starea de echilibru al peginterferonului beta-1a afost de 4,1 ± 0,4 l/oră.

Experiența clinică la pacienții cu vârsta peste 65 ani este limitată. Cu toate acestea, rezultatele unei analizefarmacocinetice populaționale (la pacienți cu vârsta sub 65 ani) sugerează că vârsta nu influențeazăclearance-ul peginterferonului beta-1a.

Un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși și subiecți cu diferite grade de insuficiență renală (insuficiențărenală ușoară, moderată și severă, precum și subiecți cu boală renală în stadiu terminal) a prezentat o creșterefracțională a ASC (13-62%) și Cmax (42-71%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată afiltrării glomerulare între 50 şi ≤ 80 ml/min și 1,73m2), moderată (rata estimată a filtrării glomerulare între30 şi  50 ml/min și 1,73m2) și severă (rata estimată a filtrării glomerulare <30 ml/min și 1,73m2),comparativ cu subiecți cu funcție renală normală (rata estimată a filtrării glomerulare >80 ml/min/1,73m2).

Pacienții cu boală renală în stadiu terminal, care necesită 2-3 ședințe de hemodializă pe săptămână, auprezentat valori similare ale ASC și Cmax comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Fiecare ședințăde hemodializă a scăzut concentrația peginterferonului beta-1a cu aproximativ 24%, ceea ce sugerează căhemodializa înlătură parțial peginterferonul beta-1a din circulația sistemică.

Farmacocinetica peginterferonului beta-1a nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al sexului asuprafarmacocineticii peginterferonului beta-1a.

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al rasei asuprafarmacocineticii peginterferonului beta-1a.

Studiul de bioechivalență pentru IM și SC

Profilurile farmacocinetice (FC) după doze unice de peginterferon beta-1a 125 micrograme IM șipeginterferon beta-1a 125 micrograme SC la voluntari sănătoși au fost similare, cu concentrații maximeatinse la 40,0 ore de la administrare (atât pentru SC, cât și pentru IM) și valori t1/2 de 97,1 ore și, respectiv,79,1 ore. Analiza statistică a valorilor Cmax și ASC∞ a demonstrat, în plus, bioechivalența întrepeginterferonul beta-1a 125 micrograme IM și SC. Raportul mediei geometrice (interval de încredere 90%)între IM și SC pentru Cmax a fost de 1,08 (între 0,98 și 1,20) și de 1,09 (între 1,02 și 1,16) pentru

ASC.∞Aceste valori se încadrează în domeniul de echivalență desemnat de la 0,80 la 1,25.

În urma administrării subcutanate repetate a peginterferonului beta-1a la maimuțele rhesus, la doze de pânăla 400 de ori mai mari (pe baza expunerii, ASC) față de doza terapeutică recomandată, nu au fost observatealte efecte în afară de răspunsurile farmacologice cunoscute, ușoare, ale maimuțelor rhesus la interferonulbeta-1a, după prima și a doua doză săptămânală. Studiile toxicologice cu doze repetate au fost limitate la5 săptămâni întrucât expunerea a fost puternic diminuată începând din săptămâna a 3-a din cauza formării deanticorpi anti-medicament, de către maimuțele rhesus la interferonul beta-1a uman. Prin urmare, siguranța petermen lung a administrării cronice de peginterferon beta-1a la pacienți nu poate fi evaluată pe baza acestorstudii.

Peginterferonul beta-1a s-a dovedit a nu fi mutagen în cadrul unui test in vitro de mutație inversă bacteriană(Ames) și s-a dovedit a nu fi clastogen în cadrul unui test in vitro efectuat cu limfocite umane.

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al carcinogenității la animale. Pe bazacunoștințelor de farmacologie referitoare interferonul beta-1a și a experienței clinice cu interferon beta, estede așteptat ca potențialul de carcinogenitate să fie scăzut.

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al toxicității asupra funcției reproductive laanimale gestante. S-au efectuat studii privind fertilitatea și dezvoltarea la maimuțele rhesus, cu interferonbeta-1a non-pegilat. La doze foarte mari, au fost observate efecte anovulatorii și abortive la animale. Nu suntdisponibile informații privind efectele potențiale ale peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine.

După administrarea repetată a peginterferonului beta-1a la maimuțele femelă mature sexual, au fostobservate efecte asupra lungimii ciclului menstrual și valorilor progesteronului. A fost demonstratăreversibilitatea efectelor asupra lungimii ciclului menstrual. Nu este cunoscută validitatea extrapolării acestordate non-clinice la om.

Datele provenite din studii cu alte medicamente pe bază de interferon beta nu au evidențiat niciun potențialteratogen. Informațiile disponibile privind efectele interferonului beta-1a în perioadele peri- și post-natalăsunt limitate.

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

Arginină clorhidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

3 ani.

Plegridy pentru administrare SC sau IM poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) timp de celmult 30 zile, cu condiția să fie ferit de lumină. Dacă Plegridy a stat la temperatura camerei pentru un total de30 de zile, trebuie utilizat sau eliminat. În cazul în care nu se știe cu exactitate dacă Plegridy a fost păstrat latemperatura camerei timp de 30 de zile sau mai mult, acesta trebuie eliminat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru informații suplimentare privind păstrarea la temperatura camerei, vezi pct. 6.3.

Seringă preumplută/pen preumplut (subcutanat)

O seringă preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului dinpolipropilenă rigidă și termoplastic, conținând 0,5 ml de soluție. Un ac fix de calibru 29, cu lungimea de1,25 cm, este preatașat la seringă.

O seringă pre-umplută cu Plegridy este conținută într-un pen injector de unică folosință, consumabil, acționatcu arc, denumit Plegridy Pen. Seringa din interiorul pen-ului este o seringă preumplută de 1 ml, din sticlă(Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului din polipropilenă rigidă și termoplastic,conținând 0,5 ml de soluție. Un ac fix de calibru 29, cu lungimea de 1,25 cm, este preatașat la seringă.

Mărimile de ambalaj

Pachetul de inițiere al Plegridy conține 1 seringă preumplută de 63 micrograme (seringă cu etichetăportocalie, prima doză) și 1 seringă preumplută de 94 micrograme (seringă cu etichetă albastră, a doua doză)în tăvi de plastic sigilate.

Pachetul de inițiere al Plegridy Pen conține 1 pen preumplut de 63 micrograme (pen cu etichetă portocalie,prima doză) și 1 pen preumplut de 94 micrograme (pen cu etichetă albastră, a doua doză) într-o tavă deprotecție din plastic.

Cutie cu două sau șase seringi preumplute de 125 micrograme (seringi cu etichetă gri) în tăvi de plasticsigilate.

Cutie cu două pen-uri preumplute de 125 micrograme (pen-uri cu etichetă gri) într-o tavă de protecție dinplastic.

Ambalaje multiple conținând 6 (3 pachete de câte 2) pen-uri preumplute de 125 micrograme (pen-uri cuetichetă gri). Pachetul conține 3 cutii interne. Fiecare cutie internă conține câte 2 pen-uri într-o tavă deprotecție din plastic.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Seringă preumplută (intramuscular)

O seringă Luer-Lock preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1), cu dop din cauciuc brombutilic, conținând0,5 ml de soluție. Un ac de calibru 23, cu lungimea de 1,25 in (3,175 cm), este preatașat la seringă. O seringăpreumplută singulară conține 0,5 ml de soluție de Plegridy contținând 125 micrograme de peginterferonbeta-1a.

Cutie cu două sau șase seringi preumplute de 125 micrograme în tăvi de plastic sigilate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Seringile preumplute (pentru administrare IM și SC) și pen-ul (pentru administrare SC) de Plegridy suntnumai pentru folosință unică.

Înainte de utilizare verificați, forma de dozare care trebuie utilizată. Aceasta nu trebuie să aibă fisuri saudeteriorări, iar soluția trebuie să fie limpede, incoloră și să nu conțină particule.

După scoaterea din frigider, seringa preumplută sau pen-ul preumplut de Plegridy de utilizat trebuie lăsat(ă)să se încălzească la temperatura camerei (între 15°C și 30°C) timp de aproximativ 30 de minute.

Nu utilizați surse de căldură externe, precum apă fierbinte, pentru a încălzi seringa preumplută sau pen-ulpreumplut de Plegridy. Creșterea treptată a dozelor de Plegridy pentru pacienții care inițiază tratamentul estedescrisă la pct. 4.2.

Seringă preumplută/pen preumplut (subcutanat)

Pacienții care inițiază tratamentul cu Plegridy prin administrare SC trebuie să utilizeze pachete de inițiere.

Seringă preumplută (intramuscular)

Pacienții care inițiază tratamentul cu Plegridy prin administrare IM trebuie să utilizeze cleme de titrare

Plegridy care pot fi atașate seringii pentru limitarea dozei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Olanda

EU/1/14/934/001

EU/1/14/934/002

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

EU/1/14/934/007

EU/1/14/934/008

Data primei autorizări: 18 iulie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 martie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.